Omaveloxolone

SKYCLARYS برای درمان آتاکسی Friedreich در بزرگسالان و نوجوانان 16 سال و بالاتر نشان داده شده است. SKYCLARYS برای درمان آتاکسی Friedreich در بزرگسالان و نوجوانان 16 سال و بالاتر نشان داده شده است. (1)

آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، بیلی روبین، پپتید ناتریورتیک نوع B (BNP) و پارامترهای لیپیدی را قبل از شروع SKYCLARYS و در طول درمان دریافت کنید. (2.1، 5.1، 5.2، 5.3) دوز توصیه شده 150 میلی گرم (3 کپسول) خوراکی یک بار در روز است. (2.2) SKYCLARYS را با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از غذا مصرف کنید. ( 2.2 ) کپسول های SKYCLARYS را به طور کامل یا باز کنید و کل محتویات هر دو نیمه کپسول را روی سس سیب بپاشید و مخلوط کنید. کپسول ها را خرد یا نجوید. (2.2) نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی: دوز توصیه شده SKYCLARYS 100 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی است. در صورت بروز عوارض جانبی، دوز را به 50 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. از مصرف در بیماران با نارسایی شدید کبدی خودداری شود. (2.5، 8.6، 12.3)

2.1 آزمایش توصیه شده قبل از شروع SKYCLARYS و نظارت برای ارزیابی ایمنی، قبل از شروع SKYCLARYS و در طول درمان، پارامترهای ALT، AST، بیلی روبین، BNP و لیپید را دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1، 5.3.2)،].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده SKYCLARYS 150 میلی گرم (3 کپسول) به صورت خوراکی یک بار در روز است. SKYCLARYS را با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کپسول های SKYCLARYS را به طور کامل قورت دهید. له نکنید و نجوید. برای بیمارانی که قادر به بلع کامل کپسول نیستند: کپسول های SKYCLARYS را می توان باز کرد و کل محتویات هر دو نیمه کپسول را روی 2 قاشق غذاخوری (30 میلی لیتر) سس سیب پاشید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مخلوط را هم بزنید تا یکدست شود. تمام مخلوط دارو/سس سیب را فوراً قورت دهید. مخلوط را برای استفاده در آینده ذخیره نکنید. محتویات کپسول SKYCLARYS نباید با شیر یا آب پرتقال مخلوط شود. برای تجویز لوله تغذیه روده ای نیست.

2.3 دوزهای فراموش شده اگر یک دوز از SKYCLARYS فراموش شد، نوبت بعدی را در زمان برنامه ریزی شده روز بعد مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، نباید دوز دوز مصرف کرد.

2.4 توصیه‌هایی برای استفاده همزمان با مهارکننده‌ها و محرک‌های قوی یا متوسط CYP3A4 دوز توصیه‌شده برای استفاده همزمان SKYCLARYS با مهارکننده‌ها و محرک‌های سیتوکروم P450 (CYP) 3A4 در جدول 1 توضیح داده شده است (به Pharmac1 مراجعه کنید). 12.3)]. جدول 1: دوز توصیه شده SKYCLARYS با استفاده همزمان از مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4 کلاس دارویی همزمان دوز دارو مهارکننده قوی CYP3A4 برای اجتناب از مصرف همزمان توصیه می‌شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد: دوز SKYCLARYS را به 50 میلی گرم یک بار در روز با نظارت دقیق از نظر عوارض جانبی کاهش دهید. در صورت بروز عوارض جانبی، مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4 باید قطع شود. مهارکننده CYP3A4 متوسط ​​برای اجتناب از مصرف همزمان توصیه می شود. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد: دوز SKYCLARYS را به 100 میلی گرم یک بار در روز با نظارت دقیق از نظر عوارض جانبی کاهش دهید. در صورت بروز عوارض جانبی، دوز SKYCLARYS را به 50 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. القا کننده CYP3A4 قوی یا متوسط ​​برای اجتناب از مصرف همزمان توصیه می شود.

