اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوتانسیون: کاهش حجم یا نمک را قبل از تجویز اصلاح کنید (5.2). نظارت بر عملکرد کلیه و پتاسیم در بیماران مستعد افزایش آنژین صدری یا انفارکتوس میوکارد با مسدود کننده های کانال کلسیم ممکن است با شروع یا افزایش دوز رخ دهد (5.3). علائم عدم تعادل مایعات یا الکترولیت ها را رعایت کنید (5.6). تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک (5.8). گلوکوم حاد زاویه بسته (5.9). آنتروپاتی اسپرو مانند گزارش شده است. قطع مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید را در مواردی که علت دیگری یافت نمی شود در نظر بگیرید (5.10).

5.1 سمیت جنین اولمسارتان مدوکسومیل. قرص اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1)]. هیدروکلروتیازید تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. عوارض جانبی عبارتند از زردی جنین یا نوزاد و ترومبوسیتوپنی [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 افت فشار خون در بیماران با حجم یا نمک کم شده Olmesartan medoxomil. در بیمارانی که سیستم رنین-آنژیوتانسین فعال دارند، مانند بیمارانی که حجم و/یا نمک ندارند (به عنوان مثال، کسانی که تحت درمان با دوزهای بالای دیورتیک ها هستند) ممکن است پس از شروع درمان با اولمزارتان مدوکسومیل، افت فشار خون علامتی پیش بینی شود. درمان با اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید را تحت نظارت دقیق پزشکی آغاز کنید. اگر افت فشار خون رخ داد، بیمار را در وضعیت خوابیده به پشت قرار دهید و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین بدهید. پاسخ افت فشار خون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست، که معمولاً پس از تثبیت فشار خون می‌توان بدون مشکل ادامه داد. آملودیپین. افت فشار خون علامت دار به ویژه در بیماران مبتلا به تنگی شدید آئورت امکان پذیر است. به دلیل شروع تدریجی اثر، افت فشار خون حاد بعید است.

5.3 افزایش آنژین و/یا انفارکتوس میوکارد آملودیپین. بیماران، به ویژه بیماران مبتلا به بیماری انسدادی شدید عروق کرونر، ممکن است با شروع درمان با مسدود کننده کانال کلسیم یا در زمان افزایش دوز، فرکانس، طول مدت یا شدت آنژین یا انفارکتوس حاد میوکارد را افزایش دهند. مکانیسم این اثر مشخص نشده است.

5.4 اختلال در عملکرد کلیه قرص اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید. اختلال در عملکرد کلیه در 2.1 درصد از افراد دریافت کننده قرص اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید گزارش شد در حالی که 0.2 تا 1.3 درصد از افراد دریافت کننده درمان ترکیبی دوگانه اولمسارتان مدوکسومیل و آملودیپین، اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیدیپین و آملودیپین و هیدروکلوروتیازید. اگر نارسایی پیشرونده کلیه مشهود شد، مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید را قطع یا قطع کنید. اولمسارتان مدوکسومیل. تغییرات در عملکرد کلیه در برخی از افراد تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون رخ می دهد. در بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب)، درمان با مهارکننده های ACE و آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین با الیگوری یا آزوتمی پیشرونده و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه بوده است. اثرات مشابهی ممکن است در بیماران تحت درمان با قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید به دلیل ترکیبات اولمزارتان مدوکسومیل رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات مربوط به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی یک طرفه یا دو طرفه، افزایش کراتینین سرم یا نیتروژن اوره خون (BUN) گزارش شده است. استفاده طولانی مدت از اولمسارتان مدوکسومیل در بیماران مبتلا به تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیوی وجود نداشته است، اما اثرات مشابهی با اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید به دلیل ترکیب اولمسارتان مدوکسومیل انتظار می رود. هیدروکلروتیازید تیازیدها ممکن است آزوتمی را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی ایجاد کنند. اثرات تجمعی دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه ایجاد شود.

5.5 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی آملودیپین. از آنجایی که آملودیپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و نیمه عمر حذف پلاسما (t 1/2) در بیماران با اختلال شدید عملکرد کبدی 56 ساعت است، هنگام تجویز در بیماران با نارسایی شدید کبدی، به آرامی تیتر کنید.

5.6 عدم تعادل الکترولیت و متابولیک قرص اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید حاوی هیدروکلروتیازید است که می تواند باعث هیپوکالمی، هیپوناترمی و هیپومنیزیمی شود. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم ممکن است درمان آن دشوار باشد. قرص اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید نیز حاوی اولمزارتان است، دارویی که بر RAS تأثیر می گذارد. داروهایی که RAS را مهار می کنند نیز می توانند باعث هیپرکالمی شوند. هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر دهد و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. در بیمارانی که درمان با تیازید دریافت می کنند، ممکن است هیپراوریسمی رخ دهد یا نقرس آشکار ایجاد شود. هیدروکلروتیازید دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش می دهد و ممکن است باعث افزایش کلسیم سرم شود. سطح کلسیم را کنترل کنید.

5.7 بیماران پس از سمپاتکتومی اثرات ضد فشار خون دارو ممکن است در بیمار پس از سمپاتکتومی افزایش یابد.

5.8 هیدروکلروتیازید لوپوس اریتماتوز سیستمیک. دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است که باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند.

5.9 نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می تواند یک واکنش خاص ایجاد کند و منجر به نزدیک بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

5.10 انتروپاتی شبه اسپرو اولمسارتان مدوکسومیل. اسهال شدید و مزمن همراه با کاهش وزن قابل توجه در بیمارانی که ماهها تا سالها پس از شروع دارو از اولمزارتان مصرف می کنند گزارش شده است. بیوپسی روده بیماران اغلب آتروفی پرز را نشان می دهد. اگر بیمار در طول درمان با اولمزارتان دچار این علائم شد، علل دیگر را حذف کنید. در مواردی که علت دیگری مشخص نشده است، قطع مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید را در نظر بگیرید.

اولمسارتان مدوکسومیل (7.1): داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs): ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی کلیوی و از دست دادن اثر ضد فشار خون شود. مهار دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین: افزایش خطر نارسایی کلیوی، افت فشار خون و هیپرکالمی. کولسولام هیدروکلراید: مصرف اولمزارتان را حداقل 4 ساعت قبل از دوز کولسولام هیدروکلراید در نظر بگیرید. لیتیوم: افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم. آملودیپین (7.2): در صورت مصرف همزمان سیمواستاتین را به 20 میلی گرم در روز محدود کنید. افزایش قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین و تاکرولیموس. افزایش مواجهه با آملودیپین هنگام مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A هیدروکلروتیازید (7.3): داروهای ضد دیابت: ممکن است نیاز به تنظیم دوز ضد دیابت باشد. کلستیرامین و کلستیپول: کاهش جذب تیازیدها. NSAID ها: می توانند اثرات دیورتیک، ناتریورتیک و کاهنده فشار خون دیورتیک ها را کاهش دهند.

