امپرازول و بی کربنات سدیم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی معده: در بزرگسالان، پاسخ علامتی مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در نظر بگیرید. (5.1) نفریت حاد توبولواینترستیشیال: درمان را قطع کرده و بیماران را ارزیابی کنید. (5.2) محتوای سدیم: در بیمارانی که رژیم غذایی با محدودیت سدیم دارند، محتوای سدیم را در نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به سندرم بارتر، هیپوکالمی، هیپوکلسمی و مشکلات تعادل اسید و باز خودداری کنید. (5.3) اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل: درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر همراه باشد. (5.4) شکستگی استخوان: درمان طولانی مدت و روزانه با دوزهای متعدد PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان در لگن، مچ دست یا ستون فقرات همراه باشد. (5.5) عوارض جانبی شدید پوستی: در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع شود و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. (5.6) لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک: بیشتر پوستی است. شروع جدید یا تشدید بیماری موجود؛ KONVOMEP را قطع کرده و برای ارزیابی به متخصص مراجعه کنید. (5.7) تداخل با کلوپیدوگرل: از مصرف همزمان KONVOMEP خودداری کنید. (5.8) کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12): استفاده طولانی مدت روزانه (به عنوان مثال، بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب یا کمبود سیانوکوبالامین شود. (5.9) هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی: به ندرت با درمان طولانی مدت با PPI گزارش شده است. (5.10) تعامل با خار مریم یا ریفامپین: از مصرف همزمان KONVOMEP خودداری کنید. (5.11، 7) تعامل با تحقیقات تشخیصی برای تومورهای عصبی غدد درون ریز: افزایش سطح کروموگرانین A (CgA) ممکن است در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد تداخل ایجاد کند. KONVOMEP را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA به طور موقت متوقف کنید. (5.12) تداخل با متوترکسات: مصرف همزمان با PPI ها ممکن است باعث افزایش و/یا افزایش غلظت سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن شود که احتمالاً منجر به مسمومیت می شود. با تجویز دوز بالای متوترکسات، قطع موقت KONVOMEP را در نظر بگیرید. (5.13، 7) پولیپ غده فاندیک: با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، خطر افزایش می یابد. از کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید. (5.14)

5.1 وجود بدخیمی معده در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با KONVOMEP مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در بیماران بزرگسالی که پس از تکمیل درمان با مهارکننده پمپ پروتون (PPI) پاسخ کمتر از حد مطلوب یا عود علائم اولیه دارند، در نظر بگیرید. در بیماران مسن تر، آندوسکوپی را نیز در نظر بگیرید.

5.2 نفریت حاد توبولو بینابینی نفریت حاد توبولوینترستیشیال (TIN) در بیمارانی که PPI مصرف می کنند مشاهده شده است و ممکن است در هر نقطه از درمان با PPI رخ دهد. بیماران ممکن است با علائم و نشانه‌های متفاوتی از واکنش‌های حساسیت مفرط علامتی گرفته تا علائم غیراختصاصی کاهش عملکرد کلیه (مانند بی‌حالی، حالت تهوع، بی‌اشتهایی) مراجعه کنند. در سری موارد گزارش شده، برخی از بیماران در بیوپسی و در غیاب تظاهرات خارج کلیوی (مانند تب، راش یا آرترالژی) تشخیص داده شدند. KONVOMEP را قطع کنید و بیماران مشکوک به TIN حاد را ارزیابی کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 محتوای سدیم هر میلی لیتر از KONVOMEP بازسازی شده حاوی 84 میلی گرم بی کربنات سدیم (معادل 1 میلی اکی والان بر میلی لیتر سدیم) است. محتوای کل سدیم از مواد فعال و غیرفعال در هر میلی لیتر KONVOMEP بازسازی شده 26.3 میلی گرم (1.14 mEq) است. محتوای کل سدیم در هر دوز 40 میلی گرم (حجم 20 میلی لیتر) KONVOMEP 526 میلی گرم (22.8 میلی اکیوالان) است. مصرف مزمن بی کربنات با کلسیم یا شیر می تواند باعث سندرم شیر قلیایی شود. استفاده مزمن از بی کربنات سدیم ممکن است منجر به آلکالوز سیستمیک شود و افزایش مصرف سدیم می تواند باعث ادم و افزایش وزن شود. محتوای سدیم KONVOMEP باید در هنگام تجویز به بیمارانی که رژیم غذایی محدود از سدیم دارند یا در معرض خطر ابتلا به نارسایی احتقانی قلب هستند در نظر گرفته شود. از KONVOMEP در بیماران مبتلا به سندرم بارتر، هیپوکالمی، هیپوکلسمی و مشکلات تعادل اسید و باز خودداری کنید.

5.4 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل مطالعات مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI مانند KONVOMEP ممکن است با افزایش خطر ابتلا به اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل، به ویژه در بیماران بستری در بیمارستان همراه باشد. این تشخیص باید برای اسهالی که بهبود نمی یابد در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند.

5.5 شکستگی استخوان چندین مطالعه مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات مرتبط باشد. خطر شکستگی در بیمارانی که دوز بالا، که به عنوان دوزهای متعدد روزانه تعریف شده بود، و درمان طولانی مدت PPI (یک سال یا بیشتر) دریافت کردند، افزایش یافت. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. بیمارانی که در معرض خطر شکستگی‌های مرتبط با پوکی استخوان هستند باید بر اساس دستورالعمل‌های درمانی تعیین‌شده مدیریت شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.6 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و پوسچولوزیس عمومی منتشر شده حاد (علاوه بر استفاده از PPI) گزارش شده است. 6.2)]. در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف KONVOMEP را قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید.

5.7 لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک لوپوس اریتماتوز جلدی (CLE) و لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) در بیمارانی که PPI از جمله امپرازول مصرف می کنند گزارش شده است. این رویدادها هم به عنوان شروع جدید و هم به عنوان تشدید بیماری خودایمنی موجود رخ داده اند. اکثر موارد لوپوس اریتماتوز ناشی از PPI CLE بودند. شایع‌ترین شکل CLE گزارش شده در بیماران تحت درمان با PPI، CLE تحت حاد (SCLE) بود و طی هفته‌ها تا سال‌ها پس از درمان مداوم دارویی در بیمارانی از نوزادان تا افراد مسن رخ داد. به طور کلی، یافته های بافت شناسی بدون درگیری اندام مشاهده شد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) کمتر از CLE در بیماران دریافت کننده PPI گزارش شده است. SLE مرتبط با PPI معمولاً خفیف‌تر از SLE ناشی از دارو است. شروع SLE معمولاً طی چند روز تا سالها پس از شروع درمان در بیمارانی از بزرگسالان جوان تا افراد مسن رخ می دهد. اکثر بیماران با راش مراجعه کردند. با این حال، آرترالژی و سیتوپنی نیز گزارش شده است. از مصرف PPIها برای مدت طولانی‌تر از آنچه که از نظر پزشکی مشخص شده است خودداری کنید. اگر علائم یا علائمی مطابق با CLE یا SLE در بیماران دریافت کننده KONVOMEP مشاهده شد، دارو را قطع کرده و بیمار را برای ارزیابی به متخصص مربوطه ارجاع دهید. اکثر بیماران با قطع PPI به تنهایی در 4 تا 12 هفته بهبود می یابند. آزمایش‌های سرولوژیکی (مانند ANA) ممکن است مثبت باشد و بهبود نتایج آزمایش‌های سرولوژیکی ممکن است بیشتر از تظاهرات بالینی طول بکشد.

5.8 تداخل با کلوپیدوگرل از مصرف همزمان KONVOMEP با کلوپیدوگرل خودداری کنید. کلوپیدوگرل یک پیش دارو است. مهار تجمع پلاکتی توسط کلوپیدوگرل کاملاً به دلیل یک متابولیت فعال است. متابولیسم کلوپیدوگرل به متابولیت فعال آن می تواند با مصرف همزمان با داروهایی مانند امپرازول که با فعالیت CYP2C19 تداخل می کنند، مختل شود. مصرف همزمان کلوپیدوگرل با 80 میلی گرم امپرازول، فعالیت دارویی کلوپیدوگرل را حتی با فاصله 12 ساعت کاهش می دهد. هنگام استفاده از KONVOMEP، درمان جایگزین ضد پلاکتی را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.9 کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) درمان روزانه با هر گونه داروهای سرکوب کننده اسید در مدت زمان طولانی (مثلاً بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) ناشی از هیپو یا آکلرهدریا شود. گزارش های نادری از کمبود سیانوکوبالامین که با درمان سرکوب کننده اسید اتفاق می افتد در مقالات گزارش شده است. اگر علائم بالینی مطابق با کمبود سیانوکوبالامین در بیماران تحت درمان با KONVOMEP مشاهده شود، باید این تشخیص را در نظر گرفت.