2.5 دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در جدول 2 توضیح داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جدول 2: دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به اختلال نارسایی کبدی طبقه بندی (Child-Pugh) دوز شدید (کلاس C Child-Pugh) از مصرف متوسط (کلاس Child-Pugh B) 100 میلی گرم یک بار در روز با نظارت دقیق برای واکنش های جانبی با نظارت دقیق برای واکنش های جانبی در نظر بگیرید. 150 میلی گرم یک بار در روز

کپسول‌های SKYCLARYS حاوی 50 میلی‌گرم omaveloxolone هستند و به‌صورت کپسول‌های سخت مات با بدنه سبز روشن و کلاه آبی که روی بدنه با جوهر سفید «RTA 408» و روی درپوش «50» با جوهر سفید حک شده است عرضه می‌شوند. کپسول: 50 میلی گرم (3)

هیچ کدام هیچ کدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افزایش آمینوترانسفرازها: قبل از شروع درمان، ALT، AST و بیلی روبین تام را کنترل کنید، هر ماه در 3 ماه اول درمان و پس از آن به صورت دوره ای. (2.1، 5.1) افزایش پپتید ناتریورتیک نوع B (BNP): به بیماران در مورد علائم و نشانه های اضافه بار مایعات توصیه کنید. (2.1، 5.2) ناهنجاری های لیپیدی: کلسترول را به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید. (2.1، 5.3)

5.1 افزایش آمینوترانسفرازها درمان با SKYCLARYS می تواند باعث افزایش ترانس آمینازهای کبدی (ALT و AST) شود. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، بروز افزایش ALT یا AST بالاتر از 5 برابر و 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) به ترتیب 16% و 31% در بیماران تحت درمان با SKYCLARYS بود. هیچ موردی از افزایش همزمان ترانس آمینازها و بیلی روبین تام در مطالعه 1 مشاهده نشد. حداکثر افزایش در ALT و AST طی 12 هفته پس از شروع SKYCLARYS رخ داد. افزایش آمینوترانسفرازهای سرم به دنبال قطع SKYCLARYS عموماً بدون علامت و برگشت پذیر بود. بیماران مبتلا به بیماری کبدی قابل توجه بالینی از مطالعه 1 حذف شدند. ALT، AST و بیلی روبین تام را قبل از شروع SKYCLARYS، هر ماه در 3 ماه اول درمان و پس از آن به صورت دوره ای کنترل کنید. اگر ترانس آمینازها به سطوحی بیش از 5 برابر ULN یا بیش از 3 برابر ULN با شواهدی از اختلال عملکرد کبدی (مثلاً افزایش بیلی روبین) افزایش یافتند، فوراً SKYCLARYS را قطع کرده و آزمایشات عملکرد کبد را در اسرع وقت تکرار کنید. اگر سطح ترانس آمینازها تثبیت یا برطرف شد، SKYCLARYS ممکن است با افزایش فرکانس مناسب نظارت بر عملکرد کبد دوباره شروع شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.2 افزایش پپتید ناتریورتیک نوع B درمان با SKYCLARYS می تواند باعث افزایش BNP، نشانگر عملکرد قلب شود. در مطالعه 1، در مجموع 14% از بیماران تحت درمان با SKYCLARYS نسبت به سطح پایه در BNP و BNP بالاتر از ULN (100 pg/mL)، در مقایسه با 4% بیمارانی که دارونما دریافت کردند، افزایش داشتند. بروز افزایش BNP بالای 200 pg/mL در بیماران تحت درمان با SKYCLARYS 4% بود. کاردیومیوپاتی و نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به آتاکسی فریدریش شایع است. بیمارانی که قبل از ورود به مطالعه دارای سطوح BNP > 200 pg/mL بودند، یا سابقه بیماری قلبی چپ و/یا بیماری قلبی از نظر بالینی قابل توجه، به استثنای کاردیومیوپاتی خفیف تا متوسط ​​مرتبط با آتاکسی فریدریش [611] را داشتند، از مطالعه 1 حذف شدند. اینکه آیا افزایش BNP در مطالعه 1 مربوط به SKYCLARYS یا بیماری قلبی مرتبط با آتاکسی فریدریش است، مشخص نیست. افزایش BNP ممکن است نشان دهنده نارسایی قلبی باشد و باید باعث ارزیابی عملکرد قلب شود. قبل از شروع SKYCLARYS، BNP را بررسی کنید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های اضافه بار مایعات، مانند افزایش ناگهانی وزن (3 پوند یا بیشتر افزایش وزن در یک روز، یا 5 پوند یا بیشتر افزایش وزن در یک هفته)، ادم محیطی، تپش قلب، و تنگی نفس تحت نظر بگیرید. اگر علائم و نشانه های اضافه بار مایعات ایجاد شد، بدتر شد یا نیاز به بستری شدن داشت، BNP و عملکرد قلبی را ارزیابی کنید و به طور مناسب مدیریت کنید. مدیریت اضافه بار مایعات و نارسایی قلبی ممکن است نیاز به قطع SKYCLARYS داشته باشد.

