اسپری استنشاقی Olodaterol Respimat

اسپری استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT یک آگونیست بتا 2-آدرنرژیک طولانی اثر (LABA) است که برای موارد زیر استفاده می شود: درمان طولانی مدت و یک بار در روز گشادکننده برونش های نگهدارنده انسداد جریان هوا در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD)، از جمله برونشیت مزمن و/یا آمفیزم. (1.1) محدودیت های مهم: STRIVERDI RESPIMAT برای درمان وخامت حاد COPD توصیه نمی شود. (1.2) STRIVERDI RESPIMAT برای درمان آسم تجویز نمی شود. (1.2)

1.1 درمان نگهدارنده COPD STRIVERDI RESPIMAT یک آگونیست بتا 2 طولانی اثر است که برای درمان طولانی مدت و یک بار در روز با برونش گشادکننده نگهدارنده انسداد جریان هوا در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD)، از جمله برونشیت مزمن و/یا آمفیزم نشان داده شده است.

1.2 محدودیت های مهم استفاده STRIVERDI RESPIMAT برای درمان وخامت حاد COPD نشان داده نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. STRIVERDI RESPIMAT برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد. ایمنی و اثربخشی STRIVERDI RESPIMAT در آسم ثابت نشده است.

دوز توصیه شده STRIVERDI RESPIMAT دو استنشاق یک بار در روز در زمان مشخصی از روز است. از STRIVERDI RESPIMAT بیش از دو بار استنشاق هر 24 ساعت استفاده نکنید. قبل از اولین استفاده، کارتریج STRIVERDI RESPIMAT داخل دستگاه تنفسی STRIVERDI RESPIMAT قرار می گیرد و دستگاه آماده می شود. هنگام استفاده از دستگاه برای اولین بار، بیماران باید دستگاه تنفسی را به سمت زمین حرکت دهند تا زمانی که یک ابر آئروسل قابل مشاهده باشد و سپس این فرآیند را سه بار دیگر تکرار کنند. سپس دستگاه آماده و آماده برای استفاده در نظر گرفته می شود. اگر بیش از 3 روز استفاده نشود، بیماران باید یک بار استنشاق را فعال کنند تا دستگاه استنشاقی برای استفاده آماده شود. اگر بیش از 21 روز استفاده نشود، بیماران باید دستگاه استنشاقی را تا زمانی که یک ابر آئروسل قابل رویت است فعال کنند و سپس این فرآیند را سه بار دیگر تکرار کنند تا دستگاه استنشاقی برای استفاده آماده شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. هیچ تنظیم دوز برای بیماران سالمند، بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​یا بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست. هیچ اطلاعاتی برای استفاده از STRIVERDI RESPIMAT در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در دسترس نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فقط برای استنشاق خوراکی. دو بار استنشاق STRIVERDI RESPIMAT یک بار در روز در زمان مشخصی از روز. (2)

STRIVERDI RESPIMAT از یک استنشاق کننده STRIVERDI RESPIMAT و یک استوانه آلومینیومی (کارتریج STRIVERDI RESPIMAT) حاوی اولوداترول (به عنوان هیدروکلراید) تشکیل شده است. کارتریج STRIVERDI RESPIMAT فقط برای استفاده با دستگاه تنفسی STRIVERDI RESPIMAT در نظر گرفته شده است. هر بار تحریک از استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT 2.5 میکروگرم اولوداترول (معادل 2.736 میکروگرم الوداترول هیدروکلراید) را از قطعه دهانی خارج می کند. دو فعال سازی برابر با یک دوز است. اسپری استنشاقی: هر بار تحریک از قسمت دهانی 2.5 میکروگرم اولوداترول (معادل 2.736 میکروگرم اولوداترول هیدروکلراید) می دهد. دو فعال سازی برابر با یک دوز است. (3)

استفاده از LABA، از جمله STRIVERDI RESPIMAT، بدون کورتیکواستروئید استنشاقی در بیماران مبتلا به آسم منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. STRIVERDI RESPIMAT برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد. استفاده از LABA، از جمله STRIVERDI RESPIMAT، بدون کورتیکواستروئید استنشاقی در بیماران مبتلا به آسم منع مصرف دارد. (4)

سایر داروهای آدرنرژیک ممکن است اثر را تقویت کنند. با احتیاط استفاده کنید. (5.3، 7.1) مشتقات زانتین، استروئیدها، دیورتیک ها یا دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم ممکن است هیپوکالمی یا تغییرات ECG را تشدید کنند. با احتیاط استفاده کنید. (7.2، 7.3) مهارکننده‌های MAO، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای و داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، ممکن است بر سیستم قلبی عروقی تأثیر بگذارند. با احتیاط شدید استفاده کنید. (7.4) مسدود کننده های بتا ممکن است اثربخشی را کاهش دهند. با احتیاط و فقط در صورت لزوم استفاده کنید. (7.5)

7.1 داروهای آدرنرژیک اگر قرار است داروهای آدرنرژیک اضافی به هر طریقی تجویز شوند، باید با احتیاط استفاده شوند زیرا ممکن است اثرات سمپاتیک STRIVERDI RESPIMAT تقویت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.5، 5.6، 5.7 مراجعه کنید).

