Olmesartan Medoxomil-Hydrochlorothiazide

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوتانسیون: کاهش حجم را قبل از تجویز اصلاح کنید. (5.2) نظارت بر عملکرد کلیه و پتاسیم در بیماران مستعد. (5.3) علائم عدم تعادل مایع یا الکترولیت را رعایت کنید. (5.5) گلوکوم حاد با زاویه بسته (5.6) آنتروپاتی اسپرو مانند گزارش شده است. در مواردی که هیچ علت دیگری یافت نشد، قطع مصرف اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید را در نظر بگیرید. (5.8)

5.1 مسمومیت جنینی اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین (RAS) در سه ماهه دوم و سوم بارداری اثر می‌گذارند، عملکرد کلیوی جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. عوارض جانبی شامل زردی جنین یا نوزاد و ترومبوسیتوپنی است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 افت فشار خون در بیماران کم حجم یا کمبود نمک در بیماران با سیستم فعال رنین-آنژیوتانسین، مانند بیماران کم حجم یا کم نمک (به عنوان مثال، کسانی که با دوزهای بالای دیورتیک ها درمان می شوند)، افت فشار خون علامتی ممکن است پس از شروع درمان با اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکسومیل رخ دهد. در صورت بروز افت فشار خون، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم، انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین تجویز شود. هنگامی که عدم تعادل الکترولیت ها و مایعات اصلاح شد، اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید معمولاً می توانند بدون مشکل ادامه داده شوند. پاسخ هیپوتانسیون گذرا منع مصرفی برای درمان بیشتر نیست.

5.3 اختلال در عملکرد کلیه تغییرات در عملکرد کلیه از جمله نارسایی حاد کلیه می تواند توسط داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند و توسط دیورتیک ها ایجاد شود. بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است تا حدی به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین بستگی داشته باشد (به عنوان مثال. بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، بیماری مزمن کلیوی، نارسایی احتقانی شدید قلب، یا کاهش حجم) ممکن است در معرض خطر ویژه ابتلا به نارسایی حاد کلیوی با اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید باشند. در این بیماران عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه با اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید دارند، درمان را متوقف یا قطع کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.4 واکنش های حساسیتی واکنش های حساسیت مفرط به هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد، اما در بیماران با چنین سابقه ای احتمال بیشتری دارد.

5.5 عدم تعادل الکترولیت و متابولیک اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید حاوی هیدروکلروتیازید است که می تواند باعث هیپوکالمی و هیپوناترمی شود. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم ممکن است درمان آن دشوار باشد. اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید همچنین حاوی اولمزارتان هستند، دارویی که RAS را مهار می کند. داروهایی که RAS را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر دهد و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. در بیمارانی که درمان با تیازید دریافت می کنند، ممکن است هیپراوریسمی رخ دهد یا نقرس آشکار ایجاد شود. هیدروکلروتیازید دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش می دهد و ممکن است باعث افزایش کلسیم سرم شود. سطح کلسیم را کنترل کنید.

5.6 نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می تواند یک واکنش خاص ایجاد کند که منجر به نزدیک بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد با زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

5.7 لوپوس اریتماتوز سیستمیک دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است که باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند.