5.10 هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی هیپومنیزیمی، علامت دار و بدون علامت، به ندرت در بیماران تحت درمان با PPI برای حداقل سه ماه، در بیشتر موارد پس از یک سال درمان، گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل کزاز، آریتمی و تشنج است. هیپومنیزیمی ممکن است منجر به هیپوکلسمی و/یا هیپوکالمی شود و ممکن است هیپوکلسمی زمینه ای را در بیماران در معرض خطر تشدید کند. در اکثر بیماران، درمان هیپومنیزیمی نیاز به جایگزینی منیزیم و قطع PPI داشت. برای بیمارانی که انتظار می‌رود تحت درمان طولانی‌مدت باشند یا PPI را با داروهایی مانند دیگوکسین یا داروهایی که ممکن است باعث هیپومنیزیمی شوند (مانند دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، متخصصان مراقبت‌های بهداشتی ممکن است قبل از شروع درمان PPI و به‌طور دوره‌ای سطح منیزیم را تحت نظر بگیرند [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. نظارت بر سطوح منیزیم و کلسیم را قبل از شروع KONVOMEP و به طور دوره ای در حین درمان در بیمارانی که از قبل خطر هیپوکلسمی دارند (مانند هیپوپاراتیروئیدیسم) در نظر بگیرید. در صورت لزوم با منیزیم و/یا کلسیم مکمل کنید. اگر هیپوکلسمی نسبت به درمان مقاوم است، قطع PPI را در نظر بگیرید.

5.11 تداخل با داروهای خار مریم یا ریفامپین که باعث القای CYP2C19 یا CYP3A4 می شوند (مانند خار مریم یا ریفامپین) می توانند غلظت امپرازول را به میزان قابل توجهی کاهش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان KONVOMEP با مخمر سنت جان یا ریفامپین خودداری کنید.

5.12 تداخلات با تحقیقات برای تومورهای نورواندوکرین سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از دارو افزایش می یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. ارائه دهندگان باید به طور موقت درمان با KONVOMEP را برای حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA متوقف کنند و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنند. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.13 تداخل با متوترکسات ادبیات نشان می دهد که استفاده همزمان از PPIs با متوترکسات (عمدتا در دوزهای بالا) ممکن است سطوح سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن را افزایش داده و طولانی کند و احتمالاً منجر به سمیت متوترکسات شود. در تجویز متوترکسات با دوز بالا، ممکن است در برخی بیماران قطع موقت PPI در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.14 پولیپ غدد فوندیک استفاده از PPI با افزایش خطر پولیپ غدد فوندیک همراه است که با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، افزایش می یابد. اکثر کاربران PPI که پولیپ غدد فوندیک ایجاد کردند بدون علامت بودند و پولیپ غدد فوندیک بطور اتفاقی در آندوسکوپی شناسایی شد. از کوتاه ترین مدت درمان PPI متناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنید.

