اوماداسایکلین — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: اوماداسایکلین
طبقه‌بندی دارویی: آنتی باکتریال کلاس تتراسایکلین
ساختار شیمیایی: تتراسایکلین ها
راه مصرف: داخل وریدی، خوراکی
تاریخ برچسب: 2026-05-27

موارد مصرف

NUZYRA یک آنتی باکتریال کلاس تتراسایکلین است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت های زیر ناشی از میکروارگانیسم های حساس نشان داده شده است (1): پنومونی باکتریایی اکتسابی از جامعه (CABP) (1.1) عفونت‌های حاد باکتریایی پوست و ساختار پوست (ABSSSI) (1.2) برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی NUZYRA و سایر داروهای ضد باکتری، NUZYRA باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت‌های قوی که توسط باکتری‌های مشکوک به اثبات رسیده یا ایجاد می‌شوند، استفاده شود. (1.3)

1.1 پنومونی باکتریایی اکتسابی از جامعه NUZYRA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به پنومونی باکتریایی اکتسابی از جامعه (CABP) ناشی از میکروارگانیسم‌های حساس زیر نشان داده شده است: استرپتوکوک پنومونیه، استافیلوکوکوس اورئوس (ایزوله های حساس به متی سیلین)، هموفیلوس آنفلوآنزا، هموفیلوس پاراآنفلوآنزا، کلبسیلا پنومونیه، لژیونلا پنوموفیلا، مایکوپلاسما پنومونیومونیوموفیل، و.

1.2 عفونت های حاد باکتریایی پوست و ساختار پوست NUZYRA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت های باکتریایی حاد پوست و ساختار پوست (ABSSSI) که توسط میکروارگانیسم های حساس زیر ایجاد می شود: استافیلوکوکوس اورئوس (ایزوله های حساس به متی سیلین و مقاوم به متی سیلین)، استافیلوکوکوس، استافیلوکوکوس، استافیلوکوکوس، استافیلوکوکوس، استافیلوکوکوس، استافیلوکوکوس اورئوس استفاده می شود. استرپتوکوک آنژینوزوس grp. (شامل S. anginosus، S. intermedius، و S. constellatus)، Enterococcus faecalis، Enterobacter cloacae، و Klebsiella pneumoniae.

1.3 استفاده برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و حفظ اثربخشی NUZYRA و سایر داروهای ضد باکتری، NUZYRA باید فقط برای درمان یا پیشگیری از عفونت‌هایی استفاده شود که ثابت شده یا قویاً مشکوک هستند که توسط باکتری‌های حساس ایجاد می‌شوند. هنگامی که اطلاعات کشت و حساسیت در دسترس است، باید در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی در نظر گرفته شود. در غیاب چنین داده‌هایی، اپیدمیولوژی محلی و الگوهای حساسیت ممکن است به انتخاب تجربی درمان کمک کنند.

دوز و روش مصرف

دوز توصیه شده NUZYRA در بیماران بزرگسال CABP و ABSSSI (2.2، 2.3): دوزهای بارگیری عفونت دوز نگهدارنده CABP NUZYRA تزریق: روز 1: 200 میلی گرم با انفوزیون داخل وریدی بیش از 60 دقیقه یا 100 میلی گرم در 2 بار در وریدی قرص OR NUZYRA: روز 1: 300 میلی گرم خوراکی دو بار (2.2) تزریق NUZYRA: 100 میلی گرم از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه یک بار در روز یا قرص NUZYRA: 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (2.2) ABSSSI NUZYRA تزریق: روز 1: 200 میلی گرم از طریق انفوزیون داخل وریدی بیش از 60 دقیقه یا 100 میلی گرم NUZYRA دو بار تزریق داخل وریدی 30 دقیقه قرص: روز 1 و روز 2: 450 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (2.3) تزریق NUZYRA: 100 میلی گرم از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 30 دقیقه یک بار در روز یا قرص NUZYRA: 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (2.3) CABP و ABSSSI: مدت درمان 7 تا 14 روز است. ( 2.2 , 2.3 ) حداقل 4 ساعت ناشتا باشید و سپس قرص NUZYRA را با آب مصرف کنید. پس از مصرف خوراکی، هیچ غذا یا نوشیدنی (به جز آب) به مدت 2 ساعت و هیچ گونه لبنیات، آنتی اسیدها یا مولتی ویتامین ها به مدت 4 ساعت نباید مصرف شود. (2.1) به اطلاعات کامل تجویز برای تهیه NUZYRA IV و سایر دستورالعمل های تجویز مراجعه کنید. ( 2.1 , 2.5 )

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم NUZYRA برای تزریق: NUZYRA را برای تزریق با هیچ محلولی حاوی کاتیون های چند ظرفیتی، مانند کلسیم و منیزیم، از طریق همان خط داخل وریدی تجویز نکنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. انفوزیون همزمان با سایر داروها مورد مطالعه قرار نگرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. قرص NUZYRA: حداقل 4 ساعت ناشتا باشید و سپس با آب مصرف کنید. پس از مصرف خوراکی، هیچ غذا یا نوشیدنی (به جز آب) به مدت 2 ساعت و هیچ گونه محصولات لبنی، آنتی اسیدها یا مولتی ویتامین ها به مدت 4 ساعت نباید مصرف شود [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده در بزرگسالان مبتلا به پنومونی باکتریایی اکتسابی از جامعه (CABP) برای درمان بزرگسالان مبتلا به CABP، رژیم دوز توصیه شده (بارگیری و نگهداری) NUZYRA در جدول 1 زیر توضیح داده شده است. جدول 1: دوز توصیه شده NUZYRA در بیماران CABP بزرگسالان دوزهای بارگیری دوز نگهدارنده مدت درمان طول مدت تزریق NUZYRA: 200 میلی گرم از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 60 دقیقه در روز اول. یا 100 میلی گرم به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه، دو بار در روز اول. قرص OR NUZYRA: 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. قرص NUZYRA 7 تا 14 روزه: 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز اول.

2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان با ساختار حاد باکتریایی پوست و عفونت های پوستی (ABSSSI) برای درمان بزرگسالان مبتلا به ABSSSI، رژیم دوز توصیه شده (بارگیری و نگهداری) NUZYRA در جدول 2 زیر توضیح داده شده است. جدول 2: دوز توصیه شده NUZYRA در بیماران بالغ ABSSSI دوزهای بارگیری دوز نگهدارنده مدت زمان درمان تزریق NUZYRA: 200 میلی گرم از طریق انفوزیون داخل وریدی به مدت 60 دقیقه در روز اول. یا 100 میلی گرم به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 30 دقیقه، دو بار در روز اول. قرص OR NUZYRA: 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. قرص NUZYRA 7 تا 14 روزه: 450 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در روز 1 و روز 2.