5.8 انتروپاتی شبه اسپرو اسهال شدید و مزمن همراه با کاهش وزن قابل توجه در بیمارانی که از ماهها تا سالها پس از شروع دارو از اولمزارتان استفاده می کنند گزارش شده است. بیوپسی روده بیماران اغلب آتروفی پرز را نشان می دهد. اگر بیمار در طول درمان با اولمزارتان دچار این علائم شد، علل دیگر را حذف کنید. در مواردی که هیچ علت دیگری شناسایی نشده است، قطع مصرف اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی زیر با اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در جاهای دیگر شرح داده شده است: افت فشار خون در بیماران کم حجم یا نمک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال در عملکرد کلیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] واکنش های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] (5.5) ] نزدیک بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] لوپوس سیستمیک اریتماتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] انتروپاتی شبه اسپرو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥2%) عبارتند از تهوع، هیپراوریسمی، سرگیجه، و گزارش عفونت تنفسی فوقانی (6.1.1) Laboratories Private Limited به شماره 1-855-668-2369 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید استفاده همزمان اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید از نظر ایمنی در 1243 بیمار مبتلا به فشار خون مورد بررسی قرار گرفت. درمان با اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید به خوبی تحمل شد، با بروز عوارض جانبی مشابه با دارونما. عوارض جانبی عموماً خفیف، گذرا و وابسته به دوز اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید نبودند. میزان ترک برای عوارض جانبی در تمام کارآزمایی‌های بیماران مبتلا به فشار خون بالا 2.0% (25/1243) در مصرف اولمزارتان مدوکسومیل به همراه هیدروکلروتیازید و 2.0% (7/342) در دارونما بود. در یک کارآزمایی بالینی فاکتوریل و کنترل شده با دارونما از اولمزارتان مدوکسومیل (2.5 میلی گرم تا 40 میلی گرم) و هیدروکلروتیازید (12.5 میلی گرم تا 25 میلی گرم)، عوارض جانبی زیر در جدول 1 گزارش شده در بیش از 2 درصد از بیماران، و اغلب در ترکیب اولمسارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازی نسبت به پلاسی آزی رخ داده است. جدول 1: عوارض جانبی در یک کارآزمایی فاکتوریل روی بیماران مبتلا به فشار خون اولمزارتان/ هیدروکلروتیازید (N=247) (%) اولمزارتان (N=125) (%) هیدروکلروتیازید (N=88) (%) دارونما (N=42) (%) تهوع 3 2 1 2 1 0 هیپراورزیمی 1 0 8 2 عفونت تنفسی فوقانی 7 6 7 0 سایر عوارض جانبی که با بروز بیش از 1.0 درصد گزارش شده است، خواه به آن نسبت داده شود یا نه درمان، در بیش از 1200 بیمار مبتلا به فشار خون بالا که تحت درمان با اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید در کارآزمایی‌های کنترل‌شده یا برچسب باز قرار گرفته‌اند، در زیر فهرست شده‌اند. بدن به طور کلی: درد قفسه سینه، کمردرد، ادم محیطی سیستم عصبی مرکزی و محیطی: سرگیجه دستگاه گوارش: درد شکمی، سوء هاضمه، گاستروانتریت، اسهال کبد و سیستم صفراوی: SGOT افزایش، GGT افزایش، ALT افزایش متابولیک و تغذیه: کراتین فسفوکیناز افزایش عضلانی اسکلتی: آرتریت، آرترالژی، میالژی سیستم تنفسی: سرفه اختلالات پوستی و ضمائم: بثورات سیستم ادراری: هماچوری ادم صورت در 2/1 نفر از بیماران دریافت کننده mexomil2 و 4 نفر گزارش شد. هیدروکلروتیازید آنژیوادم همراه با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II از جمله اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید گزارش شده است. هیدروکلروتیازید سایر عوارض جانبی گزارش شده با هیدروکلروتیازید در زیر ذکر شده است: بدن به طور کلی: ضعف دستگاه گوارش: پانکراتیت، زردی (یرقان کلستاتیک داخل کبدی)، سیالادنیت، گرفتگی، تحریک معده هماتولوژیک: کم خونی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی حساسیت مفرط: پورپورا، حساسیت به نور، کهیر، آنژیت نکروزان (واسکولیت و واسکولیت