7.1 تداخلات دارویی با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی اولمسارتان مدوکسومیل از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2): در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، مصرف همزمان NSAID ها، از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2، با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله اولمزارتان مدوکسومیل، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیوی، از جمله احتمال حاد، شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که اولمزارتان مدوکسومیل و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله اولمزارتان مدوکسومیل ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد. انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS): انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از قرص‌های اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید و سایر عواملی که بر RAS تأثیر می‌گذارند، به دقت کنترل کنید. آلیسکیرن را با اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید در بیماران دیابتی تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف آلیسکیرن همراه با اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. مصرف با کولسولام هیدروکلراید: تجویز همزمان عامل جداکننده اسیدهای صفراوی کولسولام هیدروکلراید، قرار گرفتن در معرض سیستمیک و حداکثر غلظت پلاسمایی اولمزارتان را کاهش می دهد. تجویز اولمزارتان حداقل 4 ساعت قبل از کلزولام هیدروکلراید اثر تداخل دارویی را کاهش داد. تجویز اولمزارتان را حداقل 4 ساعت قبل از دوز کولسولام هیدروکلراید در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. لیتیوم: افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم با مصرف همزمان اولمزارتان یا دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است. سطح لیتیوم را در بیمارانی که اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید و لیتیوم دریافت می کنند، کنترل کنید.

7.2 تداخلات دارویی با آملودیپین سیمواستاتین: مصرف همزمان سیمواستاتین با آملودیپین قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیمواستاتین را افزایش می دهد. دوز سیمواستاتین را در بیمارانی که آملودیپین مصرف می کنند به 20 میلی گرم در روز محدود کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سرکوب کننده های ایمنی: آملودیپین ممکن است در صورت مصرف همزمان، قرار گرفتن در معرض سیستمیک سیکلوسپورین یا تاکرولیموس را افزایش دهد. کنترل مکرر سطوح پایین سیکلوسپورین و تاکرولیموس در خون توصیه می شود و در صورت لزوم دوز را تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های CYP3A: مصرف همزمان آملودیپین با مهارکننده‌های CYP3A (متوسط ​​و قوی) منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با آملودیپین می‌شود و ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. هنگامی که آملودیپین با مهارکننده های CYP3A تجویز می شود، علائم افت فشار خون و ادم را برای تعیین نیاز به تنظیم دوز کنترل کنید. القاء کننده های CYP3A: اطلاعاتی در مورد اثرات کمی القاء کننده های CYP3A بر آملودیپین در دسترس نیست. هنگامی که آملودیپین با القا کننده های CYP3A تجویز می شود، فشار خون باید به دقت کنترل شود.

7.3 تداخلات دارویی با هیدروکلروتیازید هنگامی که داروهای زیر به طور همزمان تجویز می شوند ممکن است با دیورتیک های تیازیدی تداخل داشته باشند: داروهای ضد دیابت (مواد خوراکی و انسولین): ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی ضد دیابت باشد. رزین های کلستیرامین و کلستیپول: جذب هیدروکلروتیازید در حضور رزین های تبادل آنیونی مختل می شود. تک دوز رزین های کلستیرامین یا کلستیپول به هیدروکلروتیازید متصل می شود و جذب آن از دستگاه گوارش را به ترتیب تا 85 و 43 درصد کاهش می دهد. کورتیکواستروئیدها، ACTH: کاهش الکترولیت های شدید، به ویژه هیپوکالمی. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی: در برخی از بیماران تجویز یک عامل ضد التهابی غیر استروئیدی می تواند اثرات دیورتیک، ناتریورتیک و ضد فشار خون لوپ، نگهدارنده پتاسیم و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهد. بنابراین، هنگامی که از قرص های هیدروکلروتیازید و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی به طور همزمان استفاده می شود، باید بیماران را از نزدیک تحت نظر داشت تا مشخص شود که آیا اثر مطلوب دیورتیک به دست می آید یا خیر.

شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥2%) عبارتند از: سرگیجه، ادم محیطی، سردرد، خستگی، نازوفارنژیت، اسپاسم عضلانی، تهوع، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اسهال، عفونت دستگاه ادراری و تورم مفاصل (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva Pharmaceuticals USA، Inc. به شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در کارآزمایی کنترل شده قرص اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید، بیماران به طور تصادفی به اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید mg/10mg/20mg/20mg/mg/200 قرص تقسیم شدند. مدوکسومیل / آملودیپین 40 میلی گرم / 10 میلی گرم، اولمزارتان مدوکسومیل / هیدروکلروتیازید 40 میلی گرم / 25 میلی گرم، یا آملودیپین / هیدروکلروتیازید 10 میلی گرم / 25 میلی گرم. افرادی که درمان ترکیبی سه گانه دریافت کردند بین دو تا چهار هفته با یکی از سه درمان ترکیبی دوگانه تحت درمان قرار گرفتند. داده های ایمنی از این مطالعه در 574 بیمار مبتلا به فشار خون بالا که قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید را به مدت 8 هفته دریافت کردند، به دست آمد. فراوانی عوارض جانبی بین مردان و زنان، بیماران کمتر از 65 سال و بیماران بالای 65 سال، بیماران مبتلا به دیابت و بدون دیابت، و بیماران سیاه پوست و غیرسیاه پوست مشابه بود. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 4% از بیماران تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید، 40 میلی گرم در 10 میلی گرم در 25 میلی گرم در مقایسه با 1% بیماران تحت درمان با اولمسارتان مدوکسومیل/ آملودیپین 40 میلی گرم در 10 میلی گرم از بیماران تحت درمان با 2% از بیماران رخ داد. مدوکسومیل / هیدروکلروتیازید 40 میلی گرم / 25 میلی گرم و 2٪ از بیماران تحت درمان با آملودیپین / هیدروکلروتیازید 10 میلی گرم / 25 میلی گرم. شایع ترین دلیل قطع مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید سرگیجه (1%) بود. سرگیجه یکی از شایع ترین عوارض گزارش شده با بروز 1.4٪ تا 3.6٪ در افرادی بود که به درمان ترکیبی دوگانه ادامه می دادند در مقایسه با 5.8٪ تا 8.9٪ در افرادی که به داروی اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید روی آوردند. شایع ترین عوارض جانبی دیگر که حداقل در 2٪ از افراد رخ داده است در جدول زیر ارائه شده است: جدول 1 واکنش نامطلوب OM 40 میلی گرم/AML 10 میلی گرم/ HCTZ 25 میلی گرم (N = 574) n (%) OM 40 میلی گرم / AML 10 میلی گرم (N = 596) n (%) OM 40 میلی گرم/ HCTZ 25 میلی گرم (N = 580) n (5 میلی گرم / ٪) HCTZ 2 = 2 (%) ادم محیطی 44 (7.7) 42 (7.0) 6 (1.0) 46 (8.3) سردرد 37 (6.4) 42 (7.0) 38 (6.6) 33 (6.0) خستگی 24 (4.2) 34 (5.5.6.3ng) 5.1 20 (3.5) 11 (1.8) 20 (3.4) 16 (2.9) اسپاسم عضلانی 18 (3.1) 12 (2.0) 14 (2.4) 13 (2.4) تهوع 17 (3.0) 12 (2.0) 22 (3.8) 12 (2.2) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 16 (2.8) 26 (4.4) 18 (3.1) 14 (3.1) 14 (2.1) (2.3) 12 (2.1) 9 (1.6) عفونت دستگاه ادراری 14 (2.4) 8 (1.3) 6 (1.0) 7 (1.3) تورم مفاصل 12 (2.1) 17 (2.9) 2 (0.3) 16 (2.9) توسط 1% amdool، سندرومیل گزارش شده است. و افراد قرص هیدروکلروتیازید در مقایسه با 0.5٪ یا کمتر برای سایر گروه های درمانی. اولمسارتان مدوکسومیل اولمسارتان مدوکسومیل از نظر ایمنی در بیش از 3825 بیمار/آزمودنی، از جمله بیش از 3275 بیمار تحت درمان برای فشار خون بالا در کارآزمایی های کنترل شده، ارزیابی شده است. این تجربه شامل حدود 900 بیمار بود که حداقل به مدت 6 ماه و بیش از 525 بیمار حداقل به مدت 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. درمان با اولمزارتان مدوکسومیل به خوبی تحمل شد، با بروز عوارض جانبی مشابه با دارونما. عوارض جانبی عموماً خفیف، گذرا و بدون ارتباط با دوز اولمزارتان مدوکسومیل بودند. آملودیپین آملودیپین از نظر ایمنی در بیش از 11000 بیمار در آزمایشات بالینی ایالات متحده و خارجی مورد ارزیابی قرار گرفته است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید از اجزای جداگانه اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اولمسارتان مدوکسومیل. عوارض جانبی زیر در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است: بدن به عنوان یک کل: آستنی، آنژیوادم، واکنش های آنافیلاکتیک، ادم محیطی دستگاه گوارش: استفراغ، اسهال، انتروپاتی شبه اسپرو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپرکالمی عضلانی-اسکلتی: نارسایی ادراری-اسکلتی مجدد: نارسایی حاد خونی-ریدیال کراتینین پوست و ضمائم: آلوپسی، خارش، کهیر داده‌های یک کارآزمایی کنترل‌شده و یک مطالعه اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که المزارتان با دوز بالا ممکن است خطر قلبی عروقی (CV) را در بیماران دیابتی افزایش دهد، اما داده‌های کلی قطعی نیستند. کارآزمایی ROADMAP تصادفی شده، کنترل شده با دارونما، کارآزمایی دوسوکور (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention, n = 4447) استفاده از اولمزارتان، 40 میلی گرم در روز، در مقابل دارونما را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، فاکتور طبیعی با خطر ابتلا به دیابت نوع 2، بیماری C. کارآزمایی به نقطه پایانی اولیه خود یعنی تاخیر در شروع میکروآلبومینوری رسید، اما اولمزارتان هیچ اثر مفیدی بر کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) نداشت. افزایش مرگ و میر CV (مرگ ناگهانی قلبی، سکته کشنده میوکارد، سکته مغزی کشنده، مرگ عروقی مجدد) در گروه اولمسارتان در مقایسه با گروه دارونما (15 اولمسارتان در مقابل. 3 دارونما، HR 4.9، 95% فاصله اطمینان [CI]، 1.4، 17)، اما خطر انفارکتوس غیر کشنده میوکارد با اولمزارتان کمتر بود (HR 0.64، 95% CI: 0.35، 1.18). مطالعه اپیدمیولوژیک شامل بیماران 65 سال و بالاتر با مواجهه کلی بیش از 300000 سال بیمار بود. در زیر گروه بیماران دیابتی که با دوز بالا اولمزارتان (40 میلی گرم در روز) به مدت بیش از 6 ماه دریافت می کردند، به نظر می رسد که خطر مرگ افزایش یافته است (HR 2.0، 95% فاصله اطمینان (CI 1.1، 3.8) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین را مصرف می کنند. در مقابل، به نظر می‌رسد مصرف دوز بالای اولمزارتان در بیماران غیر دیابتی با کاهش خطر مرگ (HR 0.46، 95% فاصله اطمینان (CI: 0.24، 0.86) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین مصرف می‌کنند، مرتبط است. هیچ تفاوتی بین گروه‌هایی که دوزهای پایین‌تر اولمزارتان دریافت کردند در مقایسه با سایر مسدودکننده‌های آنژیوتانسین یا گروه‌هایی که کمتر از 6 ماه درمان می‌کردند، مشاهده نشد. به طور کلی، این داده‌ها نگرانی را در مورد افزایش احتمالی خطر CV مرتبط با استفاده از اولمزارتان با دوز بالا در بیماران دیابتی ایجاد می‌کند. با این حال، نگرانی‌هایی در مورد اعتبار یافته‌های افزایش خطر CV وجود دارد، به‌ویژه مشاهده در یک مطالعه اپیدمیولوژیک بزرگ برای مزایای بقا در افراد غیر دیابتی با اندازه مشابه با یافته‌های نامطلوب در دیابتی‌ها. آملودیپین رویداد پس از بازاریابی زیر به ندرت گزارش شده است که در آن رابطه علت و معلولی نامشخص است: ژنیکوماستی. در تجربه پس از بازاریابی، زردی و افزایش آنزیم های کبدی (بیشتر با کلستاز یا هپاتیت مطابقت دارد)، در برخی موارد به اندازه ای شدید که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشته باشد، در ارتباط با مصرف آملودیپین گزارش شده است. گزارش پس از بازاریابی همچنین ارتباط احتمالی بین اختلال اکستراپیرامیدال و آملودیپین را نشان داده است. هیدروکلروتیازید سرطان پوست غیر ملانوم هیدروکلروتیازید با افزایش خطر سرطان پوست غیر ملانومایی مرتبط است. در مطالعه ای که در Sentinel System انجام شد، افزایش خطر عمدتاً برای سرطان سلول سنگفرشی (SCC) و در بیماران سفیدپوست که دوزهای تجمعی زیاد مصرف می کردند، بود. افزایش خطر ابتلا به SCC در کل جمعیت تقریباً 1 مورد اضافی به ازای هر 16000 بیمار در سال بود و برای بیماران سفید پوستی که دوز تجمعی 50000 میلی گرم مصرف می کردند، افزایش خطر تقریباً 1 مورد SCC اضافی برای هر 6700 بیمار در سال بود.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2). نارسایی کلیوی: از مصرف در بیماران با کلیرانس کراتینین ≤30 میلی لیتر در دقیقه خودداری شود (8.7).