2.4 تنظیم دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی هیچ تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.5 تهیه و تجویز NUZYRA برای تزریق محلول داخل وریدی بازسازی و رقیق سازی: NUZYRA باید دوباره ساخته شود و سپس در شرایط آسپتیک رقیق شود. برای تهیه دوز مورد نیاز برای انفوزیون داخل وریدی، تعداد مناسب ویال را که در جدول 3 در زیر تعیین شده است، دوباره ساخته و رقیق کنید. هر ویال 100 میلی گرمی NUZYRA را با 5 میلی لیتر آب استریل، تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP، یا تزریق دکستروز 5٪، USP، برای تزریق دوباره بسازید. محتویات را به آرامی بچرخانید و بگذارید ویال بماند تا کیک کاملاً حل شود و هر کفی پخش شود. ویال را تکان ندهید. محلول بازسازی شده NUZYRA باید به رنگ زرد تا نارنجی تیره باشد. اگر نه، محلول باید دور ریخته شود. محلول NUZYRA بازسازی شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از رقیق شدن و تجویز بیشتر بررسی کنید. در صورت لزوم، ویال را برعکس کنید تا پودر باقیمانده حل شود و به آرامی بچرخانید تا کف کند. بلافاصله (در عرض 1 ساعت)، 5 میلی‌لیتر یا 10 میلی‌لیتر از محلول آماده شده را برداشته و سپس به 100 میلی‌لیتر (حجم اسمی) 0.9 درصد کلرید سدیم تزریقی، USP، یا تزریق دکستروز 5 درصد، USP، کیسه‌ای برای تزریق رقیق کنید. غلظت محلول انفوزیون رقیق نهایی 1 میلی گرم در میلی لیتر یا 2 میلی گرم در میلی لیتر مطابق با جدول 3 زیر خواهد بود. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده را دور بریزید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. جدول 3: آماده‌سازی انفوزیون داخل وریدی NUZYRA دوز تزریقی NUZYRA تعداد ویال‌ها برای بازسازی برای رقیق‌سازی بیشتر حجم محلول بازسازی‌شده (5 میلی‌لیتر/ویال) تا برداشت برای رقت بیشتر انفوزیون نهایی غلظت NUZYRA 200 میلی‌گرم میلی‌گرم میلی‌گرم در لیتر 120 میلی‌گرم در لیتر ویال 10 میلی‌گرم در لیتر میلی لیتر 1 میلی گرم در میلی لیتر محلول انفوزیون رقیق شده ذخیره سازی محلول انفوزیون رقیق شده NUZYRA ممکن است در 24 مورد استفاده شود. ساعت در دمای اتاق (کمتر یا مساوی 25 درجه سانتیگراد) یا در مدت 7 روز در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد). یخ نزنید. قبل از استفاده، اجازه دهید کیسه تزریق به دمای اتاق برسد. تجویز پس از بازسازی و رقیق سازی، NUZYRA را با انفوزیون داخل وریدی، با استفاده از زمان انفوزیون کلی 60 دقیقه برای دوز 200 میلی گرم، یا زمان انفوزیون کلی 30 دقیقه برای دوز 100 میلی گرم، تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. NUZYRA را به صورت داخل وریدی از طریق یک خط اختصاصی یا از طریق Y-site تجویز کنید. اگر از همان خط داخل وریدی برای انفوزیون متوالی چندین دارو استفاده شود، خط باید با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP، یا تزریق دکستروز 5٪، USP، قبل و بعد از انفوزیون NUZYRA شسته شود. سازگاری NUZYRA با سایر داروها و محلول های تزریقی غیر از تزریق دکستروز 5٪، USP یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP ثابت نشده است.

اشکال و قدرت‌های دارویی

برای تزریق: 100 میلی گرم اوماداسایکلین (معادل 131 میلی گرم اوماداسایکلین توزیلات) به عنوان پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی و رقیق شدن بیشتر قبل از انفوزیون داخل وریدی (3.1) قرص: 150 میلی گرم اوماداسایکلین (معادل 319 میلی گرم سیکلین 6 تا سیکلین سیکوما) )

3.1 NUZYRA برای تزریق هر ویال تک دوز حاوی 100 میلی گرم اوماداسایکلین (معادل 131 میلی گرم اوماداسایکلین توزیلات) است که باید قبل از انفوزیون داخل وریدی دوباره ساخته و رقیق شود. پودر لیوفیلیزه کیک زرد تا نارنجی تیره است.

3.2 قرص NUZYRA هر قرص حاوی 150 میلی گرم اوماداسایکلین (معادل 196 میلی گرم اوماداسایکلین توزیلات) در قرص های زرد رنگ الماسی شکل و روکش شده با فیلم OMC در یک طرف و 150 در طرف دیگر است.

موارد منع مصرف

NUZYRA در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به داروهای ضد باکتری کلاس اوماداسایکلین یا تتراسایکلین یا هر یک از مواد کمکی منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. حساسیت بیش از حد شناخته شده به اوماداسایکلین، داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین یا هر یک از مواد کمکی در NUZYRA (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تغییر رنگ دندان و هیپوپلازی مینا: استفاده از NUZYRA در طول رشد دندان (نیمه آخر بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی) ممکن است باعث تغییر رنگ دائمی دندان ها (زرد-خاکستری-قهوه ای) و هیپوپلازی مینا شود. (5.1، 8.1، 8.4) مهار رشد استخوان: مصرف NUZYRA در سه ماهه دوم و سوم بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی ممکن است باعث مهار برگشت پذیر رشد استخوان شود. (5.2، 8.1، 8.4) Clostridioides difficile - اسهال مرتبط: اگر اسهال رخ داد، ارزیابی کنید. (5.4)

5.1 تغییر رنگ دندان و هیپوپلازی مینای دندان استفاده از NUZYRA در طول رشد دندان (نیمه آخر بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی) ممکن است باعث تغییر رنگ دائمی دندان ها (زرد-خاکستری-قهوه ای) شود. این واکنش نامطلوب در استفاده طولانی مدت از داروهای کلاس تتراسایکلین بیشتر است، اما پس از دوره های کوتاه مدت مکرر مشاهده شده است. هیپوپلازی مینای دندان نیز با داروهای کلاس تتراسایکلین گزارش شده است. در صورت استفاده از NUZYRA در سه ماهه دوم یا سوم بارداری، بیمار را در مورد خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.4) مراجعه کنید].

5.2 مهار رشد استخوان استفاده از NUZYRA در سه ماهه دوم و سوم بارداری، نوزادی و کودکی تا سن 8 سالگی ممکن است باعث مهار برگشت پذیر رشد استخوان شود. همه تتراسایکلین ها یک کمپلکس کلسیم پایدار در هر بافت استخوان ساز تشکیل می دهند. کاهش سرعت رشد فیبولا در نوزادان نارس که تتراسایکلین خوراکی در دوزهای 25 میلی گرم بر کیلوگرم هر 6 ساعت دریافت کرده اند مشاهده شده است. این واکنش پس از قطع دارو برگشت پذیر بود. در صورت استفاده از NUZYRA در سه ماهه دوم یا سوم بارداری، بیمار را در مورد خطر احتمالی برای جنین آگاه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.4) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت مفرط با NUZYRA گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت مفرط (آنافیلاکتیک) تهدید کننده حیات با سایر داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین گزارش شده است. NUZYRA از نظر ساختاری مشابه سایر داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین است و در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش آلرژیک، NUZYRA را قطع کنید.