پوستی)، تب، دیسترس تنفسی شامل پنومونیت و واکنش آنالوفیلیک ریوی هیپراوریسمی عضلانی-اسکلتی: اسپاسم عضلانی سیستم عصبی/روانی: بی قراری کلیوی: اختلال عملکرد کلیه، نفریت بینابینی پوست: اریتم مولتی فرم شامل سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لایه بردار شامل نکرولیز سمی اپیدرمی حس های ویژه: تاری دید گذرا، زانتوپسی یافته های آزمایشگاهی بالینی کراتینین/خون (کراتینین/خون) افزایش جزئی در کراتینین و BUN به ترتیب در 1.7% و 2.5% از بیمارانی که اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید مصرف می کردند و 0% و 0% با دارونما در کارآزمایی های بالینی کنترل شده مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید اولمزارتان مدوکسومیل و هیدروکلروتیازید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: بدن به عنوان یک کل: آستنیا گوارشی: استفراغ متابولیک: هیپرکالمی اسکلتی عضلانی: رابدومیولیز پوست و ضمائم: آلوپسی، خارش داده‌های یک کارآزمایی کنترل‌شده و یک مطالعه اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که اولمزارتان با دوز بالا ممکن است خطر قلبی عروقی (CV) را در بیماران دیابتی افزایش دهد. کارآزمایی تصادفی شده، کنترل شده با دارونما، دوسوکور ROADMAP (کارآزمایی تصادفی شده Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention، 4447=n) استفاده از اولمزارتان، 40 میلی گرم روزانه، در مقابل دارونما را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، فاکتور C و فاکتور بیشتر در معرض خطر ابتلا به دیابت نوع 2، فاکتور C بیشتر با حداقل یک بیماری C مورد بررسی قرار داد. کارآزمایی به نقطه پایانی اولیه خود یعنی تاخیر در شروع میکروآلبومینوری رسید، اما اولمزارتان هیچ اثر مفیدی بر کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) نداشت. افزایش مرگ و میر CV (مرگ ناگهانی قلبی، سکته کشنده میوکارد، سکته مغزی کشنده، مرگ عروقی مجدد) در گروه اولمسارتان در مقایسه با گروه دارونما (15 اولمسارتان در مقابل. 3 دارونما، HR 4.9، فاصله اطمینان 95% [CI] 1.4، 17)، اما خطر انفارکتوس غیر کشنده میوکارد با اولمزارتان کمتر بود (HR 0.64، 95% CI: 0.35، 1.18). مطالعه اپیدمیولوژیک شامل بیماران 65 سال و بالاتر با مواجهه کلی بیش از 300000 سال بیمار بود. در زیر گروه بیماران دیابتی که با دوز بالا اولمزارتان (40 میلی گرم در روز) به مدت بیش از 6 ماه دریافت می کردند، به نظر می رسد که خطر مرگ افزایش یافته است (HR 2.0، 95% فاصله اطمینان (CI 1.1، 3.8) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین را مصرف می کنند. در مقابل، به نظر می‌رسد مصرف دوز بالای اولمزارتان در بیماران غیر دیابتی با کاهش خطر مرگ (HR 0.46، 95% فاصله اطمینان (CI: 0.24، 0.86) در مقایسه با بیماران مشابهی که سایر مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین مصرف می‌کنند، مرتبط است. هیچ تفاوتی بین گروه‌هایی که دوزهای پایین‌تر اولمزارتان دریافت کردند در مقایسه با سایر مسدودکننده‌های آنژیوتانسین یا گروه‌هایی که کمتر از 6 ماه درمان می‌کردند، مشاهده نشد. به طور کلی، این داده‌ها نگرانی را در مورد افزایش احتمالی خطر CV مرتبط با استفاده از اولمزارتان با دوز بالا در بیماران دیابتی ایجاد می‌کند. با این حال، نگرانی‌هایی در مورد اعتبار یافته‌های افزایش خطر CV وجود دارد، به‌ویژه مشاهده در یک مطالعه اپیدمیولوژیک بزرگ برای مزایای بقا در افراد غیر دیابتی با اندازه مشابه با یافته‌های نامطلوب در دیابتی‌ها. سرطان پوست غیر ملانوم هیدروکلروتیازید با افزایش خطر سرطان پوست غیر ملانومایی مرتبط است. در مطالعه ای که در Sentinel System انجام شد، افزایش خطر عمدتاً برای سرطان سلول سنگفرشی (SCC) و در بیماران سفیدپوست که دوزهای تجمعی زیاد مصرف می کردند، بود. افزایش خطر ابتلا به SCC در کل جمعیت تقریباً 1 مورد اضافی به ازای هر 16000 بیمار در سال بود و برای بیماران سفید پوستی که دوز تجمعی 50000 میلی گرم مصرف می کردند، افزایش خطر تقریباً 1 مورد SCC اضافی برای هر 6700 بیمار در سال بود.

