امپرازول

* در صورت وجود زخم، امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز را برای 18 روز دیگر ادامه دهید. ** در صورت وجود زخم، امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز را برای 14 روز دیگر ادامه دهید. *** در صورت عدم پاسخ، ممکن است 4 هفته دیگر درمان داده شود. در صورت عود، ممکن است دوره های 4 تا 8 هفته ای اضافی در نظر گرفته شود. **** به مدت 12 ماه مطالعه کرد. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس A، B یا C Child-Pugh) و بیماران آسیایی (8.6، 8.7) دوز را به 10 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. اندیکاسیون توصیه شده برای بزرگسالان (2.1) و دوز اطفال (2.2) درمان زخم فعال اثنی عشر 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 هفته. برخی از بیماران ممکن است به 4 هفته اضافی نیاز داشته باشند (2.1) H. پیلوری ریشه کنی برای کاهش خطر عود زخم اثنی عشر درمان سه گانه: امپرازول آموکسی سیلین کلاریترومایسین 20 میلی گرم 1000 میلی گرم 500 میلی گرم هر دارو دو بار در روز به مدت 10 روز (2.1) * درمان دوگانه: امپرازول کلاریترومایسین 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز** 500 میلی گرم سه بار در روز به مدت 14 روز (2.1) زخم خوش خیم معده فعال 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 تا 8 هفته (2.1) GERD علامتی 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداکثر 4 هفته (برای اطلاعات مربوط به وزن کامل در بیماران مبتلا به 2.1 سال قبل مراجعه کنید). EE در سن و بالاتر (2.2) به دلیل GERD با واسطه اسید 20 میلی گرم یک بار در روز برای 4 تا 8 هفته (2.1)*** مشاهده اطلاعات کامل تجویز برای دوز بر اساس وزن در بیماران کودکان 1 ماهه و بزرگتر (2.2) حفظ التیام EE ناشی از GERD با واسطه اسید 20 میلی گرم یک بار در روز (2.1)**** مشاهده اطلاعات کامل تجویز برای دوز بر اساس وزن در بیماران 2 ساله و 2 ساله کودکان 1 سال. شرایط ترشح بیش از حد دوز شروع 60 میلی گرم یک بار در روز است (با هر بیمار متفاوت است، اطلاعات کامل نسخه را ببینید) تا زمانی که از نظر بالینی مشخص شده باشد (2.1)

2.1 رژیم دوز توصیه شده برای بزرگسالان بر اساس اندیکاسیون جدول 1 دوز توصیه شده امپرازول را در بیماران بزرگسال بر اساس اندیکاسیون نشان می دهد. جدول 1 رژیم دوز توصیه شده امپرازول در بزرگسالان بر اساس اندیکاسیون 1. اکثر بیماران ظرف 4 هفته بهبود می یابند. برخی از بیماران ممکن است برای دستیابی به بهبودی به 4 هفته درمان اضافی نیاز داشته باشند. اثربخشی امپرازول استفاده شده برای بیش از 8 هفته در بیماران مبتلا به EE ثابت نشده است. اگر بیمار به 8 هفته درمان پاسخ ندهد، ممکن است 4 هفته دیگر درمان داده شود. در صورت عود علائم EE یا GERD (به عنوان مثال، سوزش سر دل)، ممکن است دوره های اضافی 4 تا 8 هفته ای امپرازول در نظر گرفته شود. 3. کاهش دوز به 10 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A، B یا C) و بیماران آسیایی در صورت استفاده برای حفظ التیام EE توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6، 8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3، 12.3، مراجعه کنید)]1. موارد مصرف امپرازول درمان مدت زمان درمان زخم فعال اثنی عشر 20 میلی گرم یک بار در روز 4 هفته 1 هلیکوباکتر پیلوری ریشه کن کردن برای کاهش خطر عود زخم اثنی عشر درمان سه گانه امپرازول 20 میلی گرم آموکسی سیلین 1000 میلی گرم دو بار در روز هر 5 دارو کلاریترومایسین مصرف کنید. زخمی که در زمان شروع درمان وجود دارد، امپرازول را ادامه دهید 20 میلی گرم یک بار در روز به مدت 18 روز دیگر برای بهبود زخم و تسکین علائم. درمان دوگانه امپرازول 40 میلی گرم یک بار در روز کلاریترومایسین 500 میلی گرم سه بار در روز 14 روز در بیماران مبتلا به زخم در زمان شروع درمان، 14 روز اضافی امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز برای بهبود زخم و تسکین علائم توصیه می شود. زخم خوش خیم معده فعال 40 میلی گرم یک بار در روز 4 تا 8 هفته درمان GERD علامتی 20 میلی گرم یک بار در روز تا 4 هفته درمان EE ناشی از اسید معده GERD 20 میلی گرم یک بار در روز 4 تا 8 هفته 2 حفظ التیام EE ناشی از مطالعات GERD با واسطه اسید 2 یک بار در روز گسترش نمی یابد. شرایط پر ترشح پاتولوژیک دوز شروع 60 میلی گرم یک بار در روز است. مطابق با نیاز بیمار، دوزهای روزانه بیش از 80 میلی گرم باید در دوزهای منقسم تجویز شود. دوزهای تا 120 میلی گرم سه بار در روز تجویز شده است. تا زمانی که از نظر بالینی مشخص شده باشد. برخی از بیماران مبتلا به سندرم زولینگر-الیسون بیش از 5 سال به طور مداوم تحت درمان قرار گرفته اند.

2.2 رژیم دوز توصیه شده برای کودکان بر اساس اندیکاسیون جدول 2 دوز توصیه شده امپرازول را در بیماران اطفال بر اساس اندیکاسیون نشان می دهد. جدول 2 رژیم دوز توصیه شده امپرازول در بیماران اطفال بر اساس اندیکاسیون 1. اثربخشی کپسول های تاخیری رهش امپرازول که برای بیش از 8 هفته در بیماران مبتلا به EE استفاده می شود ثابت نشده است. اگر بیمار به 8 هفته درمان پاسخ ندهد، ممکن است 4 هفته دیگر درمان داده شود. اگر عود علائم EE یا GERD (به عنوان مثال، سوزش سر دل) وجود داشته باشد، ممکن است دوره های 4 تا 8 هفته ای اضافی از امپرازول کپسول های تاخیری رهش در نظر گرفته شود. موارد مصرف امپرازول رژیم دارویی و مدت زمان سن بیمار دوز بر اساس وزن (میلی گرم) رژیم و مدت درمان GERD علامتدار 1 تا 16 سال 5 تا کمتر از 10 کیلوگرم: 5 میلی گرم یک بار در روز تا 4 هفته 10 تا کمتر از 20 کیلوگرم: 10 میلی گرم به علت اسید معده: 20 کیلوگرم: 10 میلی گرم: 20 کیلوگرم اسید بیشتر GERD 1 تا 16 سال 5 تا کمتر از 10 کیلوگرم: 5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 تا 8 هفته 1 10 تا کمتر از 20 کیلوگرم: 10 میلی گرم 20 کیلوگرم و بیشتر: 20 میلی گرم 1 ماه تا کمتر از 1 سال 3 تا کمتر از 5 کیلوگرم: 2.5 میلی گرم یک بار در روز تا 6 هفته 5 تا کمتر از 10 کیلوگرم: 5 میلی گرم 10 کیلوگرم و بیشتر: 10 میلی گرم حفظ التیام EE ناشی از اسید معده GERD 16 میلی گرم کمتر از 15 کیلوگرم روزانه: مطالعات کنترل شده بیش از 12 ماه 10 تا کمتر از 20 کیلوگرم گسترش نمی یابد: 10 میلی گرم 20 کیلوگرم و بیشتر: 20 میلی گرم 2.3 دستورالعمل تجویز

• کپسول های تاخیری امپرازول را قبل از غذا مصرف کنید.
• آنتی اسیدها ممکن است همزمان با کپسول های امپرازول با رهش تاخیری استفاده شوند.
• دوز فراموش شده: اگر یک نوبت فراموش شد، در اسرع وقت تجویز شود. با این حال، اگر نوبت بعدی برنامه ریزی شده است، دوز فراموش شده را مصرف نکنید و نوبت بعدی را به موقع مصرف کنید. برای جبران دوز فراموش شده، دو دوز را در یک زمان مصرف نکنید. کپسول تاخیری امپرازول
• کپسول های تاخیری امپرازول را به طور کامل قورت دهید. نجوید.
• برای بیمارانی که قادر به قورت دادن یک کپسول دست نخورده نیستند، کپسول های تاخیری رهش امپرازول را می توان به شرح زیر باز کرد و تجویز کرد: 1. یک قاشق غذاخوری از سس سیب را در ظرف تمیزی (مثلاً کاسه خالی) قرار دهید. سس سیب مورد استفاده نباید داغ باشد و باید آنقدر نرم باشد که بدون جویدن بلعیده شود. 2. کپسول را باز کنید. 3. تمام گلوله های داخل کپسول را روی سس سیب با احتیاط خالی کنید. 4. گلوله ها را با سس سیب مخلوط کنید. 5. سس سیب و گلوله ها را بلافاصله با یک لیوان آب خنک قورت دهید تا از بلع کامل گلوله ها اطمینان حاصل کنید. گلوله ها را نجوید یا خرد نکنید. سس سیب و گلوله ها را برای استفاده در آینده ذخیره نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بدخیمی معده: در بزرگسالان، پاسخ علامتی مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در نظر بگیرید. (5.1)
• نفریت توبولو اینترستیشیال حاد: درمان را قطع کرده و بیماران را ارزیابی کنید.
• اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل: درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر همراه باشد. (5.3)
• شکستگی استخوان: درمان طولانی مدت و روزانه با دوزهای متعدد PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات همراه باشد. (5.4)
• عوارض جانبی شدید پوستی: با مشاهده اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف دارو را قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. (5.5)
• لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک: بیشتر پوستی است. شروع جدید یا تشدید بیماری موجود؛ امپرازول را قطع کنید و برای ارزیابی به متخصص مراجعه کنید (5.6)
• تداخل با کلوپیدوگرل: از مصرف همزمان امپرازول خودداری کنید. ( 5.7 , 7 )
• کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12): استفاده طولانی مدت روزانه (به عنوان مثال، بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب یا کمبود سیانوکوبالامین شود. (5.8)
• هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی: به ندرت با درمان طولانی مدت با PPI گزارش شده است. (5.9)
• تداخل با مخمر سنت جان یا ریفامپین: از مصرف همزمان امپرازول خودداری کنید. ( 5.10 , 7 )
• تداخل با تحقیقات تشخیصی تومورهای نورواندوکرین: افزایش سطح کروموگرانین A (CgA) ممکن است در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد تداخل ایجاد کند. امپرازول را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA به طور موقت قطع کنید. ( 5.11 , 7 )
• تداخل با متوترکسات: مصرف همزمان با PPI ها ممکن است غلظت سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن را افزایش و/یا طولانی کند که احتمالاً منجر به سمیت می شود. با تجویز دوز بالای متوترکسات، قطع موقت امپرازول را در نظر بگیرید (5.12، 7).
• پولیپ غدد بنیادی: با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، خطر افزایش می یابد. از کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید (5.13)

5.1 وجود بدخیمی معده در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با امپرازول مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در بیماران بزرگسالی که پس از تکمیل درمان با PPI، پاسخ کمتر از حد مطلوب یا عود علائم اولیه دارند، در نظر بگیرید. در بیماران مسن تر، آندوسکوپی را نیز در نظر بگیرید.

5.2 نفریت حاد توبولو بینابینی نفریت حاد توبولوینترستیشیال (TIN) در بیمارانی که PPI مصرف می کنند مشاهده شده است و ممکن است در هر نقطه از درمان با PPI رخ دهد. بیماران ممکن است با علائم و نشانه‌های متفاوتی از واکنش‌های حساسیت مفرط علامتی گرفته تا علائم غیراختصاصی کاهش عملکرد کلیه (مانند بی‌حالی، حالت تهوع، بی‌اشتهایی) مراجعه کنند. در سری موارد گزارش شده، برخی از بیماران در بیوپسی و در غیاب تظاهرات خارج کلیوی (مانند تب، راش یا آرترالژی) تشخیص داده شدند. مصرف کپسول های تاخیری امپرازول را قطع کنید و بیماران مشکوک به TIN حاد را ارزیابی کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل مطالعات مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI مانند امپرازول ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل، به ویژه در بیماران بستری در بیمارستان، همراه باشد. این تشخیص باید برای اسهالی که بهبود نمی یابد در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. برای اطلاعات بیشتر در مورد عوامل ضد باکتریایی (کلاریترومایسین و آموکسی سیلین) که برای استفاده در ترکیب با امپرازول نشان داده شده است، به بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی در اطلاعات مربوط به نسخه مراجعه کنید.