5.3 ناهنجاری های لیپیدی درمان با SKYCLARYS می تواند باعث تغییر در کلسترول شود. در مطالعه 1، 29 درصد از بیماران تحت درمان با SKYCLARYS افزایش کلسترول را بالاتر از ULN در یک یا چند نقطه زمانی گزارش کردند. میانگین افزایش در طی 2 هفته از شروع SKYCLARYS مشاهده شد و در عرض 4 هفته پس از قطع درمان به حالت اولیه بازگشت. در مجموع 16٪ از بیماران تحت درمان با SKYCLARYS در مقایسه با 8٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) از ابتدا افزایش یافت. میانگین افزایش LDL-C برای همه بیماران تحت درمان با SKYCLARYS 23.5 میلی گرم در دسی لیتر در هفته 48 بود. در مجموع 6 درصد از بیماران تحت درمان با SKYCLARYS در مقایسه با 4 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، میزان کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C) از ابتدا کاهش یافت. میانگین کاهش HDL-C برای تمام بیماران تحت درمان با SKYCLARYS 5.3 میلی گرم در دسی لیتر در 48 هفته بود. پارامترهای لیپید را قبل از شروع SKYCLARYS ارزیابی کنید و به طور دوره ای در طول درمان پایش کنید. ناهنجاری های چربی را بر اساس دستورالعمل های بالینی مدیریت کنید.

مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی: از مصرف همزمان خودداری کنید. اگر استفاده اجتناب ناپذیر است، کاهش دوز SKYCLARYS را با نظارت در نظر بگیرید. (2.4، 7.1) القاء کننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده های CYP3A4 SKYCLARYS Omaveloxolone یک سوبسترای CYP3A4 است. انتظار می‌رود مصرف همزمان SKYCLARYS با مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی منجر به افزایش بالینی قابل توجهی از omaveloxolone شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. از مصرف همزمان SKYCLARYS با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی خودداری کنید. اگر نمی توان از استفاده اجتناب کرد، اصلاح دوز توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. القاء کننده های CYP3A4 Omaveloxolone یک سوبسترای CYP3A4 است. انتظار می‌رود مصرف همزمان SKYCLARYS با القاکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی منجر به کاهش مواجهه بالینی قابل توجهی از omaveloxolone شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی SKYCLARYS را کاهش دهد. از مصرف همزمان SKYCLARYS با القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی خودداری کنید.