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2).

8.1 Pregnancy Risk Summary Olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. When pregnancy is detected, discontinue olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide as soon as possible. Use alternative antihypertensive therapy during pregnancy. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2%–4% and 15%–20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk Hypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia, gestational diabetes, premature delivery, and delivery complications (e.g., need for cesarean section and post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction and intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored and managed accordingly. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Olmesartan Oligohydramnios in pregnant women who use drugs affecting the renin-angiotensin system in the second and third trimesters of pregnancy can result in the following: reduced fetal renal function leading to anuria and renal failure, fetal lung hypoplasia, skeletal deformations, including skull hypoplasia, hypotension, and death. Perform serial ultrasound examinations to assess the intra-amniotic environment. Fetal testing may be appropriate, based on the week of gestation. Patients and physicians should be aware, however, that oligohydramnios may not appear until after the fetus has sustained irreversible injury. Closely observe infants with histories of in utero exposure to olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide for hypotension, oliguria, and hyperkalemia. If oliguria or hypotension occur, utilize measures to maintain adequate blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusions or dialysis may be required as a means of reversing hypotension and supporting renal function [see Use in Specific Populations (8.4)]. Hydrochlorothiazide Thiazides can cross the placenta, and concentrations reached in the umbilical vein approach those in the maternal plasma. Hydrochlorothiazide, like other diuretics, can cause placental hypoperfusion. It accumulates in the amniotic fluid, with reported concentrations up to 19 times that in umbilical vein plasma. Use of thiazides during pregnancy is associated with a risk of fetal or neonatal jaundice or thrombocytopenia. Since they do not prevent or alter the course of preeclampsia, these drugs should not be used to treat hypertension in pregnant women. The use of hydrochlorothiazide for other indications (e.g., heart disease) in pregnancy should be avoided. Data Animal Data Olmesartan No teratogenic effects were observed when olmesartan medoxomil was administered to pregnant rats at oral doses up to 1000 mg/kg/day (240 times the maximum recommended human dose [MRHD] on a mg/m 2 basis) or pregnant rabbits at oral doses up to 1 mg/kg/day (half the MRHD on a mg/m 2 basis; higher doses could not be evaluated for effects on fetal development as they were lethal to the does). In rats, significant decreases in pup birth weight and weight gain were observed at doses ≥1.6 mg/kg/day, and delays in developmental milestones (delayed separation of ear auricula, eruption of lower incisors, appearance of abdominal hair, descent of testes, and separation of eyelids) and dose-dependent increases in the incidence of dilation of the renal pelvis were observed at doses ≥ 8 mg/kg/day. The no observed effect dose for developmental toxicity in rats is 0.3 mg/kg/day, about one-tenth the MRHD of 40 mg/day. Olmesartan medoxomil and Hydrochlorothiazide. No teratogenic effects were observed when 1.6:1 combinations of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide were administered to pregnant mice at oral doses up to 1625 mg/kg/day (122 times the maximum recommended human dose MRHD on a mg/m 2 basis) or pregnant rats at oral doses up to 1625 mg/kg/day (243 times the MRHD on a mg/m2 basis). In rats, however, fetal body weights at 1625 mg/kg/day (a toxic, sometimes lethal dose in the dams) were significantly lower than control. The no observed effect dose for developmental toxicity in rats, 162.5 mg/kg/day, is about 24 times, on a mg/m 2 basis, the MRHD of 40 mg olmesartan medoxomil /25 mg hydrochlorothiazide/day (calculations based on a 60 kg patient). Hydrochlorothiazide No teratogenic effects were observed when hydrochlorothiazide was administered to mice and rats via gavage at doses up to 3000 and 1000 mg/kg/day, respectively (about 600 and 400 times the MRHD), on gestation days 6 through 15.

8.2 Lactation Risk Summary There is limited information regarding the presence of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Olmesartan is present in rat milk (see Data) . Hydrochlorothiazide is present in human milk. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant, advise a nursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide. Data Presence of olmesartan in milk was observed after a single oral administration of 5 mg/kg [ 14 C] olmesartan medoxomil to lactating rats.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function and of concomitant diseases or other drug therapy. Olmesartan and hydrochlorothiazide are substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide may be greater in patients with impaired renal function.

8.6 Renal Impairment Safety and effectiveness of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide in patients with severe renal impairment (CrCl ≤ 30 mL/min) have not been established. No dose adjustment is required in patients with mild (CrCl 60-90 mL/min) or moderate (CrCl 30-60) renal impairment.