5.4 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف داروهای ضد باکتری با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم داروهای ضد باکتریایی که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان دارویی ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.5 اثرات کلاس تتراسایکلین NUZYRA از نظر ساختاری شبیه به داروهای ضد باکتریایی کلاس تتراسایکلین است و ممکن است عوارض جانبی مشابهی داشته باشد. واکنش‌های جانبی از جمله حساسیت به نور، فوران ثابت دارو، تومور کاذب مغزی، و اثر ضد آنابولیک که منجر به افزایش BUN، آزوتمی، اسیدوز، هیپرفسفاتمی، پانکراتیت و تست‌های عملکرد غیرطبیعی کبدی شده است، برای سایر داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین گزارش شده است و ممکن است با NUZYRA رخ دهد. در صورت مشکوک شدن به هر یک از این عوارض جانبی، NUZYRA را قطع کنید.

5.6 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز NUZYRA در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیری کننده بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد [به موارد مصرف و استفاده (1.3) مراجعه کنید].

تداخلات دارویی

بیمارانی که تحت درمان ضد انعقاد هستند ممکن است نیاز به تنظیم رو به پایین دوز ضد انعقاد خود در حین مصرف NUZYRA داشته باشند. (7.1) جذب تتراسایکلین ها، از جمله NUZYRA، توسط آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم، کلسیم، یا منیزیم، بیسموت ساب سالیسیلات و فرآورده های حاوی آهن مختل می شود. (2.1، 7.2)

7.1 داروهای ضد انعقاد از آنجایی که نشان داده شده است که تتراسایکلین ها فعالیت پروترومبین پلاسما را کاهش می دهند، بیمارانی که تحت درمان ضد انعقاد هستند ممکن است نیاز به تنظیم رو به پایین دوز ضد انعقاد خود داشته باشند در حالی که NUZYRA نیز مصرف می کنند.