7.2 مشتقات زانتین، استروئیدها یا دیورتیک ها درمان همزمان با مشتقات گزانتین، استروئیدها یا دیورتیک ها ممکن است هر گونه اثر هیپوکالمیک STRIVERDI RESPIMAT را تشدید کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

7.3 دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم تغییرات ECG و/یا هیپوکالمی که ممکن است در اثر تجویز دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم (مانند دیورتیک های لوپ یا تیازیدی) ایجاد شود، می تواند به طور حاد توسط بتا آگونیست ها بدتر شود، به خصوص زمانی که دوز توصیه شده بتا آگونیست بیش از حد باشد. اگرچه اهمیت بالینی این اثرات مشخص نیست، اما در مصرف همزمان بتا آگونیست ها با دیورتیک های غیر نگهدارنده پتاسیم احتیاط می شود.

7.4 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز، ضد افسردگی های سه حلقه ای، داروهای طولانی کننده QTc STRIVERDI RESPIMAT، مانند سایر آگونیست های بتا 2، باید با احتیاط شدید در بیماران تحت درمان با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز یا داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای یا سایر داروهای ضد افسردگی QTc شناخته شده تجویز شود. سیستم قلبی عروقی ممکن است توسط این عوامل تقویت شده است. داروهایی که به افزایش فاصله QTc معروف هستند ممکن است با افزایش خطر آریتمی بطنی همراه باشند.

7.5 مسدودکننده های بتا آنتاگونیست های گیرنده بتا آدرنرژیک (بتا بلوکرها) و STRIVERDI RESPIMAT ممکن است در اثر مصرف همزمان با یکدیگر تداخل داشته باشند. بتا بلاکرها نه تنها اثرات درمانی بتا آگونیست ها را مسدود می کنند، بلکه ممکن است اسپاسم شدید برونش را در بیماران COPD ایجاد کنند. بنابراین، بیماران مبتلا به COPD به طور معمول نباید با بتابلوکرها درمان شوند. با این حال، تحت شرایط خاص، به عنوان مثال. به عنوان پروفیلاکسی پس از انفارکتوس میوکارد، ممکن است هیچ جایگزین قابل قبولی برای استفاده از بتا بلوکرها در بیماران مبتلا به COPD وجود نداشته باشد. در این تنظیمات، بتابلوکرهای انتخابی قلبی را می توان در نظر گرفت، اگرچه باید با احتیاط تجویز شوند.

7.6 مهارکننده های سیتوکروم P450 و انتقال دهنده جریان P-gp در یک مطالعه تداخل دارویی با استفاده از مهارکننده دوگانه قوی CYP و P-gp کتوکونازول، افزایش 1.7 برابری حداکثر غلظت پلاسما و AUC مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12.3). STRIVERDI RESPIMAT در کارآزمایی‌های بالینی تا یک سال در دوزهای تا دو برابر دوز درمانی توصیه شده مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تنظیم دوز لازم نیست.

آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر، مانند STRIVERDI RESPIMAT، به عنوان تک درمانی (بدون کورتیکواستروئید استنشاقی) برای آسم، خطر حوادث مرتبط با آسم را افزایش می دهد. STRIVERDI RESPIMAT برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ≥2% و بیشتر از دارونما) نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، برونشیت، عفونت دستگاه ادراری، سرفه، سرگیجه، بثورات پوستی، اسهال، کمردرد و آرترالژی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-542-6257 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. برنامه توسعه بالینی STRIVERDI RESPIMAT شامل هفت کارآزمایی با محدوده دوز و هشت کارآزمایی تاییدی بود. چهار کارآزمایی تاییدی کارآزمایی های متقاطع 6 هفته ای و چهار کارآزمایی گروهی موازی 48 هفته ای بودند. واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های محدوده دوز و چهار کارآزمایی متقاطع 6 هفته‌ای با آن‌هایی که در کارآزمایی‌های گروهی موازی 48 هفته‌ای مشاهده شد، که پایگاه داده ایمنی اولیه را تشکیل می‌داد، سازگار بود. پایگاه داده ایمنی اولیه شامل داده های تلفیقی از چهار کارآزمایی بالینی تاییدی گروه موازی دوسوکور، فعال و کنترل شده با دارونما بود. این کارآزمایی‌ها شامل 3104 بیمار بالغ COPD (77٪ مرد و 23٪ زن) 40 سال و بالاتر بود. از این بیماران، 876 و 883 بیمار به ترتیب با استریوردی RESPIMAT 5 میکروگرم و 10 میکروگرم یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. گروه‌های STRIVERDI RESPIMAT عمدتاً از قفقازی‌ها (66%) با میانگین سنی 64 سال و میانگین درصد پیش‌بینی FEV 1 در ابتدا 44% برای هر دو گروه درمان 5 میکروگرم و 10 میکروگرم تشکیل شده بودند. بازوهای کنترل برای مقایسه شامل دارونما در هر چهار کارآزمایی به همراه فرموترول 12 میکروگرم در دو کارآزمایی بودند. در این چهار کارآزمایی بالینی، هفتاد و دو درصد (72 درصد) از بیمارانی که در معرض هر دوزی از STRIVERDI RESPIMAT قرار گرفتند، در مقایسه با 71 درصد در گروه دارونما، واکنش نامطلوب را گزارش کردند. نسبت بیمارانی که به دلیل واکنش نامطلوب قطع کردند برای بیماران تحت درمان با STRIVERDI RESPIMAT 7.2 درصد در مقایسه با بیماران تحت درمان با پلاسبو 8.8 درصد بود. واکنش نامطلوب که اغلب منجر به قطع شد، بدتر شدن COPD بود. شایع ترین واکنش های جانبی جدی تشدید COPD، ذات الریه و فیبریلاسیون دهلیزی بود. جدول 1 تمام عوارض دارویی گزارش شده توسط حداقل 2 درصد از بیماران (و بالاتر از دارونما) را نشان می دهد که STRIVERDI RESPIMAT 5 میکروگرم را در طول کارآزمایی های 48 هفته ای دریافت کردند. جدول 1 تعداد و فراوانی عوارض جانبی دارویی بیشتر از 2% (و بیشتر از دارونما) در بیماران COPD در معرض STRIVERDI RESPIMAT 5 میکروگرم: داده‌های تلفیقی از چهار کارآزمایی بالینی 48 هفته‌ای، دوسوکور، فعال و کنترل‌شده با دارونما در بیماران COPD 40 ساله و بالاتر. 99 (11.3) 68 (7.7) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 72 (8.2) 66 (7.5) برونشیت 41 (4.7) 32 (3.6) عفونت مجاری ادراری 22 (2.5) 9 (1.0) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 37 (4.2) 35 (4.0) اختلالات سیستم عصبی. اختلالات راش* 19 (2.2) 10 (1.1) اختلالات گوارشی اسهال 25 (2.9) 22 (2.5) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند کمر درد 31 (3.5) 24 (2.7) آرترالژی 18 (2.1) 7 (0.8) عوارض جانبی اضافی که در بیش از 2% (و بیشتر از دارونما) از بیمارانی که در معرض STRIVERDI RESPIMAT 10 میکروگرم قرار گرفتند، ذات‌الریه، یبوست و تب‌ری بود. سرطان ریه به ترتیب در 6 (0.7%)، 3 (0.3%) و 2 (0.2%) بیمارانی که STRIVERDI RESPIMAT 10 میکروگرم، 5 میکروگرم و دارونما دریافت کردند گزارش شد.

علائم و نشانه‌های مورد انتظار با مصرف بیش از حد STRIVERDI RESPIMAT عبارتند از تحریک بیش از حد بتا آدرنرژیک و بروز یا اغراق در هر یک از علائم و نشانه‌ها، مانند ایسکمی میوکارد، آنژین صدری، فشار خون یا افت فشار خون، تاکی کاردی، آریتمی، گیجی، گیجی، گیجی اضطراب، سردرد، لرزش، خشکی دهان، اسپاسم عضلانی، حالت تهوع، خستگی، ضعف، هیپوکالمی، هیپرگلیسمی و اسیدوز متابولیک. مانند سایر داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی، ایست قلبی و حتی مرگ ممکن است با مصرف بیش از حد STRIVERDI RESPIMAT همراه باشد. درمان مصرف بیش از حد شامل قطع STRIVERDI RESPIMAT همراه با ایجاد درمان علامتی و حمایتی مناسب است. استفاده عاقلانه از یک مسدود کننده گیرنده بتا انتخابی قلبی ممکن است مورد توجه قرار گیرد، با در نظر گرفتن این که چنین دارویی می تواند اسپاسم برونش را ایجاد کند. شواهد کافی برای تعیین اینکه آیا دیالیز برای مصرف بیش از حد STRIVERDI RESPIMAT مفید است یا خیر وجود ندارد. نظارت بر قلب در موارد مصرف بیش از حد توصیه می شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه بالینی کافی و به خوبی کنترل شده با STRIVERDI RESPIMAT در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای نامطلوب بارداری وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از STRIVERDI RESPIMAT در زنان باردار وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). بر اساس مطالعات حیوانی، زمانی که الوداترول در حین اندام زایی در موش های باردار یا خرگوش ها با دوزهای استنشاقی تقریباً 2731 یا 1353 برابر حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه شده (MRHDID) (بر اساس AUC) در موش یا خرگوش تجویز شد، تراتوژن نبود. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان و زایمان هیچ مطالعه انسانی کافی و به خوبی کنترل شده که اثرات STRIVERDI RESPIMAT را در طول زایمان و زایمان بررسی کرده باشد وجود ندارد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از STRIVERDI RESPIMAT در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطرات آن است. داده‌های حیوانی STRIVERDI RESPIMAT در دوزهای استنشاقی تقریباً 2731 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوز استنشاقی 1054 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) در موش‌ها تراتوژن نداشت. هیچ اثر قابل توجهی در خرگوش ها در دوزهای استنشاقی تقریباً 1353 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس AUC در دوز استنشاقی مادر 974 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) رخ نداد. انتقال الوداترول جفتی در موش های باردار مشاهده شد. نشان داده شده است که اولوداترول در دوزهای استنشاقی تقریباً 7130 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس AUC با دوز استنشاقی 2489 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش‌های نیوزلندی تراتوژن است. STRIVERDI RESPIMAT سمیت جنینی زیر را نشان داد: دهلیزها یا بطن‌های قلب بزرگ یا کوچک، ناهنجاری‌های چشمی و شکاف یا اعوجاج جناغ سینه.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود الوداترول در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. اولوداترول، جزء فعال STRIVERDI RESPIMAT، و/یا متابولیت‌های آن در شیر موش‌های شیرده وجود دارد، اما به دلیل تفاوت‌های گونه‌ای خاص در فیزیولوژی شیردهی، ارتباط بالینی این داده‌ها مشخص نیست (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به STRIVERDI RESPIMAT و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از STRIVERDI RESPIMAT یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها توزیع الوداترول در شیر پس از یک تزریق داخل وریدی 0.4 میکرومول بر کیلوگرم به موش های شیرده مورد بررسی قرار گرفت. اولوداترول و/یا متابولیت‌های آن در شیر موش‌های شیرده در غلظت‌های بالاتر از پلاسما وجود دارد.