8.7 Hepatic Impairment Olmesartan medoxomil No dose adjustment is necessary for patients with mild to severe liver disease. Hydrochlorothiazide Minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease.

Risk Summary Olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second and third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function and increases fetal and neonatal morbidity and death. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. When pregnancy is detected, discontinue olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide as soon as possible. Use alternative antihypertensive therapy during pregnancy. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2%–4% and 15%–20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk Hypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia, gestational diabetes, premature delivery, and delivery complications (e.g., need for cesarean section and post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction and intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored and managed accordingly. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Olmesartan Oligohydramnios in pregnant women who use drugs affecting the renin-angiotensin system in the second and third trimesters of pregnancy can result in the following: reduced fetal renal function leading to anuria and renal failure, fetal lung hypoplasia, skeletal deformations, including skull hypoplasia, hypotension, and death. Perform serial ultrasound examinations to assess the intra-amniotic environment. Fetal testing may be appropriate, based on the week of gestation. Patients and physicians should be aware, however, that oligohydramnios may not appear until after the fetus has sustained irreversible injury. Closely observe infants with histories of in utero exposure to olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide for hypotension, oliguria, and hyperkalemia. If oliguria or hypotension occur, utilize measures to maintain adequate blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusions or dialysis may be required as a means of reversing hypotension and supporting renal function [see Use in Specific Populations (8.4)]. Hydrochlorothiazide Thiazides can cross the placenta, and concentrations reached in the umbilical vein approach those in the maternal plasma. Hydrochlorothiazide, like other diuretics, can cause placental hypoperfusion. It accumulates in the amniotic fluid, with reported concentrations up to 19 times that in umbilical vein plasma. Use of thiazides during pregnancy is associated with a risk of fetal or neonatal jaundice or thrombocytopenia. Since they do not prevent or alter the course of preeclampsia, these drugs should not be used to treat hypertension in pregnant women. The use of hydrochlorothiazide for other indications (e.g., heart disease) in pregnancy should be avoided. Data Animal Data Olmesartan No teratogenic effects were observed when olmesartan medoxomil was administered to pregnant rats at oral doses up to 1000 mg/kg/day (240 times the maximum recommended human dose [MRHD] on a mg/m 2 basis) or pregnant rabbits at oral doses up to 1 mg/kg/day (half the MRHD on a mg/m 2 basis; higher doses could not be evaluated for effects on fetal development as they were lethal to the does). In rats, significant decreases in pup birth weight and weight gain were observed at doses ≥1.6 mg/kg/day, and delays in developmental milestones (delayed separation of ear auricula, eruption of lower incisors, appearance of abdominal hair, descent of testes, and separation of eyelids) and dose-dependent increases in the incidence of dilation of the renal pelvis were observed at doses ≥ 8 mg/kg/day. The no observed effect dose for developmental toxicity in rats is 0.3 mg/kg/day, about one-tenth the MRHD of 40 mg/day. Olmesartan medoxomil and Hydrochlorothiazide. No teratogenic effects were observed when 1.6:1 combinations of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide were administered to pregnant mice at oral doses up to 1625 mg/kg/day (122 times the maximum recommended human dose MRHD on a mg/m 2 basis) or pregnant rats at oral doses up to 1625 mg/kg/day (243 times the MRHD on a mg/m2 basis). In rats, however, fetal body weights at 1625 mg/kg/day (a toxic, sometimes lethal dose in the dams) were significantly lower than control. The no observed effect dose for developmental toxicity in rats, 162.5 mg/kg/day, is about 24 times, on a mg/m 2 basis, the MRHD of 40 mg olmesartan medoxomil /25 mg hydrochlorothiazide/day (calculations based on a 60 kg patient). Hydrochlorothiazide No teratogenic effects were observed when hydrochlorothiazide was administered to mice and rats via gavage at doses up to 3000 and 1000 mg/kg/day, respectively (about 600 and 400 times the MRHD), on gestation days 6 through 15.