7.2 آنتی اسیدها و فرآورده های آهن جذب تتراسایکلین های خوراکی، از جمله NUZYRA، توسط آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم، کلسیم، یا منیزیم، بیسموت ساب سالیسیلات و فرآورده های حاوی آهن مختل می شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب توضیح داده شده است: رشد دندان و هیپوپلازی مینا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] مهار رشد استخوان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] واکنش های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] اثرات پیش از کلاس تتراسایکلین (5.5cae) ABSSSI: شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع ≥2%) عبارتند از تهوع، استفراغ، واکنش‌های محل انفوزیون، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، سردرد و اسهال. CABP: شایع‌ترین عوارض جانبی (بروز ≥2%) افزایش آلانین آمینوترانسفراز، سردرد، فشار خون بالا و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Paratek Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-833-727-2835 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مروری بر ارزیابی ایمنی NUZYRA NUZYRA در سه کارآزمایی بالینی محوری فاز 3 (کارآزمایی 1، کارآزمایی 2 و کارآزمایی 3) و یک کارآزمایی بالینی پس از بازاریابی فاز 3 (کارآزمایی 4) مورد ارزیابی قرار گرفت. این کارآزمایی ها شامل یک کارآزمایی فاز 3 محوری در بیماران CABP (کارآزمایی 1)، یک کارآزمایی فاز 3 پس از بازاریابی در بیماران CABP (کارآزمایی 4) و دو کارآزمایی محوری فاز 3 در بیماران ABSSSI (کارآزمایی 2 و کارآزمایی 3) بود. در تمام کارآزمایی‌های فاز 3، در مجموع 1409 بیمار با NUZYRA درمان شدند. در کارآزمایی‌های 2 و 3، 691 بیمار مبتلا به ABSSSI NUZYRA دریافت کردند که 368 بیمار فقط با NUZYRA خوراکی درمان شدند. در کارآزمایی‌های 1 و 4، 718 بیمار مبتلا به CABP با NUZYRA درمان شدند. تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به پنومونی باکتریایی اکتسابی از جامعه کارآزمایی 1 یک کارآزمایی CABP فاز 3 بود که 774 بیمار بزرگسال، 386 بیمار به صورت تصادفی در NUZYRA (382 حداقل یک دوز NUZYRA دریافت کردند و 4 بیمار موکسی 88 داروی مورد مطالعه را به طور تصادفی دریافت نکردند) و به طور تصادفی 83 نفر دریافت کردند. حداقل یک دوز موکسی فلوکساسین). میانگین سنی بیماران تحت درمان با NUZYRA 61 سال (محدوده 19 تا 97 سال) و 42 درصد بیشتر از یا مساوی 65 سال سن داشتند. به طور کلی، بیماران تحت درمان با NUZYRA عمدتاً مرد (53.7٪)، سفیدپوست (92.4٪) و میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 27.3 کیلوگرم بر متر مربع بودند. تقریباً 47 درصد از بیماران تحت درمان با NUZYRA دارای CrCl <90 ml/min بودند. به بیماران یک رژیم دوز IV به خوراکی NUZYRA داده شد. کل مدت درمان 7 تا 14 روز بود. میانگین مدت درمان وریدی 7/5 روز و میانگین کل مدت درمان 6/9 روز در هر دو گروه درمان بود. کارآزمایی 4 یک کارآزمایی CABP فاز 3 بود که 670 بیمار بزرگسال را مورد بررسی قرار داد، 336 بیمار به صورت تصادفی در NUZYRA (همه 336 حداقل یک دوز NUZYRA دریافت کردند) و 334 تصادفی شده در moxifloxacin (332 حداقل یک دوز از moxifloxacin دریافت کردند و 2 بیمار داروی مورد مطالعه را دریافت نکردند). میانگین سنی بیماران تحت درمان با NUZYRA 63.3 سال (محدوده 23 تا 96 سال) و 47.6٪ بیشتر یا مساوی سن 65 سال بودند. به طور کلی، بیماران تحت درمان با NUZYRA عمدتا مرد (53.0٪)، سفید پوست (99.7٪) و میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 27.0 کیلوگرم بر متر مربع بودند. تقریباً 54 درصد از بیماران تحت درمان با NUZYRA دارای CrCl <90 ml/min بودند. به بیماران یک رژیم دوز IV به خوراکی NUZYRA داده شد. کل مدت درمان 7 تا 10 روز و حداکثر 14 روز برای بیماران با کشت خون مثبت در ویزیت غربالگری مجاز بود. میانگین مدت درمان IV 6.6 روز و میانگین کل مدت درمان 9.0 روز در هر دو گروه درمان بود. عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی منجر به قطع در کارآزمایی 1، در مجموع 23/382 (6.0%) بیمار تحت درمان با NUZYRA و 26/388 (6.7%) بیمار تحت درمان با moxifloxacin واکنش های جانبی جدی را تجربه کردند. هشت مرگ (2%) در 382 بیمار تحت درمان با NUZYRA در مقایسه با چهار مرگ (1%) در 388 بیمار تحت درمان با موکسی فلوکساسین وجود داشت. قطع درمان به دلیل هر گونه عوارض جانبی در 21/382 (5.5%) بیماران تحت درمان با NUZYRA و 27/388 (7.0%) بیماران تحت درمان با موکسی فلوکساسین رخ داد. در کارآزمایی 4، در مجموع 17/336 (5.1%) بیمار تحت درمان با NUZYRA و 15/332 (4.5%) بیماران تحت درمان با موکسی فلوکساسین، واکنش های جانبی جدی را تجربه کردند. شش مرگ (1.8٪) در هر گروه درمان وجود داشت (6/336 در گروه NUZYRA، و 6/332 در گروه moxifloxacin). قطع درمان به دلیل هر گونه واکنش نامطلوب در 9/336 (2.7%) بیماران تحت درمان با NUZYRA و 9/332 (2.7%) بیماران تحت درمان با moxifloxacin رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدول 4 شایع ترین واکنش های جانبی را که در 2% از بیماران CABP دریافت می کنند در کارآزمایی 1 و کارآزمایی 4 فهرست می کند. جدول 4: عوارض جانبی که در ≥2% از بیماران CABP دریافت کننده NUZYRA در کارآزمایی های تلفیقی 1 و کارآزمایی 4 رخ می دهد. 1.7 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 2.1 1.9 تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران مبتلا به عفونت حاد باکتریایی پوست و ساختار پوست کارآزمایی 2 فاز 3 بود. کارآزمایی ABSSSI که 655 بیمار بزرگسال را مورد بررسی قرار داد، 329 نفر به صورت تصادفی در NUZYRA و 326 نفر به صورت تصادفی در لینزولید انتخاب شدند. کارآزمایی 3 یک کارآزمایی فاز 3 ABSSSI بود که 735 بیمار بزرگسال، 368 بیمار را به صورت تصادفی در NUZYRA و 367 را به صورت تصادفی به لینزولید وارد کردند. در کارآزمایی 2 (کارآزمایی تعویض IV به خوراکی)، میانگین سنی بیماران تحت درمان با NUZYRA 47 سال (محدوده 19 تا 88) بود. به طور کلی، بیماران تحت درمان با NUZYRA عمدتا مرد (62.8٪)، سفید پوست (91.0٪) و میانگین BMI 28.1 کیلوگرم بر متر مربع بودند. در کارآزمایی 3 (کارآزمایی فقط خوراکی)، میانگین سنی بیماران 43 سال (محدوده 18 تا 86) بود. بیماران تحت درمان با NUZYRA عمدتاً مرد (65.8%)، سفیدپوست (88.9%) و دارای میانگین BMI 27.9 کیلوگرم بر متر مربع بودند. در کارآزمایی‌های 2 و 3، تقریباً 12 درصد از بیماران تحت درمان با NUZYRA دارای CrCl <90 میلی‌لیتر در دقیقه بودند. به طور کلی، میانگین و میانه مساحت ضایعه محاسبه شده در هر دو کارآزمایی مشابه بود. کارآزمایی 2 به حداقل 3 روز درمان IV و سپس تغییر به رژیم خوراکی بر اساس صلاحدید پزشک نیاز داشت. میانگین مدت درمان IV در کارآزمایی 2 4 روز و میانگین کل مدت درمان 9 روز در هر دو گروه درمان بود. در کارآزمایی 3، فقط درمان خوراکی انجام شد و میانگین کل مدت درمان 8 روز در هر دو گروه درمان بود. میانگین روزهای درمان در کارآزمایی‌های تلفیقی ABSSSI 9 روز برای NUZYRA و لینزولید بود. واکنش‌های جانبی جدی و واکنش‌های جانبی منجر به قطع در کارآزمایی‌های تلفیقی ABSSSI، واکنش‌های جانبی جدی در 16/691 (2.3٪) از بیماران ABSSSI تحت درمان با NUZYRA و 13/689 (1.9٪) از بیماران تحت درمان با مقایسه‌کننده رخ داد. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 12 (1.7%) بیمار تحت درمان با NUZYRA و 10 (1.5%) بیماران تحت درمان با مقایسه رخ داد. 1 مورد مرگ (0.1٪) در بیماران تحت درمان با NUZYRA و 3 مرگ (0.4٪) در بیماران لینزولید در کارآزمایی های ABSSSI گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی جدول 5 شامل شایع ترین واکنش های جانبی است که در 2% از بیماران دریافت کننده NUZYRA در کارآزمایی های 2 و 3 رخ می دهد. جدول 5: عوارض جانبی رخ داده در ≥2٪ از بیماران ABSSSI دریافت کننده NUZYRA در کارآزمایی های تلفیقی 2 و 3 واکنش نامطلوب NUZYRA (N = 691) Linezolid (N = 689) تهوع در کارآزمایی 2، که شامل IV تا دوز خوراکی تجربه شده از NU12، 4 بیمار بود. (5%) بیماران در گروه درمانی NUZYRA استفراغ داشتند در حالی که 32 بیمار (10%) حالت تهوع و 16 بیمار (5%) داشتند. استفراغ را در گروه مقایسه تجربه کرد. یک بیمار (0.3%) در گروه NUZYRA درمان را به دلیل تهوع و استفراغ قطع کرد. در کارآزمایی 3، که شامل دوز بارگیری خوراکی NUZYRA بود، 111 بیمار (30%) تهوع و 62 (17%) بیمار در گروه درمان NUZYRA استفراغ داشتند در حالی که 28 بیمار (8%) تهوع و 11 بیمار (3%) استفراغ را در گروه لینزولید تجربه کردند. یک بیمار (0.3٪) در گروه NUZYRA درمان را به دلیل تهوع و استفراغ قطع کرد. 21.9 8.7 استفراغ 11.4 3.9 واکنش های محل انفوزیون خارج سازی محل انفوزیون، درد، اریتم، تورم، التهاب، تحریک، تورم محیطی و تورم پوستی. 5.2 3.6 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 4.1 3.6 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 3.6 3.5 سردرد 3.3 3.0 اسهال 3.2 2.9 واکنش های جانبی انتخابی که در کمتر از 2 درصد از بیماران ABSSSI و RACEI P، ABSSSIZU و Receiving رخ می دهد. 2، 3، و 4 عوارض جانبی انتخاب شده زیر در بیماران تحت درمان با NUZYRA با نرخ کمتر از 2 درصد در کارآزمایی های 1، 2، 3 و 4 گزارش شد. اختلالات سیستم قلبی عروقی: تاکی کاردی، فیبریلاسیون دهلیزی اختلالات خونی و لنفاوی: کم خونی، ترومبوسیتوز اختلالات گوش و لابیرنت: سرگیجه اختلالات گوارشی: یبوست، درد شکم، سوء هاضمه اختلالات عمومی و اختلالات سیستم مدیریتی اختلالات سیستم ایمنی و چربی سوزی: آلودگی ها: کاندیدیاز دهانی، عفونت قارچی ولوواژینال بررسی ها: افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش کراتینین فسفوکیناز، افزایش بیلی روبین، افزایش لیپاز، افزایش آلکالین فسفاتاز اختلالات سیستم عصبی: دیسگوزی، بی حالی، اختلالات روانی: اختلالات تنفسی، بی‌خوابی قفسه سینه. درد اوروفارنکس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: خارش، اریتم، هیپرهیدروزیس، کهیر 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید NUZYRA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: راش

مصرف بیش از حد

اطلاعات خاصی در مورد درمان مصرف بیش از حد با NUZYRA در دسترس نیست. پس از تزریق داخل وریدی 100 میلی گرمی امداسایکلین، 9/8 درصد از دوز در دیالیز بازیابی می شود.