5.4 شکستگی استخوان چندین مطالعه مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با مهارکننده پمپ پروتون (PPI) ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات مرتبط باشد. خطر شکستگی در بیمارانی که دوز بالا، که به عنوان دوزهای متعدد روزانه تعریف شده بود، و درمان طولانی مدت PPI (یک سال یا بیشتر) دریافت کردند، افزایش یافت. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. بیمارانی که در معرض خطر شکستگی‌های مرتبط با پوکی استخوان هستند باید بر اساس دستورالعمل‌های درمانی تعیین‌شده مدیریت شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، عوارض جانبی (6.3) مراجعه کنید].

5.5 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) و پوسچولوزیس عمومی منتشر شده حاد (علاوه بر استفاده مجدد از PPI) گزارش شده است. 6.3)]. با مشاهده اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف کپسول تاخیری امپرازول را قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید.

5.6 لوپوس اریتماتوز پوستی و سیستمیک لوپوس اریتماتوز جلدی (CLE) و لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) در بیمارانی که PPI از جمله امپرازول مصرف می کنند گزارش شده است. این رویدادها هم به عنوان شروع جدید و هم به عنوان تشدید بیماری خودایمنی موجود رخ داده اند. اکثر موارد لوپوس اریتماتوز ناشی از PPI CLE بودند. شایع‌ترین شکل CLE گزارش شده در بیماران تحت درمان با PPI، CLE تحت حاد (SCLE) بود و طی هفته‌ها تا سال‌ها پس از درمان مداوم دارویی در بیمارانی از نوزادان تا افراد مسن رخ داد. به طور کلی، یافته های بافت شناسی بدون درگیری اندام مشاهده شد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) کمتر از CLE در بیماران دریافت کننده PPI گزارش شده است. SLE مرتبط با PPI معمولاً خفیف‌تر از SLE ناشی از دارو است. شروع SLE معمولاً طی چند روز تا سالها پس از شروع درمان، عمدتاً در بیمارانی از بزرگسالان جوان تا افراد مسن رخ می دهد. اکثر بیماران با راش مراجعه کردند. با این حال، آرترالژی و سیتوپنی نیز گزارش شده است. از مصرف PPIها برای مدت طولانی‌تر از آنچه که از نظر پزشکی مشخص شده است خودداری کنید. اگر علائم یا علائمی مطابق با CLE یا SLE در بیماران دریافت کننده امپرازول مشاهده شد، دارو را قطع کرده و بیمار را برای ارزیابی به متخصص مربوطه ارجاع دهید. اکثر بیماران با قطع PPI به تنهایی در 4 تا 12 هفته بهبود می یابند. آزمایش‌های سرولوژیکی (مانند ANA) ممکن است مثبت باشد و بهبود نتایج آزمایش‌های سرولوژیکی ممکن است بیشتر از تظاهرات بالینی طول بکشد.

5.7 تداخل با کلوپیدوگرل از مصرف همزمان کپسول های تاخیری امپرازول با کلوپیدوگرل خودداری کنید. کلوپیدوگرل یک پیش دارو است. مهار تجمع پلاکتی توسط کلوپیدوگرل کاملاً به دلیل یک متابولیت فعال است. متابولیسم کلوپیدوگرل به متابولیت فعال آن می تواند با مصرف همزمان با داروهایی مانند امپرازول که فعالیت CYP2C19 را مهار می کند، مختل شود. مصرف همزمان کلوپیدوگرل با 80 میلی گرم امپرازول، فعالیت دارویی کلوپیدوگرل را حتی با فاصله 12 ساعت کاهش می دهد. هنگام استفاده از کپسول های تاخیری امپرازول، درمان جایگزین ضد پلاکتی را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.8 کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) درمان روزانه با هر نوع داروی سرکوب کننده اسید در مدت زمان طولانی (مثلاً بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) ناشی از هیپو یا آکلرهدریا شود. گزارش های نادری از کمبود سیانوکوبالامین که با درمان سرکوب کننده اسید اتفاق می افتد در مقالات گزارش شده است. اگر علائم بالینی منطبق با کمبود سیانوکوبالامین در بیماران تحت درمان با کپسول تاخیری امپرازول مشاهده شود، باید این تشخیص را در نظر گرفت.

5.9 هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی هیپومنیزیمی، علامت دار و بدون علامت، به ندرت در بیماران تحت درمان با PPI برای حداقل سه ماه، در بیشتر موارد پس از یک سال درمان، گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل کزاز، آریتمی و تشنج است. هیپومنیزیمی ممکن است منجر به هیپوکلسمی و/یا هیپوکالمی شود و ممکن است هیپوکلسمی زمینه ای را در بیماران در معرض خطر تشدید کند. در اکثر بیماران، درمان هیپومنیزیمی نیاز به جایگزینی منیزیم و قطع PPI داشت. برای بیمارانی که انتظار می‌رود تحت درمان طولانی‌مدت باشند یا PPI را با داروهایی مانند دیگوکسین یا داروهایی که ممکن است باعث هیپومنیزیمی شوند (مانند دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، متخصصان مراقبت‌های بهداشتی ممکن است قبل از شروع درمان PPI و به‌طور دوره‌ای سطح منیزیم را تحت نظر داشته باشند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. کنترل سطح منیزیم و کلسیم را قبل از شروع مصرف امپرازول با کپسول تاخیری رهش و به طور دوره ای در حین درمان در بیمارانی که از قبل خطر هیپوکلسمی دارند (مانند کم کاری پاراتیروئید) در نظر بگیرید. در صورت لزوم با منیزیم و/یا کلسیم مکمل کنید. اگر هیپوکلسمی نسبت به درمان مقاوم است، قطع PPI را در نظر بگیرید.

5.10 تداخل با داروهای خار مریم یا ریفامپین که باعث القای CYP2C19 یا CYP3A4 می شوند (مانند خار مریم یا ریفامپین) می توانند غلظت امپرازول را به میزان قابل توجهی کاهش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان امپرازول با خار مریم یا ریفامپین خودداری کنید.

5.11 تداخل با تحقیقات تشخیصی برای تومورهای نورواندوکرین سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از دارو افزایش می یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید به طور موقت درمان با امپرازول را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA متوقف کنند و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنند. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.12 تداخل با متوترکسات ادبیات نشان می دهد که استفاده همزمان از PPIs با متوترکسات (عمدتا در دوزهای بالا) ممکن است سطوح سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن را افزایش داده و طولانی کند و احتمالاً منجر به سمیت متوترکسات شود. در تجویز متوترکسات با دوز بالا، ممکن است در برخی بیماران قطع موقت PPI در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.13 پولیپ غدد فوندیک استفاده از PPI با افزایش خطر پولیپ غده فوندیک همراه است که با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، افزایش می یابد. اکثر کاربران PPI که پولیپ غدد فوندیک ایجاد کردند بدون علامت بودند و پولیپ غدد فوندیک بطور اتفاقی در آندوسکوپی شناسایی شد. از کوتاه ترین مدت درمان PPI متناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنید.

جداول 3 و 4 شامل داروهایی با تداخلات دارویی مهم بالینی و تداخل با روش های تشخیصی در صورت تجویز همزمان با امپرازول با کپسول های تاخیری رهش و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها است. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با PPIها، با برچسب داروهایی که همزمان مصرف می شوند، مشورت کنید. جدول 3 تداخلات مرتبط بالینی مؤثر بر داروهای تجویز شده همزمان با امپرازول و تداخل با داروهای تشخیصی تأثیر بالینی ضد رتروویروسی تأثیر PPIها بر داروهای ضد رتروویروسی متغیر است. اهمیت بالینی و مکانیسم های پشت این فعل و انفعالات همیشه شناخته شده نیست.