12.1 Mechanism of Action Olmesartan medoxomil Angiotensin II is formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by angiotensin converting enzyme (ACE, kininase II). Angiotensin II is the principal pressor agent of the renin-angiotensin system, with effects that include vasoconstriction, stimulation of synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation and renal reabsorption of sodium. Olmesartan blocks the vasoconstrictor effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor in vascular smooth muscle. Its action is, therefore, independent of the pathways for angiotensin II synthesis. An AT 2 receptor is found also in many tissues, but this receptor is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Olmesartan has more than a 12,500-fold greater affinity for the AT 1 receptor than for the AT 2 receptor. Blockade of the angiotensin II receptor inhibits the negative regulatory feedback of angiotensin II on renin secretion, but the resulting increased plasma renin activity (PRA) and circulating angiotensin II levels do not overcome the effect of olmesartan on blood pressure. Hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly, the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, with consequent increases in plasma renin activity, increases in aldosterone secretion, increases in urinary potassium loss, and decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II, so co-administration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is not fully understood.

12.2 Pharmacodynamics Olmesartan medoxomil Olmesartan medoxomil doses of 2.5 to 40 mg inhibit the pressor effects of angiotensin I infusion. The duration of the inhibitory effect was related to dose, with doses of olmesartan medoxomil >40 mg giving >90% inhibition at 24 hours. Plasma concentrations of angiotensin I and angiotensin II and plasma renin activity (PRA) increase after single and repeated administration of olmesartan medoxomil to healthy subjects and hypertensive patients. Repeated administration of up to 80 mg olmesartan medoxomil had minimal influence on aldosterone levels and no effect on serum potassium. Hydrochlorothiazide After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours and lasts about 6 to 12 hours. Drug Interactions Hydrochlorothiazide Alcohol, barbiturates, or narcotics: Potentiation of orthostatic hypotension may occur. Skeletal muscle relaxants, non-depolarizing (e.g., tubocurarine): Increased responsiveness to the muscle relaxant may occur. Digitalis glycosides: Thiazide-induced hypokalemia or hypomagnesemia may predispose to digoxin toxicity.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Olmesartan: Olmesartan medoxomil is completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan is approximately 26%. After oral administration, the peak plasma concentration (C max ) of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan. Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg and multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days and no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing. Hydrochlorothiazide: The estimated absolute bioavailability of hydrochlorothiazide after oral administration is about 70%. Peak plasma hydrochlorothiazide concentrations (C max ) are reached within 2 to 5 hours after oral administration. There is no clinically significant effect of food on the bioavailability of hydrochlorothiazide. The pharmacokinetics of hydrochlorothiazide is dose proportional in the range of 12.5 to 75 mg. Distribution Olmesartan: The volume of distribution of olmesartan is approximately 17 L. Olmesartan is highly bound to plasma proteins (99%) and does not penetrate red blood cells. The protein binding is constant at plasma olmesartan concentrations well above the range achieved with recommended doses. In rats, olmesartan crossed the blood-brain barrier poorly, if at all. Olmesartan passed across the placental barrier in rats and was distributed to the fetus. Olmesartan was distributed to milk at low levels in rats. Hydrochlorothiazide: Hydrochlorothiazide binds to albumin (40 to 70%) and distributes into erythrocytes. Following oral administration, plasma hydrochlorothiazide concentrations decline bi-exponentially, with a mean distribution half-life of about 2 hours and an elimination half-life of about 10 hours. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk. Metabolism Olmesartan: Olmesartan does not undergo further metabolism. Hydrochlorothiazide : Hydrochlorothiazide is not metabolized. Elimination Olmesartan: Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination half-life of approximately 13 hours. Total plasma clearance of olmesartan is 1.3 L/h, with a renal clearance of 0.6 L/h. Approximately 35% to 50% of the absorbed dose is recovered in urine while the remainder is eliminated in feces via the bile. Hydrochlorothiazide: About 70% of an orally administered dose of hydrochlorothiazide is eliminated in the urine as unchanged drug. Specific populations Olmesartan medoxomil Pediatric Patients : The pharmacokinetics of olmesartan were studied in pediatric hypertensive patients aged 1 to16 years. The clearance of olmesartan in pediatric patients was similar to that in adult patients when adjusted by the body weight. Olmesartan pharmacokinetics have not been investigated in pediatric patients less than 1 year of age. Geriatric Patients: The pharmacokinetics of olmesartan were studied in the elderly (≥65 years). Overall, maximum plasma concentrations of olmesartan were similar in young adults and the elderly. Modest accumulation of olmesartan was observed in the elderly with repeated dosing; AUCss, τ was 33% higher in elderly patients, corresponding to an approximate 30% reduction in CL R. Male and Female Patients: Minor differences were observed in the pharmacokinetics of olmesartan in women compared to men. AUC and C max were 10-15% higher in women than in men. Patients with Renal Impairment: In patients with renal insufficiency, serum concentrations of olmesartan were elevated compared to subjects with normal renal function. After repeated dosing, the AUC was approximately tripled in patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoing hemodialysis has not been studied. Patients with Hepatic Impairment: Increases in AUC 0-∞ and C max for olmesartan were observed in patients with moderate hepatic impairment compared to those in matched controls, with an increase in AUC of about 60%. Hydrochlorothiazide Patients with Renal Impairment: In a study in individuals with impaired renal function, the mean elimination half-life of hydrochlorothiazide doubled in individuals with mild/moderate renal impairment (30< CrCl < 90 mL/min) and tripled in severe renal impairment (≤ 30 mL/min), when compared to individuals with normal renal function (CrCl > 90 mL/min). Drug Interaction Studies Olmesartan No significant drug interactions were reported in studies in which olmesartan medoxomil was co-administered with digoxin or warfarin in healthy volunteers. The bioavailability of olmesartan medoxomil was not significantly altered by the co-administration of antacids [Al(OH) 3 /Mg(OH) 2 ]. Olmesartan medoxomil is not metabolized by the cytochrome P450 system and has no effects on P450 enzymes; thus, interactions with drugs that inhibit, induce, or are metabolized by those enzymes are not expected. Bile acid sequestering agent colesevelam Concomitant administration of 40 mg olmesartan medoxomil and 3750 mg colesevelam hydrochloride in healthy subjects resulted in 28% reduction in Cmax and 39% reduction in AUC of olmesartan. Lesser effects, 4% and 15% reduction in C max and AUC, respectively, were observed when olmesartan medoxomil was administered 4 hours prior to colesevelam hydrochloride [see Drug Interactions (7.5) ]. Hydrochlorothiazide Drugs that alter gastrointestinal motility: The bioavailability of thiazide-type diuretics may be increased by anticholinergic agents (e.g. atropine, biperiden), apparently due to a decrease in gastrointestinal motility and the stomach emptying rate. Conversely, pro-kinetic drugs may decrease the bioavailability of thiazide diuretics. Cholestyramine : In a dedicated drug interaction study, administration of cholestyramine 2 h before hydrochlorothiazide resulted in a 70% reduction in exposure to hydrochlorothiazide. Further, administration of hydrochlorothiazide 2 h before cholestyramine, resulted in 35% reduction in exposure to hydrochlorothiazide. Lithium : Diuretic agents reduce the renal clearance of lithium and increase the risk of lithium toxicity [see Drug Interactions (7.2)] . Antineoplastic agents (e.g. cyclophosphamide, methotrexate): Concomitant use of thiazide diuretics may reduce renal excretion of cytotoxic agents and enhance their myelosuppressive effects.