7.2 اثر SKYCLARYS بر سایر داروها، سوبستراهای CYP3A4 و CYP2C8 Omaveloxolone یک القاکننده ضعیف CYP3A4 و CYP2C8 است. استفاده همزمان با SKYCLARYS می تواند قرار گرفتن در معرض بسترهای CYP3A4 و CYP2C8 را کاهش دهد که ممکن است فعالیت این بسترها را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت استفاده همزمان با SKYCLARYS به اطلاعات تجویز سوبستراهای CYP3A4 و CYP2C8 برای دستورالعمل‌های دوز مراجعه کنید و از نظر عدم اثربخشی درمان همزمان نظارت کنید. داروهای ضد بارداری هورمونی Omaveloxolone یک القاکننده ضعیف CYP3A4 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با SKYCLARYS ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. به بیماران توصیه کنید از مصرف همزمان با داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی (مانند قرص، چسب، حلقه)، ایمپلنت‌ها و قرص‌های فقط پروژسترون خودداری کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتر در سایر بخش های برچسب گذاری توضیح داده شده است: افزایش آمینوترانسفرازها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] افزایش BNP [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ناهنجاری‌های لیپیدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (میزان بروز بیشتر از 2) (AST/ALT)، سردرد، حالت تهوع، درد شکم، خستگی، اسهال و درد اسکلتی عضلانی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Biogen با شماره 1-844-987-3224- یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. ایمنی SKYCLARYS 150 میلی‌گرم یک بار در روز در 165 بیمار مبتلا به آتاکسی فریدریش، از جمله 137 بیمار که حداقل 48 هفته در معرض قرار گرفتند و 125 بیمار حداقل 96 هفته در معرض قرار گرفتند، ارزیابی شده است. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در مطالعه 1 (≥20% و بیشتر از دارونما) افزایش آنزیم‌های کبدی (AST/ALT)، سردرد، حالت تهوع، درد شکم، خستگی، اسهال، و درد اسکلتی عضلانی بود. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در 10٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با SKYCLARYS و بیشتر از دارونما رخ داده است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در 10% یا بیشتر از بیماران تحت درمان با SKYCLARYS و بیشتر از دارونما (مطالعه 1) عوارض جانبی SKYCLARYS 150 میلی گرم (N = 51) % دارونما (N = 52) % افزایش آنزیم های کبدی (AST/ALT 32 Heada3) 13 درد شکم 29 6 خستگی 24 14 اسهال 20 10 درد اسکلتی عضلانی 20 15 درد اوروفارنکس 18 6 آنفولانزا 16 6 استفراغ 16 12 اسپاسم عضلانی 14 6 پشت درد 13 8 کاهش اشتها 12 4 راش 10 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی علاوه بر افزایش آنزیم های کبدی، ناهنجاری های آزمایشگاهی اضافی شامل افزایش BNP و ناهنجاری های چربی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید SKYCLARYS شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط (کهیر، بثورات پوستی)

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض SKYCLARYS قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که بیماران باردار را ثبت نام کنند، یا زنان باردار می توانند با تماس با شماره 1-866-609-1785 یا ارسال ایمیل به SkyclarysPregnancySurveillance@ppd.com خود را در این برنامه ثبت نام کنند. خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از SKYCLARYS در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، تجویز omaveloxolone در دوران بارداری یا در طول بارداری و شیردهی شواهدی از سمیت رشدی (مرگ و میر جنینی و اختلال رشد، و مرگ و میر، اختلال رشد، و نقص عصبی رفتاری در فرزندان) در مواجهه با پلاسما مشابه یا کمتر از مواجهه در انسان ایجاد کرد (به داده های حیوانی مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز خوراکی امولوکسولون (0، 1، 3، یا 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. با این حال، در یک مطالعه محدوده یاب دوز، تجویز خوراکی امولوکسولان با دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار در طول اندام زایی باعث افزایش از دست دادن و جذب پس از لانه گزینی شد که منجر به کاهش جنین های زنده و کاهش وزن جنین در بالاترین دوز آزمایش شده شد. در بالاترین دوز آزمایش شده در مطالعه محوری (10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) تقریباً 5 برابر دوز توصیه شده انسان (RHD) 150 میلی گرم در روز در انسان بود. تجویز خوراکی امولوکسلون (0، 3، 10 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی و تغییرات اسکلتی و کاهش وزن جنین در بالاترین دوز آزمایش شده، که با سمیت مادری همراه بود، شد. در دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنین (10 میلی گرم / کیلوگرم / روز)، قرار گرفتن در معرض پلاسما کمتر از انسان در RHD بود. تجویز خوراکی اوماولکسولون (0، 1، 3 یا 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به موش ها در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش مرده زایی و اختلال در عملکرد عصبی رفتاری (افزایش فعالیت حرکتی و نقص یادگیری و حافظه) در فرزندان در تمام دوزها، کاهش وزن بدن اما در زمان بلوغ کم شد. (مردان)، افزایش یافته است مرگ و میر پس از تولد، و اختلال در عملکرد تولید مثل در فرزندان در بالاترین دوز آزمایش شده. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از زایمان شناسایی نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در کمترین دوز آزمایش شده کمتر از انسان در RHD بود.