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: شیردهی در طول درمان با NUZYRA توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری NUZYRA، مانند سایر داروهای ضد باکتری کلاس تتراسایکلین، ممکن است باعث تغییر رنگ دندان‌های شیری و مهار برگشت‌پذیر رشد استخوان در سه ماهه دوم و سوم بارداری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. داده‌های محدود موجود در مورد استفاده از NUZYRA در زنان باردار برای اطلاع از خطر نقص‌های مادرزادی عمده و سقط جنین ناکافی است. مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که تجویز اوماداسایکلین در طول دوره اندام‌زایی منجر به از دست دادن جنین و/یا ناهنجاری‌های مادرزادی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها به ترتیب ۷ برابر و ۳ برابر میانگین قرار گرفتن در معرض AUC از دوز بالینی داخل وریدی ۱۰۰ میلی‌گرم و دوز خوراکی ۳۰۰ میلی‌گرم است. کاهش وزن جنین در تمام دوزهای تجویز شده در موش ها رخ داد (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه باروری، تجویز بر روی موش ها در طول جفت گیری و اوایل بارداری منجر به از دست دادن جنین به میزان 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک بر اساس AUC تقریباً برابر با سطح مواجهه بالینی بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نتایج مطالعات روی موش های صحرایی با اوماداسایکلین تغییر رنگ دندان را نشان داده است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی انفوزیون داخل وریدی اماداسیکلین به موش‌های صحرایی باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 6-17 بارداری) با دوزهای 5 تا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به مرگ و میر مادر در 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد. افزایش مرگ و میر جنین-جنین و ناهنجاری های جنینی (ادم کل بدن) با 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7 برابر AUC بالینی)، کاهش وابسته به دوز در وزن بدن جنین در همه دوزها رخ داد، و استخوان سازی اسکلتی تاخیری در دوزهای کمتر از 10 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس دوز ساقه در دوز مشابه در AUC در روز رخ داد. موش های ماده در یک مطالعه جداگانه تقریبا نصف بود قرار گرفتن در معرض بالینی). در خرگوش‌های باردار، انفوزیون 5، 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 18 بارداری) منجر به مرگ و میر مادر و کاهش وزن بدن به میزان 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد. کشندگی جنین-جنین، ناهنجاری های مادرزادی اسکلت، و کاهش وزن جنین نیز در 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7 برابر AUC بالینی) رخ داد. ناهنجاری های قلبی و ریوی در بروز وابسته به دوز در mg/kg/day 10 و 20 وجود داشت. سطح بدون عوارض جانبی جنین در مطالعه رشد جنین و جنین خرگوش mg/kg/day 5 بود که تقریباً 1.2 برابر AUC حالت پایدار بالینی بود. انفوزیون داخل وریدی اماداسیکلین به موش‌های باردار و شیرده در دوزهای 7.5، 15 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تأثیر معکوس بر بقا، رشد (به غیر از وزن‌های پایین‌تر توله سگ و/یا افزایش در دوز بالا که فقط در فواصل پراکنده از نظر آماری معنی‌دار بود)، توانایی تولیدمثل یا رشد پس از زایمان در دوره‌های زمانی پراکنده، تأثیر منفی نداشت. mg/kg/day 30 (تقریبا معادل 3 برابر دوز بالینی IV 100 میلی گرم در روز، بر اساس دوزهای نرمال شده برای سطح کل بدن)، بالاترین دوز آزمایش شده، اگرچه در تعدادی از حیوانات این گروه به دلیل عدم تحمل محل تزریق، دوز اولیه متوقف شد. نتایج مطالعات حیوانی نشان می‌دهد که تتراسایکلین‌ها از جفت عبور می‌کنند، در بافت‌های جنینی یافت می‌شوند و می‌توانند اثرات سمی روی جنین در حال رشد داشته باشند (اغلب به تاخیر در رشد اسکلتی مربوط می‌شوند). شواهدی از سمیت جنینی در حیواناتی که در اوایل بارداری تحت درمان قرار گرفته اند نیز مشاهده شده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اوماداسایکلین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. تتراسایکلین ها در شیر انسان دفع می شوند. با این حال، میزان جذب تتراسایکلین ها، از جمله اوماداسایکلین، توسط نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، مشخص نیست. از آنجایی که گزینه های دارویی ضد باکتری دیگری برای درمان CABP و ABSSSI در زنان شیرده وجود دارد و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله تغییر رنگ دندان و مهار رشد استخوان، به بیماران توصیه می شود که در طول درمان با NUZYRA و به مدت 4 روز (بر اساس نیمه عمر) پس از آخرین دوز، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری زنان NUZYRA ممکن است آسیب جنینی یا جنینی ایجاد کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید در حین مصرف NUZYRA از یک روش قابل قبول پیشگیری از بارداری استفاده کنند. ناباروری مردان در مطالعات موش، آسیب به بیضه و کاهش تعداد و تحرک اسپرم در موش های صحرایی نر پس از درمان با اوماداسایکلین رخ داد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ماده‌ها در مطالعات موش‌های صحرایی، اوماداسایکلین بر پارامترهای باروری در موش‌های ماده تأثیر می‌گذارد که منجر به کاهش تخمک‌گذاری و افزایش تلفات جنینی در مواجهه با انسان مورد نظر می‌شود [به Nonclinical Toxicology (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی NUZYRA در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است. با توجه به اثرات نامطلوب داروهای گروه تتراسایکلین، از جمله NUZYRA بر رشد دندان و رشد استخوان، استفاده از NUZYRA در کودکان زیر 8 سال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیمارانی که NUZYRA را برای ABSSSI در کارآزمایی‌های بالینی 2 و 3 دریافت کردند (691=n)، 57 بیمار (8.2%) 65 سال سن داشتند، از جمله 20 بیمار (2.9%) با سن ≥75 سال. از تعداد کل بیمارانی که NUZYRA را برای CABP در کارآزمایی‌های بالینی 1 و 4 دریافت کردند (718=n)، 330 (46%) بیمار بالای 65 سال سن داشتند، از جمله 156 (21.7%) بیمار با سن ≥75 سال [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران بالغ جوان مشاهده نشد. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. هیچ تفاوت معنی‌داری در مواجهه با NUZYRA بین افراد مسن سالم و افراد جوان‌تر به دنبال یک دوز 100 میلی‌گرمی IV NUZYRA مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط یا شدید (کلاس های A، B یا C Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز NUZYRA نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی هیچ گونه تنظیم دوز NUZYRA در بیماران با نارسایی خفیف، متوسط یا شدید کلیوی، از جمله بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که تحت همودیالیز هستند، مجاز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