جدول 5 و جدول 6 شامل داروهایی با تداخلات دارویی مهم بالینی و تداخل با روش های تشخیصی در صورت تجویز همزمان با امپرازول و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها است. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با PPIها، با برچسب داروهایی که همزمان مصرف می شوند، مشورت کنید. جدول 5: تداخلات بالینی مرتبط مؤثر بر داروهای تجویز شده همزمان با امپرازول و تداخل با داروهای تشخیصی ضد رتروویروسی تأثیر بالینی: تأثیر PPIها بر داروهای ضد رتروویروسی متغیر است. اهمیت بالینی و مکانیسم های پشت این فعل و انفعالات همیشه شناخته شده نیست. کاهش قرار گرفتن در معرض برخی از داروهای ضد رتروویروسی (مانند ریلپیویرین، آتازاناویر و نلفیناویر) هنگام استفاده همزمان با امپرازول ممکن است اثر ضد ویروسی را کاهش داده و باعث ایجاد مقاومت دارویی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. افزایش قرار گرفتن در معرض سایر داروهای ضد رتروویروسی (مانند ساکویناویر) هنگام استفاده همزمان با امپرازول ممکن است باعث افزایش سمیت شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای ضد رتروویروس دیگری نیز وجود دارند که منجر به تداخلات بالینی مرتبط با امپرازول نمی شوند. مداخله: محصولات حاوی ریلپیویرین: مصرف همزمان با KONVOMEP منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آتازاناویر: از مصرف همزمان با KONVOMEP خودداری کنید. برای اطلاعات دوز به اطلاعات مربوط به تجویز آتازاناویر مراجعه کنید. Nelfinavir: از مصرف همزمان با KONVOMEP خودداری کنید. به اطلاعات مربوط به تجویز نلفیناویر مراجعه کنید. ساکویناویر: برای نظارت بر سمیت های بالقوه مربوط به ساکویناویر به اطلاعات مربوط به تجویز ساکویناویر مراجعه کنید. سایر داروهای ضد رتروویروسی: به اطلاعات مربوط به تجویز داروهای ضد رتروویروسی خاص مراجعه کنید. تأثیر بالینی وارفارین: افزایش INR و زمان پروترومبین در بیمارانی که PPI از جمله امپرازول و وارفارین را به طور همزمان دریافت می کنند. افزایش INR و زمان پروترومبین ممکن است منجر به خونریزی غیرطبیعی و حتی مرگ شود. مداخله: INR و زمان پروترومبین را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز وارفارین را تنظیم کنید تا محدوده INR هدف را حفظ کنید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان امپرازول با متوترکسات (عمدتاً در دوزهای بالا) ممکن است غلظت سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن هیدروکسی متوترکسات را افزایش و طولانی کند و احتمالاً منجر به سمیت متوترکسات شود. هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی متوترکسات با دوز بالا با PPIها انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. مداخله: ممکن است در برخی از بیمارانی که متوترکسات با دوز بالا دریافت می کنند، قطع موقت KONVOMEP در نظر گرفته شود. سوبستراهای CYP2C19 (به عنوان مثال، کلوپیدوگرل، سیتالوپرام، سیلوستازول، فنی توئین، دیازپام) تأثیر بالینی کلوپیدوگرل: مصرف همزمان امپرازول 80 میلی گرم باعث کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل و کاهش مهار پلاکتی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ مطالعه ترکیبی کافی از دوز کمتر امپرازول یا دوز بالاتر کلوپیدوگرل در مقایسه با دوز تایید شده کلوپیدوگرل وجود ندارد. مداخله: از مصرف همزمان با KONVOMEP خودداری کنید. استفاده از درمان جایگزین ضد پلاکتی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی سیتالوپرام: افزایش قرار گرفتن در معرض سیتالوپرام منجر به افزایش خطر طولانی شدن QT می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: دوز سیتالوپرام را به حداکثر 20 میلی گرم در روز محدود کنید. به اطلاعات مربوط به تجویز سیتالوپرام مراجعه کنید. تأثیر بالینی سیلوستازول: افزایش قرار گرفتن در معرض یکی از متابولیت های فعال سیلوستازول (3،4-دی هیدرو-سیلوستازول) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: دوز سیلوستازول را به 50 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. به اطلاعات مربوط به تجویز سیلوستازول مراجعه کنید. تاثیر بالینی فنی توئین: بالقوه برای افزایش مواجهه با فنی توئین. مداخله: غلظت سرمی فنی توئین را کنترل کنید. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز فنی توئین مراجعه کنید. تأثیر بالینی دیازپام: افزایش قرار گرفتن در معرض دیازپام [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: بیماران را از نظر افزایش آرامبخش تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیازپام را کاهش دهید. تاثیر بالینی دیگوکسین: بالقوه برای افزایش مواجهه با دیگوکسین [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: غلظت دیگوکسین را کنترل کنید. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز دیگوکسین مراجعه کنید. داروهای وابسته به pH معده برای جذب (مانند نمک های آهن، ارلوتینیب، داساتینیب، نیلوتینیب، مایکوفنولات موفتیل، کتوکونازول/ایتراکونازول) تأثیر بالینی: امپرازول به دلیل اثری که در کاهش اسیدیته دارد، می تواند جذب سایر داروها را کاهش دهد. مداخله: مایکوفنولات موفتیل (MMF): گزارش شده است که مصرف همزمان امپرازول در افراد سالم و در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال، اسید مایکوفنولیک (MPA) را کاهش می دهد، احتمالاً به دلیل کاهش حلالیت MMF در افزایش pH معده. ارتباط بالینی کاهش مواجهه با MPA در رد عضو در بیماران پیوند دریافت کننده KONVOMEP و MMF ثابت نشده است. از KONVOMEP در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند با احتیاط استفاده کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به اطلاعات تجویز سایر داروهای وابسته به pH معده برای جذب مراجعه کنید. تأثیر بالینی تاکرولیموس: بالقوه برای افزایش مواجهه با تاکرولیموس، به ویژه در بیماران پیوندی که متابولیزه کننده متوسط ​​یا ضعیف CYP2C19 هستند. مداخله: غلظت تاکرولیموس در خون را کنترل کنید. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز تاکرولیموس مراجعه کنید. تداخل با بررسی‌های تومورهای نورواندوکرین تأثیر بالینی: سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از PPI افزایش می‌یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مداخله: درمان با KONVOMEP را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA به طور موقت متوقف کنید و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنید. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد. تداخل با تست تحریک سکرتین تاثیر بالینی: واکنش بیش از حد در ترشح گاسترین در پاسخ به تست تحریک سکرتین، که به اشتباه نشان دهنده گاسترینوما است. مداخله: درمان با KONVOMEP را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی موقتاً متوقف کنید تا سطح گاسترین به حالت اولیه بازگردد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. آزمایش‌های ادرار مثبت کاذب برای تأثیر بالینی THC: گزارش‌هایی از آزمایش‌های غربالگری ادرار مثبت کاذب برای تتراهیدروکانابینول (THC) در بیماران دریافت‌کننده PPI وجود دارد. مداخله: یک روش تأییدی جایگزین باید برای تأیید نتایج مثبت در نظر گرفته شود. سایر اثرات بالینی: گزارش های بالینی از تداخلات با سایر داروهای متابولیزه شده از طریق سیستم سیتوکروم P450 (مانند سیکلوسپورین، دی سولفیرام) وجود دارد. مداخله: بیماران را برای تعیین اینکه آیا نیاز به تنظیم دوز این داروها در صورت مصرف همزمان با KONVOMEP وجود دارد، زیر نظر بگیرید. جدول 6: تداخلات مرتبط بالینی موثر بر امپرازول هنگام مصرف همزمان با سایر داروها CYP2C19 یا CYP3A4 القاء کننده تأثیر بالینی: کاهش قرار گرفتن در معرض امپرازول در صورت استفاده همزمان با القا کننده های قوی [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. مداخله: مخمر سنت جان، ریفامپین: از مصرف همزمان با KONVOMEP خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. محصولات حاوی ریتوناویر: به اطلاعات تجویز داروهای خاص مراجعه کنید. تأثیر بالینی مهارکننده‌های CYP2C19 یا CYP3A4: افزایش قرار گرفتن در معرض امپرازول [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: وریکونازول: تنظیم دوز KONVOMEP معمولاً مورد نیاز نیست. اطلاعات کامل تجویز وریکونازول را ببینید. برای فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: نفریت حاد توبولو بینابینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شکستگی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. عوارض جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. لوپوس اریتماتوز جلدی و سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. پولیپ غدد فاندیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) عبارتند از: سردرد، درد شکم، تهوع، اسهال، استفراغ و نفخ شکم. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Azurity Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-461-7449 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی KONVOMEP تا حدی بر اساس مطالعات خوراکی یک فرآورده خوراکی امپرازول تاخیری رهش و یک محصول خوراکی امپرازول و بی کربنات سدیم ثابت شده است. کارآزمایی‌های بالینی با امپرازول در جمعیت کارآزمایی بالینی ایالات متحده شامل 465 بیمار بزرگسال، عوارض جانبی خلاصه شده در جدول 2 در 1٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با امپرازول گزارش شده است. جدول 2: عوارض جانبی که در 1% یا بیشتر از بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی درمان با امپرازول در ایالات متحده رخ می‌دهد. 4 عفونت تنفسی فوقانی (URI) 2 2 3 سرگیجه 2 0 3 استفراغ 2 5 2 راش 2 0 0 یبوست 1 0 0 سرفه 1 0 2 آستنی 1 2 2 کمردرد 1 0 1 جدول 3 خلاصه شده است عوارض جانبی که در 1٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با امپرازول از کارآزمایی های بالینی دوسوکور و باز بین المللی رخ داده است که در آن 2631 بیمار و آزمودنی امپرازول دریافت کرده اند. جدول 3: عوارض جانبی که در 1% یا بیشتر از بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی بین‌المللی درمان با امپرازول رخ می‌دهد. سردرد 2.9 2.5 نفخ 2.7 5.8 نارسایی اسید 1.9 3.3 یبوست 1.5 0.8 استنی 1.3 0.8 کارآزمایی بالینی امپرازول و بی کربنات سدیم دیگر محصول، 40 میلی گرم عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 3 درصد از بیماران بزرگسال بدحال در یک کارآزمایی بالینی 40 میلی گرم امپرازول و بی کربنات سدیم برای سوسپانسیون خوراکی در مقایسه با سایمتیدین داخل وریدی تا 14 روز در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: عوارض جانبی شایع در حداقل 3 درصد از بیماران در هر گروه درمانی گزارش شده است. توسط سیستم بدن و ترم ترجیحی در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده از بیماران بزرگسال بدحال که تا 14 روز تحت درمان قرار گرفته‌اند، امپرازول و بی‌کربنات سدیم سدیم برای سوسپانسیون خوراکی، 40 میلی‌گرم (%) (178=n) سایمتیدین داخل وریدی 1200 میلی‌گرم N = 1.200 میلی‌گرم در روز مشخص نشده است. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی NOS 7.9 7.7 کم خونی NOS تشدید 2.2 3.9 ترومبوسیتوپنی 10.1 6.1 اختلالات قلبی فیبریلاسیون دهلیزی 6.2 3.9 برادی کاردی NOS 3.9 2.8 تاکی 3.4 فوق بطنی NOS3.4. 3.3 تاکی کاردی بطنی 4.5 3.3 اختلالات گوارشی در این کارآزمایی، خونریزی بالینی قابل توجه دستگاه گوارش فوقانی یک جدی در نظر گرفته شد. واکنش نامطلوب، اما در این جدول گنجانده نشده است. یبوست 4.5 4.4 اسهال NOS 3.9 8.3 کم تحرکی معده 1.7 3.3 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز هیپرپیرکسی 4.5 1.7 ادم NOS 2.8 6.1 پیرکسی 20.2 16.0 عفونت و عفونت 16.0 عفونت OS 3.9 کاندیدیازیس دهانی 3.9 0.6 سپسیس NOS 5.1 5.0 عفونت دستگاه ادراری 2.2 3.3 بررسی‌ها تست‌های عملکرد کبد NOS غیر طبیعی 1.7 3.3 متابولیسم و تغذیه اختلالات اضافه بار مایعات 5.1 7.7 هیپرگلیسمی NOS 10.7 11.6 هیپرکالمی 2.2 3.3 هیپرناترمی 1.7 5.0 هیپوکلسمی 6.2 5.5 هیپوگلیسمی NOS 3.4 4.4 هیپوکالمی 12.4 هیپوماگنساتر 3.9 2.8 هیپوفسفاتمی 6.2 3.9 اختلالات روانی آژیتاسیون 3.4 8.8 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سندرم دیسترس تنفسی حاد 3.4 3.9 پنومونی بیمارستانی 11.2 9.4 پنوموتوراکس NOS 0.6 4.4 نارسایی تنفسی 1.7 3.3 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی زخم بستر 3.4 2.8 راش NOS 5.6 6.1 اختلالات عروقی Hypertension NOS 3.6 Hypotension 6.6 Hypotension.6. تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید امپرازول و بی کربنات سدیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن امپرازول به طور کلی: واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، شوک آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، کهیر (نگاه کنید به پوست زیر)، تب، درد، خستگی، کسالت و لوپوس اریتماتوز سیستمیک. قلبی عروقی: درد قفسه سینه یا آنژین، تاکی کاردی، برادی کاردی، تپش قلب، فشار خون بالا و ادم محیطی. دستگاه گوارش: پانکراتیت (بعضی کشنده)، بی اشتهایی، کولون تحریک پذیر، نفخ، تغییر رنگ مدفوع، کاندیدیاز مری، آتروفی مخاط زبان، خشکی دهان، استوماتیت، تورم شکم و پولیپ غده فوندیک. کارسینوئیدهای گوارشی در بیماران مبتلا به سندرم زولینگر-الیسون در درمان طولانی مدت با امپرازول گزارش شده است. اعتقاد بر این است که این یافته