ایمنی و اثربخشی SKYCLARYS برای درمان آتاکسی فریدریش در بیماران کودکان 16 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از SKYCLARYS برای این اندیکاسیون با شواهد یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده (مطالعه 1) در بزرگسالان و در بیماران کودکان 16 ساله و بالاتر حمایت می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی SKYCLARYS در کودکان زیر 16 سال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی SKYCLARYS در آتاکسی فریدریش شامل بیماران 65 سال و بالاتر نمی شد. هیچ داده ای برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بزرگسال جوان پاسخ می دهند یا خیر در دسترس نیست.

SKYCLARYS حاوی omaveloxolone در کپسول های رهش فوری برای تجویز خوراکی موجود در قدرت 50 میلی گرم است. نام شیمیایی omaveloxolone N-(2-cyano-3,12-dioxo-28-noroleana-1,9(11)-dien-17-yl)-2،2-difluoro-propanamide است. Omaveloxolone یک جامد آمورف سفید تا مایل به سفید است. فرمول مولکولی C 33 H 44 F 2 N 2 O 3 است. وزن مولکولی 554.72 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی این است: Omaveloxolone دارای pKa 7.26 است و عملاً در محدوده pH فیزیولوژیکی در آب نامحلول است. محتویات کپسول شامل ترکیبات غیرفعال زیر است: سدیم کراسکارملوز، استئارات منیزیم، نشاسته پیش ژلاتینه و سلولز میکروکریستالی سیلیس شده. پوسته کپسول سخت حاوی FD&C Blue #1، اکسید آهن زرد، هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم و جوهر سفید است. ساختار شیمیایی

مکانیسم دقیق اثر درمانی اوماولوکسلون در بیماران مبتلا به آتاکسی فریدریش ناشناخته است. نشان داده شده است که Omaveloxolone مسیر شبه فاکتور هسته ای (2 مشتق از اریتروئید 2) (Nrf2) را در شرایط in vitro و in vivo در حیوانات و انسان ها فعال می کند. مسیر Nrf2 در پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو نقش دارد.

الکتروفیزیولوژی قلب با تجویز SKYCLARYS با دوز فوق‌درمانی 450 میلی‌گرم (3 برابر دوز توصیه‌شده) همراه با وعده‌های غذایی پرچرب، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه در افراد سالم مشاهده نشد.