8.1 خلاصه خطر بارداری قرص های اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب به جنین شوند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیوی جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. درمان جایگزین ضد فشار خون را در دوران بارداری در نظر بگیرید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی اولمسارتان مدوکسومیل الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با اولمزارتان برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با اولمزارتان، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از اقداماتی برای حفظ فشار خون کافی و پرفیوژن کلیوی استفاده کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و حمایت از عملکرد کلیوی مورد نیاز باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیدروکلروتیازید تیازیدها می توانند از جفت عبور کنند و غلظت های به دست آمده در ورید ناف به غلظت های موجود در پلاسمای مادر نزدیک می شود. هیدروکلروتیازید مانند سایر دیورتیک ها می تواند باعث هیپوپرفیوژن جفت شود. در مایع آمنیوتیک تجمع می یابد و غلظت آن تا 19 برابر بیشتر از پلاسمای ورید ناف گزارش شده است. استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با خطر زردی یا ترومبوسیتوپنی جنینی یا نوزادی همراه است. از آنجایی که این داروها از پره اکلامپسی پیشگیری یا تغییر نمی کنند، این داروها نباید برای درمان فشار خون بالا در زنان باردار استفاده شوند. از استفاده از HCTZ برای سایر نشانه ها (مانند بیماری قلبی) در بارداری باید اجتناب شود. داده های حیوانی هیچ مطالعه تولید مثلی با ترکیب اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید انجام نشده است. با این حال، این مطالعات برای اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید به تنهایی، و اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید با هم انجام شده است. اولمسارتان مدوکسومیل. هنگامی که اولمزارتان مدوکسومیل به موش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (240 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان [MRHD] بر اساس mg/m2) یا خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های باردار داده شد، مشاهده نشد. برای تأثیرات روی رشد جنین، زیرا برای جنین کشنده بودند). در موش‌ها، کاهش قابل‌توجهی در وزن نوزاد هنگام تولد و افزایش وزن در دوزهای ≥1.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد، و تأخیر در نقاط عطف رشد (تأخیر در جدا شدن گوش گوش، رویش دندان‌های ثنایای تحتانی، ظاهر موهای شکم، نزول بیضه‌ها، و جدا شدن دوباره پلک‌ها و افزایش بازشدگی پلک‌ها) مشاهده شد. در دوزهای ≥8 مشاهده شد mg/kg/day. دوز بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز است که حدود یک دهم MRHD 40 میلی‌گرم در روز است. اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید. هنگامی که ترکیبات 1.6:1 اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید به موش های باردار در دوزهای خوراکی تا 1625 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (122 برابر MRHD بر اساس mg/m 2) یا موش های باردار تا 1625 میلی گرم در هر کیلوگرم mg/kg 4 باردار در موش های باردار تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. یا خرگوش های باردار در دوزهای خوراکی تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.3 برابر MRHD بر اساس mg/m2). با این حال، در موش‌ها، وزن بدن جنین 1625 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (یک دوز سمی و گاهی کشنده در سدها) به طور قابل‌توجهی کمتر از کنترل بود. دوز بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها 162.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، حدود 24 برابر، بر اساس mg/m2، MRHD 40 میلی‌گرم اولمزارتان مدوکسومیل/25 میلی‌گرم هیدروکلروتیازید در روز است. (محاسبات بر اساس یک بیمار 60 کیلوگرمی.) آملودیپین. هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم آملودیپین (به‌ترتیب حدود 10 و 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 10 میلی‌گرم/میلی‌گرم آملودیپین آملودیپین، به ترتیب حدود 10 و 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 10 میلی‌گرم/2 آملودیپین آملودیپین) به‌صورت خوراکی با آملودیپین مالئات به‌صورت خوراکی تحت درمان قرار گرفتند، هیچ مدرکی مبنی بر تراتوژنیسیته یا سایر سمیت جنین/جنین یافت نشد. (محاسبات بر اساس وزن بیمار 60 کیلوگرم). با این حال، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪)، و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر) در موش هایی که آملودیپین مالئات را با دوز معادل 10 میلی گرم آملودیپین / کیلوگرم در روز به مدت 14 روز قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و بارداری دریافت کردند. نشان داده شده است که آملودیپین مالئات هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش‌ها در این دوز طولانی‌تر می‌کند. هیدروکلروتیازید هنگامی که هیدروکلروتیازید به ترتیب تا 3000 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 600 و 400 برابر MRHD) از طریق گاواژ به موش ها و موش ها در روزهای حاملگی 6 تا 15 تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعات محدودی در مورد وجود اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در شیر انسان، اثرات روی نوزاد شیرده یا اثرات بر تولید شیر وجود دارد. آملودیپین و هیدروکلروتیازید در شیر انسان وجود دارد. اولمزارتان در شیر موش وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی بر روی نوزاد شیرخوار، به خانم شیرده توصیه کنید که در طول درمان با اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید، شیردهی توصیه نمی شود. داده‌ها حضور اولمزارتان در شیر پس از تجویز خوراکی 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم [14 C] اولمزارتان مدوکسومیل در موش‌های شیرده مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 از قرص های اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید برای سالمندان استفاده کنید. در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده، 123 بیمار مبتلا به فشار خون تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید 65 سال و 18 بیمار بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی یا ایمنی قرص‌های اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در این جمعیت‌های بیماران مشاهده نشد. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. دوز اولیه توصیه شده آملودیپین در بیماران بالای 75 سال 2.5 میلی گرم است، دوزی که با اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید در دسترس نیست.

8.6 نارسایی کبدی هیچ مطالعه ای در مورد قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است، اما هم آملودیپین و هم اولمزارتان مدوکسومیل افزایش متوسطی در مواجهه با بیماران با نارسایی شدید کبدی نشان می دهند. دوز اولیه توصیه شده آملودیپین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی 2.5 میلی گرم است، دوزی که با اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص های هیدروکلروتیازید در دسترس نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. آملودیپین آملودیپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و نیمه عمر حذف پلاسما (t ½) در بیماران با اختلال شدید عملکرد کبدی 56 ساعت است. اولمسارتان مدوکسومیل. افزایش در AUC 0-∞ و حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) برای اولمزارتان با نارسایی متوسط ​​کبدی در مقایسه با گروه کنترل همسان با افزایش AUC حدود 60٪ مشاهده شد. هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری کبدی پیشرونده، تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث کمای کبدی شود.

8.7 نارسایی کلیوی هیچ مطالعه ای در مورد قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) از مصرف خودداری شود. اولمسارتان مدوکسومیل. غلظت سرمی اولمزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه افزایش یافته است. پس از دوز مکرر، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <20 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً سه برابر شد. هیچ تنظیم اولیه دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا مشخص (کلرانس کراتینین <40 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. فارماکوکینتیک اولمزارتان در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است. آملودیپین فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به بیماری شدید کلیوی، تیازید باید با احتیاط مصرف شود. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی، تیازیدها ممکن است آزوتمی را تسریع کنند. اثرات تجمعی دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه ایجاد شود.

8.8 بیماران سیاه پوست از مجموع بیمارانی که قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید را در یک کارآزمایی تصادفی دریافت کردند، 29٪ (184/627) سیاه پوست بودند. قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در کاهش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در بیماران سیاه پوست (معمولاً جمعیت کم رنین) به همان میزان در بیماران غیر سیاه پوست مؤثر بودند.