تظاهر بیماری زمینه ای است که با چنین تومورهایی مرتبط است. کبدی: افزایش خفیف و به ندرت مشخص در آزمایشات عملکرد کبد [ALT (SGPT)، AST (SGOT)، ᵞ-گلوتامیل ترانس پپتیداز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین (یرقان)]. در موارد نادر، بیماری آشکار کبد رخ داده است، از جمله هپاتیت کبدی، کلستاتیک یا مختلط، نکروز کبد (بعضی کشنده)، نارسایی کبدی (بعضی کشنده)، و آنسفالوپاتی کبدی. عفونت ها و آلودگی ها: اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، هیپوکالمی، [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]، هیپوناترمی، هیپوگلیسمی و افزایش وزن. عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات، میالژی، ضعف عضلانی، درد مفاصل، شکستگی استخوان و درد پا. سیستم عصبی/روانپزشکی: اختلالات روانی از جمله افسردگی، بی قراری، پرخاشگری، توهم، گیجی، بی خوابی، عصبی بودن، لرزش، بی تفاوتی، خواب آلودگی، اضطراب، ناهنجاری های رویا. سرگیجه؛ پارستزی و دیستزی همی صورت تنفسی: اپیستاکسی، درد حلق. پوست: واکنش های شدید پوستی عمومی شامل TEN (بعضی کشنده)، SJS، DRESS، AGEP، لوپوس اریتماتوز جلدی و اریتم مولتی فرم (بعضی شدید). پورپورا و/یا پتشی (برخی با چالش مجدد)؛ التهاب پوست، کهیر، آنژیوادم، خارش، حساسیت به نور، آلوپسی، خشکی پوست و هیپرهیدروزیس. حواس خاص: وزوز گوش، انحراف چشایی. چشمی: تاری دید، سوزش چشم، سندرم چشم خشک، آتروفی بینایی، نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی، نوریت بینایی و دوبینی. دستگاه ادراری تناسلی: نفریت لوله ای، عفونت دستگاه ادراری، پیوری میکروسکوپی، تکرر ادرار، افزایش کراتینین سرم، پروتئینوری، هماچوری، گلیکوزوری، درد بیضه، ژنیکوماستی و اختلال نعوظ. هماتولوژیک: موارد نادری از پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز (برخی کشنده)، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، لکوپنی، کم خونی، لکوسیتوز و کم خونی همولیتیک گزارش شده است. بی کربنات سدیم آلکالوز متابولیک، تشنج و کزاز.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با KONVOMEP در زنان باردار وجود ندارد. KONVOMEP حاوی امپرازول و بی کربنات سدیم است. امپرازول مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد امپرازول در زنان باردار وجود ندارد. داده‌های اپیدمیولوژیک موجود نمی‌توانند خطر افزایش ناهنجاری‌های مادرزادی یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با استفاده از سه ماهه اول امپرازول نشان دهند (به داده‌ها مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها منجر به مرگ جنین وابسته به دوز در دوزهای امپرازول شد که تقریباً 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بود (بر اساس سطح بدن برای یک فرد 60 کیلوگرمی). تراتوژنیسیته در مطالعات تولیدمثل حیوانی با تجویز خوراکی اسموپرازول (انانتیومر امپرازول) منیزیم در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای حدود 68 برابر و 42 برابر، به ترتیب، با دوز خوراکی انسانی 40 میلی‌گرم اِزومپرازوم یا 40 میلی‌گرم پرازوم مشاهده نشد. در سطح بدن برای یک فرد 60 کیلوگرمی). تغییراتی در مورفولوژی استخوان در فرزندان موش‌هایی که در اکثر دوران بارداری و شیردهی با دوزهای مساوی یا بیشتر از تقریباً 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی‌گرم ازومپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول مصرف می‌شدند، مشاهده شد. هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). بی کربنات سدیم داده های موجود در مورد مصرف بی کربنات سدیم در زنان باردار، خطر نقص های مادرزادی عمده یا سقط جنین را شناسایی نکرده است. مطالعات حیوانی منتشر شده گزارش می دهد که بی کربنات سدیم تجویز شده به موش ها، موش ها یا خرگوش ها در دوران بارداری اثرات منفی رشدی در فرزندان ایجاد نمی کند. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با KONVOMEP در زنان باردار وجود ندارد. چهار مطالعه اپیدمیولوژیک منتشر شده، فراوانی ناهنجاری‌های مادرزادی را در میان نوزادان متولد شده از زنانی که در دوران بارداری از امپرازول استفاده می‌کردند، با فراوانی ناهنجاری‌ها در میان نوزادان زنانی که در معرض آنتاگونیست‌های گیرنده H2 یا سایر گروه‌های کنترل قرار داشتند، مقایسه کردند. یک مطالعه اپیدمیولوژیک همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت از ثبت احوال پزشکی سوئد، که تقریباً 99 درصد از حاملگی ها را از سال 1995 تا 99 پوشش می دهد، بر روی 955 نوزاد (824 نوزاد در سه ماهه اول در معرض قرار گرفتند که 39 مورد از آنها پس از سه ماهه اول و 131 مورد از آنها پس از سه ماهه اول بارداری در معرض پرازوم قرار گرفتند) گزارش شد. تعداد نوزادانی که در داخل رحم در معرض امپرازول قرار گرفتند و دارای هر گونه ناهنجاری، وزن کم هنگام تولد، نمره آپگار پایین یا بستری در بیمارستان بودند، مشابه تعداد مشاهده شده در این جمعیت بود. تعداد نوزادانی که با نقایص سپتوم بطنی متولد شدند و تعداد نوزادان مرده در نوزادانی که در معرض امپرازول قرار داشتند کمی بیشتر از تعداد مورد انتظار در این جمعیت بود. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که همه تولدهای زنده در دانمارک از سال 1996 تا 2009 را پوشش می‌دهد، در مورد 1800 تولد زنده که مادران آنها در سه ماهه اول بارداری از امپرازول استفاده کرده‌اند و 837317 تولد زنده که مادران آنها از PPI استفاده نکرده‌اند، گزارش داده است. میزان کلی نقایص مادرزادی در نوزادان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض امپرازول قرار گرفتند 2.9٪ و 2.6٪ در نوزادان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض هیچ PPI قرار نداشتند، بود. یک مطالعه کوهورت گذشته نگر بر روی 689 زن باردار گزارش کرد که در سه ماهه اول در معرض یا مسدود کننده های H 2 یا امپرازول قرار گرفتند (134 زن در معرض امپرازول) و 1572 زن باردار که در طول سه ماهه اول در معرض هیچ کدام از آنها قرار نداشتند. نرخ کلی ناهنجاری در فرزندان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض امپرازول، یک مسدودکننده H 2 قرار داشتند، یا در معرض قرار نداشتند به ترتیب 3.6٪، 5.5٪ و 4.1٪ بود. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر کوچک، 113 زن را که در دوران بارداری در معرض امپرازول قرار گرفتند (89٪ در معرض سه ماهه اول) مورد بررسی قرار گرفتند. میزان ناهنجاری های مادرزادی عمده گزارش شده در گروه امپرازول 4 درصد، در گروه کنترل در معرض مواد غیرتراتوژن 2 درصد و در گروه کنترل جفت با بیماری 2.8 درصد بود. میزان سقط های خود به خود و انتخابی، زایمان های زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان و میانگین وزن هنگام تولد در بین گروه ها مشابه بود. چندین مطالعه هیچ اثر نامطلوب ظاهری کوتاه‌مدتی را بر روی نوزاد گزارش نکرده‌اند، هنگامی که امپرازول خوراکی یا داخل وریدی تک دوز برای بیش از 200 زن باردار به عنوان پیش دارو برای سزارین تحت بیهوشی عمومی تجویز شد. داده های حیوانی امپرازول مطالعات تولید مثلی با امپرازول در موش های صحرایی در دوزهای خوراکی تا 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) و در خرگوش ها در دوزهای تا 69.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوز سطحی بدن انسان انجام شد. ارگانوژنز هیچ مدرکی برای پتانسیل تراتوژنیک امپرازول فاش نکرد. در خرگوش ها، امپرازول در محدوده دوز 6.9 تا 69.1 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) تجویز شده در طول اندام زایی باعث افزایش وابسته به دوز در مرگ و میر جنین، تحلیل رفتگی های جنینی و حاملگی شد. در موش‌ها، سمیت جنین/جنین مرتبط با دوز و سمیت رشد پس از تولد در فرزندان حاصل از والدین تحت درمان با امپرازول با دوز 13.8 تا 138.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن قبل از شیردهی) مشاهده شد. اسومپرازول داده های شرح داده شده در زیر از مطالعاتی که با استفاده از اسومپرازول، یک انانتیومر امپرازول، به دست آمده است. چند برابر دوز حیوانی به انسان بر اساس فرض قرار گرفتن سیستمیک برابر با اسموپرازول در انسان پس از تجویز خوراکی 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول است. در مطالعات تولید مثلی با اسموپرازول منیزیم در موش‌ها با دوز خوراکی تا 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) و در خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 86 میلی‌گرم بر کیلوگرم 4 بار در روز مشاهده نشد. اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) که در طول اندام زایی یک مطالعه مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی رشد استخوان با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 4/3 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی‌گرم ازومپرازول بر اساس سطح بدن یا 40 میلی‌گرم از سطح بدن) انجام شد. بقای نوزادان/اوایل پس از تولد (از تولد تا از شیر گرفتن) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) کاهش یافت. وزن بدن و افزایش وزن بدن کاهش یافت و تاخیرهای عصبی رفتاری یا رشد کلی در بازه زمانی بلافاصله پس از شیر گرفتن در دوزهای مساوی یا بیشتر از 69 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 17 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) مشهود بود. علاوه بر این، کاهش طول، عرض و ضخامت استخوان ران، کاهش ضخامت صفحه رشد تیبیا و هیپوسلولاری مغز استخوان حداقل تا خفیف در دوزهای اسموپرازول منیزیم برابر یا بیشتر از 14 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4/3 برابر دوز خوراکی 0 میلی‌گرم 40 میلی‌گرم بر روی سطح بدن پرازوم یا 40 میلی‌گرم ezoome ezoome ezoome در سطح بدن). اساس). دیسپلازی فیزیکی در استخوان ران در فرزندان موش های صحرایی که با دوزهای خوراکی ازومپرازول منیزیم در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم سطح بدن بر اساس سطح بدن امپرازول) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. در یک مطالعه مسمومیت قبل و بعد از تولد، هنگامی که ازومپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر روی سطح بدن اسومپرازوم یا 40 میلی گرم اسومپرازوم در سطح بدن) استفاده شد، اثرات روی استخوان مادر در موش های باردار و شیرده مشاهده شد. هنگامی که موش‌ها از روز 7 حاملگی تا از شیر گرفتن در روز 21 پس از تولد دوز مصرف کردند، کاهش معنی‌دار آماری در وزن فمور مادر تا 14 درصد (در مقایسه با درمان با دارونما) در دوزهای اسموپرازول منیزیم برابر یا بیشتر از 138 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 34 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن انسان) مشاهده شد. یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با اسموپرازول استرانسیوم (با استفاده از دوزهای هم‌مولار در مقایسه با مطالعه منیزیم اسموپرازول) نتایج مشابهی را در دام‌ها و نوزادان ایجاد کرد که در بالا توضیح داده شد. یک مطالعه پیگیری مسمومیت رشدی در موش‌ها با نقاط زمانی بیشتر برای ارزیابی رشد استخوان توله‌سگ از روز دوم پس از تولد تا بزرگسالی با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 280 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) انجام شد که در آن اسموپرازول از روز 7 یا 6 حاملگی از روز اول یا ششم بارداری بود. زایمان هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های موجود از مقالات منتشر شده نشان می دهد که هر دو جزء KONVOMEP، امپرازول و بی کربنات سدیم، در شیر انسان وجود دارد. هیچ داده بالینی در مورد اثرات امپرازول یا بی کربنات سدیم بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به KONVOMEP و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از KONVOMEP یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KONVOMEP در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های حیوانی نوجوانان، اسومپرازول، انانتیومر امپرازول، وزن بدن، افزایش وزن بدن، وزن استخوان ران، طول استخوان ران و رشد کلی را در دوزهای خوراکی حدود 34 تا 68 برابر دوز روزانه 40 میلی‌گرم ازومپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول بر اساس مساحت سطح بدن کاهش می‌دهد. چند برابر دوز حیوانی به انسان بر اساس فرض قرار گرفتن سیستمیک برابر با اسموپرازول در انسان پس از تجویز خوراکی 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول است. یک مطالعه مسمومیت 28 روزه با مرحله بهبودی 14 روزه در موش های صحرایی جوان با اسموپرازول منیزیم در دوزهای 70 تا 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 17 تا 68 برابر دوز خوراکی روزانه انسان 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم بر سطح بدن بر اساس سطح بدن) انجام شد. افزایش تعداد مرگ و میرها در دوز بالای 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز هنگامی که موش های صحرایی جوان از روز 7 پس از تولد تا روز 35 پس از تولد ازومپرازول منیزیم دریافت کردند، مشاهده شد. علاوه بر این، دوزهای مساوی یا بیشتر از 140 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی روزانه 40 میلی‌گرم اسومپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول بر اساس سطح بدن)، باعث کاهش وزن بدن (تقریباً 14٪) و افزایش وزن بدن، کاهش طول، وزن استخوان ران و کل فمور شد. یافته‌های مشابهی که در بالا توضیح داده شد نیز در این مطالعه با نمک دیگر اسومپرازول، اسموپرازول استرانسیوم، در دوزهای هم‌مولاری از اسموپرازول مشاهده شده است.