• کاهش قرار گرفتن در معرض برخی از داروهای ضد رتروویروسی (مانند ریلپیویرین، آتازاناویر و نلفیناویر) در صورت استفاده همزمان با امپرازول ممکن است اثر ضد ویروسی را کاهش دهد و باعث ایجاد مقاومت دارویی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].
• افزایش قرار گرفتن در معرض سایر داروهای ضد رتروویروسی (مانند ساکویناویر) در صورت استفاده همزمان با امپرازول ممکن است باعث افزایش سمیت شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.
• داروهای ضد رتروویروس دیگری نیز وجود دارند که منجر به تداخلات بالینی مرتبط با امپرازول نمی شوند. مداخله فرآورده های حاوی ریلپیویرین: مصرف همزمان با کپسول تاخیری رهش امپرازول منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آتازاناویر: از مصرف همزمان امپرازول با کپسول تاخیری رهش خودداری کنید. برای اطلاعات دوز به اطلاعات مربوط به تجویز آتازاناویر مراجعه کنید. Nelfinavir: از مصرف همزمان با امپرازول کپسول تاخیری خودداری کنید. به اطلاعات مربوط به تجویز نلفیناویر مراجعه کنید. ساکویناویر: برای نظارت بر سمیت های بالقوه مربوط به ساکویناویر به اطلاعات مربوط به تجویز ساکویناویر مراجعه کنید. سایر داروهای ضد رتروویروسی: به اطلاعات مربوط به تجویز داروهای ضد رتروویروسی خاص مراجعه کنید. تأثیر بالینی وارفارین باعث افزایش INR و زمان پروترومبین در بیمارانی شد که PPI از جمله امپرازول و وارفارین دریافت می‌کنند. افزایش INR و زمان پروترومبین ممکن است منجر به خونریزی غیرطبیعی و حتی مرگ شود. مداخله INR و زمان پروترومبین را پایش کنید و در صورت نیاز دوز وارفارین را برای حفظ محدوده INR هدف تنظیم کنید. تأثیر بالینی متوترکسات مصرف همزمان امپرازول با متوترکسات (عمدتاً با دوز بالا) ممکن است غلظت سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن هیدروکسی متوترکسات را افزایش داده و طولانی کند و احتمالاً منجر به مسمومیت با متوترکسات شود. هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی متوترکسات با دوز بالا با PPIها انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. مداخله قطع موقت امپرازول ممکن است در برخی از بیمارانی که دوز بالای متوترکسات دریافت می کنند در نظر گرفته شود. سوبستراهای CYP2C19 (به عنوان مثال، کلوپیدوگرل، سیتالوپرام، سیلوستازول، فنی توئین، دیازپام) تأثیر بالینی کلوپیدوگرل مصرف همزمان امپرازول 80 میلی گرمی منجر به کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل و کاهش پلاکتی در کلوپیدوگرل می شود. )]. هیچ مطالعه ترکیبی کافی از دوز کمتر امپرازول یا دوز بالاتر کلوپیدوگرل در مقایسه با دوز تایید شده کلوپیدوگرل وجود ندارد. مداخله از مصرف همزمان امپرازول با کپسول تاخیری رهش خودداری کنید. استفاده از درمان جایگزین ضد پلاکت را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی سیتالوپرام افزایش قرار گرفتن در معرض سیتالوپرام که منجر به افزایش خطر طولانی شدن QT می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله دوز سیتالوپرام را به حداکثر 20 میلی گرم در روز محدود کنید. به اطلاعات مربوط به تجویز سیتالوپرام مراجعه کنید. تأثیر بالینی سیلوستازول افزایش مواجهه با یکی از متابولیت های فعال سیلوستازول (3،4-دی هیدرو-سیلوستازول) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله دوز سیلوستازول را به 50 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. به اطلاعات مربوط به تجویز سیلوستازول مراجعه کنید. تأثیر بالینی فنی توئین بالقوه برای افزایش قرار گرفتن در معرض فنی توئین. مداخله غلظت سرمی فنی توئین را کنترل کنید. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز فنی توئین مراجعه کنید. تأثیر بالینی دیازپام افزایش قرار گرفتن در معرض دیازپام [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله بیماران را از نظر افزایش آرامبخشی زیر نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیازپام را کاهش دهید. دیگوکسین تأثیر بالینی بالقوه برای افزایش مواجهه با دیگوکسین [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله غلظت دیگوکسین را کنترل کنید. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز دیگوکسین مراجعه کنید. داروهای وابسته به pH معده برای جذب (مانند نمک های آهن، ارلوتینیب، داساتینیب، نیلوتینیب، مایکوفنولات موفتیل، کتوکونازول/ایتراکونازول) تاثیر بالینی امپرازول می تواند جذب سایر داروها را به دلیل اثرش بر کاهش اسیدیته داخل گاز کاهش دهد. مداخله مایکوفنولات موفتیل (MMF): گزارش شده است که مصرف همزمان امپرازول در افراد سالم و در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال، اسید مایکوفنولیک (MPA) را کاهش می دهد، احتمالاً به دلیل کاهش حلالیت MMF در افزایش pH معده. ارتباط بالینی کاهش قرار گرفتن در معرض MPA در رد عضو در بیماران پیوندی که کپسول‌های تأخیری رهش امپرازول و MMF دریافت می‌کنند ثابت نشده است. در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، از کپسول های تاخیری امپرازول با احتیاط استفاده کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به اطلاعات تجویز سایر داروهای وابسته به pH معده برای جذب مراجعه کنید. درمان ترکیبی با کلاریترومایسین و آموکسی سیلین تأثیر بالینی تجویز همزمان کلاریترومایسین با سایر داروها می تواند منجر به عوارض جانبی جدی از جمله آریتمی های بالقوه کشنده شود و منع مصرف دارد. آموکسی سیلین تداخل دارویی نیز دارد. مداخله به موارد منع مصرف، هشدارها و اقدامات احتیاطی در اطلاعات مربوط به تجویز کلاریترومایسین مراجعه کنید. به تداخلات دارویی در اطلاعات مربوط به تجویز آموکسی سیلین مراجعه کنید. تاکرولیموس تأثیر بالینی بالقوه برای افزایش مواجهه با تاکرولیموس، به ویژه در بیماران پیوندی که متابولیسم متوسط ​​یا ضعیف CYP2C19 هستند. مداخله غلظت تاکرولیموس در خون را کنترل کنید. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز تاکرولیموس مراجعه کنید. تداخلات با بررسی تاثیر بالینی تومورهای نورواندوکرین سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از PPI افزایش می‌یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مداخله درمان با کپسول تاخیری امپرازول را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA به طور موقت متوقف کنید و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنید. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد. تداخل با تست تحریک سکرتین تاثیر بالینی واکنش بیش از حد در ترشح گاسترین در پاسخ به تست تحریک سکرتین، که به اشتباه نشان دهنده گاسترینوم است. مداخله درمان با امپرازول را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی موقتاً متوقف کنید تا سطح گاسترین به حالت اولیه بازگردد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. آزمایش‌های ادرار مثبت کاذب برای تأثیر بالینی THC گزارش‌هایی از آزمایش‌های غربالگری ادرار مثبت کاذب برای تتراهیدروکانابینول (THC) در بیماران دریافت‌کننده PPI گزارش شده است. مداخله یک روش تأییدی جایگزین باید برای تأیید نتایج مثبت در نظر گرفته شود. سایر اثرات بالینی گزارش های بالینی از تداخلات با سایر داروهای متابولیزه شده از طریق سیستم سیتوکروم P450 (مانند سیکلوسپورین، دی سولفیرام) گزارش شده است. مداخله بیماران را تحت نظر بگیرید تا تعیین کنید که آیا نیاز به تنظیم دوز این داروها در صورت مصرف همزمان با امپرازول با کپسول تأخیری رهش وجود دارد یا خیر. جدول 4 تداخلات مرتبط بالینی موثر بر امپرازول هنگام مصرف همزمان با سایر داروها CYP2C19 یا CYP3A4 القاء کننده تأثیر بالینی کاهش قرار گرفتن در معرض امپرازول در صورت استفاده همزمان با القاء کننده های قوی [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1). مداخله مخمر سنت جان، ریفامپین: از مصرف همزمان با امپرازول خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. محصولات حاوی ریتوناویر: به اطلاعات مربوط به تجویز داروهای خاص مراجعه کنید. تاثیر بالینی مهارکننده های CYP2C19 یا CYP3A4 افزایش قرار گرفتن در معرض امپرازول [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله وریکونازول: تنظیم دوز امپرازول به طور معمول مورد نیاز نیست. با این حال، در بیماران مبتلا به سندرم زولینگر-الیسون، که ممکن است به دوزهای بالاتر نیاز داشته باشند، ممکن است تنظیم دوز در نظر گرفته شود. به اطلاعات تجویز وریکونازول مراجعه کنید. اطلاعات کامل نسخه را برای فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی ببینید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است:

• نفریت حاد توبولو بینابینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• شکستگی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• لوپوس اریتماتوز جلدی و سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• پولیپ غدد فاندیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] بزرگسالان: شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان (بروز ≥ 2%) عبارتند از
• سردرد، درد شکم، حالت تهوع، اسهال، استفراغ و نفخ شکم. (6) بیماران اطفال (1 تا 16 سال):
• مشخصات ایمنی مشابه با بزرگسالان است، با این تفاوت که وقایع سیستم تنفسی و تب شایع ترین واکنش های گزارش شده در مطالعات اطفال بودند. (8.4) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت داروسازی Zydus (USA) به شماره 1-877-993-8779 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی های بالینی تجربه با تک درمانی امپرازول از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با نرخ های آزمایش های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض کپسول های امپرازول با رهش تاخیری در 3096 بیمار از آزمایشات بالینی در سراسر جهان (465 بیمار از مطالعات ایالات متحده و 2631 بیمار از مطالعات بین المللی) است. نشانه هایی که از نظر بالینی در کارآزمایی های ایالات متحده مورد مطالعه قرار گرفتند شامل زخم اثنی عشر، زخم مقاوم و سندرم زولینگر-الیسون بود. کارآزمایی‌های بالینی بین‌المللی از نظر طراحی دوسوکور و باز بودند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (به عنوان مثال، با میزان بروز ≥ 2%) از بیماران تحت درمان با امپرازول که در این مطالعات ثبت نام کرده بودند شامل سردرد (7%)، درد شکم (5%)، تهوع (4%)، اسهال (4%)، استفراغ (3%) و نفخ (3%) بود. عوارض جانبی دیگری که با بروز ≥ 1% گزارش شده بودند شامل نارسایی اسید (2%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (2%)، یبوست (2%)، سرگیجه (2%)، بثورات پوستی (2%)، آستنی (1%)، کمردرد (1%) و سرفه (1%) بود. پروفایل ایمنی کارآزمایی بالینی در بیماران بالای 65 سال مشابه با بیماران 65 ساله یا کمتر بود. مشخصات ایمنی کارآزمایی بالینی در بیماران اطفال که کپسول‌های تاخیری رهش امپرازول دریافت کردند مشابه بیماران بزرگسال بود. با این حال، واکنش‌های نامطلوب سیستم تنفسی، منحصر به جمعیت کودکان، اغلب در گروه سنی 1 ماه تا کمتر از 1 سال، گروه سنی 1 تا 2 سال، و گروه سنی 2 تا 16 سال (به ترتیب 42، 75، و 19 درصد) گزارش شده است. علاوه بر این، اوتیت مدیا اغلب در گروه سنی 1 ماه تا کمتر از 1 سال (22%)، تب اغلب در گروه سنی 1 تا کمتر از 2 سال (33%) و صدمات تصادفی اغلب در گروه سنی 2 تا 16 سال (4%) گزارش شده است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)].

6.2 کارآزمایی های بالینی تجربه با امپرازول در درمان ترکیبی برای ریشه کنی هلیکوباکتر پیلوری در کارآزمایی های بالینی با استفاده از درمان دوگانه با امپرازول و کلاریترومایسین، یا درمان سه گانه با امپرازول، کلاریترومایسین و آموکسی سیلین، هیچ واکنش نامطلوبی منحصر به این ترکیبات دارویی مشاهده نشد. عوارض جانبی مشاهده شده محدود به آنهایی بود که قبلاً با امپرازول، کلاریترومایسین یا آموکسی سیلین به تنهایی گزارش شده بود. درمان دوگانه (امپرازول/کلاریترومایسین) واکنش‌های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با استفاده از درمان ترکیبی با امپرازول و کلاریترومایسین (n = 346) که با مواردی که قبلاً برای امپرازول به تنهایی توضیح داده شد، متفاوت بود، انحراف طعم (15٪)، تغییر رنگ زبان (2٪)، رینیت (1٪) و آنفولانزای بینی (1.٪) (برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد کلاریترومایسین، به اطلاعات مربوط به تجویز کلاریترومایسین، بخش عوارض جانبی مراجعه کنید.) درمان سه گانه (امپرازول/کلاریترومایسین/آموکسی سیلین) شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی با استفاده از درمان ترکیبی با امپرازول، کلاریترومایسین، و آموکسی سیلین (1%، 4 و 4% دی مزه) بود. انحراف (10%) و سردرد (7%). هیچ یک از این موارد در فرکانس بالاتر از آنچه که توسط بیمارانی که به تنهایی از داروهای ضد میکروبی استفاده می کنند، گزارش شده است. (برای اطلاعات بیشتر در مورد کلاریترومایسین یا آموکسی سیلین، به اطلاعات مربوط به نسخه، بخش واکنش های نامطلوب مراجعه کنید.)

6.3 تجارب پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول امپرازول با رهش تاخیری شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی واقعی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل واکنش های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، شوک آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، نفریت بینابینی، کهیر (همچنین به پوست زیر مراجعه کنید). تب؛ درد؛ خستگی؛ بی حالی لوپوس اریتماتوز سیستمیک قلبی عروقی درد یا آنژین قفسه سینه، تاکی کاردی، برادی کاردی، تپش قلب، افزایش فشار خون، ادم محیطی ژنیکوماستی غدد درون ریز پانکراتیت گوارشی (بعضی کشنده)، بی اشتهایی، کولون تحریک پذیر، تغییر رنگ مدفوع کاندیازال، مری استوماتیت، تورم شکم، خشکی دهان، کولیت میکروسکوپی، غده فوندیک پولیپ کارسینوئیدهای گوارشی در بیماران مبتلا به سندرم ZE در درمان طولانی مدت با امپرازول گزارش شده است. اعتقاد بر این است که این یافته تظاهر بیماری زمینه ای است که با چنین تومورهایی مرتبط است. بیماری کبدی شامل نارسایی کبدی (بعضی کشنده)، نکروز کبدی (بعضی کشنده)، انسفالوپاتی کبدی بیماری سلول های کبدی، بیماری کلستاتیک، هپاتیت مختلط، یرقان، و افزایش تست های عملکرد کبد [ALT، AST، GGT، آلکالین فسفاتاز، و عفونت های ناشی از کلسترول و بیلی روبین] اسهال اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوگلیسمی، هیپومنیزمی، با یا بدون هیپوکلسمی و/یا هیپوکالمی، هیپوناترمی، افزایش وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. ضعف عضلانی اسکلتی عضلانی، میالژی، گرفتگی عضلات، درد مفاصل، درد پا، شکستگی استخوان سیستم عصبی/روانپزشکی اختلالات روانپزشکی و خواب شامل افسردگی، بیقراری، پرخاشگری، توهم، گیجی، بی خوابی، عصبی بودن، بی علاقگی، بی خوابی، خواب آلودگی، خواب آلودگی لرزش، پارستزی؛ سرگیجه اپیستاکسیس تنفسی، درد حلق پوست واکنش‌های عمومی شدید پوستی شامل نکرولیز سمی اپیدرمی (بعضی کشنده)، سندرم استیونز-جانسون، لوپوس اریتماتوز جلدی و اریتم مولتی‌فرم. حساسیت به نور؛ کهیر؛ کهیر؛ التهاب پوست؛ خارش؛ پتشی پورپورا; آلوپسی؛ پوست خشک؛ هایپرهیدروزیس وزوز گوش، انحراف چشایی، آتروفی بینایی چشم، نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی، نوریت اپتیک، سندرم چشم خشک، سوزش چشم، تاری دید، دوبینی نفریت بینابینی ادراری تناسلی، هماچوری، پروتئینوری، عفونت سرمی میکروسکوپی، کراتینینپیا تراکت، کراتینین پیا، افزایش میکروسکوپی سورری تکرر ادرار، درد بیضه، اختلال نعوظ آگرانولوسیتوز هماتولوژیک (بعضی کشنده)، کم خونی همولیتیک، پان سیتوپنی، نوتروپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، لکوسیتوز

