اولوپاتادین هیدروکلراید و مومتازون فوروات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اپیستاکسی، زخم های بینی، سوراخ های تیغه بینی، اختلال در ترمیم زخم و عفونت کاندیدا آلبیکنس: بیماران را به صورت دوره ای از نظر علائم واکنش های نامطلوب بر روی مخاط بینی تحت نظر بگیرید. (5.1)
• خواب آلودگی: هنگام مصرف RYALTRIS از درگیر شدن در مشاغل خطرناکی که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی و هماهنگی حرکتی دارند مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنید. (5.2)
• از مصرف همزمان الکل یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) با RYALTRIS خودداری کنید زیرا ممکن است کاهش بیشتری در هوشیاری و اختلال بیشتر در عملکرد CNS رخ دهد. (5.2)
• آب سیاه و آب مروارید: بیماران با تغییر در بینایی یا با سابقه افزایش فشار داخل چشم، گلوکوم و/یا آب مروارید را تحت نظر بگیرید. (5.3)
• واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت مفرط ممکن است با RYALTRIS رخ دهد. واکنش های حساسیت مفرط از جمله خس خس سینه پس از تجویز بینی مومتازون فوروات رخ داده است. در صورت بروز چنین واکنش هایی، RYALTRIS را قطع کنید. (5.4)
• سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت: بدتر شدن بالقوه سل موجود. عفونت های قارچی، باکتریایی، ویروسی یا انگلی؛ یا هرپس سیمپلکس چشمی سیر جدی‌تر یا حتی کشنده‌تر آبله مرغان یا سرخک در بیماران مستعد: در بیماران مبتلا به موارد فوق احتیاط کنید زیرا احتمال بدتر شدن این عفونت‌ها وجود دارد. (5.5)
• هایپرکورتیسیسم و سرکوب آدرنال با استفاده نادرست یا استفاده از دوزهای بالاتر از حد توصیه شده یا با دوز معمولی در بیماران مستعد در معرض خطر چنین اثراتی (5.6)
• کاهش بالقوه سرعت رشد در کودکان: به طور معمول رشد را در بیماران کودکان دریافت کننده RYALTRIS کنترل کنید. ( 5.7 , 8.4 )

5.1 واکنش‌های نامطلوب موضعی بینی اپیستاکسی اپیستاکسی در 1% از بیماران تحت درمان با RYALTRIS و 0.6% از بیمارانی که دارونما دریافت کردند در مطالعات 2 هفته‌ای در بیماران مبتلا به رینیت آلرژیک فصلی مشاهده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. زخم بینی و سوراخ شدن تیغه بینی مواردی از زخم بینی و سوراخ شدن تیغه بینی در بیماران به دنبال استفاده از بینی آنتی هیستامین هایی مانند RYALTRIS رخ داده است. بیماران را به صورت دوره ای از نظر علائم اثرات نامطلوب بر مخاط بینی تحت نظر بگیرید. اختلال در ترمیم زخم بینی به دلیل اثر مهاری کورتیکواستروئیدها بر بهبود زخم، بیمارانی که اخیراً زخم تیغه بینی، جراحی بینی یا ترومای بینی را تجربه کرده اند، باید از مصرف RYALTRIS تا زمان بهبودی خودداری کنند. عفونت موضعی کاندیدا عفونت های موضعی بینی و حلق با کاندیدا آلبیکنس از تجویز بینی مومتازون فوروات رخ داده است. هنگامی که چنین عفونتی رخ داد، RYALTRIS را قطع کرده و درمان موضعی یا سیستمیک مناسب را انجام دهید. بیمارانی که از RYALTRIS برای چندین ماه یا بیشتر استفاده می کنند باید به طور دوره ای برای شواهد عفونت کاندیدا معاینه شوند.

5.2 خواب آلودگی و اختلال در هوشیاری ذهنی بیماران باید پس از تجویز RYALTRIS نسبت به درگیر شدن در مشاغل خطرناک که نیاز به هوشیاری ذهنی کامل و هماهنگی حرکتی دارند، مانند کار با ماشین آلات یا رانندگی با وسیله نقلیه موتوری، هشدار داده شوند. از مصرف همزمان RYALTRIS با الکل یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) باید اجتناب شود زیرا ممکن است کاهش بیشتری در هوشیاری و اختلال بیشتر در عملکرد CNS رخ دهد. خواب آلودگی در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با RYALTRIS و هیچ یک از بیمارانی که در مطالعات 2 هفته ای در بیماران مبتلا به رینیت آلرژیک فصلی دارونما دریافت کردند، گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 گلوکوم و آب مروارید کورتیکواستروئیدهای بینی و استنشاقی از جمله RYALTRIS می توانند منجر به ایجاد گلوکوم و/یا آب مروارید شوند. بنابراین، نظارت دقیق در بیماران با تغییر در بینایی یا با سابقه افزایش فشار داخل چشم، گلوکوم و/یا آب مروارید ضروری است.