8.4 استفاده در کودکان STRIVERDI RESPIMAT برای استفاده در کودکان نشان داده نمی شود. ایمنی و اثربخشی STRIVERDI RESPIMAT در جمعیت کودکان ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز STRIVERDI RESPIMAT در بیماران سالمند ضروری نیست. از 876 بیمار که STRIVERDI RESPIMAT را با دوز توصیه شده 5 میکروگرم یک بار در روز در مطالعات بالینی از پایگاه داده 1 ساله دریافت کردند، 485 بیمار کمتر یا برابر با 65 سال سن داشتند و 391 (44.6٪) بیشتر از 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی مشاهده نشد، و در داده‌های تلفیقی یک ساله، پروفایل‌های واکنش نامطلوب دارویی در جمعیت مسن‌تر در مقایسه با جمعیت کلی بیماران مشابه بود.

8.6 نارسایی کبدی افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​هیچ تغییری در Cmax یا AUC نشان ندادند، همچنین اتصال پروتئین بین افراد دارای اختلال کبدی خفیف و متوسط ​​و افراد سالم تفاوتی نداشت. مطالعه ای در افراد با نارسایی شدید کبدی انجام نشد.

8.7 نارسایی کلیوی افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی هیچ تغییر مرتبط بالینی در Cmax یا AUC در مقایسه با افراد سالم خود نشان ندادند.

خلاصه خطر هیچ مطالعه بالینی کافی و به خوبی کنترل شده با STRIVERDI RESPIMAT در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای نامطلوب بارداری وجود ندارد. ملاحظات بالینی در مورد استفاده از STRIVERDI RESPIMAT در زنان باردار وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). بر اساس مطالعات حیوانی، زمانی که الوداترول در حین اندام زایی در موش های باردار یا خرگوش ها با دوزهای استنشاقی تقریباً 2731 یا 1353 برابر حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه شده (MRHDID) (بر اساس AUC) در موش یا خرگوش تجویز شد، تراتوژن نبود. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان و زایمان هیچ مطالعه انسانی کافی و به خوبی کنترل شده که اثرات STRIVERDI RESPIMAT را در طول زایمان و زایمان بررسی کرده باشد وجود ندارد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از STRIVERDI RESPIMAT در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطرات آن است. داده‌های حیوانی STRIVERDI RESPIMAT در دوزهای استنشاقی تقریباً 2731 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوز استنشاقی 1054 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) در موش‌ها تراتوژن نداشت. هیچ اثر قابل توجهی در خرگوش ها در دوزهای استنشاقی تقریباً 1353 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس AUC در دوز استنشاقی مادر 974 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) رخ نداد. انتقال الوداترول جفتی در موش های باردار مشاهده شد. نشان داده شده است که اولوداترول در دوزهای استنشاقی تقریباً 7130 برابر MRHDID در بزرگسالان (بر اساس AUC با دوز استنشاقی 2489 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) در خرگوش‌های نیوزلندی تراتوژن است. STRIVERDI RESPIMAT سمیت جنینی زیر را نشان داد: دهلیزها یا بطن‌های قلب بزرگ یا کوچک، ناهنجاری‌های چشمی و شکاف یا اعوجاج جناغ سینه.

STRIVERDI RESPIMAT برای استفاده در کودکان توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی STRIVERDI RESPIMAT در جمعیت کودکان ثابت نشده است.

بر اساس داده های موجود، تنظیم دوز STRIVERDI RESPIMAT در بیماران سالمند ضروری نیست. از 876 بیمار که STRIVERDI RESPIMAT را با دوز توصیه شده 5 میکروگرم یک بار در روز در مطالعات بالینی از پایگاه داده 1 ساله دریافت کردند، 485 بیمار کمتر یا برابر با 65 سال سن داشتند و 391 (44.6٪) بیشتر از 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی مشاهده نشد، و در داده‌های تلفیقی یک ساله، پروفایل‌های واکنش نامطلوب دارویی در جمعیت مسن‌تر در مقایسه با جمعیت کلی بیماران مشابه بود.