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد امپرازول در زنان باردار وجود ندارد. داده های اپیدمیولوژیک موجود نمی تواند افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با استفاده از سه ماهه اول امپرازول نشان دهد. مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها منجر به مرگ جنین وابسته به دوز در دوزهای امپرازول شد که تقریباً 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم (بر اساس سطح بدن برای یک فرد 60 کیلوگرمی) بود. تراتوژنیسیته در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز خوراکی اسموپرازول (انانتیومر امپرازول) منیزیم در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای حدود 68 برابر و 42 برابر، به ترتیب، دوز خوراکی انسانی 40 میلی‌گرم اسومپرازول (اسومپرازول 60 میلی‌گرم بر سطح بدن یا 40 میلی‌گرم اسومپرازول بر روی سطح بدن) مشاهده نشد. تغییرات در مورفولوژی استخوان در فرزندان موش‌های صحرایی مشاهده شد که در اکثر دوران بارداری و شیردهی با دوزهای مساوی یا بیشتر از تقریباً 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی‌گرم اسموپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول مصرف شده‌اند. هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت [به داده ها مراجعه کنید]. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. Data Human Data Four مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده، فراوانی ناهنجاری های مادرزادی را در میان نوزادان متولد شده از زنانی که در دوران بارداری از امپرازول استفاده می کردند، با فراوانی ناهنجاری ها در میان نوزادان زنانی که در معرض آنتاگونیست های گیرنده H2 یا سایر گروه های کنترل قرار داشتند، مقایسه کردند. یک مطالعه اپیدمیولوژیک همگروهی گذشته‌نگر مبتنی بر جمعیت از ثبت احوال پزشکی سوئد، که تقریباً 99 درصد از بارداری‌ها را از سال 1995 تا 99 پوشش می‌دهد، بر روی 955 نوزاد گزارش شده است (824 نوزاد در سه ماهه اول در معرض قرار گرفته‌اند که 39 مورد از این موارد پس از سه ماهه اول بارداری و 131 مورد از آنها در طول سه ماهه اول بارداری قرار گرفته‌اند). تعداد نوزادانی که در داخل رحم در معرض امپرازول قرار گرفتند و دارای هر گونه ناهنجاری، وزن کم هنگام تولد، نمره آپگار پایین یا بستری در بیمارستان بودند مشابه تعداد مشاهده شده در این جمعیت بود. تعداد نوزادانی که با نقص دیواره بین بطنی متولد شدند و تعداد نوزادان مرده در نوزادان در معرض امپرازول کمی بیشتر از تعداد مورد انتظار در این جمعیت بود. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که همه تولدهای زنده در دانمارک را از سال 1996 تا 2009 پوشش می‌دهد، در مورد 1800 تولد زنده که مادرانشان در سه ماهه اول بارداری از امپرازول استفاده کرده‌اند و 837،317 تولد زنده که مادرانشان از هیچ مهارکننده پمپ پروتون استفاده نکرده‌اند، گزارش داده است. میزان کلی نقایص مادرزادی در نوزادان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض امپرازول قرار گرفتند 2.9٪ و 2.6٪ در نوزادان متولد شده از مادرانی بود که در طول سه ماهه اول در معرض هیچ گونه مهارکننده پمپ پروتون قرار نداشتند. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر بر روی 689 زن باردار گزارش کرد که در سه ماهه اول در معرض مسدودکننده های H2 یا امپرازول قرار گرفتند (134 زن باردار که در سه ماهه اول در معرض هیچ کدام از آنها قرار نداشتند). نرخ کلی ناهنجاری در فرزندان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض امپرازول، یک مسدودکننده H 2 قرار داشتند، یا در معرض قرار نداشتند به ترتیب 3.6، 5.5 و 4.1 درصد بود. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر کوچک، 113 زن را که در دوران بارداری در معرض امپرازول قرار گرفتند (89٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول) دنبال شد. میزان ناهنجاری های مادرزادی عمده گزارش شده در گروه امپرازول 4 درصد، در گروه کنترل در معرض مواد غیرتراتوژن 2 درصد و در گروه کنترل جفت با بیماری 2.8 درصد بود. میزان سقط های خود به خود و انتخابی، زایمان های زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان و میانگین وزن هنگام تولد در بین گروه ها مشابه بود. چندین مطالعه هیچ اثر نامطلوب ظاهری کوتاه‌مدتی را بر روی نوزاد گزارش نکرده‌اند، هنگامی که امپرازول خوراکی یا داخل وریدی تک دوز برای بیش از 200 زن باردار به عنوان پیش دارو برای سزارین تحت بیهوشی عمومی تجویز شد. داده های حیوانی امپرازول مطالعات تولید مثلی با امپرازول در موش های صحرایی در دوزهای خوراکی تا 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) و در خرگوش ها در دوزهای تا 69.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوز سطحی بدن انسان انجام شد. ارگانوژنز هیچ مدرکی برای پتانسیل تراتوژنیک امپرازول فاش نکرد. در خرگوش ها، امپرازول در محدوده دوز 6.9 تا 69.1 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) تجویز شده در طول اندام زایی باعث افزایش وابسته به دوز در مرگ و میر جنین، تحلیل رفتگی های جنینی و حاملگی شد. در موش‌ها، سمیت جنین/جنین مرتبط با دوز و مسمومیت رشد پس از تولد در فرزندان حاصل از والدین تحت درمان با امپرازول به میزان 13.8 تا 138.0 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن قبل از شیردهی) مشاهده شد. اسومپرازول داده های شرح داده شده در زیر از مطالعاتی که با استفاده از اسومپرازول، یک انانتیومر امپرازول، به دست آمده است. چند برابر دوز حیوانی به انسان بر اساس فرض قرار گرفتن سیستمیک برابر با اسموپرازول در انسان پس از تجویز خوراکی 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول است. در مطالعات تولید مثل با اسموپرازول منیزیم در موش‌های صحرایی با دوز خوراکی تا 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) یا در خرگوش در دوزهای خوراکی تا 86 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 4 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز، هیچ اثری روی رشد جنین و جنین مشاهده نشد. اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) که در طول اندام زایی یک مطالعه مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی رشد استخوان با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4/3 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم ازومپرازول بر اساس سطح بدن یا 40 میلی‌گرم ازومپرازول بر روی سطح بدن) انجام شد. بقای نوزادان/اوایل پس از تولد (از تولد تا از شیر گرفتن) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) کاهش یافت. وزن بدن و افزایش وزن بدن کاهش یافت و تاخیرهای عصبی رفتاری یا رشد کلی در بازه زمانی بلافاصله پس از شیر گرفتن در دوزهای مساوی یا بیشتر از 69 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 17 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) مشهود بود. علاوه بر این، کاهش طول، عرض و ضخامت استخوان ران، کاهش ضخامت صفحه رشد تیبیا و هیپوسلولی بودن مغز استخوان حداقل تا خفیف در دوزهای برابر یا بیشتر از 14 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسومپرازول بر اساس سطح بدن یا 40 میلی گرم در سطح بدن) مشاهده شد. دیسپلازی فیزیکی در استخوان ران در فرزندان موش های صحرایی که با دوزهای خوراکی ازومپرازول منیزیم در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم سطح بدن بر اساس سطح بدن امپرازول) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. در مطالعه مسمومیت قبل و بعد از تولد، هنگامی که ازومپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر روی سطح بدن اسومپرازوم یا 40 میلی گرم بر روی سطح بدن اسومپرازوم 40 میلی گرم بر روی سطح بدن، ازومپرازول منیزیم) در موش های باردار و شیرده در موش های باردار و شیرده مشاهده شد. هنگامی که موش‌ها از روز 7 حاملگی تا از شیر گرفتن در روز 21 پس از تولد دوز مصرف کردند، کاهش معنی‌دار آماری در وزن استخوان ران مادر تا 14 درصد (در مقایسه با درمان با دارونما) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی 40 میلی‌گرم بر روی سطح 40 میلی‌گرم ezoome در بدن انسان مشاهده شد. اساس). یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با اسموپرازول استرانسیوم (با استفاده از دوزهای هم‌مولار در مقایسه با مطالعه منیزیم اسموپرازول) نتایج مشابهی را در دام‌ها و نوزادان ایجاد کرد که در بالا توضیح داده شد. یک مطالعه پیگیری مسمومیت رشدی در موش‌ها با نقاط زمانی بیشتر برای ارزیابی رشد استخوان توله‌سگ از روز دوم پس از تولد تا بزرگسالی با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) انجام شد که در آن اسموپرازول از 7 روز یا 6 روز بارداری بود. زایمان هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدود نشان می دهد که امپرازول ممکن است در شیر انسان وجود داشته باشد. هیچ داده بالینی در مورد اثرات امپرازول بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به امپرازول و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از امپرازول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی امپرازول در کودکان 1 تا 16 ساله برای درمان GERD علامت دار، درمان EE ناشی از GERD اسیدی و حفظ التیام EE ناشی از GERD با واسطه اسید ثابت شده است. استفاده از امپرازول در این گروه سنی توسط مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و مطالعات ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک کنترل نشده انجام شده در بیماران کودکان و نوجوانان پشتیبانی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی امپرازول در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 1 سال برای درمان EE ناشی از GERD با واسطه اسید ثابت شده است و توسط مطالعات کافی و کنترل شده در بزرگسالان و مطالعات ایمنی، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک انجام شده در بیماران اطفال تایید شده است [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید]. در جمعیت کودکان، عوارض جانبی دستگاه تنفسی اغلب در کل گروه سنی (1 ماه تا 16 سال) گزارش شده است. اوتیت مدیا اغلب در گروه سنی 1 ماه تا کمتر از 1 سال، تب اغلب در گروه سنی 1 تا 2 سال گزارش شده است، و آسیب های تصادفی اغلب در گروه سنی 2 تا 16 سال گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی امپرازول در موارد زیر ثابت نشده است:

• بیماران کمتر از 1 سال برای موارد زیر
• بیماران اطفال برای: o درمان زخم فعال اثنی عشر o ریشه کن سازی هلیکوباکتر پیلوری برای کاهش خطر عود زخم اثنی عشر o درمان زخم خوش خیم فعال معده o شرایط پاتولوژیک بیش ترشحی
• بیماران کمتر از 1 ماه برای هر نشانه. داده‌های حیوانی نوجوانان، اسومپرازول، انانتیومر امپرازول، وزن بدن، افزایش وزن بدن، وزن استخوان ران، طول استخوان ران و رشد کلی را در دوزهای خوراکی حدود 34 تا 68 برابر دوز روزانه 40 میلی‌گرم ازومپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول بر اساس مساحت سطح بدن کاهش می‌دهد. چند برابر دوز حیوانی به انسان بر اساس فرض قرار گرفتن سیستمیک برابر با اسموپرازول در انسان پس از تجویز خوراکی 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول است. یک مطالعه مسمومیت 28 روزه با مرحله بهبودی 14 روزه در موش های صحرایی جوان با اسموپرازول منیزیم در دوزهای 70 تا 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 17 تا 68 برابر دوز خوراکی روزانه انسان 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم بر سطح بدن بر اساس سطح بدن) انجام شد. افزایش تعداد مرگ و میرها در دوز بالای 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، زمانی که موش های صحرایی جوان از روز 7 پس از تولد تا روز 35 پس از تولد ازومپرازول منیزیم استفاده کردند، مشاهده شد. علاوه بر این، دوزهای مساوی یا بیشتر از 140 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی روزانه 40 میلی‌گرم اسومپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول بر اساس سطح بدن)، باعث کاهش وزن بدن (تقریباً 14٪) و افزایش وزن بدن، کاهش طول، وزن استخوان ران و کل فمور شد. یافته‌های مشابهی که در بالا توضیح داده شد نیز در این مطالعه با نمک دیگر اسومپرازول، اسموپرازول استرانسیوم، در دوزهای هم‌مولاری از اسموپرازول مشاهده شده است.