جذب زمان متوسط ​​(محدوده) برای دستیابی به حداکثر غلظت پلاسما (T max) 7 تا 14 (1 تا 24) ساعت بود. مجموع قرار گرفتن در معرض اوماولوکسولون پلاسما بر اساس سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) به صورت وابسته به دوز و متناسب با دوز در محدوده دوز 50 میلی گرم (0.33 برابر دوز توصیه شده) تا 150 میلی گرم افزایش یافت، اما حداکثر غلظت پلاسمایی اوماولکسولون (C max) در محدوده ای کمتر از دوز بیش از حد سالم افزایش یافت. تأثیر غذای Omaveloxolone C max و AUC 0-inf با یک وعده غذایی پرچرب (800-1000 کالری، تقریباً 150، 250 و 500 تا 600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات، و چربی) به ترتیب تقریباً 350% و 15% افزایش یافت. 2.2)]. زمانی که محتویات کپسول روی سس سیب پاشیده شد یا به عنوان کپسول دست نخورده استفاده شد، Omaveloxolone C max و AUC 0-inf مشابه بودند. میانگین T max اوماولکسولون با پاشیدن روی سس سیب از حدود 10 به 6 ساعت کوتاه شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع omaveloxolone 7361 L (105 L/kg برای یک فرد 70 کیلوگرمی) است. اتصال پروتئینی امولوکسولون 97 درصد است. حذف میانگین (محدوده) نیمه عمر نهایی اوماولکسولون 57 ساعت (32 تا 90 ساعت) است. میانگین کلیرانس ظاهری پلاسمایی اوماولکسولون 109 لیتر در ساعت است. متابولیسم Omaveloxolone در درجه اول توسط CYP3A با متابولیسم جزئی توسط CYP2C8 و CYP2J2 متابولیزه می شود. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی 150 میلی گرمی امولکسولون نشاندار شده با رادیواکتیو به افراد سالم، تقریباً 92٪ از دوز در مدفوع (تقریباً 91٪ در عرض 96 ساعت پس از تجویز) و 0.1٪ در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک omaveloxolone بر اساس سن (16 تا 71 سال)، جنس، نژاد، یا وزن بدن (41 تا 128 کیلوگرم) وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که مقادیر تخمینی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) ≥ 63 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع، تأثیر قابل‌توجهی بر فارماکوکینتیک اوماولکسولون ندارد. بنابراین، انتظار نمی رود که نارسایی خفیف کلیوی (eGFR ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک اوماولکسولون داشته باشد. اثر نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR ≤59 mL/min/1.73m 2) بر فارماکوکینتیک اوماولکسولون ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک omaveloxolone در افراد با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) وجود نداشت. در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید (کلاس Child-Pugh کلاس B و C)، کلیرانس اومولکسولون کاهش یافت و در نتیجه قرار گرفتن در معرض پلاسمایی اوومولوکسولون بیشتر شد. AUC omaveloxolone تا 1.65 برابر و Cmax تا 1.83 برابر در افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​افزایش یافت. AUC omaveloxolone در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی تا 2.17 برابر افزایش یافت. با این حال، این تغییر متغیر بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده های قوی CYP3A: پس از تجویز تک دوز، omaveloxolone C max به دنبال مصرف همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) 3 برابر و AUC 4 برابر افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. مهارکننده های CYP3A متوسط: پس از تجویز تک دوز، omaveloxolone C max و AUC به دنبال مصرف همزمان با وراپامیل (مهارکننده CYP3A4 و P-gp متوسط) تقریباً 1.25 برابر افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القاء کننده CYP3A متوسط: پس از تجویز تک دوز، omaveloxolone C max و AUC به ترتیب 38٪ و 48٪، به دنبال مصرف همزمان با efavirenz (القاء کننده CYP3A4 متوسط) کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. برخی از آنزیم های CYP450 یا بسترهای انتقال دهنده: Omaveloxolone AUC میدازولام (سوبسترای CYP3A4) را تقریباً 45٪، AUC رپاگلینید (سوبسترای CYP2C8) را تقریباً 35٪ و AUC روزوواستاتین (BCRP و OATP1B1 سوبسترا) را تقریباً 30٪ کاهش داد (به بخش دارو مراجعه کنید). هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک دیگوکسین (سوبسترای P-gp) یا متفورمین [(سوبسترای ناقل کاتیون آلی (OCT) 1] در هنگام تجویز همزمان با اوماولکسولون وجود نداشت. مهارکننده های CYP2C8 مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: Omaveloxolone یک القاء کننده CYP3A4 و CYP2C19 است. Omaveloxolone مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. Omaveloxolone القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8 و CYP2C9 نیست. ناقلان دارو: Omaveloxolone مهارکننده BCRP، BSEP، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT2، MATE1 و MATE2-K نیست. Omaveloxolone ناقل کلیه OAT1 را مهار می کند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی در یک مطالعه سرطان زایی 26 هفته ای در موش های تراریخته (Tg.rasH2)، تجویز خوراکی omaveloxolone (0، 5، 10، یا 30 mg/kg/day در نرها؛ 0، 20، 50 mg/day در هر mg/day، افزایش یافته است. تومورها در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله در موش‌های