بخش فعال اولوداترول یک برونش گشادکننده بتا 2 آدرنرژیک انتخابی است. ماده دارویی، الوداترول هیدروکلراید، از نظر شیمیایی به صورت 2H-1،4-Benzoxazin-3H(4H)-one، 6-hydroxy-8-[(1R)-1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxyphenyl)-1،1-dimethylethyl]-amino]-ethyl. Olodaterol hydrochloride یک پودر سفید تا مایل به سفید است که به مقدار کم در آب و کمی محلول در اتانول است. وزن مولکولی 422.9 گرم بر مول (نمک): 386.5 گرم بر مول (پایه)، و فرمول مولکولی C 21 H 26 N 2 O 5 × HCl به عنوان یک هیدروکلراید است. ضریب تبدیل از نمک به پایه آزاد 1.094 است. فرمول ساختاری این است: محصول دارویی، STRIVERDI RESPIMAT، از یک محلول آبی استریل از اولوداترول هیدروکلراید تشکیل شده است که در یک ظرف پلاستیکی 4.5 میلی لیتری فشرده شده در یک سیلندر آلومینیومی (کارتریج STRIVERDI RESPIMAT) برای استفاده با استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT پر شده است. مواد کمکی شامل اسید سیتریک بی آب، کلرید بنزالکونیوم، دی سدیم ادتات و آب تزریقی است. کارتریج STRIVERDI RESPIMAT فقط برای استفاده با دستگاه تنفسی STRIVERDI RESPIMAT در نظر گرفته شده است. استنشاق کننده STRIVERDI RESPIMAT یک دستگاه استنشاق خوراکی به اندازه جیبی است که از انرژی مکانیکی برای تولید یک ابر آئروسل آهسته از دارو از حجم اندازه گیری شده محلول دارویی استفاده می کند. استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT دارای درپوش زرد رنگ است. هنگامی که با استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT استفاده می‌شود، هر کارتریج حاوی حداقل 4 گرم محلول آبی استریل، پس از آماده‌سازی برای استفاده، تعداد محرک‌های اندازه‌گیری شده را ارائه می‌کند. هر دوز (یک دوز برابر با دو حرکت) از استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT 5 میکروگرم اولوداترول (معادل 5.473 میکروگرم اولوداترول هیدروکلراید) را در 22.1 میکرولیتر محلول از دهانی می‌رساند. مانند تمام داروهای استنشاقی، مقدار واقعی داروی تحویلی به ریه ممکن است به عوامل بیمار، مانند هماهنگی بین فعال کردن دستگاه استنشاقی و دم از طریق سیستم تحویل، بستگی داشته باشد. مدت دم باید حداقل به اندازه مدت اسپری (1.5 ثانیه) باشد. قبل از اولین استفاده، کارتریج STRIVERDI RESPIMAT داخل دستگاه تنفسی STRIVERDI RESPIMAT قرار می گیرد و دستگاه آماده می شود. هنگام استفاده برای اولین بار، بیماران باید دستگاه تنفسی را به سمت زمین حرکت دهند تا زمانی که یک ابر آئروسل قابل مشاهده باشد و سپس این فرآیند را سه بار دیگر تکرار کنند. سپس دستگاه آماده و آماده برای استفاده در نظر گرفته می شود. اگر بیش از 3 روز استفاده نشود، بیماران باید یک بار استنشاق را فعال کنند تا دستگاه استنشاقی برای استفاده آماده شود. اگر بیش از 21 روز استفاده نشود، بیماران باید دستگاه استنشاقی را تا زمانی که یک ابر آئروسل قابل رویت است فعال کنند و سپس این فرآیند را سه بار دیگر تکرار کنند تا دستگاه استنشاقی برای استفاده آماده شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. ساختار شیمیایی

اولوداترول یک آگونیست بتا 2 آدرنرژیک طولانی اثر (LABA) است. این ترکیب اثرات دارویی خود را با اتصال و فعال کردن گیرنده های بتا 2-آدرنرژیک پس از تجویز موضعی از طریق استنشاق اعمال می کند. فعال شدن این گیرنده ها در مجاری هوایی منجر به تحریک آدنیل سیکلاز داخل سلولی می شود، آنزیمی که واسطه سنتز آدنوزین مونوفسفات حلقوی 3'، 5' (cAMP) است. سطوح بالا cAMP با شل شدن سلول های عضله صاف راه هوایی باعث اتساع برونش می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که الوداترول دارای فعالیت آگونیستی 241 برابر بیشتر در گیرنده های بتا 2 آدرنرژیک در مقایسه با گیرنده های بتا 1 و فعالیت آگونیستی 2299 برابر بیشتر از گیرنده های بتا 3 است. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. گیرنده های بتا آدرنرژیک به سه زیرگروه تقسیم می شوند: گیرنده های بتا-1-آدرنرژیک که عمدتاً در ماهیچه صاف قلب بیان می شوند، گیرنده های بتا-2-آدرنرژیک عمدتاً در ماهیچه صاف راه هوایی بیان می شوند و گیرنده های بتا3-آدرنرژیک عمدتاً در بافت چربی بیان می شوند. آگونیست های بتا 2 باعث اتساع برونش می شوند. اگرچه گیرنده آدرنرژیک بتا 2 آدرنرژیک غالب در عضله صاف راه هوایی است، اما در سطح انواع سلول های دیگر از جمله سلول های اپیتلیال ریه و اندوتلیال و در قلب نیز وجود دارد. عملکرد دقیق گیرنده های بتا 2 در قلب مشخص نیست، اما وجود آنها این احتمال را افزایش می دهد که حتی بتا 2 آگونیست های بسیار انتخابی ممکن است اثرات قلبی داشته باشند.