8.5 مصرف سالمندان امپرازول برای بیش از 2000 فرد مسن (بیش از 65 سال) در آزمایشات بالینی در ایالات متحده و اروپا تجویز شد. هیچ تفاوتی در ایمنی و اثربخشی بین افراد مسن و جوان‌تر وجود نداشت. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. مطالعات فارماکوکینتیک نشان داده است که میزان دفع در افراد مسن تا حدودی کاهش یافته و فراهمی زیستی افزایش یافته است. ترخیص کالا از گمرک پلاسمایی امپرازول 250 میلی لیتر در دقیقه (تقریباً نصف داوطلبان جوان) و نیمه عمر پلاسمایی آن به طور متوسط ​​یک ساعت، تقریباً دو برابر داوطلبان جوان سالم بود. با این حال، هیچ تنظیم دوز در افراد مسن لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A، B یا C)، قرار گرفتن در معرض امپرازول به طور قابل توجهی در مقایسه با افراد سالم افزایش یافته است. کاهش دوز امپرازول به 10 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای حفظ التیام EE توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 جمعیت آسیایی در مطالعات انجام شده بر روی افراد سالم، آسیایی ها تقریباً چهار برابر بیشتر از قفقازی ها در معرض قرار گرفتن بودند. کاهش دوز امپرازول به 10 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران آسیایی برای حفظ بهبود EE توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد امپرازول در زنان باردار وجود ندارد. داده های اپیدمیولوژیک موجود نمی تواند افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با استفاده از سه ماهه اول امپرازول نشان دهد. مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها منجر به مرگ جنین وابسته به دوز در دوزهای امپرازول شد که تقریباً 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم (بر اساس سطح بدن برای یک فرد 60 کیلوگرمی) بود. تراتوژنیسیته در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز خوراکی اسموپرازول (انانتیومر امپرازول) منیزیم در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای حدود 68 برابر و 42 برابر، به ترتیب، دوز خوراکی انسانی 40 میلی‌گرم اسومپرازول (اسومپرازول 60 میلی‌گرم بر سطح بدن یا 40 میلی‌گرم اسومپرازول بر روی سطح بدن) مشاهده نشد. تغییرات در مورفولوژی استخوان در فرزندان موش‌های صحرایی مشاهده شد که در اکثر دوران بارداری و شیردهی با دوزهای مساوی یا بیشتر از تقریباً 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی‌گرم اسموپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول مصرف شده‌اند. هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت [به داده ها مراجعه کنید]. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. Data Human Data Four مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده، فراوانی ناهنجاری های مادرزادی را در میان نوزادان متولد شده از زنانی که در دوران بارداری از امپرازول استفاده می کردند، با فراوانی ناهنجاری ها در میان نوزادان زنانی که در معرض آنتاگونیست های گیرنده H2 یا سایر گروه های کنترل قرار داشتند، مقایسه کردند. یک مطالعه اپیدمیولوژیک همگروهی گذشته‌نگر مبتنی بر جمعیت از ثبت احوال پزشکی سوئد، که تقریباً 99 درصد از بارداری‌ها را از سال 1995 تا 99 پوشش می‌دهد، بر روی 955 نوزاد گزارش شده است (824 نوزاد در سه ماهه اول در معرض قرار گرفته‌اند که 39 مورد از این موارد پس از سه ماهه اول بارداری و 131 مورد از آنها در طول سه ماهه اول بارداری قرار گرفته‌اند). تعداد نوزادانی که در داخل رحم در معرض امپرازول قرار گرفتند و دارای هر گونه ناهنجاری، وزن کم هنگام تولد، نمره آپگار پایین یا بستری در بیمارستان بودند مشابه تعداد مشاهده شده در این جمعیت بود. تعداد نوزادانی که با نقص دیواره بین بطنی متولد شدند و تعداد نوزادان مرده در نوزادان در معرض امپرازول کمی بیشتر از تعداد مورد انتظار در این جمعیت بود. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که همه تولدهای زنده در دانمارک را از سال 1996 تا 2009 پوشش می‌دهد، در مورد 1800 تولد زنده که مادرانشان در سه ماهه اول بارداری از امپرازول استفاده کرده‌اند و 837،317 تولد زنده که مادرانشان از هیچ مهارکننده پمپ پروتون استفاده نکرده‌اند، گزارش داده است. میزان کلی نقایص مادرزادی در نوزادان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض امپرازول قرار گرفتند 2.9٪ و 2.6٪ در نوزادان متولد شده از مادرانی بود که در طول سه ماهه اول در معرض هیچ گونه مهارکننده پمپ پروتون قرار نداشتند. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر بر روی 689 زن باردار گزارش کرد که در سه ماهه اول در معرض مسدودکننده های H2 یا امپرازول قرار گرفتند (134 زن باردار که در سه ماهه اول در معرض هیچ کدام از آنها قرار نداشتند). نرخ کلی ناهنجاری در فرزندان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض امپرازول، یک مسدودکننده H 2 قرار داشتند، یا در معرض قرار نداشتند به ترتیب 3.6، 5.5 و 4.1 درصد بود. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر کوچک، 113 زن را که در دوران بارداری در معرض امپرازول قرار گرفتند (89٪ با قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول) دنبال شد. میزان ناهنجاری های مادرزادی عمده گزارش شده در گروه امپرازول 4 درصد، در گروه کنترل در معرض مواد غیرتراتوژن 2 درصد و در گروه کنترل جفت با بیماری 2.8 درصد بود. میزان سقط های خود به خود و انتخابی، زایمان های زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان و میانگین وزن هنگام تولد در بین گروه ها مشابه بود. چندین مطالعه هیچ اثر نامطلوب ظاهری کوتاه‌مدتی را بر روی نوزاد گزارش نکرده‌اند، هنگامی که امپرازول خوراکی یا داخل وریدی تک دوز برای بیش از 200 زن باردار به عنوان پیش دارو برای سزارین تحت بیهوشی عمومی تجویز شد. داده های حیوانی امپرازول مطالعات تولید مثلی با امپرازول در موش های صحرایی در دوزهای خوراکی تا 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) و در خرگوش ها در دوزهای تا 69.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوز سطحی بدن انسان انجام شد. ارگانوژنز هیچ مدرکی برای پتانسیل تراتوژنیک امپرازول فاش نکرد. در خرگوش ها، امپرازول در محدوده دوز 6.9 تا 69.1 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) تجویز شده در طول اندام زایی باعث افزایش وابسته به دوز در مرگ و میر جنین، تحلیل رفتگی های جنینی و حاملگی شد. در موش‌ها، سمیت جنین/جنین مرتبط با دوز و مسمومیت رشد پس از تولد در فرزندان حاصل از والدین تحت درمان با امپرازول به میزان 13.8 تا 138.0 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن قبل از شیردهی) مشاهده شد. اسومپرازول داده های شرح داده شده در زیر از مطالعاتی که با استفاده از اسومپرازول، یک انانتیومر امپرازول، به دست آمده است. چند برابر دوز حیوانی به انسان بر اساس فرض قرار گرفتن سیستمیک برابر با اسموپرازول در انسان پس از تجویز خوراکی 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول است. در مطالعات تولید مثل با اسموپرازول منیزیم در موش‌های صحرایی با دوز خوراکی تا 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) یا در خرگوش در دوزهای خوراکی تا 86 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 4 میلی‌گرم در کیلوگرم در روز، هیچ اثری روی رشد جنین و جنین مشاهده نشد. اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) که در طول اندام زایی یک مطالعه مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی رشد استخوان با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4/3 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم ازومپرازول بر اساس سطح بدن یا 40 میلی‌گرم ازومپرازول بر روی سطح بدن) انجام شد. بقای نوزادان/اوایل پس از تولد (از تولد تا از شیر گرفتن) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) کاهش یافت. وزن بدن و افزایش وزن بدن کاهش یافت و تاخیرهای عصبی رفتاری یا رشد کلی در بازه زمانی بلافاصله پس از شیر گرفتن در دوزهای مساوی یا بیشتر از 69 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 17 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) مشهود بود. علاوه بر این، کاهش طول، عرض و ضخامت استخوان ران، کاهش ضخامت صفحه رشد تیبیا و هیپوسلولی بودن مغز استخوان حداقل تا خفیف در دوزهای برابر یا بیشتر از 14 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسومپرازول بر اساس سطح بدن یا 40 میلی گرم در سطح بدن) مشاهده شد. دیسپلازی فیزیکی در استخوان ران در فرزندان موش های صحرایی که با دوزهای خوراکی ازومپرازول منیزیم در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم سطح بدن بر اساس سطح بدن امپرازول) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. در مطالعه مسمومیت قبل و بعد از تولد، هنگامی که ازومپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر روی سطح بدن اسومپرازوم یا 40 میلی گرم بر روی سطح بدن اسومپرازوم 40 میلی گرم بر روی سطح بدن، ازومپرازول منیزیم) در موش های باردار و شیرده در موش های باردار و شیرده مشاهده شد. هنگامی که موش‌ها از روز 7 حاملگی تا از شیر گرفتن در روز 21 پس از تولد دوز مصرف کردند، کاهش معنی‌دار آماری در وزن استخوان ران مادر تا 14 درصد (در مقایسه با درمان با دارونما) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی 40 میلی‌گرم بر روی سطح 40 میلی‌گرم ezoome در بدن انسان مشاهده شد. اساس). یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با اسموپرازول استرانسیوم (با استفاده از دوزهای هم‌مولار در مقایسه با مطالعه منیزیم اسموپرازول) نتایج مشابهی را در دام‌ها و نوزادان ایجاد کرد که در بالا توضیح داده شد. یک مطالعه پیگیری مسمومیت رشدی در موش‌ها با نقاط زمانی بیشتر برای ارزیابی رشد استخوان توله‌سگ از روز دوم پس از تولد تا بزرگسالی با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) انجام شد که در آن اسموپرازول از 7 روز یا 6 روز بارداری بود. زایمان هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت.

12.1 مکانیسم اثر امپرازول متعلق به دسته ای از ترکیبات ضد ترشحی است، بنزیمیدازول های جایگزین، که ترشح اسید معده را با مهار خاص سیستم آنزیم H + /K + ATPase در سطح ترشحی سلول جداری معده سرکوب می کنند. از آنجایی که این سیستم آنزیمی به عنوان پمپ اسید (پروتون) در مخاط معده در نظر گرفته می شود، امپرازول به عنوان یک مهارکننده پمپ اسید معده شناخته شده است، زیرا مرحله نهایی تولید اسید را مسدود می کند. این اثر وابسته به دوز است و منجر به مهار ترشح اسید پایه و تحریک شده بدون توجه به محرک می شود.