5.4 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط ممکن است با RYALTRIS رخ دهد. واکنش های حساسیت مفرط از جمله خس خس سینه پس از تجویز بینی مومتازون فوروات رخ داده است. در صورت بروز چنین واکنش هایی، RYALTRIS را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 سرکوب سیستم ایمنی و خطر عفونت افرادی که از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند کورتیکواستروئیدها، از جمله RYALTRIS استفاده می کنند، نسبت به افراد سالم بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند. به عنوان مثال، آبله مرغان و سرخک در کودکان یا بزرگسالان مستعد مصرف کورتیکواستروئیدها می تواند یک دوره جدی تر یا حتی کشنده داشته باشد. در کودکان یا بزرگسالانی که این بیماری ها را نداشته اند یا به درستی واکسینه نشده اند، باید مراقبت های ویژه ای برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض آنها انجام شود. اینکه چگونه دوز، مسیر و مدت تجویز کورتیکواستروئید بر خطر ابتلا به عفونت منتشر تأثیر می گذارد، مشخص نیست. ایمنی و اثربخشی RYALTRIS در بیماران اطفال کمتر از 6 سال ثابت نشده است و RYALTRIS برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. نقش بیماری زمینه‌ای و/یا درمان قبلی کورتیکواستروئید در خطر نیز مشخص نیست. در صورت مواجهه با آبله مرغان، پیشگیری با گلوبولین ایمنی واریسلا زوستر (VZIG) ممکن است نشان داده شود. در صورت قرار گرفتن در معرض سرخک، پیشگیری با ایمونوگلوبولین عضلانی (IG) ممکن است اندیکاسیون داشته باشد (اطلاعات مربوط به تجویز VZIG و IG را ببینید). اگر آبله مرغان ایجاد شود، ممکن است درمان با عوامل ضد ویروسی در نظر گرفته شود. در صورت استفاده از کورتیکواستروئیدها در بیماران مبتلا به عفونت سل فعال یا ساکن مجرای تنفسی، عفونت های قارچی یا باکتریایی موضعی یا سیستمیک درمان نشده، عفونت های ویروسی یا انگلی سیستمیک، یا هرپس سیمپلکس چشمی به دلیل احتمال بدتر شدن این عفونت ها، باید با احتیاط استفاده شود.

5.6 هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال هیپرکورتیسیسم و ​​سرکوب آدرنال ممکن است زمانی اتفاق بیفتد که کورتیکواستروئیدهای بینی، از جمله RYALTRIS، با مصرف دوزهای بالاتر از حد توصیه شده [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2)] یا در بیمارانی که در معرض خطر چنین اثراتی هستند، سوء استفاده شود.

5.7 اثر بر رشد کورتیکواستروئیدهای بینی، از جمله RYALTRIS، ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در هنگام تجویز در بیماران اطفال شوند. ایمنی و اثربخشی RYALTRIS در بیماران اطفال کمتر از 6 سال ثابت نشده است و RYALTRIS برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. به طور معمول رشد بیماران اطفال دریافت کننده RYALTRIS را کنترل کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از RYALTRIS یا مومتازون فوروات در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. تجربه پس از بازاریابی با آنتی هیستامین ها، با مکانیسم اثر مشابه با الوپاتادین، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. با این حال، هیچ داده انسانی منتشر شده مختص به الوپاتادین وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی با RYALTRIS انجام نشده است. با این حال، مطالعات تولید مثل حیوانی برای olopatadine hydrochloride و mometasone furoate در دسترس است. تجویز خوراکی الوپاتادین هیدروکلراید به موش‌های باردار و خرگوش‌ها باعث کاهش تعداد جنین‌های زنده در دوزهای مادری تقریباً 120 و 1600 برابر حداکثر دوز روزانه داخل بینی انسان (MRHDID) بر اساس mg/m 2 شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی با موش‌های باردار، موش‌ها یا خرگوش‌ها، مومتازون فوروات باعث افزایش ناهنجاری‌های جنینی و کاهش بقا و رشد جنین به دنبال تجویز دوزهایی شد که قرار گرفتن در معرض تقریباً 1 تا 16 برابر MRHDID بر اساس mcg/m2 یا AUC ایجاد کرد (به داده‌ها مراجعه کنید). با این حال، تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثل با RYALTRIS انجام نشد. با این حال، مطالعاتی برای olopatadine hydrochloride و mometasone furoate در دسترس است، همانطور که در زیر توضیح داده شده است. اولوپاتادین هیدروکلراید در یک مطالعه خوراکی رشد جنین و جنین، موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز با دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شدند. سمیت مادر، ایجاد مرگ و کاهش افزایش وزن بدن مادر در mg/kg/day 600 (تقریباً 1200 برابر MRHDID بر اساس mg/m2) مشاهده شد. اولوپاتادین شکاف کام را با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 120 برابر MRHDID بر اساس mg/m 2) ایجاد کرد و زنده ماندن جنین-جنین را کاهش داد و وزن جنین را در موش‌ها با mg/kg/day 600 کاهش داد (تقریباً 1200 برابر MRHDID بر