8.5 مصرف سالمندان امپرازول برای بیش از 2000 فرد مسن (65 سال یا بیشتر) در آزمایشات بالینی در ایالات متحده و اروپا تجویز شد. هیچ تفاوتی در ایمنی و اثربخشی بین افراد مسن و جوان‌تر وجود نداشت. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. مطالعات فارماکوکینتیک با امپرازول بافر نشان داده است که میزان دفع در افراد مسن تا حدودی کاهش یافته و فراهمی زیستی افزایش یافته است. ترخیص کالا از گمرک پلاسمایی امپرازول 250 میلی لیتر در دقیقه (تقریباً نصف میزان کلیرانس پلاسمایی افراد جوان) بود. نیمه عمر پلاسما به طور متوسط ​​یک ساعت بود، تقریباً دو برابر آن در افراد غیر مسن و سالم که امپرازول مصرف می کردند. با این حال، هیچ تنظیم دوز در افراد مسن لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با KONVOMEP در زنان باردار وجود ندارد. KONVOMEP حاوی امپرازول و بی کربنات سدیم است. امپرازول مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد امپرازول در زنان باردار وجود ندارد. داده‌های اپیدمیولوژیک موجود نمی‌توانند خطر افزایش ناهنجاری‌های مادرزادی یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با استفاده از سه ماهه اول امپرازول نشان دهند (به داده‌ها مراجعه کنید). مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها منجر به مرگ جنین وابسته به دوز در دوزهای امپرازول شد که تقریباً 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بود (بر اساس سطح بدن برای یک فرد 60 کیلوگرمی). تراتوژنیسیته در مطالعات تولیدمثل حیوانی با تجویز خوراکی اسموپرازول (انانتیومر امپرازول) منیزیم در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای حدود 68 برابر و 42 برابر، به ترتیب، با دوز خوراکی انسانی 40 میلی‌گرم اِزومپرازوم یا 40 میلی‌گرم پرازوم مشاهده نشد. در سطح بدن برای یک فرد 60 کیلوگرمی). تغییراتی در مورفولوژی استخوان در فرزندان موش‌هایی که در اکثر دوران بارداری و شیردهی با دوزهای مساوی یا بیشتر از تقریباً 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی‌گرم ازومپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول مصرف می‌شدند، مشاهده شد. هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). بی کربنات سدیم داده های موجود در مورد مصرف بی کربنات سدیم در زنان باردار، خطر نقص های مادرزادی عمده یا سقط جنین را شناسایی نکرده است. مطالعات حیوانی منتشر شده گزارش می دهد که بی کربنات سدیم تجویز شده به موش ها، موش ها یا خرگوش ها در دوران بارداری اثرات منفی رشدی در فرزندان ایجاد نمی کند. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با KONVOMEP در زنان باردار وجود ندارد. چهار مطالعه اپیدمیولوژیک منتشر شده، فراوانی ناهنجاری‌های مادرزادی را در میان نوزادان متولد شده از زنانی که در دوران بارداری از امپرازول استفاده می‌کردند، با فراوانی ناهنجاری‌ها در میان نوزادان زنانی که در معرض آنتاگونیست‌های گیرنده H2 یا سایر گروه‌های کنترل قرار داشتند، مقایسه کردند. یک مطالعه اپیدمیولوژیک همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت از ثبت احوال پزشکی سوئد، که تقریباً 99 درصد از حاملگی ها را از سال 1995 تا 99 پوشش می دهد، بر روی 955 نوزاد (824 نوزاد در سه ماهه اول در معرض قرار گرفتند که 39 مورد از آنها پس از سه ماهه اول و 131 مورد از آنها پس از سه ماهه اول بارداری در معرض پرازوم قرار گرفتند) گزارش شد. تعداد نوزادانی که در داخل رحم در معرض امپرازول قرار گرفتند و دارای هر گونه ناهنجاری، وزن کم هنگام تولد، نمره آپگار پایین یا بستری در بیمارستان بودند، مشابه تعداد مشاهده شده در این جمعیت بود. تعداد نوزادانی که با نقایص سپتوم بطنی متولد شدند و تعداد نوزادان مرده در نوزادانی که در معرض امپرازول قرار داشتند کمی بیشتر از تعداد مورد انتظار در این جمعیت بود. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که همه تولدهای زنده در دانمارک از سال 1996 تا 2009 را پوشش می‌دهد، در مورد 1800 تولد زنده که مادران آنها در سه ماهه اول بارداری از امپرازول استفاده کرده‌اند و 837317 تولد زنده که مادران آنها از PPI استفاده نکرده‌اند، گزارش داده است. میزان کلی نقایص مادرزادی در نوزادان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض امپرازول قرار گرفتند 2.9٪ و 2.6٪ در نوزادان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض هیچ PPI قرار نداشتند، بود. یک مطالعه کوهورت گذشته نگر بر روی 689 زن باردار گزارش کرد که در سه ماهه اول در معرض یا مسدود کننده های H 2 یا امپرازول قرار گرفتند (134 زن در معرض امپرازول) و 1572 زن باردار که در طول سه ماهه اول در معرض هیچ کدام از آنها قرار نداشتند. نرخ کلی ناهنجاری در فرزندان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض امپرازول، یک مسدودکننده H 2 قرار داشتند، یا در معرض قرار نداشتند به ترتیب 3.6٪، 5.5٪ و 4.1٪ بود. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر کوچک، 113 زن را که در دوران بارداری در معرض امپرازول قرار گرفتند (89٪ در معرض سه ماهه اول) مورد بررسی قرار گرفتند. میزان ناهنجاری های مادرزادی عمده گزارش شده در گروه امپرازول 4 درصد، در گروه کنترل در معرض مواد غیرتراتوژن 2 درصد و در گروه کنترل جفت با بیماری 2.8 درصد بود. میزان سقط های خود به خود و انتخابی، زایمان های زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان و میانگین وزن هنگام تولد در بین گروه ها مشابه بود. چندین مطالعه هیچ اثر نامطلوب ظاهری کوتاه‌مدتی را بر روی نوزاد گزارش نکرده‌اند، هنگامی که امپرازول خوراکی یا داخل وریدی تک دوز برای بیش از 200 زن باردار به عنوان پیش دارو برای سزارین تحت بیهوشی عمومی تجویز شد. داده های حیوانی امپرازول مطالعات تولید مثلی با امپرازول در موش های صحرایی در دوزهای خوراکی تا 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) و در خرگوش ها در دوزهای تا 69.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوز سطحی بدن انسان انجام شد. ارگانوژنز هیچ مدرکی برای پتانسیل تراتوژنیک امپرازول فاش نکرد. در خرگوش ها، امپرازول در محدوده دوز 6.9 تا 69.1 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) تجویز شده در طول اندام زایی باعث افزایش وابسته به دوز در مرگ و میر جنین، تحلیل رفتگی های جنینی و حاملگی شد. در موش‌ها، سمیت جنین/جنین مرتبط با دوز و سمیت رشد پس از تولد در فرزندان حاصل از والدین تحت درمان با امپرازول با دوز 13.8 تا 138.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن قبل از شیردهی) مشاهده شد. اسومپرازول داده های شرح داده شده در زیر از مطالعاتی که با استفاده از اسومپرازول، یک انانتیومر امپرازول، به دست آمده است. چند برابر دوز حیوانی به انسان بر اساس فرض قرار گرفتن سیستمیک برابر با اسموپرازول در انسان پس از تجویز خوراکی 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول است. در مطالعات تولید مثلی با اسموپرازول منیزیم در موش‌ها با دوز خوراکی تا 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) و در خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 86 میلی‌گرم بر کیلوگرم 4 بار در روز مشاهده نشد. اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) که در طول اندام زایی یک مطالعه مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی رشد استخوان با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 4/3 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی‌گرم ازومپرازول بر اساس سطح بدن یا 40 میلی‌گرم از سطح بدن) انجام شد. بقای نوزادان/اوایل پس از تولد (از تولد تا از شیر گرفتن) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) کاهش یافت. وزن بدن و افزایش وزن بدن کاهش یافت و تاخیرهای عصبی رفتاری یا رشد کلی در بازه زمانی بلافاصله پس از شیر گرفتن در دوزهای مساوی یا بیشتر از 69 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 17 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) مشهود بود. علاوه بر این، کاهش طول، عرض و ضخامت استخوان ران، کاهش ضخامت صفحه رشد تیبیا و هیپوسلولاری مغز استخوان حداقل تا خفیف در دوزهای اسموپرازول منیزیم برابر یا بیشتر از 14 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4/3 برابر دوز خوراکی 0 میلی‌گرم 40 میلی‌گرم بر روی سطح بدن پرازوم یا 40 میلی‌گرم ezoome ezoome ezoome در سطح بدن). اساس). دیسپلازی فیزیکی در استخوان ران در فرزندان موش های صحرایی که با دوزهای خوراکی ازومپرازول منیزیم در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم سطح بدن بر اساس سطح بدن امپرازول) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. در یک مطالعه مسمومیت قبل و بعد از تولد، هنگامی که ازومپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر روی سطح بدن اسومپرازوم یا 40 میلی گرم اسومپرازوم در سطح بدن) استفاده شد، اثرات روی استخوان مادر در موش های باردار و شیرده مشاهده شد. هنگامی که موش‌ها از روز 7 حاملگی تا از شیر گرفتن در روز 21 پس از تولد دوز مصرف کردند، کاهش معنی‌دار آماری در وزن فمور مادر تا 14 درصد (در مقایسه با درمان با دارونما) در دوزهای اسموپرازول منیزیم برابر یا بیشتر از 138 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 34 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن انسان) مشاهده شد. یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با اسموپرازول استرانسیوم (با استفاده از دوزهای هم‌مولار در مقایسه با مطالعه منیزیم اسموپرازول) نتایج مشابهی را در دام‌ها و نوزادان ایجاد کرد که در بالا توضیح داده شد. یک مطالعه پیگیری مسمومیت رشدی در موش‌ها با نقاط زمانی بیشتر برای ارزیابی رشد استخوان توله‌سگ از روز دوم پس از تولد تا بزرگسالی با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 280 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) انجام شد که در آن اسموپرازول از روز 7 یا 6 حاملگی از روز اول یا ششم بارداری بود. زایمان هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت.