ایمنی سیستمیک عوارض جانبی عمده آگونیست های بتا 2 آدرنرژیک استنشاقی در نتیجه فعال شدن بیش از حد گیرنده های بتا آدرنرژیک سیستمیک رخ می دهد. شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان شامل لرزش و گرفتگی عضلات اسکلتی، بی خوابی، تاکی کاردی، کاهش پتاسیم سرم و افزایش گلوکز پلاسما است. تغییرات پتاسیم سرم در بیماران COPD در مطالعات فاز 3 دوسوکور مورد بررسی قرار گرفت. در داده‌های تلفیقی، در دوز توصیه‌شده 5 میکروگرم هیچ تغییر بالینی مرتبطی در مقایسه با پلاسبو در پتاسیم سرم وجود نداشت. الکتروفیزیولوژی قلب اثر STRIVERDI RESPIMAT بر فاصله QT/QTc ECG در 24 داوطلب مرد و زن سالم در یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین) با دوزهای تک دوزهای 10، 20، 30 و 30 میلی گرم بررسی شد. طولانی شدن QTcI وابسته به دوز (فرد اصلاح فاصله QT) مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای یک طرفه) در QTcI نسبت به دارونما پس از اصلاح پایه به ترتیب 2.5 (5.6) ms، 6.1 (9.2) ms، 7.5 (10.7) ms و 8.5 (11.6) ms به دنبال دوزهای 10، 20، 20 و 10 میلی‌ثانیه بود. اثر 5 میکروگرم و 10 میکروگرم STRIVERDI RESPIMAT بر ضربان و ریتم قلب با استفاده از ضبط مداوم 24 ساعته ECG (مانیتورینگ هولتر) در زیرمجموعه‌ای از 772 بیمار در کارآزمایی‌های فاز 3 48 هفته‌ای با دارونما ارزیابی شد. هیچ روند یا الگوی مرتبط با دوز یا زمان برای بزرگی تغییرات میانگین در ضربان قلب یا ضربان‌های زودرس مشاهده نشد. تغییر از پایه تا پایان درمان در ضربان‌های زودرس، تفاوت معنی‌داری را بین STRIVERDI RESPIMAT 5 میکروگرم، 10 میکروگرم و دارونما نشان نداد.