اساس mg/m2). در یک مطالعه رشد جنین و جنین خوراکی، خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شدند. کاهش در تعداد جنین های زنده در mg/kg/day 400 مشاهده شد (تقریباً 1600 برابر MRHDID بر اساس mg/m2). در مطالعات سمیت حوالی/پس از زایمان، موش‌های باردار دوزهای خوراکی الوپاتادین را تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در اواخر بارداری و در طول دوره شیردهی دریافت کردند. اولوپاتادین باعث کاهش بقای نوزادان در mg/kg/day 60 (تقریباً 120 برابر MRHDID بر اساس mg/m2) و کاهش افزایش وزن در نوزادان با mg/kg/day 4 (تقریباً 7 برابر MRHDID بر اساس mg/m2) شد. به نظر می رسد که این اثرات مربوط به قرار گرفتن در معرض نوزادان از طریق شیر باشد، همانطور که در یک مطالعه متقابل نشان داده شد که در آن نوزادان سدهای درمان نشده که در طول دوره شیردهی با 60 میلی گرم بر کیلوگرم الوپاتادین به صورت خوراکی درمان شده بودند، کاهش وزن بدن را نشان دادند. مومتازون فوروات در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی با موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی دوز مصرف شده بود، مومتازون فوروات شکاف کام را با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای زیر جلدی مادری 60 mcg/kg و بالاتر از Mcg/kg 60 و بالاتر از آن کاهش داد) بر اساس mcg/m 2 با مادر دوز زیر جلدی 180 میکروگرم بر کیلوگرم). هیچ سمیتی با دوزی مشاهده نشد که تقریباً نصف MRHDID را ایجاد کند (بر اساس mcg/m2 با دوزهای پوستی موضعی مادر 20 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر). در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی با موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز دوز مصرف شده بود، مومتازون فوروات باعث ایجاد فتق ناف جنینی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 20 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای پوستی موضعی مادر 600 mcg/kg و بالاتر) و تاخیر در Mcg/kg 600 و بالاتر از آن بود. بر اساس mcg/m 2 با موضعی مادر دوزهای پوستی mcg/kg 300 و بالاتر). در مطالعه دیگری در مورد سمیت تولید مثلی، موش‌های باردار در طول بارداری یا اواخر حاملگی با مومتازون فوروات تجویز شدند. حيوانات تحت درمان زايمان طولاني و دشوار، تولد زنده كمتر، وزن كمتر هنگام تولد، و كاهش بقاي اوليه توله سگ در دوزي كه تقريباً معادل MRHDID بود (بر اساس mcg/m2 با دوز زير جلدي مادر 15 mcg/kg) داشتند. هیچ یافته ای در دوز تقریباً معادل یا کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 7.5 mcg/kg) وجود نداشت. مطالعات رشد جنین و جنین با خرگوش‌های باردار با دوز مومتازون فوروات از طریق پوستی موضعی یا خوراکی در طول دوره اندام‌زایی انجام شد. در مطالعه با استفاده از مسیر پوستی موضعی، مومتازون فوروات باعث ایجاد ناهنجاری‌های متعدد در جنین‌ها شد (مانند پنجه‌های جلویی خمیده، آژنزی کیسه صفرا، فتق ناف، هیدروسفالی) در دوزهای تقریباً 12 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای پوستی موضعی مادر و mg50/1mg/kg). در مطالعه با استفاده از راه خوراکی، مومتازون فوروات باعث افزایش جذب جنین و ناهنجاری‌های شکاف کام و/یا سر (هیدروسفالی و سر گنبدی) با دوز تقریباً 60 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 700 میکروگرم بر کیلوگرم) شد. تقریباً 220 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 2800 mcg/kg)، اکثر بسترها سقط یا جذب شدند. هیچ اثری در دوز تقریباً 12 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 140 mcg/kg) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود الوپاتادین یا مومتازون فوروات یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات بر تولید شیر وجود ندارد. سایر کورتیکواستروئیدهای مشابه مومتازون فوروات در شیر انسان دفع می شود. با این حال، غلظت مومتازون فوروات در پلاسما پس از دوزهای درمانی بینی کم است و بنابراین غلظت آن در شیر مادر انسان نیز احتمالاً پایین است. اولوپاتادین در شیر موش های شیرده پس از تجویز خوراکی شناسایی شده است. مشخص نیست که آیا تجویز موضعی بینی می تواند منجر به جذب سیستمیک کافی برای تولید مقادیر قابل تشخیص در شیر مادر شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به RYALTRIS و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر از RYALTRIS یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی RYALTRIS برای درمان علائم رینیت آلرژیک فصلی در کودکان 6 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از RYALTRIS برای این نشانه با شواهد زیر پشتیبانی می شود:

• یک مطالعه 2 هفته ای کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران کودکان 6 سال تا 11 سال [به واکنش های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].
• مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14)، فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی RYALTRIS در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. تأثیر بر رشد مطالعات بالینی کنترل شده نشان داده است که کورتیکواستروئیدهای بینی ممکن است باعث کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال شوند. این اثر در غیاب شواهد آزمایشگاهی از سرکوب محور HPA مشاهده شده است، که نشان می‌دهد سرعت رشد شاخص حساس‌تری برای قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید سیستمیک در بیماران اطفال نسبت به برخی از تست‌های رایج عملکرد محور HPA است. اثرات طولانی مدت این کاهش سرعت رشد مرتبط با کورتیکواستروئیدهای بینی، از جمله تأثیر بر قد نهایی بزرگسالان، ناشناخته است. پتانسیل رشد "پیشرفت" پس از قطع درمان با کورتیکواستروئیدهای بینی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رشد بیماران اطفال دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای بینی، از جمله RYALTRIS، باید به طور معمول کنترل شود (به عنوان مثال، از طریق استادیومتری). اثرات رشد بالقوه درمان طولانی‌مدت باید با مزایای بالینی به‌دست‌آمده و خطر/مزایای جایگزین‌های درمانی غیر کورتیکواستروئیدی سنجیده شود. پتانسیل اسپری بینی مومتازون فوروات 50 میکروگرم در ایجاد سرکوب رشد در بیماران مستعد یا زمانی که در دوزهای بالاتر تجویز می شود را نمی توان رد کرد.

8.5 استفاده در سالمندان 20 بیمار 65 ساله و بالاتر تحت درمان با RYALTRIS در مطالعات بالینی برای رینیت آلرژیک فصلی بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از بیماران تحت درمان با RYALTRIS در این مطالعات، 16 نفر (2.7٪) بین 65 تا 75 سال سن داشتند، در حالی که 4 (0.7٪) 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی RYALTRIS شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

8.6 نارسایی کبدی هیچ مطالعه ای با RYALTRIS در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. با این حال، گزارش هایی مبنی بر افزایش غلظت مومتازون فوروات با شدت نارسایی کبدی گزارش شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از RYALTRIS یا مومتازون فوروات در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. تجربه پس از بازاریابی با آنتی هیستامین ها، با مکانیسم اثر مشابه با الوپاتادین، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. با این حال، هیچ داده انسانی منتشر شده مختص به الوپاتادین وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی با RYALTRIS انجام نشده است. با این حال، مطالعات تولید مثل حیوانی برای olopatadine hydrochloride و mometasone furoate در دسترس است. تجویز خوراکی الوپاتادین هیدروکلراید به موش‌های باردار و خرگوش‌ها باعث کاهش تعداد جنین‌های زنده در دوزهای مادری تقریباً 120 و 1600 برابر حداکثر دوز روزانه داخل بینی انسان (MRHDID) بر اساس mg/m 2 شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی با موش‌های باردار، موش‌ها یا خرگوش‌ها، مومتازون فوروات باعث افزایش ناهنجاری‌های جنینی و کاهش بقا و رشد جنین به دنبال تجویز دوزهایی شد که قرار گرفتن در معرض تقریباً 1 تا 16 برابر MRHDID بر اساس mcg/m2 یا AUC ایجاد کرد (به داده‌ها مراجعه کنید). با این حال، تجربه با کورتیکواستروئیدهای خوراکی نشان می دهد که جوندگان بیشتر از انسان در معرض اثرات تراتوژنیک قرار گرفتن در معرض کورتیکواستروئید هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی هیچ مطالعه سم شناسی تولید مثل با RYALTRIS انجام نشد. با این حال، مطالعاتی برای olopatadine hydrochloride و mometasone furoate در دسترس است، همانطور که در زیر توضیح داده شده است. اولوپاتادین هیدروکلراید در یک مطالعه خوراکی رشد جنین و جنین، موش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز با دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شدند. سمیت مادر، ایجاد مرگ و کاهش افزایش وزن بدن مادر در mg/kg/day 600 (تقریباً 1200 برابر MRHDID بر اساس mg/m2) مشاهده شد. اولوپاتادین شکاف کام را با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 120 برابر MRHDID بر اساس mg/m 2) ایجاد کرد و زنده ماندن جنین-جنین را کاهش داد و وزن جنین را در موش‌ها با mg/kg/day 600 کاهش داد (تقریباً 1200 برابر MRHDID بر اساس mg/m2). در یک مطالعه رشد جنین و