12.1 مکانیسم اثر امپرازول متعلق به دسته ای از ترکیبات ضد ترشحی است، بنزیمیدازول های جایگزین، که ترشح اسید معده را با مهار خاص سیستم آنزیم H+/K+ ATPase در سطح ترشحی سلول جداری معده سرکوب می کنند. از آنجایی که این سیستم آنزیمی به عنوان پمپ اسید (پروتون) در مخاط معده در نظر گرفته می شود، امپرازول به عنوان یک مهارکننده پمپ اسید معده شناخته شده است، زیرا مرحله نهایی تولید اسید را مسدود می کند. این اثر وابسته به دوز است و منجر به مهار ترشح اسید پایه و تحریک شده بدون توجه به محرک می شود.

12.2 Pharmacodynamics Antisecretory Activity Results from a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) study of the antisecretory effect of repeated once‑daily dosing of 40 mg omeprazole and 1,680 mg sodium bicarbonate for oral suspension in healthy subjects are shown in Table 7 . Table 7: Effect of Omeprazole and Sodium Bicarbonate on Intragastric pH, Day 7 Parameter Once Daily Dosage of Omeprazole and Sodium Bicarbonate 40 mg Omeprazole and 1680 mg Sodium Bicarbonate (n = 24) Note: Values represent medians. All parameters were measured over a 24-hour period. % Decrease from Baseline for Integrated Gastric Acidity (mmol

• hr/L) 84% Coefficient of Variation 20% % Time Gastric pH > 4 (Hours) 77% (18.6 hours) Coefficient of Variation 27% Median pH 5.2 Coefficient of Variation 17% The antisecretory effect lasts longer than would be expected from the very short (1 hour) plasma half-life, apparently due to irreversible binding to the parietal H+/K+ ATPase enzyme. Enterochromaffin-like (ECL) Cell Effects Human gastric biopsy specimens have been obtained from more than 3000 patients treated with omeprazole in long-term clinical trials. The incidence of ECL cell hyperplasia in these studies increased with time; however, no case of ECL cell carcinoids, dysplasia, or neoplasia has been found in these patients. These studies are of insufficient duration and size to rule out the possible influence of long-term administration of omeprazole on the development of any premalignant or malignant conditions. Serum Gastrin Effects In studies involving more than 200 patients, serum gastrin levels increased during the first 1 to 2 weeks of once‑daily administration of therapeutic doses of omeprazole in parallel with inhibition of acid secretion. No further increase in serum gastrin occurred with continued treatment. Gastrin values returned to pretreatment levels, usually within 1 to 2 weeks after discontinuation of therapy. Increased gastrin causes enterochromaffin-like cell hyperplasia and increased serum Chromogranin A (CgA) levels. The increased CgA levels may cause false positive results in diagnostic investigations for neuroendocrine tumors [see Warnings and Precautions ( 5.12 )] . Other Effects Systemic effects of omeprazole in the Central Nervous System (CNS), cardiovascular, and respiratory systems have not been found to date. Omeprazole, given in oral doses of 30 or 40 mg for 2 to 4 weeks, had no effect on thyroid function, carbohydrate metabolism, or circulating levels of parathyroid hormone, cortisol, estradiol, testosterone, prolactin, cholecystokinin or secretin. No effect on gastric emptying of the solid and liquid components of a test meal was demonstrated after a single dose of omeprazole 90 mg. In healthy subjects, a single intravenous dose of omeprazole (0.35 mg/kg) had no effect on intrinsic factor secretion. No systematic dose-dependent effect has been observed on basal or stimulated pepsin output in humans. However, when intragastric pH is maintained at 4.0 or above, basal pepsin output is low, and pepsin activity is decreased. As do other agents that elevate intragastric pH, omeprazole administered for 14 days in healthy subjects produced a significant increase in the intragastric concentrations of viable bacteria. The pattern of the bacterial species was unchanged from that commonly found in saliva. All changes resolved within three days of stopping treatment. The course of Barrett’s esophagus in 106 patients was evaluated in a U.S. double-blind controlled study of omeprazole 40 mg twice daily for 12 months followed by 20 mg twice daily for 12 months or ranitidine 300 mg twice daily for 24 months. No clinically significant impact on Barrett’s mucosa by antisecretory therapy was observed. Although neosquamous epithelium developed during antisecretory therapy, complete elimination of Barrett’s mucosa was not achieved. No significant difference was observed between treatment groups in development of dysplasia in Barrett’s mucosa, and no patient developed esophageal carcinoma during treatment. No significant differences between treatment groups were observed in development of ECL cell hyperplasia, corpus atrophic gastritis, corpus intestinal metaplasia, or colon polyps exceeding 3 mm in diameter.