خلاصه خطر قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیوی جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. در صورت تشخیص بارداری، مصرف قرص اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. درمان جایگزین ضد فشار خون را در دوران بارداری در نظر بگیرید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری پرفشاری خون در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان) را افزایش می دهد. فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادی اولمسارتان مدوکسومیل الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با اولمزارتان برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با اولمزارتان، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از اقداماتی برای حفظ فشار خون کافی و پرفیوژن کلیوی استفاده کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و حمایت از عملکرد کلیوی مورد نیاز باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیدروکلروتیازید تیازیدها می‌توانند از جفت عبور کنند و غلظت‌هایی که در ورید ناف به دست می‌آیند به غلظت‌های موجود در پلاسمای مادر نزدیک می‌شوند. هیدروکلروتیازید مانند سایر دیورتیک ها می تواند باعث هیپوپرفیوژن جفت شود. در مایع آمنیوتیک تجمع می یابد و غلظت آن تا 19 برابر پلاسمای ورید ناف گزارش شده است. استفاده از تیازیدها در دوران بارداری با خطر زردی یا ترومبوسیتوپنی جنینی یا نوزادی همراه است. از آنجایی که این داروها از پره اکلامپسی پیشگیری یا تغییر نمی کنند، این داروها نباید برای درمان فشار خون بالا در زنان باردار استفاده شوند. از استفاده از HCTZ برای سایر نشانه ها (مانند بیماری قلبی) در بارداری باید اجتناب شود. داده های حیوانی هیچ مطالعه تولید مثلی با ترکیب اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید انجام نشده است. با این حال، این مطالعات برای اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید به تنهایی، و اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید با هم انجام شده است. اولمسارتان مدوکسومیل. هنگامی که اولمزارتان مدوکسومیل به موش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (240 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان [MRHD] بر اساس mg/m2) یا خرگوش‌های باردار در دوزهای خوراکی تا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های باردار داده شد، مشاهده نشد. برای تأثیرات روی رشد جنین، زیرا برای جنین کشنده بودند). در موش‌ها، کاهش قابل‌توجهی در وزن نوزاد هنگام تولد و افزایش وزن در دوزهای ≥1.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد، و تأخیر در نقاط عطف رشد (تأخیر در جدا شدن گوش گوش، رویش دندان‌های ثنایای تحتانی، ظاهر موهای شکم، نزول بیضه‌ها، و جدا شدن دوباره پلک‌ها و افزایش بازشدگی پلک‌ها) مشاهده شد. در دوزهای ≥8 مشاهده شد mg/kg/day. دوز بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز است که حدود یک دهم MRHD 40 میلی‌گرم در روز است. اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید. هنگامی که ترکیبات 1.6:1 اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید به موش های باردار در دوزهای خوراکی تا 1625 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (122 برابر MRHD بر اساس mg/m 2) یا موش های باردار تا 1625 میلی گرم در هر کیلوگرم mg/kg 4 باردار در موش های باردار تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. یا خرگوش های باردار در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 1 (0.3 برابر MRHD بر اساس mg/m2). با این حال، در موش‌ها، وزن بدن جنین 1625 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (یک دوز سمی و گاهی کشنده در سدها) به طور قابل‌توجهی کمتر از کنترل بود. دوز بدون اثر مشاهده‌شده برای سمیت رشدی در موش‌ها 162.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، حدود 24 برابر، بر اساس mg/m2، MRHD 40 میلی‌گرم اولمزارتان مدوکسومیل/25 میلی‌گرم هیدروکلروتیازید در روز است. (محاسبات بر اساس یک بیمار 60 کیلوگرمی.) آملودیپین. هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار با دوزهای تا 10 میلی‌گرم آملودیپین/کیلوگرم آملودیپین (به‌ترتیب حدود 10 و 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 10 میلی‌گرم/میلی‌گرم آملودیپین آملودیپین، به ترتیب حدود 10 و 20 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 10 میلی‌گرم/2 آملودیپین آملودیپین) به‌صورت خوراکی با آملودیپین مالئات به‌صورت خوراکی تحت درمان قرار گرفتند، هیچ مدرکی مبنی بر تراتوژنیسیته یا سایر سمیت جنین/جنین یافت نشد. (محاسبات بر اساس وزن بیمار 60 کیلوگرم). با این حال، اندازه بستر به طور قابل توجهی کاهش یافت (حدود 50٪)، و تعداد مرگ و میرهای داخل رحمی به طور قابل توجهی افزایش یافت (حدود 5 برابر) در موش هایی که آملودیپین مالئات را با دوز معادل 10 میلی گرم آملودیپین / کیلوگرم در روز به مدت 14 روز قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و بارداری دریافت کردند. نشان داده شده است که آملودیپین مالئات هم دوره بارداری و هم طول مدت زایمان را در موش‌ها در این دوز طولانی‌تر می‌کند. هیدروکلروتیازید هنگامی که هیدروکلروتیازید به ترتیب تا 3000 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 600 و 400 برابر MRHD) از طریق گاواژ به موش ها و موش ها در روزهای حاملگی 6 تا 15 تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر ترکیبات فعال اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید سه مکانیسم مجزا در تنظیم فشار خون را هدف قرار می دهند. به طور خاص، آملودیپین اثرات انقباضی کلسیم بر سلول‌های ماهیچه صاف قلب و عروق را مسدود می‌کند. اولمزارتان مدوکسومیل مانع از انقباض عروق و اثرات حفظ سدیم آنژیوتانسین II بر روی سلول‌های قلب، عضلات صاف عروق، آدرنال و کلیه می‌شود. و هیدروکلروتیازید مستقیماً باعث افزایش دفع سدیم و کلرید در کلیه می شود که منجر به کاهش حجم داخل عروقی می شود. برای توضیح دقیق‌تر مکانیسم‌های عمل برای هر جزء جداگانه، به زیر مراجعه کنید. اولمسارتان مدوکسومیل. آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط ACE، کینیناز II کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. اولمزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در ماهیچه صاف عروق، اثرات منقبض کننده عروق آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین، عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. یک گیرنده AT 2 نیز در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما این گیرنده با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. میل ترکیبی اولمسارتان برای گیرنده AT 1 بیش از 12500 برابر بیشتر از گیرنده AT 2 است. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، مکانیسم بسیاری از داروهای مورد استفاده برای درمان فشار خون بالا است. مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجا که اولمزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطح آنژیوتانسین II در گردش بر اثر اولمزارتان بر فشار خون غلبه نمی کند. آملودیپین آملودیپین یک مسدود کننده کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی است که هجوم یون های کلسیم از طریق غشاء را به ماهیچه صاف عروق و عضله قلب مهار می کند. داده های تجربی نشان می دهد که آملودیپین به هر دو محل اتصال دی هیدروپیریدین و غیرهیدروپیریدین متصل می شود. فرآیندهای انقباضی عضله قلب و ماهیچه صاف عروق به حرکت یون های کلسیم خارج سلولی به داخل این سلول ها از طریق کانال های یونی خاص بستگی دارد. آملودیپین به طور انتخابی هجوم یون کلسیم به غشای سلولی را مهار می کند و تأثیر بیشتری بر سلول های ماهیچه صاف عروقی نسبت به سلول های عضله قلب دارد. اثرات اینوتروپیک منفی را می توان در شرایط آزمایشگاهی تشخیص داد، اما چنین اثراتی در حیوانات دست نخورده در دوزهای درمانی دیده نشده است. غلظت کلسیم سرم تحت تأثیر آملودیپین قرار نمی گیرد. در محدوده PH فیزیولوژیک، آملودیپین یک ترکیب یونیزه شده است (pKa = 8.6) و برهمکنش جنبشی آن با گیرنده کانال کلسیم با سرعت تدریجی ارتباط و تفکیک با محل اتصال گیرنده مشخص می شود که منجر به شروع تدریجی اثر می شود. آملودیپین یک گشادکننده عروق محیطی است که مستقیماً بر روی ماهیچه صاف عروق تأثیر می گذارد و باعث کاهش مقاومت عروق محیطی و کاهش فشار خون می شود. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید یک دیورتیک تیازیدی است. تیازیدها بر مکانیسم‌های لوله‌ای کلیوی بازجذب الکترولیت تأثیر می‌گذارند و مستقیماً دفع سدیم و کلرید را در مقادیر تقریباً معادل افزایش می‌دهند. اثر دیورتیک هیدروکلروتیازید به طور غیرمستقیم باعث کاهش حجم پلاسما و در نتیجه افزایش فعالیت رنین پلاسما، افزایش ترشح آلدوسترون، افزایش از دست دادن پتاسیم در ادرار و کاهش پتاسیم سرم می شود. پیوند رنین-آلدوسترون توسط آنژیوتانسین II واسطه می شود، بنابراین مصرف همزمان یک آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II تمایل دارد از دست دادن پتاسیم مرتبط با این دیورتیک ها را معکوس کند. مکانیسم اثر ضد فشار خون تیازیدها به طور کامل شناخته نشده است.