جنین خوراکی، خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شدند. کاهش در تعداد جنین های زنده در mg/kg/day 400 مشاهده شد (تقریباً 1600 برابر MRHDID بر اساس mg/m2). در مطالعات سمیت حوالی/پس از زایمان، موش‌های باردار دوزهای خوراکی الوپاتادین را تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در اواخر بارداری و در طول دوره شیردهی دریافت کردند. اولوپاتادین باعث کاهش بقای نوزادان در mg/kg/day 60 (تقریباً 120 برابر MRHDID بر اساس mg/m2) و کاهش افزایش وزن در نوزادان با mg/kg/day 4 (تقریباً 7 برابر MRHDID بر اساس mg/m2) شد. به نظر می رسد که این اثرات مربوط به قرار گرفتن در معرض نوزادان از طریق شیر باشد، همانطور که در یک مطالعه متقابل نشان داده شد که در آن نوزادان سدهای درمان نشده که در طول دوره شیردهی با 60 میلی گرم بر کیلوگرم الوپاتادین به صورت خوراکی درمان شده بودند، کاهش وزن بدن را نشان دادند. مومتازون فوروات در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی با موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی دوز مصرف شده بود، مومتازون فوروات شکاف کام را با دوز تقریباً معادل MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای زیر جلدی مادری 60 mcg/kg و بالاتر از Mcg/kg 60 و بالاتر از آن کاهش داد) بر اساس mcg/m 2 با مادر دوز زیر جلدی 180 میکروگرم بر کیلوگرم). هیچ سمیتی با دوزی مشاهده نشد که تقریباً نصف MRHDID را ایجاد کند (بر اساس mcg/m2 با دوزهای پوستی موضعی مادر 20 میکروگرم بر کیلوگرم و بالاتر). در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی با موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز دوز مصرف شده بود، مومتازون فوروات باعث ایجاد فتق ناف جنینی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 20 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای پوستی موضعی مادر 600 mcg/kg و بالاتر) و تاخیر در Mcg/kg 600 و بالاتر از آن بود. بر اساس mcg/m 2 با موضعی مادر دوزهای پوستی mcg/kg 300 و بالاتر). در مطالعه دیگری در مورد سمیت تولید مثلی، موش‌های باردار در طول بارداری یا اواخر حاملگی با مومتازون فوروات تجویز شدند. حيوانات تحت درمان زايمان طولاني و دشوار، تولد زنده كمتر، وزن كمتر هنگام تولد، و كاهش بقاي اوليه توله سگ در دوزي كه تقريباً معادل MRHDID بود (بر اساس mcg/m2 با دوز زير جلدي مادر 15 mcg/kg) داشتند. هیچ یافته ای در دوز تقریباً معادل یا کمتر از MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 7.5 mcg/kg) وجود نداشت. مطالعات رشد جنین و جنین با خرگوش‌های باردار با دوز مومتازون فوروات از طریق پوستی موضعی یا خوراکی در طول دوره اندام‌زایی انجام شد. در مطالعه با استفاده از مسیر پوستی موضعی، مومتازون فوروات باعث ایجاد ناهنجاری‌های متعدد در جنین‌ها شد (مانند پنجه‌های جلویی خمیده، آژنزی کیسه صفرا، فتق ناف، هیدروسفالی) در دوزهای تقریباً 12 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوزهای پوستی موضعی مادر و mg50/1mg/kg). در مطالعه با استفاده از راه خوراکی، مومتازون فوروات باعث افزایش جذب جنین و ناهنجاری‌های شکاف کام و/یا سر (هیدروسفالی و سر گنبدی) با دوز تقریباً 60 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 700 میکروگرم بر کیلوگرم) شد. تقریباً 220 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی مادر 2800 mcg/kg)، اکثر بسترها سقط یا جذب شدند. هیچ اثری در دوز تقریباً 12 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 140 mcg/kg) مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر RYALTRIS هم حاوی اولوپاتادین هیدروکلراید و هم مومتازون فوروات است. مکانیسم های عمل شرح داده شده در زیر برای اجزای جداگانه در RYALTRIS اعمال می شود. اولوپاتادین هیدروکلراید اولوپاتادین یک مهارکننده گیرنده هیستامین-1 (H1) است. فعالیت آنتی هیستامینی الوپاتادین در بافت های جدا شده، مدل های حیوانی و انسان ثبت شده است. مومتازون فوروات مومتازون فوروات یک کورتیکواستروئید است که فعالیت ضد التهابی قوی دارد. مکانیسم دقیق اثر کورتیکواستروئید در رینیت آلرژیک شناخته شده نیست. نشان داده شده است که کورتیکواستروئیدها دارای طیف وسیعی از اثرات بازدارنده بر روی انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها و لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها و سیتوکین ها) هستند.