اولوداترول فارماکوکینتیک خطی را نشان داد. با استنشاق مکرر یک بار در روز، غلظت پلاسمایی اولداترول پس از 8 روز به حالت پایدار رسید و میزان قرار گرفتن در معرض در مقایسه با یک دوز واحد تا 1.8 برابر افزایش یافت. جذب اولوداترول معمولاً در عرض 10 تا 20 دقیقه پس از استنشاق دارو به حداکثر غلظت پلاسما می رسد. در داوطلبان سالم، فراهمی زیستی مطلق الوداترول پس از استنشاق تقریباً 30٪ تخمین زده شد، در حالی که فراهمی زیستی مطلق زمانی که به عنوان محلول خوراکی تجویز می شود، کمتر از 1٪ بود. بنابراین، در دسترس بودن سیستمیک الوداترول پس از استنشاق عمدتاً توسط جذب ریه تعیین می شود، در حالی که هر بخش بلعیده شده از دوز تنها به میزان ناچیزی در مواجهه سیستمیک کمک می کند. توزیع Olodaterol پس از استنشاق و همچنین پس از تجویز داخل وریدی، سینتیک حالت چند بخشی را نشان می دهد. حجم توزیع زیاد است (1110 لیتر) که نشان دهنده توزیع گسترده در بافت است. اتصال آزمایشگاهی [14C] اولوداترول به پروتئین های پلاسمای انسانی مستقل از غلظت است و تقریباً 60٪ است. حذف کلیرانس کل اولداترول در داوطلبان سالم 872 میلی لیتر در دقیقه و کلیرانس کلیوی 173 میلی لیتر در دقیقه است. نیمه عمر نهایی پس از تزریق وریدی 22 ساعت است. نیمه عمر نهایی پس از استنشاق در مقابل حدود 45 ساعت است، که نشان می دهد که دومی با جذب به جای فرآیند حذف تعیین می شود. با این حال، نیمه عمر موثر در دوز روزانه 5 میکروگرم محاسبه شده از C max از بیماران COPD 7.5 ساعت است. متابولیسم Olodaterol به طور قابل توجهی توسط گلوکورونیداسیون مستقیم و توسط O-demethylation در قسمت متوکسی و به دنبال آن کونژوگه متابولیزه می شود. از شش متابولیت شناسایی شده، تنها محصول دمتیلاسیون غیر کونژوگه به ​​گیرنده های بتا 2 متصل می شود. با این حال، این متابولیت پس از استنشاق مزمن دوز درمانی توصیه شده در پلاسما قابل تشخیص نیست. ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 CYP2C9 و CYP2C8، با سهم ناچیز CYP3A4، در O-demethylation الوداترول دخیل هستند، در حالی که ایزوفرم های اوریدین دی فسفات گلیکوزیل ترانسفراز UGT2B7، UGT1A1، 1A97 در تشکیل beoloter نشان داده شد. گلوکورونیدها دفع به دنبال تجویز داخل وریدی اولداترول نشاندار شده با [14C]، 38 درصد از دوز رادیواکتیو در ادرار و 53 درصد در مدفوع بازیابی شد. مقدار اولوداترول بدون تغییر در ادرار پس از تجویز داخل وریدی 19٪ بود. پس از مصرف خوراکی، تنها 9 درصد از الوداترول و/یا متابولیت های آن در ادرار بازیابی شد، در حالی که بخش عمده آن در مدفوع (84 درصد) بازیابی شد. بیش از 90 درصد از دوز به ترتیب در 6 و 5 روز پس از تزریق داخل وریدی و خوراکی دفع شد. پس از استنشاق، دفع الوداترول بدون تغییر در ادرار در فاصله دوز در داوطلبان سالم در حالت پایدار، 5 تا 7 درصد از دوز را به خود اختصاص داد. جمعیت های خاص یک متاآنالیز فارماکوکینتیک نشان داد که پس از استنشاق STRIVERDI RESPIMAT، نیازی به تنظیم دوز بر اساس تأثیر سن، جنسیت و وزن بر مواجهه سیستمیک در بیماران COPD نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی سطح اولوداترول در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی تقریباً 40٪ افزایش یافت. مطالعه ای در افراد با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​انجام نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افراد با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​هیچ تغییری در Cmax یا AUC نشان ندادند، همچنین اتصال پروتئین بین افراد دارای اختلال کبدی خفیف و متوسط ​​و افراد سالم تفاوتی نداشت. مطالعه ای در افراد با نارسایی شدید کبدی انجام نشد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی با استفاده از فلوکونازول به عنوان یک مهارکننده مدل CYP 2C9 و کتوکونازول به عنوان یک مهارکننده قوی P-gp (و CYP3A4, 2C8, 2C9) انجام شد. فلوکونازول: مصرف همزمان 400 میلی گرم فلوکونازول یک بار در روز به مدت 14 روز هیچ اثر مرتبطی بر مواجهه سیستمیک با الوداترول نداشت. کتوکونازول: مصرف همزمان 400 میلی گرم کتوکونازول یک بار در روز به مدت 14 روز باعث افزایش olodaterol C max تا 66٪ و AUC 0-1 تا 68٪ شد. تیوتروپیم: تجویز همزمان تیوتروپیوم بروماید، که به صورت ترکیبی با دوز ثابت با اولوداترول تحویل داده شد، به مدت 21 روز هیچ اثر مرتبطی بر مواجهه سیستمیک با اولوداترول نداشت و بالعکس.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات دو ساله استنشاقی در موش‌ها و موش‌ها برای ارزیابی پتانسیل سرطان‌زایی الوداترول انجام شد. درمان مادام العمر موش های ماده باعث ایجاد لیومیوم مزوواریوم در دوزهای 25.8 و 270 میکروگرم بر کیلوگرم در روز شد (به ترتیب 18 و 198 برابر، MRHDID بر اساس AUC). هیچ یافته توموری در موش های صحرایی نر در دوزهای تا 270 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 230 برابر MRHDID بر اساس AUC) مشاهده نشد. درمان مادام العمر موش های ماده باعث ایجاد لیومیوم و لیومیوسارکوم رحم با دوزهای ≥76.9 mcg/kg/day (تقریباً 106 برابر MRHDID بر اساس AUC) شد. هیچ یافته توموری در موش های نر در دوزهای تا 255 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 455 