بارداری

Risk Summary NUZYRA, like other tetracycline class antibacterial drugs, may cause discoloration of deciduous teeth and reversible inhibition of bone growth when administered during the second and third trimester of pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2) , Data, Use in Specific Populations ( 8.4 )]. The limited available data of NUZYRA use in pregnant women is insufficient to inform drug associated risk of major birth defects and miscarriages. Animal studies indicate that administration of omadacycline during the period of organogenesis resulted in fetal loss and/or congenital malformations in pregnant rats and rabbits at 7 times and 3 times the mean AUC exposure, respectively, of the clinical intravenous dose of 100 mg and the oral dose of 300 mg. Reductions in fetal weight occurred in rats at all administered doses (see Data ). In a fertility study, administration to rats during mating and early pregnancy resulted in embryo loss at 20 mg/kg/day; systemic exposure based on AUC was approximately equal to the clinical exposure level [see Nonclinical Toxicology ( 13.1) ] . Results of studies in rats with omadacycline have shown tooth discoloration. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15-20%. Data Animal Data Intravenous infusion of omadacycline to pregnant rats during organogenesis (gestation days 6-17) at doses of 5 to 80 mg/kg/day resulted in maternal lethality at 80 mg/kg/day. Increased embryo-fetal lethality and fetal malformations (whole body edema) occurred at 60 mg/kg/day (7 times the clinical AUC), dose-dependent reductions in fetal body weight occurred at all doses, and delayed skeletal ossification occurred at doses as low as 10 mg/kg/day (Systemic exposure based on AUC at a similar dose in unmated female rats in a separate study was approximately half the clinical exposure). In pregnant rabbits, intravenous infusion of 5, 10 or 20 mg/kg/day during organogenesis (gestation days 7-18) resulted in maternal lethality and body weight loss at 20 mg/kg/day. Embryo-fetal lethality, congenital malformations of the skeleton, and reduced fetal weight also occurred at 20 mg/kg/day (7 times the clinical AUC). Cardiac and lung malformations were present in dose-related incidence at 10 and 20 mg/kg/day. The fetal no-adverse-effect-level in the rabbit embryo-fetal development study was 5 mg/kg/day, at approximately 1.2 times the clinical steady state AUC. Intravenous infusion of omadacycline to pregnant and lactating rats at doses of 7.5, 15 and 30 mg/kg/day did not adversely affect survival, growth (other than lower pup body weights and/or gains at the high dose that were only statistically significant at sporadic intervals), postnatal development, behavior, or reproductive capability of offspring at maternal doses up to 30 mg/kg/day (approximately equivalent to 3 times the IV clinical dose of 100 mg/day, based on doses normalized for total body surface area), the highest dose tested, although dosing was discontinued early in a number of animals in this group due to injection site intolerance. Results of animal studies indicate that tetracyclines cross the placenta, are found in fetal tissues, and can have toxic effects on the developing fetus (often related to retardation of skeletal development). Evidence of embryotoxicity also has been noted in animals treated early in pregnancy.

مصرف در کودکان

Safety and effectiveness of NUZYRA in pediatric patients below the age of 18 years have not been established. Due to the adverse effects of the tetracycline class of drugs, including NUZYRA on tooth development and bone growth, use of NUZYRA in pediatric patients less than 8 years of age is not recommended [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2) ].

مصرف در سالمندان

Of the total number of patients who received NUZYRA for ABSSSI in clinical trials 2 and 3 (n=691), 57 (8.2%) patients were ≥65 years of age, including 20 (2.9%) patients who were ≥75 years of age. Of the total number of patients who received NUZYRA for CABP in clinical trials 1 and 4 (n=718), 330 (46%) patients were ≥65 years of age, including 156 (21.7%) patients who were ≥75 years of age [see Clinical Studies (14)] . No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger adult patients. However, greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No significant difference in NUZYRA exposure was observed between healthy elderly subjects and younger subjects following a single 100 mg IV dose of NUZYRA [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

توضیحات

NUZYRA contains omadacycline tosylate, an aminomethylcycline which is a semisynthetic derivative of the tetracycline class of antibacterial drugs, for intravenous or oral administration. The chemical name of omadacycline tosylate is (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis(dimethylamino)-9-(2,2-dimethylpropylaminomethyl)-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracene-2-carboxamide, 4-methylbenzenesulfonate. The molecular formula is C 36 H 48 N 4 O 10 S (monotosylate salt) and the molecular weight is 728.9 (monotosylate salt). The following represents the chemical structure of omadacycline tosylate: NUZYRA (omadacycline) for injection is a yellow to dark orange sterile lyophilized powder. Each vial of NUZYRA for injection contains 100 mg of omadacycline (equivalent to 131 mg omadacycline tosylate). Inactive ingredients: Sucrose (100 mg); may include hydrochloric acid and/or sodium hydroxide for pH adjustment. NUZYRA (omadacycline) tablets for oral administration are yellow film coated tablets containing 150 mg of omadacycline (equivalent to 196 mg omadacycline tosylate), and the following inactive ingredients: Colloidal silicon dioxide, crospovidone, glycerol monocaprylocaprate, iron oxide yellow, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, polyvinyl alcohol, sodium bisulfite, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, talc, and titanium dioxide. Chemical Structure

فارماکولوژی بالینی

12.1 Mechanism of Action NUZYRA is an antibacterial drug [see Microbiology (12.4) ].

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology Based on the nonclinical and clinical data, including electrocardiogram evaluation in the phase 3 clinical trials, one of which had moxifloxacin as a control group, no clinically relevant QTc prolongation was observed at the maximum recommended dose of omadacycline. Cardiac Physiology-Increase in Heart Rate In phase 1 studies conducted in healthy volunteers, reversible dose-dependent increases in heart rate have been observed following administration of single and multiple doses of omadacycline. The clinical implication of this finding is unknown [see Adverse Reactions (6.1) ]. In a standard radiolabeled ligand binding assays, omadacycline was shown to inhibit binding of H-scopolamine to the M2 subtype of the muscarinic acetylcholine receptor. In the heart, muscarinic M2 receptors serve as mediators of the parasympathetic input that normally is received via the vagus nerve and stimulation of the receptor increases membrane potassium conductance through the acetylcholine-dependent channel, which slows depolarization and reduces pacemaker activity in the sinoatrial node.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic parameters of NUZYRA after single and multiple oral and intravenous doses are summarized in Table 6 . Table 6: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters of NUZYRA in Healthy Adult Subjects Dose and Route of Administration 100 mg IV 300 mg Oral 450 mg Oral C max = maximum plasma concentration, AUC = area under concentration-time curve, IV = intravenous, ND = not determined, T max = time to C max PK Parameters All PK parameters presented as mean (standard deviation), Number of Subjects, unless otherwise specified C max ng/mL Single dose 1507 (582) (n=63) 548 (146) (n=103) 874 (232) (n=24) Steady state 2116 (680) (n=41) 952 (420) (n=43) 1077 (269) (n=24) AUC h*ng/mL Single dose Presented as AUC (0-inf) 9358 (2072) (n=62) 9399 (2559) (n=102) 13504 (3634) (n=24) Steady state Presented as AUC (0-24) 12140 (3223) (n=41) 11156 (5010) (n=43) 13367 (3469) (n=24) Accumulation Accumulation ratio 1.5 Absorption Bioavailability 34.5% following single 300 mg dose of NUZYRA T max Median (min, max) Single dose 0.6 (0.3, 0.7) (n=63) 2.5 (1, 4.1) (n=103) 2.5 (1.5, 3) (n=24) Steady state 0.5 (0, 1) (n=41) 2.5 (0, 8) (n=43) 2.5 (1.5, 4) (n=24) Distribution Plasma Protein Binding 20%; not concentration dependent Volume of Distribution L Single dose 256 (66) (n=62) 794 Presented as apparent clearance or volume of distribution (188) (n=27) 914 (821.9) (n=23) Steady state 190 (53) (n=41) 440 (262) (n=34) 607 (197.4) (n=24) Elimination Elimination Half-Life h Single dose 16.4 (2.1) (n=62) 15.0 (2.5) (n=81) 13.45 (1.7) (n=23) Steady state 16.0 (3.5) (n=41) 15.5 (1.7) (n=21) 16.83 (1.4) (n=23) Systemic Clearance L/h Single dose 11.24 (2.7) (n=62) 34.6 (10.7) (n=27) 43.4 (49.8) (n=23) Steady state 8.8 (2.2) (n=41) 18.3 (8.3) (n=34) 21.2 (8.9) (n=24) Renal Clearance L/h 3.1 (0.69) (n=8) Metabolism Omadacycline is not metabolized Excretion (% dose) Urine 27 (3.5) (n=8)