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology A study specifically designed to evaluate the effect of RYALTRIS on the QT interval has not been conducted. In a 12-month study, 429 patients treated with olopatadine hydrochloride two sprays per nostril (665 mcg per spray) twice daily, no evidence of any effect of olopatadine hydrochloride on QT prolongation has been observed. HPA Axis Effect A study specifically designed to evaluate the effect of RYALTRIS on the HPA axis has not been conducted. In one study, daily nasal doses of 200 and 400 mcg of mometasone furoate and oral dose of 10 mg prednisone were compared to placebo in 64 patients (22 to 44 years of age) with allergic rhinitis. Adrenal function before and after 36 consecutive days of treatment was assessed by measuring plasma cortisol levels following a 6-hour cosyntropin infusion and by measuring 24-hour urinary free cortisol levels. Mometasone furoate at both the 200- and 400-mcg dose, was not associated with a statistically significant decrease in mean plasma cortisol levels post-cosyntropin infusion or a statistically significant decrease in the 24-hour urinary free cortisol levels compared to placebo. A statistically significant decrease in the mean plasma cortisol levels post-cosyntropin infusion and 24-hour urinary free cortisol levels was detected in the prednisone treatment group compared to placebo.

12.3 Pharmacokinetics Absorption After repeated nasal administration of 2 sprays per nostril of RYALTRIS (2660 mcg of olopatadine hydrochloride and 100 mcg of mometasone furoate) twice daily in patients with seasonal allergic rhinitis, the mean (± standard deviation) peak plasma exposure (C max ) was 19.80 ± 7.01 ng/mL for olopatadine and 9.92 ± 3.74 pg/mL for mometasone furoate, and the mean exposure over the dosing regimen (AUC tau ) was 88.77 ± 23.87 ng/mL*hr for olopatadine and 58.40 ± 27.00 pg/mL*hr for mometasone furoate. The median time to peak exposure from a single dose was 1 hour for both olopatadine and mometasone furoate. Distribution The protein binding of olopatadine was moderate at approximately 55% in human serum and independent of drug concentration over the range of 0.1 to 1000 ng/mL. Olopatadine binds predominately to human serum albumin. The in vitro protein binding for mometasone furoate was reported to be 98% to 99% in concentration range of 5 to 500 ng/mL. Elimination Following single‑dose nasal administration of a combination of olopatadine and mometasone furoate, the mean elimination half-lives of olopatadine and mometasone furoate were 9 and 18 hours, respectively. Olopatadine is mainly eliminated through urinary excretion. Approximately 70% of a [ 14 C] olopatadine hydrochloride oral dose was recovered in urine with 17% in the feces. Of the drug‑related material recovered within the first 24 hours in the urine, 86% was unchanged olopatadine, with the balance comprised of olopatadine N-oxide and N-desmethyl olopatadine. Any absorbed drug is excreted as metabolites mostly via the bile, and to a limited extent, into the urine. Metabolism Olopatadine is not extensively metabolized. Based on plasma metabolite profiles following oral administration of [ 14 C] olopatadine, at least 6 minor metabolites circulate in human plasma. Olopatadine accounts for 77% of peak plasma total radioactivity and all metabolites amounted to <6% combined. Two of these have been identified as the olopatadine N-oxide and N-desmethyl olopatadine. In in vitro studies with cDNA-expressed human CYP isoenzymes and flavin-containing monooxygenases (FMO), N-desmethyl olopatadine (Ml) formation was catalyzed mainly by CYP3A4, while olopatadine N-oxide (M3) was primarily catalyzed by FMO1 and FMO3. Olopatadine at concentrations up to 33900 ng/mL did not inhibit the in vitro metabolism of specific substrates for CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4. The potential for