12.2 فارماکودینامیک قرص اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در کاهش فشار خون موثر هستند. سه جزء اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید فشار خون را از طریق مکانیسم‌های مکمل کاهش می‌دهند که هر کدام در محل جداگانه‌ای کار می‌کنند و اثرات یا مسیرهای متفاوتی را مسدود می‌کنند. فارماکودینامیک هر جزء جداگانه در زیر توضیح داده شده است. اولمسارتان مدوکسومیل. دوزهای 2.5 تا 40 میلی گرم اولمسارتان مدوکسومیل اثرات فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین I را مهار می کند. طول مدت اثر مهاری با دوز مرتبط بود، با دوزهای اولمزارتان مدوکسومیل > 40 میلی گرم، بیش از 90 درصد را در 24 ساعت مهار می کرد. غلظت پلاسمایی آنژیوتانسین I و آنژیوتانسین II و فعالیت رنین پلاسما (PRA) پس از تجویز یکبار و مکرر اولمزارتان مدوکسومیل به افراد سالم و بیماران مبتلا به فشار خون بالا افزایش می یابد. تجویز مکرر تا 80 میلی گرم اولمزارتان مدوکسومیل تأثیر کمتری بر سطح آلدوسترون داشت و تأثیری بر پتاسیم سرم نداشت. آملودیپین پس از تجویز دوزهای درمانی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا، آملودیپین باعث اتساع عروق می شود و در نتیجه فشار خون در حالت خوابیده و ایستاده کاهش می یابد. این کاهش فشار خون با تغییر قابل توجهی در ضربان قلب یا سطح کاتکول آمین پلاسما با دوز مزمن همراه نیست. با تجویز خوراکی مزمن یک بار در روز، اثر ضد فشار خون حداقل به مدت 24 ساعت حفظ می شود. غلظت پلاسما با اثر در بیماران جوان و مسن همبستگی دارد. میزان کاهش فشار خون با آملودیپین نیز با ارتفاع ارتفاع قبل از درمان در ارتباط است. بنابراین، افراد مبتلا به فشار خون متوسط ​​(فشار دیاستولیک 105 تا 114 میلی‌متر جیوه) حدود 50 درصد پاسخ بیشتری نسبت به بیماران مبتلا به فشار خون خفیف (فشار دیاستولیک 90 تا 104 میلی‌متر جیوه) داشتند. بیماران با فشار خون نرمال هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون (1/-2 میلی متر جیوه) را تجربه نکردند. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی آملودیپین منجر به کاهش مقاومت عروق کلیوی و افزایش سرعت فیلتراسیون گلومرولی و جریان موثر پلاسمای کلیه بدون تغییر در کسر فیلتراسیون یا پروتئینوری شد. همانند سایر مسدود کننده های کانال کلسیم، اندازه گیری همودینامیک عملکرد قلب در حالت استراحت و در حین ورزش (یا راه رفتن) در بیماران با عملکرد طبیعی بطن تحت درمان با آملودیپین عموماً افزایش اندکی در شاخص قلبی بدون تأثیر قابل توجهی بر dP/dt یا فشار یا حجم دیاستولیک انتهای بطن چپ نشان داده است. در مطالعات همودینامیکی، آملودیپین با اثر اینوتروپیک منفی در صورت تجویز در محدوده دوز درمانی برای حیوانات دست نخورده و انسان، حتی زمانی که همزمان با بتابلوکرها برای انسان تجویز می شود، همراه نبوده است. یافته های مشابه، با این حال، در بیماران عادی یا با جبران نارسایی قلبی با عوامل دارای اثرات اینوتروپیک منفی قابل توجهی مشاهده شده است. آملودیپین عملکرد گره سینوسی دهلیزی یا هدایت دهلیزی را در حیوانات دست نخورده یا انسان تغییر نمی دهد. در مطالعات بالینی که در آنها آملودیپین همراه با بتابلوکرها در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا آنژین تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی بر پارامترهای الکتروکاردیوگرافی مشاهده نشد. هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی هیدروکلروتیازید، دیورز در عرض 2 ساعت شروع می شود، در حدود 4 ساعت به اوج خود می رسد و حدود 6 تا 12 ساعت طول می کشد. تداخلات دارویی الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. شل کننده های عضلانی اسکلتی، غیر دپلاریزان (مانند توبوکورارین): افزایش پاسخ احتمالی به شل کننده عضلانی.