14.4 Following administration of radiolabeled omadacycline (2.3) (n=6) ND Feces ND 81.1 (2.3) (n=6) ND Absorption The exposure to omadacycline is similar between a 300 mg oral dose and a 100 mg intravenous dose of NUZYRA in healthy fasted subjects. Effect of Food Ingestion of a standard high-fat nondairy meal (855 calories; 59% calories from fat) and standard high-fat meal including dairy (985 calories; 60% calories from fat) 2-hours before administration of a single 300 mg oral dose of NUZYRA decreased the rate (Cmax) and extent of absorption (AUC) by 40% and 42%, and 59% and 63%, respectively compared to administration of NUZYRA under fasting conditions. The rate and extent of absorption of NUZYRA were not substantially decreased when a high-fat nondairy meal (800-1000 calories; 50% calories from fat) was ingested 4 hours pre-dose. Following ingestion of either a light non-fat (300-350 calories; ≤5% calories from fat), or a standard low-fat (800-1000 calories; 30% calories from fat), or a standard high fat (800-1000 calories; 50% calories from fat) meal 2 hours post-dose, the AUC and C max were not substantially altered, as compared to fasting conditions. Distribution Plasma protein binding of omadacycline is approximately 20% and is not concentration dependent. The mean (% CV) volume of distribution of omadacycline at steady-state following IV administration of NUZYRA in healthy subjects was 190 (27.7) L. Elimination Renal clearance of omadacycline following IV administration of NUZYRA ranged from 2.4 to 3.3 L/h in healthy subjects. Metabolism In vitro studies using human liver microsomes and hepatocytes demonstrated that omadacycline is not metabolized. Excretion Following a 100 mg IV dose of NUZYRA, 27% of the dose was recovered as unchanged omadacycline in the urine. In healthy male volunteers receiving 300 mg oral [ 14 C] NUZYRA, 77.5% to 84.0% of the dose was recovered in the feces, approximately 14.4% (range 10.8% to 17.4%) in the urine, with 95.5% of the administered radioactive dose recovered after 7 days. Lung Penetration The mean omadacycline concentrations over time for alveolar cells (AC), epithelial lining fluid (ELF), and plasma following IV administration of multiple doses of 100 mg of NUZYRA to healthy volunteers are shown in Figure 1 . The steady-state omadacycline AUC 0-24h (302.5 hr*mcg/mL) in AC was 25.8-fold higher than the plasma AUC 0-24h , and the AUC 0-24h (17.2 hr*mcg/mL) in ELF was 1.5-fold higher than the AUC 0-24h in plasma. Figure 1: Mean (± SD) Concentrations of Omadacycline in Alveolar Cells, Epithelial Lining, and Plasma Following Multiple 100 mg IV Doses of NUZYRA to Healthy Subjects During Bronchoscopy Sampling Times Figure 1 Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of omadacycline were observed based on age, gender, race, weight, renal impairment or end-stage renal disease, and hepatic impairment. Patients with Renal Impairment A study was conducted to compare NUZYRA pharmacokinetics following 100 mg IV administration in 8 subjects with end-stage renal disease (ESRD) on stable hemodialysis, with and 8-matched healthy control subjects. In the ESRD subjects, NUZYRA was administered on two separate occasions; immediately prior to dialysis and after dialysis, and the AUC, C max , and CL of NUZYRA were comparable between the renally impaired subjects and the matching healthy subjects. During dialysis, 7.9% of omadacycline was recovered in the dialysate. Renal impairment did not impact NUZYRA elimination. Patients with Hepatic Impairment A study was conducted to compare NUZYRA pharmacokinetics following intravenous and oral dosing to 5 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), 6 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), and 6 subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) as compared to 12 matched healthy control subjects. The AUC and C max of NUZYRA were comparable between the hepatically impaired subjects and the matching healthy subjects, and similar clearance was observed across all cohorts. Hepatic impairment did not impact NUZYRA elimination. Drug Interaction Studies Clinical Studies Administration of oral verapamil (P-gp inhibitor) two hours prior to a single 300 mg oral dose of NUZYRA increased omadacycline AUC by approximately 25% and C max by approximately 9%. In vitro Studies In vitro studies in human liver microsomes indicate that omadacycline does not inhibit nor induce metabolism mediated by CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4/5, or UGT1A1. Therefore, NUZYRA is not expected to alter the pharmacokinetics of drugs metabolized by the above stated human hepatic enzymes. Omadacycline is not an inhibitor of P-gp and organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 and OATP1B3. Omadacycline is a substrate of P-gp (see Clinical Studies above). Omadacycline is not a substrate or inhibitor of the major organic anion transporters (OAT-1 and 3), breast cancer resistance protein (BCRP), or multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2). Omadacycline was not an OATP1B1 or OATP1B3 substrate at supra-therapeutic concentrations (5-13 fold higher than clinically relevant concentrations).

12.4 Microbiology Mechanism of Action Omadacycline is an aminomethylcycline antibacterial within the tetracycline class of antibacterial drugs. Omadacycline binds to the 30S ribosomal subunit and blocks protein synthesis. In general, omadacycline is considered bacteriostatic; however, omadacycline has demonstrated bactericidal activity against some isolates of S. pneumoniae and H. influenzae . Resistance The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. Omadacycline was active in vitro against Gram-positive bacteria expressing ribosomal protection proteins (TetM) and tetracycline resistance active efflux pumps (TetK and TetL), and in Enterobacteriaceae expressing the TetB efflux pump. Additionally, omadacycline was active against some S. aureus , S. pneumoniae , and H. influenzae strains carrying macrolide resistance genes ( ermA, B and/or C ), or ciprofloxacin resistance genes ( gyrA and parC ) and beta-lactamase positive H. influenzae . Interaction with Other Antimicrobials In vitro studies have not demonstrated antagonism between omadacycline and other commonly used antibacterials (ampicillin, ceftazidime, ceftriaxone, imipenem, piperacillin/tazobactam, gentamicin, vancomycin, daptomycin, linezolid). Antimicrobial Activity Omadacycline has been shown to be active against most isolates of the following bacteria, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1.1 , 1.2) ] . Community-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP) Gram-positive bacteria Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible isolates) Gram-negative bacteria Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella pneumoniae Other microorganisms Chlamydophila pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections (ABSSSI) Gram-positive bacteria Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible and -resistant isolates) Staphylococcus lugdunensis Streptococcus anginosus grp. (includes S. anginosus , S. intermedius , and S. constellatus ) Streptococcus pyogenes Gram-negative bacteria Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90% of isolates of the following bacteria exhibit an in-vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for NUZYRA against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of NUZYRA in treating clinical infections due to these bacteria has not been established in adequate and well controlled clinical trials. Gram-positive bacteria Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible and -resistant isolates) Streptococcus agalactiae Gram-negative bacteria Enterobacter aerogenes Escherichia coli Citrobacter freundii Citrobacter koseri Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

مکانیسم اثر

NUZYRA is an antibacterial drug [see Microbiology (12.4) ].