12.2 Pharmacodynamics Antisecretory Activity After oral administration, the onset of the antisecretory effect of omeprazole occurs within one hour, with the maximum effect occurring within two hours. Inhibition of secretion is about 50% of maximum at 24 hours and the duration of inhibition lasts up to 72 hours. The antisecretory effect thus lasts far longer than would be expected from the very short (less than one hour) plasma half-life, apparently due to prolonged binding to the parietal H + /K + ATPase enzyme. When the drug is discontinued, secretory activity returns gradually, over 3 to 5 days. The inhibitory effect of omeprazole on acid secretion increases with repeated once-daily dosing, reaching a plateau after four days. Results from numerous studies of the antisecretory effect of multiple doses of 20 mg and 40 mg of omeprazole in healthy subjects and patients are shown below. The "max" value represents determinations at a time of maximum effect (2 to 6 hours after dosing), while "min" values are those 24 hours after the last dose of omeprazole. Table 5 Range of Mean Values from Multiple Studies of the Mean Antisecretory Effects of Omeprazole After Multiple Daily Dosing 1. Single Studies Parameter Omeprazole 20 mg Omeprazole 40 mg Max Min Max Min % Decrease in Basal Acid Output 78 1 58 to 80 94 1 80 to 93 % Decrease in Peak Acid Output 79 1 50 to 59 88 1 62 to 68 % Decrease in 24-hr. Intragastric Acidity 80 to 97 92 to 94 Single daily oral doses of omeprazole ranging from a dose of 10 mg to 40 mg have produced 100% inhibition of 24 hour intragastric acidity in some patients. Serum Gastrin Effects In studies involving more than 200 patients, serum gastrin levels increased during the first 1 to 2 weeks of once-daily administration of therapeutic doses of omeprazole in parallel with inhibition of acid secretion. No further increase in serum gastrin occurred with continued treatment. In comparison with histamine H 2 -receptor antagonists, the median increases produced by 20 mg doses of omeprazole were higher (1.3 to 3.6 fold vs. 1.1 to 1.8 fold increase). Gastrin values returned to pretreatment levels, usually within 1 to 2 weeks after discontinuation of therapy. Increased gastrin causes enterochromaffin-like cell hyperplasia and increased serum Chromogranin A (CgA) levels. The increased CgA levels may cause false positive results in diagnostic investigations for neuroendocrine tumors [see Warnings and Precautions ( 5.10 )]. Enterochromaffin-like (ECL) Cell Effects Human gastric biopsy specimens have been obtained from more than 3000 patients (both children and adults) treated with omeprazole in long-term clinical trials. The incidence of ECL cell hyperplasia in these studies increased with time; however, no case of ECL cell carcinoids, dysplasia, or neoplasia has been found in these patients. However, these studies are of insufficient duration and size to rule out the possible influence of long-term administration of omeprazole on the development of any premalignant or malignant conditions. Other Effects Systemic effects of omeprazole in the CNS, cardiovascular and respiratory systems have not been found to date. Omeprazole, given in oral doses of 30 or 40 mg for 2 to 4 weeks, had no effect on thyroid function, carbohydrate metabolism, or circulating levels of parathyroid hormone, cortisol, estradiol, testosterone, prolactin, cholecystokinin or secretin. No effect on gastric emptying of the solid and liquid components of a test meal was demonstrated after a single dose of omeprazole 90 mg. In healthy subjects, a single intravenous dose of omeprazole (0.35 mg/kg) had no effect on intrinsic factor secretion. No systematic dose-dependent effect has been observed on basal or stimulated pepsin output in humans. However, when intragastric pH is maintained at 4.0 or above, basal pepsin output is low, and pepsin activity is decreased. As do other agents that elevate intragastric pH, omeprazole administered for 14 days in healthy subjects produced a significant increase in the intragastric concentrations of viable bacteria. The pattern of the bacterial species was unchanged from that commonly found in saliva. All changes resolved within three days of stopping treatment. The course of Barrett's esophagus in 106 patients was evaluated in a U.S. double-blind controlled study of omeprazole 40 mg twice daily for 12 months followed by 20 mg twice daily for 12 months or ranitidine 300 mg twice daily for 24 months. No clinically significant impact on Barrett's mucosa by antisecretory therapy was observed. Although neosquamous epithelium developed during antisecretory therapy, complete elimination of Barrett's mucosa was not achieved. No significant difference was observed between treatment groups in development of dysplasia in Barrett's mucosa and no patient developed esophageal carcinoma during treatment. No significant differences between treatment groups were observed in development of ECL cell hyperplasia, corpus atrophic gastritis, corpus intestinal metaplasia, or colon polyps exceeding 3 mm in diameter.

12.3 Pharmacokinetics Omeprazole is a time-dependent inhibitor of CYP2C19, resulting in autoinhibition and nonlinear pharmacokinetics. The systemic exposure increases in a more than dose proportional manner after multiple oral doses of omeprazole. Compared to the first dose, the systemic exposure (C max and AUC 0-24h ) at steady state following once a day dosing increased by 61% and 62%, respectively, compared to after the first dose for the 20 mg dose of omeprazole delayed-release capsules and increased by 118% and 175%, respectively, for the 40 mg dose of omeprazole delayed-release capsules. Absorption Omeprazole delayed-release capsules contain an enteric-coated granule formulation of omeprazole (because omeprazole is acid-labile), so that absorption of omeprazole begins only after the granules leave the stomach. Absorption is rapid, with peak plasma concentrations of omeprazole occurring within 0.5 to 3.5 hours. Peak plasma concentrations of omeprazole and AUC are approximately proportional to doses up to 40 mg, but because of a saturable first-pass effect, a greater than linear response in peak plasma concentration and AUC occurs with doses greater than 40 mg. Absolute bioavailability (compared with intravenous administration) is about 30 to 40% at doses of 20 to 40 mg, due in large part to presystemic metabolism. In healthy subjects the plasma half-life is 0.5 to 1 hour, and the total body clearance is 500 to 600 mL/min. Based on a relative bioavailability study, the AUC and C max of Omeprazole for delayed-release oral suspension were 87% and 88% of those for Omeprazole delayed-release capsules, respectively. The bioavailability of omeprazole increases slightly upon repeated administration of omeprazole delayed-release capsules. The systemic exposure (C max and AUC) are similar when a 40 mg omeprazole delayed-release capsule is administered with and without applesauce. However, administration of a 20 mg omeprazole delayed-release capsule with applesauce, results in a mean 25% reduction in C max without a significant change in AUC compared to administration without applesauce. The clinical relevance of this finding is unknown. Distribution Protein binding is approximately 95%. Elimination Metabolism Omeprazole is extensively metabolized by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system. The major part of its metabolism is dependent on the polymorphically expressed CYP2C19, responsible for the formation of hydroxyomeprazole, the major metabolite in plasma. The remaining part is dependent on another specific isoform, CYP3A4, responsible for the formation of omeprazole sulphone. Excretion Following single dose oral administration of a buffered solution of omeprazole, little if any unchanged drug was excreted in urine. The majority of the dose (about 77%) was eliminated in urine as at least six metabolites. Two were identified as hydroxyomeprazole and the corresponding carboxylic acid. The remainder of the dose was recoverable in feces. This implies a significant biliary excretion of the metabolites of omeprazole. Three metabolites have been identified in plasma the sulfide and sulfone derivatives of omeprazole, and hydroxyomeprazole. These metabolites have very little or no antisecretory activity. Combination Therapy with Antimicrobials Omeprazole 40 mg daily was given in combination with clarithromycin 500 mg every 8 hours to healthy adult male subjects. The steady state plasma concentrations of omeprazole were increased (C max , AUC 0-24 , and T 1/2 increases of 30%, 89% and 34% respectively) by the concomitant administration of clarithromycin. The observed increases in omeprazole plasma concentration were associated with the following pharmacological effects. The mean 24-hour gastric pH value was 5.2 when omeprazole was administered alone and 5.7 when co-administered with clarithromycin. The plasma concentrations of clarithromycin and 14-hydroxy-clarithromycin were increased by the concomitant administration of omeprazole. For clarithromycin, the mean C max was 10% greater, the mean C min was 27% greater, and the mean AUC 0-8 was 15% greater when clarithromycin was administered with omeprazole than when clarithromycin was administered alone. Similar results were seen for 14-hydroxy-clarithromycin, the mean C max was 45% greater, the mean C min was 57% greater, and the mean AUC 0-8 was 45% greater. Clarithromycin concentrations in the gastric tissue and mucus were also increased by concomitant administration of omeprazole. Table 6 Clarithromycin Tissue Concentrations 2 hours after Dose 1 1. Mean ± SD (mcg/g) Tissue Clarithromycin Clarithromycin+ Omeprazole Antrum 10.48 ± 2.01 (n = 5) 19.96 ± 4.71 (n = 5) Fundus 20.81 ± 7.64 (n = 5) 24.25 ± 6.37 (n = 5) Mucus 4.15 ± 7.74 (n = 4) 39.29 ± 32.79 (n = 4) Specific Populations Age: Geriatric Population The elimination rate of omeprazole was somewhat decreased in the elderly, and bioavailability was increased. Omeprazole was 76% bioavailable when a single 40 mg oral dose of omeprazole (buffered solution) was administered to healthy elderly volunteers, versus 58% in young volunteers given the same dose. Nearly 70% of the dose was recovered in urine as metabolites of omeprazole and no unchanged drug was detected. The plasma clearance of omeprazole was 250 mL/min (about half that of young volunteers) and its plasma half-life averaged one hour, about twice that of young healthy volunteers. Age: Pediatric Population 2 to 16 Years of Age The pharmacokinetics of omeprazole have been investigated in pediatric patients 2 to 16 years of age: Table 7 Pharmacokinetic Parameters of Omeprazole Following Single and Repeated Oral Administration in Pediatric Populations Compared with Adults 1. Data from single and repeated dose studies. Doses of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric-coated granules. 2. Data from a single and repeated dose study. Doses of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric-coated granules. 3. Plasma concentration adjusted to an oral dose of 1 mg/kg. Single or Repeated Oral Dosing/Parameter Children 1 ≤ 20 kg 2 to 5 years 10 mg Children 1 > 20 kg 6 to 16 years 20 mg Adults 2 (mean 76 kg) 23 to 29 years (n=12) Single Dosing C max 3 (ng/mL) 288 (n=10) 495 (n=49) 668 AUC 3 (ng h/mL) 511 (n=7) 1140 (n=32) 1220 Repeated Dosing C max 3 (ng/mL) 539 (n=4) 851 (n=32) 1458 AUC 3 (ng h/mL) 1179 (n=2) 2276 (n=23) 3352 Following comparable mg/kg doses of omeprazole, younger children (2 to 5 years of age) have lower AUCs than children 6 to 16 years of age or adults; AUCs of the latter two groups did not differ [see Dosage and Administration ( 2 )]. 1 to 11 Months of Age A population pharmacokinetics model was used to determine appropriate doses of omeprazole in pediatric patients 1 month to less than 1 year of age for treatment (up to 6 weeks) of erosive esophagitis due to acid-mediated GERD. The model was based on data from 64 children 0.5 month to 16 year of age. Only limited data were available in children below the age of 1 year. Pediatric doses were simulated in the age group of 1 to 11 month, to achieve comparable omeprazole exposures with adults following treatment with 20 mg once daily [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Race/Ethnicity [See Clinical Pharmacology ( 12.5 )] . Renal Impairment In patients with chronic renal impairment (creatinine clearance between 10 and 62 mL/min/1.73 m 2 ), the disposition of omeprazole was very similar to that in healthy subjects, although there was a slight increase in bioavailability. Because urinary excretion is a primary route of excretion of omeprazole metabolites, their elimination slowed in proportion to the decreased creatinine clearance. This increase in bioavailability is not considered to be clinically meaningful. Hepatic Impairment In patients with chronic hepatic disease classified as Child-Pugh Class A (n=3), B (n=4) and C (n=1), the bioavailability increased to approximately 100% compared to healthy subjects, reflecting decreased first-pass effect, and the plasma half-life of the drug increased to nearly 3 hours compared with the half-life in healthy subjects of 0.5 to 1 hour. Plasma clearance averaged 70 mL/min, compared with a value of 500 to 600 mL/min in healthy subjects [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Drug Interaction Studies Effect of Omeprazole on Other Drugs Omeprazole is a time-dependent inhibitor of CYP2C19 and can increase the systemic exposure of co-administered drugs that are CYP2C19 substrates. In addition, administration of omeprazole increases intragastric pH and can alter the systemic exposure of certain drugs that exhibit pH-dependent solubility. Antiretrovirals For some antiretroviral drugs, such as rilpivirine, atazanavir and nelfinavir, decreased serum concentrations have been reported when given together with omeprazole [see Drug Interactions ( 7 )] . Rilpivirine: Following multiple doses of rilpivirine (150 mg, daily) and omeprazole (20 mg, daily), AUC was decreased by 40%, C max by 40%, and C min by 33% for rilpivirine. Nelfinavir: Following multiple doses of nelfinavir (1250 mg, twice daily) and omeprazole (40 mg daily), AUC was decreased by 36% and 92%, C max by 37% and 89% and C min by 39% and 75% respectively for nelfinavir and M8. Atazanavir: Following multiple doses of atazanavir (400 mg, daily) and omeprazole (40 mg, daily, 2 hours before atazanavir), AUC was decreased by 94%, C max by 96%, and C min by 95%. Saquinavir: Following multiple dosing of saquinavir/ritonavir (1000/100 mg) twice daily for 15 days with omeprazole 40 mg daily co-administered days 11 to 15. AUC was increased by 82%, C max by 75%, and C min by 106%. The mechanism behind this interaction is not fully elucidated. Therefore, clinical and laboratory monitoring for saquinavir toxicity is recommended during concurrent use with omeprazole. Clopidogrel In a crossover clinical study, 72 healthy subjects were administered clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) alone and with omeprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. The exposure to the active metabolite of clopidogrel was decreased by 46% (Day 1) and 42% (Day 5) when clopidogrel and omeprazole were administered together. Results from another crossover study in healthy subjects showed a similar pharmacokinetic interaction between clopidogrel (300 mg loading dose/75 mg daily maintenance dose) and omeprazole 80 mg daily when co-administered for 30 days. Exposure to the active metabolite of clopidogrel was reduced by 41% to 46% over this time period. In another study, 72 healthy subjects were given the same doses of clopidogrel and 80 mg omeprazole but the drugs were administered 12 hours apart; the results were similar, indicating that administering clopidogrel and omeprazole at different times does not prevent their interaction [see Warnings and Precautions ( 5.6 ), Drug Interactions ( 7 )] . Mycophenolate Mofetil Administration of omeprazole 20 mg twice daily for 4 days and a single 1000 mg dose of MMF approximately one hour after the last dose of omeprazole to 12 healthy subjects in a cross-over study resulted in a 52% reduction in the Cmax and 23% reduction in the AUC of MPA [see Drug Interactions ( 7 )] . Cilostazol Omeprazole acts as an inhibitor of CYP2C19. Omeprazole, given in doses of 40 mg daily for one week to 20 healthy subjects in cross-over study, increased C max and AUC of cilostazol by 18% and 26% respectively. The C max and AUC of one of the active metabolites, 3,4-dihydro-cilostazol, which has 4-7 times the activity of cilostazol, were increased by 29% and 69%, respectively. Co-administration of cilostazol with omeprazole is expected to increase concentrations of cilostazol and the above mentioned active metabolite [see Drug Interactions ( 7 )] . Diazepam Concomitant administration of omeprazole 20 mg once daily and diazepam 0.1 mg/kg given intravenously resulted in 27% decrease in clearance and 36% increase in diazepam half-life [see Drug Interactions ( 7 )] . Digoxin Concomitant administration of omeprazole 20 mg once daily and digoxin in healthy subjects increased the bioavailability of digoxin by 10% (30% in two subjects) [see Drug Interactions ( 7 )] . Effect of Other Drugs on Omeprazole Voriconazole Concomitant administration of omeprazole and voriconazole (a combined inhibitor of CYP2C19 and CYP3A4) resulted in more than doubling of the omeprazole exposure. When voriconazole (400 mg every 12 hours for one day, followed by 200 mg once daily for 6 days) was given with omeprazole (40 mg once daily for 7 days) to healthy subjects, the steady-state C max and AUC 0-24 of omeprazole significantly increased: an average of 2 times (90% CI: 1.8, 2.6) and 4 times (90% CI: 3.3, 4.4), respectively, as compared to when omeprazole was given without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )] .