12.3 فارماکوکینتیک قرص اولمسارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید. پس از تجویز خوراکی اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید در بزرگسالان سالم سالم، حداکثر غلظت اولمزارتان، آملودیپین و هیدروکلروتیازید در پلاسما به ترتیب در حدود 1.5 تا 3 ساعت، 6 تا 8 ساعت و 1.5 تا 2 ساعت به دست می آید. سرعت و میزان جذب اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید از قرص‌های اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و هیدروکلروتیازید مشابه زمانی است که به صورت فرم‌های دارویی تجویز می‌شوند. غذا بر فراهمی زیستی اولمزارتان مدوکسومیل، آملودیپین و قرص هیدروکلروتیازید تأثیری ندارد. اولمسارتان مدوکسومیل. اولمزارتان مدوکسومیل به سرعت و به طور کامل توسط هیدرولیز استر به اولمزارتان در طول جذب از دستگاه گوارش فعال زیستی می شود. فراهمی زیستی مطلق اولمزارتان مدوکسومیل تقریباً 26٪ است. پس از مصرف خوراکی، C max اولمزارتان پس از 1 تا 2 ساعت به دست می آید. غذا بر فراهمی زیستی اولمزارتان مدوکسومیل تأثیری ندارد. آملودیپین پس از تجویز خوراکی دوزهای درمانی آملودیپین، جذب حداکثر غلظت پلاسمایی را بین 6 تا 12 ساعت ایجاد می کند. فراهمی زیستی مطلق بین 64 تا 90 درصد برآورد شده است. هیدروکلروتیازید هنگامی که سطوح پلاسما حداقل 24 ساعت پیگیری شود، نیمه عمر پلاسما بین 5.6 تا 14.8 ساعت متغیر است. توزیع Olmesartan medoxomil. حجم توزيع اولمسارتان تقريباً 17 ليتر است. اولمزارتان به ميزان زيادي به پروتئين هاي پلاسما متصل مي شود (99%) و به گلبول هاي قرمز نفوذ نمي كند. اتصال پروتئین در غلظت اولمزارتان پلاسما بسیار بالاتر از محدوده بدست آمده با دوزهای توصیه شده ثابت است. در موش‌ها، اولمزارتان از سد خونی مغزی به خوبی عبور کرد، اگر اصلاً وجود داشت. اولمزارتان از سد جفتی در موش‌ها عبور کرد و به جنین توزیع شد. اولمسارتان در سطوح کم در موش ها به شیر توزیع شد. آملودیپین مطالعات خارج از بدن نشان داده است که تقریباً 93٪ از داروی در گردش به پروتئین های پلاسما در بیماران مبتلا به فشار خون بالا متصل می شود. سطوح پلاسمایی آملودیپین در حالت پایدار پس از 7 تا 8 روز مصرف متوالی روزانه حاصل می شود. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید از سد جفتی عبور می کند اما از سد خونی مغزی عبور نمی کند و در شیر مادر دفع می شود. متابولیسم و ​​دفع اولمسارتان مدوکسومیل. به دنبال تبدیل سریع و کامل اولمسارتان مدوکسومیل به اولمزارتان در طول جذب، عملاً متابولیسم بیشتر اولمزارتان وجود ندارد. کلیرانس پلاسمایی اولمزارتان 1.3 L/h و کلیرانس کلیوی 0.6 L/h است. تقریباً 35 تا 50 درصد از دوز جذب شده از طریق ادرار بازیابی می شود در حالی که باقی مانده از طریق مدفوع از طریق صفرا دفع می شود. به نظر می رسد اولمزارتان به صورت دو فازی با نیمه عمر حذف نهایی تقریباً 13 ساعت حذف می شود. اولمزارتان فارماکوکینتیک خطی را به دنبال دوزهای خوراکی منفرد تا 320 میلی گرم و دوزهای متعدد خوراکی تا 80 میلی گرم نشان می دهد. سطح حالت پایدار اولمزارتان در عرض 3 تا 5 روز حاصل می شود و با دوز یک بار در روز تجمعی در پلاسما رخ نمی دهد. آملودیپین آملودیپین به طور گسترده (حدود 90٪) از طریق متابولیسم کبدی به متابولیت های غیر فعال تبدیل می شود. دفع از پلاسما دو فازی با نیمه عمر حذف نهایی حدود 30 تا 50 ساعت است. ده درصد از ترکیب اصلی و 60 درصد از متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شود. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید متابولیزه نمی شود اما به سرعت توسط کلیه دفع می شود. حداقل 61 درصد از دوز خوراکی بدون تغییر در عرض 24 ساعت حذف می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند Olmesartan medoxomil. فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در افراد مسن (≥65 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. به طور کلی، حداکثر غلظت پلاسمایی اولمزارتان در بزرگسالان جوان و افراد مسن مشابه بود. تجمع متوسط ​​اولمزارتان در افراد مسن با دوز مکرر مشاهده شد. AUC ѕѕ, τ در بیماران مسن 33% بیشتر بود که مربوط به کاهش تقریبی 30% در CL R است. آملودیپین بیماران مسن ترخیص کالا از گمرک آملودیپین کاهش یافته و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد و ممکن است دوز اولیه کمتری لازم باشد. بیماران مرد و زن تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که جنسیت هیچ تاثیری بر کلیرانس اولمزارتان و آملودیپین ندارد. بیماران زن تقریباً 20 درصد کمتر از بیماران مرد کلیرانس هیدروکلروتیازید داشتند. اولمسارتان مدوکسومیل. تفاوت های جزئی در فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در زنان در مقایسه با مردان مشاهده شد. سطح زیر منحنی و C max در زنان 10 تا 15 درصد بیشتر از مردان بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اولمسارتان مدوکسومیل. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، غلظت سرمی اولمزارتان در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. پس از دوز مکرر، AUC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <20 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً سه برابر شد. فارماکوکینتیک اولمزارتان مدوکسومیل در بیماران تحت همودیالیز مطالعه نشده است. آملودیپین فارماکوکینتیک آملودیپین به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کلیوی نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اولمسارتان مدوکسومیل. افزایش در AUC 0-∞ و Cmax در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​در مقایسه با گروه کنترل مشابه، با افزایش AUC حدود 60٪ مشاهده شد. آملودیپین بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، کلیرانس آملودیپین را کاهش می دهند و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. نارسایی قلبی آملودیپین بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، ترخیص کالا از گمرک آملودیپین کاهش یافته و در نتیجه AUC تقریباً 40 تا 60 درصد افزایش می یابد. مطالعات تداخل دارویی سیمواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم سیمواستاتین منجر به افزایش 77 درصدی قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین در مقایسه با سیمواستاتین به تنهایی شد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A: مصرف همزمان 180 میلی گرم روزانه دیلتیازم با 5 میلی گرم آملودیپین در بیماران مسن پرفشاری خون منجر به افزایش 60 درصدی مواجهه سیستمیک با آملودیپین شد. مصرف همزمان اریترومایسین در داوطلبان سالم به طور قابل توجهی میزان مواجهه سیستمیک آملودیپین را تغییر نداد. با این حال، مهارکننده‌های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است غلظت آملودیپین در پلاسما را به میزان بیشتری افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین: در یک مطالعه آینده نگر در بیماران پیوند کلیه، افزایش متوسط ​​40 درصدی در سطوح پایین سیکلوسپورین در حضور آملودیپین مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. کولسولام: تجویز همزمان 40 میلی گرم اولمزارتان مدوکسومیل و 3750 میلی گرم کولسولام هیدروکلراید در افراد سالم منجر به کاهش 28 درصدی Cmax و 39 درصدی کاهش AUC اولمزارتان شد. هنگامی که اولمسارتان مدوکسومیل 4 ساعت قبل از کلزولام هیدروکلراید تجویز شد، اثرات کمتری، به ترتیب 4 و 15 درصد کاهش در Cmax و AUC مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سایمتیدین: مصرف همزمان آملودیپین با سایمتیدین فارماکوکینتیک آملودیپین را تغییر نداد. آب گریپ فروت: مصرف همزمان 240 میلی لیتر آب گریپ فروت با یک دوز خوراکی آملودیپین 10 میلی گرمی در 20 داوطلب سالم تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. Maalox® (ضد اسید): مصرف همزمان آنتی اسید Maalox® با یک دوز واحد آملودیپین تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. سیلدنافیل: یک دوز 100 میلی‌گرمی سیلدنافیل در افراد مبتلا به فشار خون اساسی تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک آملودیپین نداشت. هنگامی که آملودیپین و سیلدنافیل به صورت ترکیبی مورد استفاده قرار گرفتند، هر عامل به طور مستقل اثر کاهش فشار خون خود را اعمال کرد. آتورواستاتین: تجویز همزمان دوزهای متعدد 10 میلی گرم آملودیپین با 80 میلی گرم آتورواستاتین هیچ تغییر قابل توجهی در پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار آتورواستاتین ایجاد نکرد. دیگوکسین: مصرف همزمان آملودیپین با دیگوکسین باعث تغییر سطح سرمی دیگوکسین یا کلیرانس کلیوی دیگوکسین در داوطلبان عادی نشد. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعاتی که در آن اولمزارتان مدوکسومیل با دیگوکسین در داوطلبان سالم تجویز شد، گزارش نشد. اتانول (الکل): دوزهای منفرد و چندگانه 10 میلی گرم آملودیپین تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک اتانول نداشت. وارفارین: مصرف همزمان آملودیپین با وارفارین زمان پاسخ پروترومبین وارفارین را تغییر نداد. هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعاتی که در آن اولمزارتان مدوکسومیل با وارفارین در داوطلبان سالم تجویز شده بود، گزارش نشده است. آنتی اسیدها: فراهمی زیستی اولمزارتان مدوکسومیل به طور قابل توجهی با تجویز همزمان آنتی اسیدها [Al(OH)3/Mg(OH)2] تغییر نکرد.