olopatadine and its metabolites to act as inducers of CYP enzymes has not been evaluated. Studies have shown that any portion of a mometasone furoate dose that is swallowed and absorbed undergoes extensive metabolism to multiple metabolites. There are no major metabolites detectable in plasma. Upon in vitro incubation, one of the minor metabolites formed is 6ß-hydroxy-mometasone furoate. In human liver microsomes, the formation of the metabolite is regulated by CYP3A4. Specific Populations No pharmacokinetic studies were performed in specific populations with RYALTRIS. The pharmacokinetics of the combination of olopatadine and mometasone furoate is expected to reflect that of the individual components, as the pharmacokinetics of the combination was found to be comparable to the individual components. Patients with Hepatic Impairment: No specific pharmacokinetic study examining the effect of hepatic impairment was conducted. Metabolism of olopatadine is a minor route of elimination. Administration of a single inhaled dose of 400 mcg mometasone furoate to subjects with mild (n=4), moderate (n=4), and severe (n=4) hepatic impairment resulted in only 1 or 2 subjects in each group having detectable peak plasma concentrations of mometasone furoate (ranging from 50 to 105 pcg/mL). The observed peak plasma concentrations appeared to increase with severity of hepatic impairment; however, the numbers of detectable levels were few. Patients with Renal Impairment: The mean C max values for olopatadine following single nasal doses were not markedly different between healthy subjects (18.1 ng/mL) and patients with mild, moderate, and severe renal impairment (ranging from 15.5 to 21.6 ng/mL). Mean plasma AUC 0-12 was 2‑fold higher in patients with severe impairment (creatinine clearance <30 mL/min/1.73 m 2 ). In these patients, peak steady-state plasma concentrations of olopatadine were approximately 10‑fold lower than those observed after higher, 20mg oral doses, twice daily, which were well tolerated. The effects of renal impairment on mometasone furoate pharmacokinetics have not been adequately investigated. Pediatric Patients: Formal pharmacokinetic studies have not been conducted in the pediatric population (6 years to < 12 years of age). Male and Female Patients: Based on population pharmacokinetic analysis, the pharmacokinetics of olopatadine and mometasone furoate with RYALTRIS was not influenced by gender. Racial or Ethnic Groups: Based on population pharmacokinetic analysis, the pharmacokinetics of olopatadine and mometasone furoate with RYALTRIS was not influenced by race. Drug Interaction Studies There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of either olopatadine or mometasone furoate when administered in combination compared with administration alone. Olopatadine: Drug interactions with inhibitors of liver enzymes are not anticipated because olopatadine is eliminated predominantly by renal excretion. Olopatadine did not inhibit the in vitro metabolism of specific substrates for CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4. Based on these data, drug interactions involving P450 inhibition are not expected. Due to the modest protein binding of olopatadine (55%), drug interactions through displacement from plasma proteins are also not expected. Mometasone Furoate: Inhibitors of CYP3A4: In a drug interaction study, an inhaled dose of mometasone furoate 400 mcg was given to 24 healthy subjects twice daily for 9 days, and ketoconazole 200 mg (as well as placebo) were given twice daily concomitantly on Days 4 to 9. Mometasone furoate plasma concentrations were <150 pcg/mL on Day 3 prior to coadministration of ketoconazole or placebo. Following concomitant administration of ketoconazole, 4 out of 12 subjects in the ketoconazole treatment group (n=12) had peak plasma concentrations of mometasone furoate >200 pcg/mL on Day 9 (211-324 pcg/mL).