12.4 Microbiology Omeprazole and clarithromycin dual therapy and omeprazole, clarithromycin and amoxicillin triple therapy have been shown to be active against most strains of Helicobacter pylori in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage ( 1.2 ), Clinical Studies ( 14.2 )]. Helicobacter pylori Susceptibility testing of H. pylori isolates was performed for amoxicillin and clarithromycin using agar dilution methodology 1 , and minimum inhibitory concentrations (MICs) were determined. Standardized susceptibility test procedures require the use of laboratory control microorganisms to control the technical aspects of the laboratory procedures. Pretreatment Resistance Clarithromycin pretreatment resistance rates were 3.5% (4/113) in the omeprazole/clarithromycin dual therapy studies (4 and 5) and 9.3% (41/439) in omeprazole/clarithromycin/amoxicillin triple therapy studies (1, 2, and 3). Amoxicillin pretreatment susceptible isolates (≤ 0.25 mcg/mL) were found in 99.3% (436/439) of the patients in the omeprazole/clarithromycin/amoxicillin triple therapy studies (1, 2 and 3). Amoxicillin pretreatment minimum inhibitory concentrations (MICs) > 0.25 mcg/mL occurred in 0.7% (3/439) of the patients, all of whom were in the clarithromycin and amoxicillin study arm. One patient had an unconfirmed pretreatment amoxicillin minimum inhibitory concentration (MIC) of > 256 mcg/mL by Etest ® . Table 8 Clarithromycin Susceptibility Test Results and Clinical/Bacteriological Outcomes 1. Includes only patients with pretreatment clarithromycin susceptibility test results 2. Susceptible (S) MIC ≤ 0.25 mcg/mL, Intermediate (I) MIC 0.5 – 1 mcg/mL, Resistant (R) MIC ≥ 2 mcg/mL Clarithromycin Susceptibility Test Results and Clinical/Bacteriological Outcomes 1 Clarithromycin Pretreatment Results Clarithromycin Post-treatment Results H. pylori negative – eradicated H. pylori positive – not eradicated Post-treatment susceptibility results S 2 I 2 R 2 No MIC Dual Therapy – (omeprazole 40 mg once daily/clarithromycin 500 three times daily for 14 days followed by omeprazole 20 mg once daily for another 14 days) (Studies 4, 5) Susceptible 2 108 72 1 26 9 Intermediate 2 1 1 Resistant 2 4 4 Triple Therapy – (omeprazole 20 mg twice daily/clarithromycin 500 mg twice daily/amoxicillin 1 g twice daily for 10 days – Studies 1, 2, 3; followed by omeprazole 20 mg once daily for another 18 days – Studies 1, 2) Susceptible 2 171 153 7 3 8 Intermediate 2 Resistant 2 14 4 1 6 3 Patients not eradicated of H.pylori following omeprazole/clarithromycin/ amoxicillin triple therapy or omeprazole/clarithromycin dual therapy will likely have clarithromycin resistant H. pylori isolates. Therefore, clarithromycin susceptibility testing should be done, if possible. Patients with clarithromycin resistant H. pylori should not be treated with any of the following: omeprazole/clarithromycin dual therapy, omeprazole/clarithromycin/amoxicillin triple therapy, or other regimens which include clarithromycin as the sole antimicrobial agent. Amoxicillin Susceptibility Test Results and Clinical/Bacteriological Outcomes In the triple therapy clinical trials, 84.9% (157/185) of the patients in the omeprazole/clarithromycin/amoxicillin treatment group who had pretreatment amoxicillin susceptible MICs (≤ 0.25 mcg/mL) were eradicated of H. pylori and 15.1% (28/185) failed therapy. Of the 28 patients who failed triple therapy, 11 had no post-treatment susceptibility test results and 17 had post-treatment H. pylori isolates with amoxicillin susceptible MICs. Eleven of the patients who failed triple therapy also had post-treatment H. pylori isolates with clarithromycin resistant MICs. Susceptibility Test for Helicobacter pylori For susceptibility testing information about Helicobacter pylori , see Microbiology section in prescribing information for clarithromycin and amoxicillin. Effects on Gastrointestinal Microbial Ecology Decreased gastric acidity due to any means including proton pump inhibitors, increases gastric counts of bacteria normally present in the gastrointestinal tract. Treatment with proton pump inhibitors may lead to slightly increased risk of gastrointestinal infections such as Salmonella and Campylobacter and, in hospitalized patients, possibly also Clostridium difficile .

12.5 Pharmacogenomics CYP2C19, a polymorphic enzyme, is involved in the metabolism of omeprazole. The CYP2C19*1 allele is fully functional while the CYP2C19*2 and *3 alleles are nonfunctional. There are other alleles associated with no or reduced enzymatic function. Patients carrying two fully functional alleles are extensive metabolizers and those carrying two loss-of-function alleles are poor metabolizers. In extensive metabolizers, omeprazole is primarily metabolized by CYP2C19. The systemic exposure to omeprazole varies with a patient's metabolism status: poor metabolizers > intermediate metabolizers > extensive metabolizers. Approximately 3% of Caucasians and 15 to 20% of Asians are CYP2C19 poor metabolizers. In a pharmacokinetic study of single 20 mg omeprazole dose, the AUC of omeprazole in Asian subjects was approximately four-fold of that in Caucasians [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Use in Specific Populations ( 8.7 )] .

Antisecretory Activity After oral administration, the onset of the antisecretory effect of omeprazole occurs within one hour, with the maximum effect occurring within two hours. Inhibition of secretion is about 50% of maximum at 24 hours and the duration of inhibition lasts up to 72 hours. The antisecretory effect thus lasts far longer than would be expected from the very short (less than one hour) plasma half-life, apparently due to prolonged binding to the parietal H + /K + ATPase enzyme. When the drug is discontinued, secretory activity returns gradually, over 3 to 5 days. The inhibitory effect of omeprazole on acid secretion increases with repeated once-daily dosing, reaching a plateau after four days. Results from numerous studies of the antisecretory effect of multiple doses of 20 mg and 40 mg of omeprazole in healthy subjects and patients are shown below. The "max" value represents determinations at a time of maximum effect (2 to 6 hours after dosing), while "min" values are those 24 hours after the last dose of omeprazole. Table 5 Range of Mean Values from Multiple Studies of the Mean Antisecretory Effects of Omeprazole After Multiple Daily Dosing 1. Single Studies Parameter Omeprazole 20 mg Omeprazole 40 mg Max Min Max Min % Decrease in Basal Acid Output 78 1 58 to 80 94 1 80 to 93 % Decrease in Peak Acid Output 79 1 50 to 59 88 1 62 to 68 % Decrease in 24-hr. Intragastric Acidity 80 to 97 92 to 94 Single daily oral doses of omeprazole ranging from a dose of 10 mg to 40 mg have produced 100% inhibition of 24 hour intragastric acidity in some patients. Serum Gastrin Effects In studies involving more than 200 patients, serum gastrin levels increased during the first 1 to 2 weeks of once-daily administration of therapeutic doses of omeprazole in parallel with inhibition of acid secretion. No further increase in serum gastrin occurred with continued treatment. In comparison with histamine H 2 -receptor antagonists, the median increases produced by 20 mg doses of omeprazole were higher (1.3 to 3.6 fold vs. 1.1 to 1.8 fold increase). Gastrin values returned to pretreatment levels, usually within 1 to 2 weeks after discontinuation of therapy. Increased gastrin causes enterochromaffin-like cell hyperplasia and increased serum Chromogranin A (CgA) levels. The increased CgA levels may cause false positive results in diagnostic investigations for neuroendocrine tumors [see Warnings and Precautions ( 5.10 )]. Enterochromaffin-like (ECL) Cell Effects Human gastric biopsy specimens have been obtained from more than 3000 patients (both children and adults) treated with omeprazole in long-term clinical trials. The incidence of ECL cell hyperplasia in these studies increased with time; however, no case of ECL cell carcinoids, dysplasia, or neoplasia has been found in these patients. However, these studies are of insufficient duration and size to rule out the possible influence of long-term administration of omeprazole on the development of any premalignant or malignant conditions. Other Effects Systemic effects of omeprazole in the CNS, cardiovascular and respiratory systems have not been found to date. Omeprazole, given in oral doses of 30 or 40 mg for 2 to 4 weeks, had no effect on thyroid function, carbohydrate metabolism, or circulating levels of parathyroid hormone, cortisol, estradiol, testosterone, prolactin, cholecystokinin or secretin. No effect on gastric emptying of the solid and liquid components of a test meal was demonstrated after a single dose of omeprazole 90 mg. In healthy subjects, a single intravenous dose of omeprazole (0.35 mg/kg) had no effect on intrinsic factor secretion. No systematic dose-dependent effect has been observed on basal or stimulated pepsin output in humans. However, when intragastric pH is maintained at 4.0 or above, basal pepsin output is low, and pepsin activity is decreased. As do other agents that elevate intragastric pH, omeprazole administered for 14 days in healthy subjects produced a significant increase in the intragastric concentrations of viable bacteria. The pattern of the bacterial species was unchanged from that commonly found in saliva. All changes resolved within three days of stopping treatment. The course of Barrett's esophagus in 106 patients was evaluated in a U.S. double-blind controlled study of omeprazole 40 mg twice daily for 12 months followed by 20 mg twice daily for 12 months or ranitidine 300 mg twice daily for 24 months. No clinically significant impact on Barrett's mucosa by antisecretory therapy was observed. Although neosquamous epithelium developed during antisecretory therapy, complete elimination of Barrett's mucosa was not achieved. No significant difference was observed between treatment groups in development of dysplasia in Barrett's mucosa and no patient developed esophageal carcinoma during treatment. No significant differences between treatment groups were observed in development of ECL cell hyperplasia, corpus atrophic gastritis, corpus intestinal metaplasia, or colon polyps exceeding 3 mm in diameter.