فارماکودینامیک

Cardiac Electrophysiology Based on the nonclinical and clinical data, including electrocardiogram evaluation in the phase 3 clinical trials, one of which had moxifloxacin as a control group, no clinically relevant QTc prolongation was observed at the maximum recommended dose of omadacycline. Cardiac Physiology-Increase in Heart Rate In phase 1 studies conducted in healthy volunteers, reversible dose-dependent increases in heart rate have been observed following administration of single and multiple doses of omadacycline. The clinical implication of this finding is unknown [see Adverse Reactions (6.1) ]. In a standard radiolabeled ligand binding assays, omadacycline was shown to inhibit binding of H-scopolamine to the M2 subtype of the muscarinic acetylcholine receptor. In the heart, muscarinic M2 receptors serve as mediators of the parasympathetic input that normally is received via the vagus nerve and stimulation of the receptor increases membrane potassium conductance through the acetylcholine-dependent channel, which slows depolarization and reduces pacemaker activity in the sinoatrial node.

فارماکوکینتیک

The pharmacokinetic parameters of NUZYRA after single and multiple oral and intravenous doses are summarized in Table 6 . Table 6: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters of NUZYRA in Healthy Adult Subjects Dose and Route of Administration 100 mg IV 300 mg Oral 450 mg Oral C max = maximum plasma concentration, AUC = area under concentration-time curve, IV = intravenous, ND = not determined, T max = time to C max PK Parameters All PK parameters presented as mean (standard deviation), Number of Subjects, unless otherwise specified C max ng/mL Single dose 1507 (582) (n=63) 548 (146) (n=103) 874 (232) (n=24) Steady state 2116 (680) (n=41) 952 (420) (n=43) 1077 (269) (n=24) AUC h*ng/mL Single dose Presented as AUC (0-inf) 9358 (2072) (n=62) 9399 (2559) (n=102) 13504 (3634) (n=24) Steady state Presented as AUC (0-24) 12140 (3223) (n=41) 11156 (5010) (n=43) 13367 (3469) (n=24) Accumulation Accumulation ratio 1.5 Absorption Bioavailability 34.5% following single 300 mg dose of NUZYRA T max Median (min, max) Single dose 0.6 (0.3, 0.7) (n=63) 2.5 (1, 4.1) (n=103) 2.5 (1.5, 3) (n=24) Steady state 0.5 (0, 1) (n=41) 2.5 (0, 8) (n=43) 2.5 (1.5, 4) (n=24) Distribution Plasma Protein Binding 20%; not concentration dependent Volume of Distribution L Single dose 256 (66) (n=62) 794 Presented as apparent clearance or volume of distribution (188) (n=27) 914 (821.9) (n=23) Steady state 190 (53) (n=41) 440 (262) (n=34) 607 (197.4) (n=24) Elimination Elimination Half-Life h Single dose 16.4 (2.1) (n=62) 15.0 (2.5) (n=81) 13.45 (1.7) (n=23) Steady state 16.0 (3.5) (n=41) 15.5 (1.7) (n=21) 16.83 (1.4) (n=23) Systemic Clearance L/h Single dose 11.24 (2.7) (n=62) 34.6 (10.7) (n=27) 43.4 (49.8) (n=23) Steady state 8.8 (2.2) (n=41) 18.3 (8.3) (n=34) 21.2 (8.9) (n=24) Renal Clearance L/h 3.1 (0.69) (n=8) Metabolism Omadacycline is not metabolized Excretion (% dose) Urine 27 (3.5) (n=8)

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Carcinogenicity studies with omadacycline have not been conducted. However, there has been evidence of oncogenic activity in rats in studies with the related antibacterial drugs, oxytetracycline (adrenal and pituitary tumors), and minocycline (thyroid tumors). In a 9-month chronic toxicity study in monkeys, there were no observations of hyperplasia or neoplasia at doses up to 300 mg/kg/day (4-times the clinical AUC exposure). Mutagenesis Omadacycline was positive for clastogenicity and aneugenicity in an in vitro chromosome aberration assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells and for mutagenicity in an in vitro forward mutation assay in mouse lymphoma cells. These effects were seen in the presence of metabolizing enzymes. Omadacycline was negative in a chromosomal aberration test in Chinese hamster V79 cells and in vivo micronucleus assays administered intraperitoneally to ICR mice or intravenously to HanRcc: WIST rats. Impairment of Fertility Omadacycline administration to male rats in a fertility study caused reduced sperm counts and sperm motility at 20-mg/kg/day (approximately 1.3 times clinical systemic exposure, based on AUC in a separate study in rats at a similar dose), but had no effect on male fertility parameters. In general toxicity studies, inhibition of spermatogenesis occurred after administration of 45-mg/kg/day omadacycline (6 to 8 times the clinical AUC exposure) for 37 days or longer, but not at lower doses (15-mg/kg/day, ≤ 2 times clinical AUC exposure) or shorter treatment periods (4 weeks or less). In female rats, fertility was reduced at the 20-mg/kg/day dose (approximately equivalent to human exposures in a separate study in unmated females), characterized by reduced ovulation and increased embryonic loss when treatment occurred from before mating through early pregnancy.

اطلاعات برای بیماران

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Nausea and Vomiting Advise patients that nausea and vomiting can be an adverse reaction to NUZYRA. Advise patients that a greater proportion of patients who received the oral loading dose of NUZYRA for treatment of ABSSSI experienced nausea and vomiting. Allergic Reactions Advise patients that allergic reactions, including serious allergic reactions, could occur and that serious allergic reactions require immediate treatment. Ask the patient about any previous hypersensitivity reactions to NUZYRA, or other tetracycline class antibacterials [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Administration with Food Instruct patients to fast 4 hours before and 2 hours after taking NUZYRA tablets and not to consume dairy products, antacids, or multivitamins for 4 hours after taking NUZYRA tablets [see Dosage and Administration (2.1) and Clinical Pharmacology (12.3) ] . Tooth Discoloration and Inhibition of Bone Growth Advise patients that NUZYRA, like other tetracycline class drugs, may cause permanent tooth discoloration of deciduous teeth and reversible inhibition of bone growth when administered during the second and third trimesters of pregnancy. Tell your healthcare provider right away if you become pregnant during treatment [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2) and Use in Specific Populations (8.1 , 8.4) ]. Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with NUZYRA and for 4 days after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Diarrhea Advise patients that diarrhea is a common problem caused by antibacterial drugs, including NUZYRA, which usually ends when the antibacterial drugs is discontinued. Sometimes after starting treatment with antibacterial drugs, patients can develop watery or bloody stools (with or without stomach cramps and fever). If this occurs, patients should contact their physician as soon as possible. Tetracycline Class Adverse Reactions Inform patients that NUZYRA is similar to tetracycline class antibacterial drugs and may have similar adverse reactions [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Antibacterial Resistance Patients should be counseled that antibacterial drugs including NUZYRA should only be used to treat bacterial infections. They do not treat viral infections ( e.g. , the common cold). When NUZYRA is prescribed to treat a bacterial infection, patients should be told that although it is common to feel better early in the course of therapy, the medication should be taken exactly as directed. Skipping doses or not completing the full course of therapy may (1) decrease the effectiveness of the immediate treatment and (2) increase the likelihood that bacteria will develop resistance and will not be treatable by NUZYRA or other antibacterial drugs in the future.

شرایط نگهداری

NUZYRA for Injection and NUZYRA Tablets should be stored at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature] [see Dosage and Administration ( 2.5) ]. Do not freeze.