Absorption Olmesartan: Olmesartan medoxomil is completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan is approximately 26%. After oral administration, the peak plasma concentration (C max ) of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan. Olmesartan shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg and multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days and no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing. Hydrochlorothiazide: The estimated absolute bioavailability of hydrochlorothiazide after oral administration is about 70%. Peak plasma hydrochlorothiazide concentrations (C max ) are reached within 2 to 5 hours after oral administration. There is no clinically significant effect of food on the bioavailability of hydrochlorothiazide. The pharmacokinetics of hydrochlorothiazide is dose proportional in the range of 12.5 to 75 mg. Distribution Olmesartan: The volume of distribution of olmesartan is approximately 17 L. Olmesartan is highly bound to plasma proteins (99%) and does not penetrate red blood cells. The protein binding is constant at plasma olmesartan concentrations well above the range achieved with recommended doses. In rats, olmesartan crossed the blood-brain barrier poorly, if at all. Olmesartan passed across the placental barrier in rats and was distributed to the fetus. Olmesartan was distributed to milk at low levels in rats. Hydrochlorothiazide: Hydrochlorothiazide binds to albumin (40 to 70%) and distributes into erythrocytes. Following oral administration, plasma hydrochlorothiazide concentrations decline bi-exponentially, with a mean distribution half-life of about 2 hours and an elimination half-life of about 10 hours. Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier and is excreted in breast milk. Metabolism Olmesartan: Olmesartan does not undergo further metabolism. Hydrochlorothiazide : Hydrochlorothiazide is not metabolized. Elimination Olmesartan: Olmesartan appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination half-life of approximately 13 hours. Total plasma clearance of olmesartan is 1.3 L/h, with a renal clearance of 0.6 L/h. Approximately 35% to 50% of the absorbed dose is recovered in urine while the remainder is eliminated in feces via the bile. Hydrochlorothiazide: About 70% of an orally administered dose of hydrochlorothiazide is eliminated in the urine as unchanged drug. Specific populations Olmesartan medoxomil Pediatric Patients : The pharmacokinetics of olmesartan were studied in pediatric hypertensive patients aged 1 to16 years. The clearance of olmesartan in pediatric patients was similar to that in adult patients when adjusted by the body weight. Olmesartan pharmacokinetics have not been investigated in pediatric patients less than 1 year of age. Geriatric Patients: The pharmacokinetics of olmesartan were studied in the elderly (≥65 years). Overall, maximum plasma concentrations of olmesartan were similar in young adults and the elderly. Modest accumulation of olmesartan was observed in the elderly with repeated dosing; AUCss, τ was 33% higher in elderly patients, corresponding to an approximate 30% reduction in CL R. Male and Female Patients: Minor differences were observed in the pharmacokinetics of olmesartan in women compared to men. AUC and C max were 10-15% higher in women than in men. Patients with Renal Impairment: In patients with renal insufficiency, serum concentrations of olmesartan were elevated compared to subjects with normal renal function. After repeated dosing, the AUC was approximately tripled in patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoing hemodialysis has not been studied. Patients with Hepatic Impairment: Increases in AUC 0-∞ and C max for olmesartan were observed in patients with moderate hepatic impairment compared to those in matched controls, with an increase in AUC of about 60%. Hydrochlorothiazide Patients with Renal Impairment: In a study in individuals with impaired renal function, the mean elimination half-life of hydrochlorothiazide doubled in individuals with mild/moderate renal impairment (30< CrCl < 90 mL/min) and tripled in severe renal impairment (≤ 30 mL/min), when compared to individuals with normal renal function (CrCl > 90 mL/min). Drug Interaction Studies Olmesartan No significant drug interactions were reported in studies in which olmesartan medoxomil was co-administered with digoxin or warfarin in healthy volunteers. The bioavailability of olmesartan medoxomil was not significantly altered by the co-administration of antacids [Al(OH) 3 /Mg(OH) 2 ]. Olmesartan medoxomil is not metabolized by the cytochrome P450 system and has no effects on P450 enzymes; thus, interactions with drugs that inhibit, induce, or are metabolized by those enzymes are not expected. Bile acid sequestering agent colesevelam Concomitant administration of 40 mg olmesartan medoxomil and 3750 mg colesevelam hydrochloride in healthy subjects resulted in 28% reduction in Cmax and 39% reduction in AUC of olmesartan. Lesser effects, 4% and 15% reduction in C max and AUC, respectively, were observed when olmesartan medoxomil was administered 4 hours prior to colesevelam hydrochloride [see Drug Interactions (7.5) ]. Hydrochlorothiazide Drugs that alter gastrointestinal motility: The bioavailability of thiazide-type diuretics may be increased by anticholinergic agents (e.g. atropine, biperiden), apparently due to a decrease in gastrointestinal motility and the stomach emptying rate. Conversely, pro-kinetic drugs may decrease the bioavailability of thiazide diuretics. Cholestyramine : In a dedicated drug interaction study, administration of cholestyramine 2 h before hydrochlorothiazide resulted in a 70% reduction in exposure to hydrochlorothiazide. Further, administration of hydrochlorothiazide 2 h before cholestyramine, resulted in 35% reduction in exposure to hydrochlorothiazide. Lithium : Diuretic agents reduce the renal clearance of lithium and increase the risk of lithium toxicity [see Drug Interactions (7.2)] . Antineoplastic agents (e.g. cyclophosphamide, methotrexate): Concomitant use of thiazide diuretics may reduce renal excretion of cytotoxic agents and enhance their myelosuppressive effects.