Olmesartan medoxomil, amlodipine, and hydrochlorothiazide tablets. After oral administration of olmesartan medoxomil, amlodipine, and hydrochlorothiazide tablets in normal healthy adults, peak plasma concentrations of olmesartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide are reached in about 1.5 to 3 hours, 6 to 8 hours, and 1.5 to 2 hours, respectively. The rate and extent of absorption of olmesartan medoxomil, amlodipine, and hydrochlorothiazide from olmesartan medoxomil, amlodipine, and hydrochlorothiazide tablets are the same as when administered as individual dosage forms. Food does not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil, amlodipine, and hydrochlorothiazide tablets. Olmesartan medoxomil. Olmesartan medoxomil is rapidly and completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan medoxomil is approximately 26%. After oral administration, the C max of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil. Amlodipine. After oral administration of therapeutic doses of amlodipine, absorption produces peak plasma concentrations between 6 and 12 hours. Absolute bioavailability is estimated between 64% and 90%. Hydrochlorothiazide. When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 5.6 and 14.8 hours. Distribution Olmesartan medoxomil. The volume of distribution of olmesartan is approximately 17 L. Olmesartan is highly bound to plasma proteins (99%) and does not penetrate red blood cells. The protein binding is constant at plasma olmesartan concentrations well above the range achieved with recommended doses. In rats, olmesartan crossed the blood-brain barrier poorly, if at all. Olmesartan passed across the placental barrier in rats and was distributed to the fetus. Olmesartan was distributed to milk at low levels in rats. Amlodipine. Ex vivo studies have shown that approximately 93% of the circulating drug is bound to plasma proteins in hypertensive patients. Steady-state plasma levels of amlodipine are reached after 7 to 8 days of consecutive daily dosing. Hydrochlorothiazide. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk. Metabolism and Excretion Olmesartan medoxomil. Following the rapid and complete conversion of olmesartan medoxomil to olmesartan during absorption, there is virtually no further metabolism of olmesartan. Total plasma clearance of olmesartan is 1.3 L/h, with a renal clearance of 0.6 L/h. Approximately 35% to 50% of the absorbed dose is recovered in urine while the remainder is eliminated in feces via the bile. Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination half-life of approximately 13 hours. Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg and multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days and no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing. Amlodipine. Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism. Elimination from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Ten percent of the parent compound and 60% of the metabolites are excreted in the urine. Hydrochlorothiazide. Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. Specific Populations Geriatric Patients Olmesartan medoxomil. The pharmacokinetics of olmesartan medoxomil were studied in the elderly (≥65 years). Overall, maximum plasma concentrations of olmesartan were similar in young adults and the elderly. Modest accumulation of olmesartan was observed in the elderly with repeated dosing; AUC ѕѕ, τ was 33% higher in elderly patients, corresponding to an approximate 30% reduction in CL R . Amlodipine. Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%, and a lower initial dose may be required. Male and Female Patients Population pharmacokinetic analysis indicated that gender had no effect on the clearance of olmesartan and amlodipine. Female patients had approximately 20% smaller clearances of hydrochlorothiazide than male patients. Olmesartan medoxomil. Minor differences were observed in the pharmacokinetics of olmesartan medoxomil in women compared to men. Area under the curve and C max were 10% to 15% higher in women than in men. Patients with Renal Impairment Olmesartan medoxomil. In patients with renal insufficiency, serum concentrations of olmesartan were elevated compared to subjects with normal renal function. After repeated dosing, the AUC was approximately tripled in patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan medoxomil in patients undergoing hemodialysis has not been studied. Amlodipine. The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment. Patients with Hepatic Impairment Olmesartan medoxomil. Increases in AUC 0-∞ and C max were observed in patients with moderate hepatic impairment compared to those in matched controls, with an increase in AUC of about 60%. Amlodipine. Patients with hepatic insufficiency have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. Heart Failure Amlodipine. Patients with heart failure have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. Drug Interaction Studies Simvastatin: Coadministration of multiple doses of 10 mg of amlodipine with 80 mg simvastatin resulted in a 77% increase in exposure to simvastatin compared to simvastatin alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] . CYP3A inhibitors: Coadministration of a 180 mg daily dose of diltiazem with 5 mg amlodipine in elderly hypertensive patients resulted in a 60% increase in amlodipine systemic exposure. Erythromycin coadministration in healthy volunteers did not significantly change amlodipine systemic exposure. However, strong inhibitors of CYP3A (e.g., itraconazole, clarithromycin) may increase the plasma concentrations of amlodipine to a greater extent [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Cyclosporine: In a prospective study in renal transplant patients, an average 40% increase in trough cyclosporine levels was observed in the presence of amlodipine [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Colesevelam: Concomitant administration of 40 mg olmesartan medoxomil and 3750 mg colesevelam hydrochloride in healthy subjects resulted in 28% reduction in C max and 39% reduction in AUC of olmesartan. Lesser effects, 4% and 15% reduction in C max and AUC respectively, were observed when olmesartan medoxomil was administered 4 hours prior to colesevelam hydrochloride [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Cimetidine: Coadministration of amlodipine with cimetidine did not alter the pharmacokinetics of amlodipine. Grapefruit juice: Coadministration of 240 mL of grapefruit juice with a single oral dose of amlodipine 10 mg in 20 healthy volunteers had no significant effect on the pharmacokinetics of amlodipine. Maalox ® (antacid): Coadministration of the antacid Maalox ® with a single dose of amlodipine had no significant effect on the pharmacokinetics of amlodipine. Sildenafil: A single 100 mg dose of sildenafil in subjects with essential hypertension had no effect on the pharmacokinetic parameters of amlodipine. When amlodipine and sildenafil were used in combination, each agent independently exerted its own blood pressure lowering effect. Atorvastatin: Coadministration of multiple 10 mg doses of amlodipine with 80 mg of atorvastatin resulted in no significant change in the steady state pharmacokinetic parameters of atorvastatin. Digoxin: Coadministration of amlodipine with digoxin did not change serum digoxin levels or digoxin renal clearance in normal volunteers. No significant drug interactions were reported in studies in which olmesartan medoxomil was coadministered with digoxin in healthy volunteers. Ethanol (alcohol): Single and multiple 10 mg doses of amlodipine had no significant effect on the pharmacokinetics of ethanol. Warfarin: Coadministration of amlodipine with warfarin did not change the warfarin prothrombin response time. No significant drug interactions were reported in studies in which olmesartan medoxomil was coadministered with warfarin in healthy volunteers. Antacids: The bioavailability of olmesartan medoxomil was not significantly altered by the coadministration of antacids [Al(OH)3/Mg(OH)2].