برابر MRHDID بر اساس AUC) مشاهده نشد. افزایش لیومیوم ها و لیومیوسارکوم های دستگاه تناسلی جوندگان ماده به طور مشابه با سایر داروهای آگونیست β2-آدرنرژیک نشان داده شده است. ارتباط این یافته ها با استفاده انسانی ناشناخته است. اولوداترول در آزمایش ایمز آزمایشگاهی یا در آزمایش لنفوم موش آزمایشگاهی جهش زا نبود. الوداترول پس از تزریق داخل وریدی فرکانس میکرونوکلئوس‌ها را در موش‌ها افزایش داد. افزایش فراوانی میکرونوکلئوس‌ها احتمالاً مربوط به اریتروپوئیزیس افزایش‌یافته (جبرانی) دارو بود. مکانیسم القای تشکیل میکرونوکلئوس احتمالاً در مواجهه بالینی مرتبط نیست. اولوداترول در دوزهای استنشاقی تا 3068 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2322 برابر MRHDID بر اساس AUC) به باروری نر یا ماده در موش‌ها آسیبی وارد نکرد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. رویدادهای جدی مرتبط با آسم به بیماران اطلاع دهید که LABA، مانند STRIVERDI RESPIMAT، هنگامی که به عنوان تک درمانی [بدون کورتیکواستروئید استنشاقی] استفاده می شود، خطر حوادث جدی مرتبط با آسم، از جمله مرگ ناشی از آسم را افزایش می دهد. STRIVERDI RESPIMAT برای درمان آسم اندیکاسیون ندارد. نه برای علائم حاد STRIVERDI RESPIMAT برای تسکین علائم حاد آسم یا تشدید COPD نیست و نباید از دوزهای اضافی برای این منظور استفاده کرد. علائم حاد را باید با یک آگونیست بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی مانند آلبوترول درمان کرد. (ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید چنین دارویی را در اختیار بیمار قرار دهد و نحوه استفاده از آن را به بیمار آموزش دهد.) به بیماران دستور دهید در صورت تجربه هر یک از موارد زیر فوراً به پزشک خود اطلاع دهند: بدتر شدن علائم کاهش اثربخشی آگونیست های بتا 2 استنشاقی کوتاه اثر نیاز به استنشاق بیشتر از حد معمول از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی کاهش قابل توجه عملکرد ریه همانطور که توسط پزشک بیان شده است به بیماران دستور دهید که درمان با STRIVERDI RESPIMAT را پس از درمان مجدد، بدون نیاز به درمان مجدد، متوقف نکنند. از آگونیست های بتا 2 طولانی اثر اضافی استفاده نکنید به بیمارانی که به طور منظم از آگونیست های بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر استفاده می کنند، باید به آنها آموزش داده شود که استفاده منظم از این فرآورده ها را قطع کرده و از آنها فقط برای تسکین علامتی علائم حاد استفاده کنند. هنگامی که برای بیماران STRIVERDI RESPIMAT تجویز می شود، سایر داروهای استنشاقی حاوی بتا 2 آگونیست های طولانی اثر نباید استفاده شوند. بیماران نباید بیش از دوز توصیه شده یک بار در روز از STRIVERDI RESPIMAT استفاده کنند. استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک ممکن است باعث اثرات قابل توجه قلبی عروقی شود و ممکن است کشنده باشد. خطرات مرتبط با درمان با آگونیست بتا 2 بیماران را از عوارض جانبی مرتبط با آگونیست های بتا 2، مانند تپش قلب، درد قفسه سینه، ضربان قلب سریع، لرزش یا عصبی بودن آگاه کنید. برونکواسپاسم پارادوکسیکال به بیماران اطلاع دهید که STRIVERDI RESPIMAT می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند. به بیماران توصیه کنید که در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، بیماران باید مصرف STRIVERDI RESPIMAT را قطع کنند. واکنش های حساسیت بیش از حد به بیماران اطلاع دهید که ممکن است پس از تجویز STRIVERDI RESPIMAT، واکنش های افزایش حساسیت فوری، از جمله آنژیوادم رخ دهد. به بیمار توصیه کنید فورا مصرف STRIVERDI RESPIMAT را قطع کند و با پزشک مشورت کند. دستورالعمل های تجویز STRIVERDI RESPIMAT برای بیماران مهم است که نحوه صحیح تجویز اسپری استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT را با استفاده از استنشاق کننده STRIVERDI RESPIMAT درک کنند. به بیماران آموزش دهید که اسپری استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT فقط باید از طریق اسپری استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT استفاده شود و استنشاقی STRIVERDI RESPIMAT نباید برای تجویز سایر داروها استفاده شود. به بیماران آموزش دهید که پرایمینگ STRIVERDI RESPIMAT برای اطمینان از محتوای مناسب دارو در هر تحریک ضروری است. هنگام استفاده از دستگاه برای اولین بار، کارتریج STRIVERDI RESPIMAT در دستگاه تنفسی STRIVERDI RESPIMAT وارد می شود و دستگاه آماده می شود. بیماران STRIVERDI RESPIMAT باید دستگاه تنفسی را به سمت زمین حرکت دهند تا زمانی که یک ابر آئروسل قابل مشاهده باشد و سپس این فرآیند را سه بار دیگر تکرار کنند. سپس دستگاه آماده و آماده برای استفاده در نظر گرفته می شود. اگر بیش از 3 روز استفاده نشود، بیماران باید یک بار استنشاق را فعال کنند تا دستگاه استنشاقی برای استفاده آماده شود. اگر بیش از 21 روز استفاده نشود، بیماران باید استنشاقی را تا زمانی که یک ابر آئروسل قابل مشاهده است فعال کنند و سپس این فرآیند را سه بار دیگر تکرار کنند تا دستگاه تنفسی برای استفاده آماده شود.

نگهداری در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. از یخ زدن خودداری کنید.