12.3 Pharmacokinetics Absorption The bioavailability and pharmacokinetics of KONVOMEP was assessed in 57 healthy male and female volunteers following a 40 mg dose under fasted conditions. The absorption of omeprazole was rapid with a median time to peak plasma concentration of 0.33 hour (range 0.17 to 1.3 hr.). The mean peak plasma concentration (SD) was 1250 ng/mL (470) and the AUC (0-inf) (SD) was 1640 h*ng/mL (1050). Omeprazole is a time-dependent autoinhibitor of CYP2C19. The bioavailability of omeprazole from omeprazole and sodium bicarbonate for oral suspension increases upon repeated administration. Following repeated once-daily dosing of omeprazole at a dose of 40 mg with sodium bicarbonate, a higher omeprazole mean C max (1.4-fold on Day 7) and increased AUC (2-fold on Day 7) were observed. The increase in mean steady-state AUC (on Day 7) for omeprazole at a dose of 40 mg was greater than dose proportional relative to a lower dose. When omeprazole and sodium bicarbonate for oral suspension 40 mg was administered in a two-dose loading regimen, the omeprazole AUC 0-inf (ng

• hr/mL) was 1665 after Dose 1 and 3356 after Dose 2, while T max was approximately 30 minutes for both Dose 1 and Dose 2. When omeprazole and sodium bicarbonate for oral suspension 40 mg is administered one hour after a meal, the omeprazole AUC is reduced by approximately 27% and 22%, respectively, relative to administration one hour prior to a meal [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Distribution Omeprazole is bound to plasma proteins. Protein binding is approximately 95%. Elimination Metabolism Omeprazole is extensively metabolized by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system. The major part of its metabolism is dependent on the polymorphically expressed CYP2C19 [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )] , responsible for the formation of hydroxyomeprazole, the major metabolite in plasma. The remaining part is dependent on another specific isoform, CYP3A4, responsible for the formation of omeprazole sulphone. The mean plasma omeprazole half-life following administration of omeprazole/sodium bicarbonate oral suspension in healthy subjects is approximately 1 hour (range 0.4 to 4.2 hours), and the total body clearance is 500 to 600 mL/min. Excretion Following single-dose oral administration of a buffered solution of omeprazole, the majority of the dose (about 77%) is eliminated in urine as at least six metabolites. Two metabolites have been identified as hydroxyomeprazole and the corresponding carboxylic acid. The remainder of the dose was recoverable in feces. This implies a significant biliary excretion of the metabolites of omeprazole. Three metabolites have been identified in plasma – the sulfide and sulfone derivatives of omeprazole, and hydroxyomeprazole. These metabolites have very little or no antisecretory activity. Special Populations Geriatric Patients The elimination rate of omeprazole was somewhat decreased in the elderly, and bioavailability was increased. Omeprazole was 76% bioavailable when a single 40 mg oral dose of omeprazole (buffered solution) was administered to healthy elderly subjects versus 58% in young subjects given the same dose. Nearly 70% of the dose was recovered in urine as metabolites of omeprazole, and no unchanged drug was detected. The plasma clearance of omeprazole was 250 mL/min (about half that of young subjects), and its plasma half-life averaged one hour, similar to that of young healthy subjects. Male and Female Patients There are no known differences in the absorption or excretion of omeprazole between males and females. Racial or Ethnic Groups [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )] . Patients with Renal Impairment In patients with chronic renal impairment (creatinine clearance ranged between 10 and 62 mL/min/1.73 m 2 ), the disposition of omeprazole was very similar to that in healthy subjects, although there was a slight increase in bioavailability. Because urinary excretion is a primary route of excretion of omeprazole metabolites, their elimination slowed in proportion to the decreased creatinine clearance. This increase in bioavailability is not considered to be clinically meaningful. Patients with Hepatic Impairment In patients with chronic hepatic disease classified as Child-Pugh Class A (n=3), B (n=4) and C (n=1), the bioavailability of omeprazole increased to approximately 100% compared to healthy subjects, reflecting decreased first-pass effect, and the plasma half-life of the drug increased to nearly 3 hours compared to the mean half-life of 0.5 to 1 hour in healthy subjects. Plasma clearance averaged 70 mL/min, compared to a value of 500 to 600 mL/min in healthy subjects. Drug Interactions Studies Effect of Omeprazole on Other Drugs Omeprazole is a time-dependent inhibitor of CYP2C19 and can increase the systemic exposure of co‑administered drugs that are CYP2C19 substrates. In addition, administration of omeprazole increases intragastric pH and can alter the systemic exposure of certain drugs that exhibit pH-dependent solubility [see Drug Interactions ( 7 )] . Antiretrovirals For some antiretroviral drugs, such as rilpivirine, atazanavir and nelfinavir, decreased serum concentrations have been reported when given together with omeprazole [see Drug Interactions ( 7 )] . Rilpivirine: Following multiple doses of rilpivirine (150 mg, daily) and omeprazole (20 mg, daily), AUC was decreased by 40%, C max by 40%, and C min by 33% for rilpivirine. Nelfinavir: Following multiple doses of nelfinavir (1250 mg, twice daily) and omeprazole (40 mg daily), AUC was decreased by 36% and 92%, C max by 37% and 89% and C min by 39% and 75% respectively for nelfinavir and M8. Atazanavir: Following multiple doses of atazanavir (400 mg, daily) and omeprazole (40 mg, daily, 2 hours before atazanavir), AUC was decreased by 94%, C max by 96%, and C min by 95%. Saquinavir: Following multiple dosing of saquinavir/ritonavir (1000/100 mg) twice daily for 15 days with omeprazole 40 mg daily co-administered days 11 to 15. AUC was increased by 82%, C max by 75%, and C min by 106%. The mechanism behind this interaction is not fully elucidated. Therefore, clinical and laboratory monitoring for saquinavir toxicity is recommended during concurrent use with omeprazole. Clopidogrel In a crossover clinical study, 72 healthy subjects were administered clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) alone and with omeprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. The exposure to the active metabolite of clopidogrel was decreased by 46% (Day 1) and 42% (Day 5) when clopidogrel and omeprazole were administered together. Results from another crossover study in healthy subjects showed a similar pharmacokinetic interaction between clopidogrel (300 mg loading dose/75 mg daily maintenance dose) and omeprazole 80 mg daily when coadministered for 30 days. Exposure to the active metabolite of clopidogrel was reduced by 41% to 46% over this time period. In another study, 72 healthy subjects were given the same doses of clopidogrel and 80 mg omeprazole, but the drugs were administered 12 hours apart; the results were similar, indicating that administering clopidogrel and omeprazole at different times does not prevent their interaction [see Warnings and Precautions ( 5.8 ), Drug Interactions ( 7 )] . Mycophenolate Mofetil Administration of omeprazole 20 mg twice daily for 4 days and a single 1000 mg dose of MMF approximately one hour after the last dose of omeprazole to 12 healthy subjects in a crossover study resulted in a 52% reduction in the C max and 23% reduction in the AUC of MPA [see Drug Interactions ( 7 )] . Cilostazol Omeprazole acts as an inhibitor of CYP2C19. Omeprazole, given in doses of 40 mg daily for one week to 20 healthy subjects in cross-over study, increased C max and AUC of cilostazol by 18% and 26% respectively. The C max and AUC of one of the active metabolites, 3,4-dihydro-cilostazol, which has 4 to 7 times the activity of cilostazol, were increased by 29% and 69%, respectively. Co-administration of cilostazol with omeprazole is expected to increase concentrations of cilostazol and the above‑mentioned active metabolite [see Drug Interactions ( 7 )] . Diazepam Concomitant administration of omeprazole 20 mg once daily and diazepam 0.1 mg/kg given intravenously resulted in 27% decrease in clearance and 36% increase in diazepam half-life [see Drug Interactions ( 7 )] . Digoxin Concomitant administration of omeprazole 20 mg once daily and digoxin in healthy subjects increased the bioavailability of digoxin by 10% (30% in two subjects) [see Drug Interactions ( 7 )] . Effect of Other Drugs on Omeprazole Voriconazole Concomitant administration of omeprazole and voriconazole (a combined inhibitor of CYP2C19 and CYP3A4) resulted in more than doubling of the omeprazole exposure. When voriconazole (400 mg every 12 hours for one day, followed by 200 mg once daily for 6 days) was given with omeprazole (40 mg once daily for 7 days) to healthy subjects, the steady-state C max and AUC 0-24 of omeprazole significantly increased: an average of 2 times (90% CI: 1.8, 2.6) and 4 times (90% CI: 3.3, 4.4), respectively, as compared to when omeprazole was given without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )] .