Absorption After repeated nasal administration of 2 sprays per nostril of RYALTRIS (2660 mcg of olopatadine hydrochloride and 100 mcg of mometasone furoate) twice daily in patients with seasonal allergic rhinitis, the mean (± standard deviation) peak plasma exposure (C max ) was 19.80 ± 7.01 ng/mL for olopatadine and 9.92 ± 3.74 pg/mL for mometasone furoate, and the mean exposure over the dosing regimen (AUC tau ) was 88.77 ± 23.87 ng/mL*hr for olopatadine and 58.40 ± 27.00 pg/mL*hr for mometasone furoate. The median time to peak exposure from a single dose was 1 hour for both olopatadine and mometasone furoate. Distribution The protein binding of olopatadine was moderate at approximately 55% in human serum and independent of drug concentration over the range of 0.1 to 1000 ng/mL. Olopatadine binds predominately to human serum albumin. The in vitro protein binding for mometasone furoate was reported to be 98% to 99% in concentration range of 5 to 500 ng/mL. Elimination Following single‑dose nasal administration of a combination of olopatadine and mometasone furoate, the mean elimination half-lives of olopatadine and mometasone furoate were 9 and 18 hours, respectively. Olopatadine is mainly eliminated through urinary excretion. Approximately 70% of a [ 14 C] olopatadine hydrochloride oral dose was recovered in urine with 17% in the feces. Of the drug‑related material recovered within the first 24 hours in the urine, 86% was unchanged olopatadine, with the balance comprised of olopatadine N-oxide and N-desmethyl olopatadine. Any absorbed drug is excreted as metabolites mostly via the bile, and to a limited extent, into the urine. Metabolism Olopatadine is not extensively metabolized. Based on plasma metabolite profiles following oral administration of [ 14 C] olopatadine, at least 6 minor metabolites circulate in human plasma. Olopatadine accounts for 77% of peak plasma total radioactivity and all metabolites amounted to <6% combined. Two of these have been identified as the olopatadine N-oxide and N-desmethyl olopatadine. In in vitro studies with cDNA-expressed human CYP isoenzymes and flavin-containing monooxygenases (FMO), N-desmethyl olopatadine (Ml) formation was catalyzed mainly by CYP3A4, while olopatadine N-oxide (M3) was primarily catalyzed by FMO1 and FMO3. Olopatadine at concentrations up to 33900 ng/mL did not inhibit the in vitro metabolism of specific substrates for CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4. The potential for olopatadine and its metabolites to act as inducers of CYP enzymes has not been evaluated. Studies have shown that any portion of a mometasone furoate dose that is swallowed and absorbed undergoes extensive metabolism to multiple metabolites. There are no major metabolites detectable in plasma. Upon in vitro incubation, one of the minor metabolites formed is 6ß-hydroxy-mometasone furoate. In human liver microsomes, the formation of the metabolite is regulated by CYP3A4. Specific Populations No pharmacokinetic studies were performed in specific populations with RYALTRIS. The pharmacokinetics of the combination of olopatadine and mometasone furoate is expected to reflect that of the individual components, as the pharmacokinetics of the combination was found to be comparable to the individual components. Patients with Hepatic Impairment: No specific pharmacokinetic study examining the effect of hepatic impairment was conducted. Metabolism of olopatadine is a minor route of elimination. Administration of a single inhaled dose of 400 mcg mometasone furoate to subjects with mild (n=4), moderate (n=4), and severe (n=4) hepatic impairment resulted in only 1 or 2 subjects in each group having detectable peak plasma concentrations of mometasone furoate (ranging from 50 to 105 pcg/mL). The observed peak plasma concentrations appeared to increase with severity of hepatic impairment; however, the numbers of detectable levels were few. Patients with Renal Impairment: The mean C max values for olopatadine following single nasal doses were not markedly different between healthy subjects (18.1 ng/mL) and patients with mild, moderate, and severe renal impairment (ranging from 15.5 to 21.6 ng/mL). Mean plasma AUC 0-12 was 2‑fold higher in patients with severe impairment (creatinine clearance <30 mL/min/1.73 m 2 ). In these patients, peak steady-state plasma concentrations of olopatadine were approximately 10‑fold lower than those observed after higher, 20mg oral doses, twice daily, which were well tolerated. The effects of renal impairment on mometasone furoate pharmacokinetics have not been adequately investigated. Pediatric Patients: Formal pharmacokinetic studies have not been conducted in the pediatric population (6 years to < 12 years of age). Male and Female Patients: Based on population pharmacokinetic analysis, the pharmacokinetics of olopatadine and mometasone furoate with RYALTRIS was not influenced by gender. Racial or Ethnic Groups: Based on population pharmacokinetic analysis, the pharmacokinetics of olopatadine and mometasone furoate with RYALTRIS was not influenced by race. Drug Interaction Studies There were no clinically relevant differences in the pharmacokinetics of either olopatadine or mometasone furoate when administered in combination compared with administration alone. Olopatadine: Drug interactions with inhibitors of liver enzymes are not anticipated because olopatadine is eliminated predominantly by renal excretion. Olopatadine did not inhibit the in vitro metabolism of specific substrates for CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4. Based on these data, drug interactions involving P450 inhibition are not expected. Due to the modest protein binding of olopatadine (55%), drug interactions through displacement from plasma proteins are also not expected. Mometasone Furoate: Inhibitors of CYP3A4: In a drug interaction study, an inhaled dose of mometasone furoate 400 mcg was given to 24 healthy subjects twice daily for 9 days, and ketoconazole 200 mg (as well as placebo) were given twice daily concomitantly on Days 4 to 9. Mometasone furoate plasma concentrations were <150 pcg/mL on Day 3 prior to coadministration of ketoconazole or placebo. Following concomitant administration of ketoconazole, 4 out of 12 subjects in the ketoconazole treatment group (n=12) had peak plasma concentrations of mometasone furoate >200 pcg/mL on Day 9 (211-324 pcg/mL).