Omeprazole is a time-dependent inhibitor of CYP2C19, resulting in autoinhibition and nonlinear pharmacokinetics. The systemic exposure increases in a more than dose proportional manner after multiple oral doses of omeprazole. Compared to the first dose, the systemic exposure (C max and AUC 0-24h ) at steady state following once a day dosing increased by 61% and 62%, respectively, compared to after the first dose for the 20 mg dose of omeprazole delayed-release capsules and increased by 118% and 175%, respectively, for the 40 mg dose of omeprazole delayed-release capsules. Absorption Omeprazole delayed-release capsules contain an enteric-coated granule formulation of omeprazole (because omeprazole is acid-labile), so that absorption of omeprazole begins only after the granules leave the stomach. Absorption is rapid, with peak plasma concentrations of omeprazole occurring within 0.5 to 3.5 hours. Peak plasma concentrations of omeprazole and AUC are approximately proportional to doses up to 40 mg, but because of a saturable first-pass effect, a greater than linear response in peak plasma concentration and AUC occurs with doses greater than 40 mg. Absolute bioavailability (compared with intravenous administration) is about 30 to 40% at doses of 20 to 40 mg, due in large part to presystemic metabolism. In healthy subjects the plasma half-life is 0.5 to 1 hour, and the total body clearance is 500 to 600 mL/min. Based on a relative bioavailability study, the AUC and C max of Omeprazole for delayed-release oral suspension were 87% and 88% of those for Omeprazole delayed-release capsules, respectively. The bioavailability of omeprazole increases slightly upon repeated administration of omeprazole delayed-release capsules. The systemic exposure (C max and AUC) are similar when a 40 mg omeprazole delayed-release capsule is administered with and without applesauce. However, administration of a 20 mg omeprazole delayed-release capsule with applesauce, results in a mean 25% reduction in C max without a significant change in AUC compared to administration without applesauce. The clinical relevance of this finding is unknown. Distribution Protein binding is approximately 95%. Elimination Metabolism Omeprazole is extensively metabolized by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system. The major part of its metabolism is dependent on the polymorphically expressed CYP2C19, responsible for the formation of hydroxyomeprazole, the major metabolite in plasma. The remaining part is dependent on another specific isoform, CYP3A4, responsible for the formation of omeprazole sulphone. Excretion Following single dose oral administration of a buffered solution of omeprazole, little if any unchanged drug was excreted in urine. The majority of the dose (about 77%) was eliminated in urine as at least six metabolites. Two were identified as hydroxyomeprazole and the corresponding carboxylic acid. The remainder of the dose was recoverable in feces. This implies a significant biliary excretion of the metabolites of omeprazole. Three metabolites have been identified in plasma the sulfide and sulfone derivatives of omeprazole, and hydroxyomeprazole. These metabolites have very little or no antisecretory activity. Combination Therapy with Antimicrobials Omeprazole 40 mg daily was given in combination with clarithromycin 500 mg every 8 hours to healthy adult male subjects. The steady state plasma concentrations of omeprazole were increased (C max , AUC 0-24 , and T 1/2 increases of 30%, 89% and 34% respectively) by the concomitant administration of clarithromycin. The observed increases in omeprazole plasma concentration were associated with the following pharmacological effects. The mean 24-hour gastric pH value was 5.2 when omeprazole was administered alone and 5.7 when co-administered with clarithromycin. The plasma concentrations of clarithromycin and 14-hydroxy-clarithromycin were increased by the concomitant administration of omeprazole. For clarithromycin, the mean C max was 10% greater, the mean C min was 27% greater, and the mean AUC 0-8 was 15% greater when clarithromycin was administered with omeprazole than when clarithromycin was administered alone. Similar results were seen for 14-hydroxy-clarithromycin, the mean C max was 45% greater, the mean C min was 57% greater, and the mean AUC 0-8 was 45% greater. Clarithromycin concentrations in the gastric tissue and mucus were also increased by concomitant administration of omeprazole. Table 6 Clarithromycin Tissue Concentrations 2 hours after Dose 1 1. Mean ± SD (mcg/g) Tissue Clarithromycin Clarithromycin+ Omeprazole Antrum 10.48 ± 2.01 (n = 5) 19.96 ± 4.71 (n = 5) Fundus 20.81 ± 7.64 (n = 5) 24.25 ± 6.37 (n = 5) Mucus 4.15 ± 7.74 (n = 4) 39.29 ± 32.79 (n = 4) Specific Populations Age: Geriatric Population The elimination rate of omeprazole was somewhat decreased in the elderly, and bioavailability was increased. Omeprazole was 76% bioavailable when a single 40 mg oral dose of omeprazole (buffered solution) was administered to healthy elderly volunteers, versus 58% in young volunteers given the same dose. Nearly 70% of the dose was recovered in urine as metabolites of omeprazole and no unchanged drug was detected. The plasma clearance of omeprazole was 250 mL/min (about half that of young volunteers) and its plasma half-life averaged one hour, about twice that of young healthy volunteers. Age: Pediatric Population 2 to 16 Years of Age The pharmacokinetics of omeprazole have been investigated in pediatric patients 2 to 16 years of age: Table 7 Pharmacokinetic Parameters of Omeprazole Following Single and Repeated Oral Administration in Pediatric Populations Compared with Adults 1. Data from single and repeated dose studies. Doses of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric-coated granules. 2. Data from a single and repeated dose study. Doses of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric-coated granules. 3. Plasma concentration adjusted to an oral dose of 1 mg/kg. Single or Repeated Oral Dosing/Parameter Children 1 ≤ 20 kg 2 to 5 years 10 mg Children 1 > 20 kg 6 to 16 years 20 mg Adults 2 (mean 76 kg) 23 to 29 years (n=12) Single Dosing C max 3 (ng/mL) 288 (n=10) 495 (n=49) 668 AUC 3 (ng h/mL) 511 (n=7) 1140 (n=32) 1220 Repeated Dosing C max 3 (ng/mL) 539 (n=4) 851 (n=32) 1458 AUC 3 (ng h/mL) 1179 (n=2) 2276 (n=23) 3352 Following comparable mg/kg doses of omeprazole, younger children (2 to 5 years of age) have lower AUCs than children 6 to 16 years of age or adults; AUCs of the latter two groups did not differ [see Dosage and Administration ( 2 )]. 1 to 11 Months of Age A population pharmacokinetics model was used to determine appropriate doses of omeprazole in pediatric patients 1 month to less than 1 year of age for treatment (up to 6 weeks) of erosive esophagitis due to acid-mediated GERD. The model was based on data from 64 children 0.5 month to 16 year of age. Only limited data were available in children below the age of 1 year. Pediatric doses were simulated in the age group of 1 to 11 month, to achieve comparable omeprazole exposures with adults following treatment with 20 mg once daily [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Race/Ethnicity [See Clinical Pharmacology ( 12.5 )] . Renal Impairment In patients with chronic renal impairment (creatinine clearance between 10 and 62 mL/min/1.73 m 2 ), the disposition of omeprazole was very similar to that in healthy subjects, although there was a slight increase in bioavailability. Because urinary excretion is a primary route of excretion of omeprazole metabolites, their elimination slowed in proportion to the decreased creatinine clearance. This increase in bioavailability is not considered to be clinically meaningful. Hepatic Impairment In patients with chronic hepatic disease classified as Child-Pugh Class A (n=3), B (n=4) and C (n=1), the bioavailability increased to approximately 100% compared to healthy subjects, reflecting decreased first-pass effect, and the plasma half-life of the drug increased to nearly 3 hours compared with the half-life in healthy subjects of 0.5 to 1 hour. Plasma clearance averaged 70 mL/min, compared with a value of 500 to 600 mL/min in healthy subjects [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Drug Interaction Studies Effect of Omeprazole on Other Drugs Omeprazole is a time-dependent inhibitor of CYP2C19 and can increase the systemic exposure of co-administered drugs that are CYP2C19 substrates. In addition, administration of omeprazole increases intragastric pH and can alter the systemic exposure of certain drugs that exhibit pH-dependent solubility. Antiretrovirals For some antiretroviral drugs, such as rilpivirine, atazanavir and nelfinavir, decreased serum concentrations have been reported when given together with omeprazole [see Drug Interactions ( 7 )] . Rilpivirine: Following multiple doses of rilpivirine (150 mg, daily) and omeprazole (20 mg, daily), AUC was decreased by 40%, C max by 40%, and C min by 33% for rilpivirine. Nelfinavir: Following multiple doses of nelfinavir (1250 mg, twice daily) and omeprazole (40 mg daily), AUC was decreased by 36% and 92%, C max by 37% and 89% and C min by 39% and 75% respectively for nelfinavir and M8. Atazanavir: Following multiple doses of atazanavir (400 mg, daily) and omeprazole (40 mg, daily, 2 hours before atazanavir), AUC was decreased by 94%, C max by 96%, and C min by 95%. Saquinavir: Following multiple dosing of saquinavir/ritonavir (1000/100 mg) twice daily for 15 days with omeprazole 40 mg daily co-administered days 11 to 15. AUC was increased by 82%, C max by 75%, and C min by 106%. The mechanism behind this interaction is not fully elucidated. Therefore, clinical and laboratory monitoring for saquinavir toxicity is recommended during concurrent use with omeprazole. Clopidogrel In a crossover clinical study, 72 healthy subjects were administered clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) alone and with omeprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. The exposure to the active metabolite of clopidogrel was decreased by 46% (Day 1) and 42% (Day 5) when clopidogrel and omeprazole were administered together. Results from another crossover study in healthy subjects showed a similar pharmacokinetic interaction between clopidogrel (300 mg loading dose/75 mg daily maintenance dose) and omeprazole 80 mg daily when co-administered for 30 days. Exposure to the active metabolite of clopidogrel was reduced by 41% to 46% over this time period. In another study, 72 healthy subjects were given the same doses of clopidogrel and 80 mg omeprazole but the drugs were administered 12 hours apart; the results were similar, indicating that administering clopidogrel and omeprazole at different times does not prevent their interaction [see Warnings and Precautions ( 5.6 ), Drug Interactions ( 7 )] . Mycophenolate Mofetil Administration of omeprazole 20 mg twice daily for 4 days and a single 1000 mg dose of MMF approximately one hour after the last dose of omeprazole to 12 healthy subjects in a cross-over study resulted in a 52% reduction in the Cmax and 23% reduction in the AUC of MPA [see Drug Interactions ( 7 )] . Cilostazol Omeprazole acts as an inhibitor of CYP2C19. Omeprazole, given in doses of 40 mg daily for one week to 20 healthy subjects in cross-over study, increased C max and AUC of cilostazol by 18% and 26% respectively. The C max and AUC of one of the active metabolites, 3,4-dihydro-cilostazol, which has 4-7 times the activity of cilostazol, were increased by 29% and 69%, respectively. Co-administration of cilostazol with omeprazole is expected to increase concentrations of cilostazol and the above mentioned active metabolite [see Drug Interactions ( 7 )] . Diazepam Concomitant administration of omeprazole 20 mg once daily and diazepam 0.1 mg/kg given intravenously resulted in 27% decrease in clearance and 36% increase in diazepam half-life [see Drug Interactions ( 7 )] . Digoxin Concomitant administration of omeprazole 20 mg once daily and digoxin in healthy subjects increased the bioavailability of digoxin by 10% (30% in two subjects) [see Drug Interactions ( 7 )] . Effect of Other Drugs on Omeprazole Voriconazole Concomitant administration of omeprazole and voriconazole (a combined inhibitor of CYP2C19 and CYP3A4) resulted in more than doubling of the omeprazole exposure. When voriconazole (400 mg every 12 hours for one day, followed by 200 mg once daily for 6 days) was given with omeprazole (40 mg once daily for 7 days) to healthy subjects, the steady-state C max and AUC 0-24 of omeprazole significantly increased: an average of 2 times (90% CI: 1.8, 2.6) and 4 times (90% CI: 3.3, 4.4), respectively, as compared to when omeprazole was given without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )] .