12.5 Pharmacogenomics CYP2C19, a polymorphic enzyme, is involved in the metabolism of omeprazole. The CYP2C19*1 allele is fully functional while the CYP2C19*2 and *3 alleles are nonfunctional. There are other alleles associated with no or reduced enzymatic function. Patients carrying two fully functional alleles are extensive metabolizers and those carrying two loss-of-function alleles are poor metabolizers. In extensive metabolizers, omeprazole is primarily metabolized by CYP2C19. The systemic exposure to omeprazole varies with a patient’s metabolism status: poor metabolizers > intermediate metabolizers > extensive metabolizers. Approximately 3% of Caucasians and 15 to 20% of Asians are CYP2C19 poor metabolizers. In pharmacokinetic studies of single 20 mg omeprazole dose, the AUC of omeprazole in Asian subjects was approximately four-fold of that in Caucasians.

Absorption The bioavailability and pharmacokinetics of KONVOMEP was assessed in 57 healthy male and female volunteers following a 40 mg dose under fasted conditions. The absorption of omeprazole was rapid with a median time to peak plasma concentration of 0.33 hour (range 0.17 to 1.3 hr.). The mean peak plasma concentration (SD) was 1250 ng/mL (470) and the AUC (0-inf) (SD) was 1640 h*ng/mL (1050). Omeprazole is a time-dependent autoinhibitor of CYP2C19. The bioavailability of omeprazole from omeprazole and sodium bicarbonate for oral suspension increases upon repeated administration. Following repeated once-daily dosing of omeprazole at a dose of 40 mg with sodium bicarbonate, a higher omeprazole mean C max (1.4-fold on Day 7) and increased AUC (2-fold on Day 7) were observed. The increase in mean steady-state AUC (on Day 7) for omeprazole at a dose of 40 mg was greater than dose proportional relative to a lower dose. When omeprazole and sodium bicarbonate for oral suspension 40 mg was administered in a two-dose loading regimen, the omeprazole AUC 0-inf (ng

• hr/mL) was 1665 after Dose 1 and 3356 after Dose 2, while T max was approximately 30 minutes for both Dose 1 and Dose 2. When omeprazole and sodium bicarbonate for oral suspension 40 mg is administered one hour after a meal, the omeprazole AUC is reduced by approximately 27% and 22%, respectively, relative to administration one hour prior to a meal [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . Distribution Omeprazole is bound to plasma proteins. Protein binding is approximately 95%. Elimination Metabolism Omeprazole is extensively metabolized by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system. The major part of its metabolism is dependent on the polymorphically expressed CYP2C19 [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )] , responsible for the formation of hydroxyomeprazole, the major metabolite in plasma. The remaining part is dependent on another specific isoform, CYP3A4, responsible for the formation of omeprazole sulphone. The mean plasma omeprazole half-life following administration of omeprazole/sodium bicarbonate oral suspension in healthy subjects is approximately 1 hour (range 0.4 to 4.2 hours), and the total body clearance is 500 to 600 mL/min. Excretion Following single-dose oral administration of a buffered solution of omeprazole, the majority of the dose (about 77%) is eliminated in urine as at least six metabolites. Two metabolites have been identified as hydroxyomeprazole and the corresponding carboxylic acid. The remainder of the dose was recoverable in feces. This implies a significant biliary excretion of the metabolites of omeprazole. Three metabolites have been identified in plasma – the sulfide and sulfone derivatives of omeprazole, and hydroxyomeprazole. These metabolites have very little or no antisecretory activity. Special Populations Geriatric Patients The elimination rate of omeprazole was somewhat decreased in the elderly, and bioavailability was increased. Omeprazole was 76% bioavailable when a single 40 mg oral dose of omeprazole (buffered solution) was administered to healthy elderly subjects versus 58% in young subjects given the same dose. Nearly 70% of the dose was recovered in urine as metabolites of omeprazole, and no unchanged drug was detected. The plasma clearance of omeprazole was 250 mL/min (about half that of young subjects), and its plasma half-life averaged one hour, similar to that of young healthy subjects. Male and Female Patients There are no known differences in the absorption or excretion of omeprazole between males and females. Racial or Ethnic Groups [see Clinical Pharmacology ( 12.5 )] . Patients with Renal Impairment In patients with chronic renal impairment (creatinine clearance ranged between 10 and 62 mL/min/1.73 m 2 ), the disposition of omeprazole was very similar to that in healthy subjects, although there was a slight increase in bioavailability. Because urinary excretion is a primary route of excretion of omeprazole metabolites, their elimination slowed in proportion to the decreased creatinine clearance. This increase in bioavailability is not considered to be clinically meaningful. Patients with Hepatic Impairment In patients with chronic hepatic disease classified as Child-Pugh Class A (n=3), B (n=4) and C (n=1), the bioavailability of omeprazole increased to approximately 100% compared to healthy subjects, reflecting decreased first-pass effect, and the plasma half-life of the drug increased to nearly 3 hours compared to the mean half-life of 0.5 to 1 hour in healthy subjects. Plasma clearance averaged 70 mL/min, compared to a value of 500 to 600 mL/min in healthy subjects. Drug Interactions Studies Effect of Omeprazole on Other Drugs Omeprazole is a time-dependent inhibitor of CYP2C19 and can increase the systemic exposure of co‑administered drugs that are CYP2C19 substrates. In addition, administration of omeprazole increases intragastric pH and can alter the systemic exposure of certain drugs that exhibit pH-dependent solubility [see Drug Interactions ( 7 )] . Antiretrovirals For some antiretroviral drugs, such as rilpivirine, atazanavir and nelfinavir, decreased serum concentrations have been reported when given together with omeprazole [see Drug Interactions ( 7 )] . Rilpivirine: Following multiple doses of rilpivirine (150 mg, daily) and omeprazole (20 mg, daily), AUC was decreased by 40%, C max by 40%, and C min by 33% for rilpivirine. Nelfinavir: Following multiple doses of nelfinavir (1250 mg, twice daily) and omeprazole (40 mg daily), AUC was decreased by 36% and 92%, C max by 37% and 89% and C min by 39% and 75% respectively for nelfinavir and M8. Atazanavir: Following multiple doses of atazanavir (400 mg, daily) and omeprazole (40 mg, daily, 2 hours before atazanavir), AUC was decreased by 94%, C max by 96%, and C min by 95%. Saquinavir: Following multiple dosing of saquinavir/ritonavir (1000/100 mg) twice daily for 15 days with omeprazole 40 mg daily co-administered days 11 to 15. AUC was increased by 82%, C max by 75%, and C min by 106%. The mechanism behind this interaction is not fully elucidated. Therefore, clinical and laboratory monitoring for saquinavir toxicity is recommended during concurrent use with omeprazole. Clopidogrel In a crossover clinical study, 72 healthy subjects were administered clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) alone and with omeprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. The exposure to the active metabolite of clopidogrel was decreased by 46% (Day 1) and 42% (Day 5) when clopidogrel and omeprazole were administered together. Results from another crossover study in healthy subjects showed a similar pharmacokinetic interaction between clopidogrel (300 mg loading dose/75 mg daily maintenance dose) and omeprazole 80 mg daily when coadministered for 30 days. Exposure to the active metabolite of clopidogrel was reduced by 41% to 46% over this time period. In another study, 72 healthy subjects were given the same doses of clopidogrel and 80 mg omeprazole, but the drugs were administered 12 hours apart; the results were similar, indicating that administering clopidogrel and omeprazole at different times does not prevent their interaction [see Warnings and Precautions ( 5.8 ), Drug Interactions ( 7 )] . Mycophenolate Mofetil Administration of omeprazole 20 mg twice daily for 4 days and a single 1000 mg dose of MMF approximately one hour after the last dose of omeprazole to 12 healthy subjects in a crossover study resulted in a 52% reduction in the C max and 23% reduction in the AUC of MPA [see Drug Interactions ( 7 )] . Cilostazol Omeprazole acts as an inhibitor of CYP2C19. Omeprazole, given in doses of 40 mg daily for one week to 20 healthy subjects in cross-over study, increased C max and AUC of cilostazol by 18% and 26% respectively. The C max and AUC of one of the active metabolites, 3,4-dihydro-cilostazol, which has 4 to 7 times the activity of cilostazol, were increased by 29% and 69%, respectively. Co-administration of cilostazol with omeprazole is expected to increase concentrations of cilostazol and the above‑mentioned active metabolite [see Drug Interactions ( 7 )] . Diazepam Concomitant administration of omeprazole 20 mg once daily and diazepam 0.1 mg/kg given intravenously resulted in 27% decrease in clearance and 36% increase in diazepam half-life [see Drug Interactions ( 7 )] . Digoxin Concomitant administration of omeprazole 20 mg once daily and digoxin in healthy subjects increased the bioavailability of digoxin by 10% (30% in two subjects) [see Drug Interactions ( 7 )] . Effect of Other Drugs on Omeprazole Voriconazole Concomitant administration of omeprazole and voriconazole (a combined inhibitor of CYP2C19 and CYP3A4) resulted in more than doubling of the omeprazole exposure. When voriconazole (400 mg every 12 hours for one day, followed by 200 mg once daily for 6 days) was given with omeprazole (40 mg once daily for 7 days) to healthy subjects, the steady-state C max and AUC 0-24 of omeprazole significantly increased: an average of 2 times (90% CI: 1.8, 2.6) and 4 times (90% CI: 3.3, 4.4), respectively, as compared to when omeprazole was given without voriconazole [see Drug Interactions ( 7 )] .