صحرایی، تجویز خوراکی اوماولکسولون در سطوح 0.1، 0.3 یا 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در نرها و 0.3، 1، یا 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در ماده‌ها منجر به افزایش بروز کلانژیوم کبدی و کولانژیومای ترکیبی در دوز کولانژیومای زنانه شد. (1.9 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 150 میلی گرم در روز بر اساس AUC). بالاترین دوزی که با تومورها در موش‌های صحرایی ماده مرتبط نبود، با قرار گرفتن در معرض داروی پلاسما (AUC) 0.6 برابر در انسان با حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 150 میلی‌گرم در روز همراه بود. جهش زایی Omaveloxolone در سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames) منفی و در روش انحراف کروموزومی در لنفوسیت های خون محیطی انسان مثبت بود اما در روش in vivo میکرونوکلئوس موش و سنجش دنباله دار در شرایط آزمایشگاهی منفی بود. اختلال در باروری تجویز خوراکی امولوکسولون (0، 1، 3 و 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به موش های صحرایی نر و ماده قبل و در طول جفت گیری و ادامه در ماده ها تا روز 7 حاملگی باعث افزایش از دست دادن و تحلیل قبل و بعد از لانه گزینی شد که منجر به کاهش میزان تست در بالاترین میزان دوام شد. دوز بدون اثر (3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای اثرات نامطلوب بر باروری و عملکرد باروری با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) تقریباً 2 برابر در انسان در دوز توصیه شده 150 میلی گرم در روز برای انسان همراه بود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. افزایش آمینوترانسفرازها به بیماران اطلاع دهید که افزایش آمینوترانسفرازها در بیماران تحت درمان با SKYCLARYS رخ داده است. آزمایش‌های عملکرد کبد قبل از شروع SKYCLARYS، هر ماه برای 3 ماه اول درمان، و پس از آن در صورت نیاز به صورت دوره‌ای انجام می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اضافه بار مایعات به بیماران اطلاع دهید که افزایش BNP، نشانگر عملکرد قلب، در بیماران تحت درمان با SKYCLARYS رخ داده است. BNP قبل از شروع SKYCLARYS و در صورت بروز علائم و نشانه های اضافه بار مایعات مانند افزایش وزن ناگهانی، ادم محیطی، تپش قلب و تنگی نفس انجام می شود. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم و نشانه های اضافه بار مایعات با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات لیپیدی به بیماران اطلاع دهید که درمان با SKYCLARYS با افزایش کلسترول LDL و کاهش کلسترول HDL همراه بوده است. کلسترول قبل از شروع SKYCLARYS ارزیابی می شود و به طور دوره ای در طول درمان کنترل می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید در مورد تمام داروهایی که مصرف می کنند، از جمله سایر داروهای تجویزی، داروهای بدون نسخه، یا محصولات گیاهی (مانند خار مریم) با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود صحبت کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. بارداری به زنان توصیه کنید در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن در طول درمان با SKYCLARYS به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. به بیماران اطلاع دهید که یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض SKYCLARYS قرار گرفته اند نظارت می کند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری، زنانی را که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می‌کنند، برای استفاده از روش‌های پیشگیری از بارداری جایگزین (مثلاً سیستم داخل رحمی غیر هورمونی) یا پیشگیری از بارداری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم) در طول استفاده همزمان و به مدت 28 روز پس از قطع SKYCLARYS (InterUse 2). جمعیت های خاص (8.3)]. تجویز به بیماران توصیه کنید که SKYCLARYS را با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از غذا مصرف کنند [به مقدار و نحوه مصرف (2.2) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید کپسول های SKYCLARYS را به طور کامل ببلعند یا کپسول ها را باز کنند و کل محتویات هر دو نیمه را روی 2 قاشق غذاخوری (30 میلی لیتر) سس سیب بپاشید، سپس مخلوط را هم بزنید. در صورت پاشیدن، به بیماران توصیه کنید که مخلوط دارو/سس سیب را فوراً قورت دهند و برای استفاده در آینده نگهداری نکنند. کپسول ها را خرد یا نجوید. به بیماران اطلاع دهید که محتویات کپسول SKYCLARYS نباید با شیر یا آب پرتقال مخلوط شود. به بیماران توصیه کنید که SKYCLARYS را با لوله تغذیه روده ای تجویز نکنند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. به بیماران توصیه کنید که اگر یک دوز از SKYCLARYS فراموش شد، دوز خود را دو برابر نکنند یا بیش از دوز تجویز شده مصرف نکنند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به بیماران توصیه کنید در حین مصرف SKYCLARYS از آب گریپ فروت و گریپ فروت اجتناب کنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. 59564-04 ساخته شده برای Biogen U.S Corporation، Cambridge, MA © Biogen 2026 تمامی حقوق محفوظ است

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود، گشت و گذار بین 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].