امپرازول / بی کربنات سدیم

5.1 وجود بدخیمی معده در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در بیماران بزرگسالی که پس از تکمیل درمان با مهارکننده پمپ پروتون (PPI) پاسخ کمتر از حد مطلوب یا عود علائم اولیه دارند، در نظر بگیرید. در بیماران مسن تر، آندوسکوپی را نیز در نظر بگیرید.

5.2 نفریت حاد توبولو بینابینی نفریت حاد توبولوینترستیشیال (TIN) در بیمارانی که PPI مصرف می کنند مشاهده شده است و ممکن است در هر نقطه از درمان با PPI رخ دهد. بیماران ممکن است با علائم و نشانه‌های متفاوتی از واکنش‌های حساسیت مفرط علامتی گرفته تا علائم غیراختصاصی کاهش عملکرد کلیه (مانند بی‌حالی، حالت تهوع و بی‌اشتهایی) مراجعه کنند. در سری موارد گزارش شده، برخی از بیماران در بیوپسی و در غیاب تظاهرات خارج کلیوی (مانند تب، راش یا آرترالژی) تشخیص داده شدند. مصرف کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم را قطع کنید و بیماران مشکوک به TIN حاد را ارزیابی کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 محتوای بافر بی کربنات سدیم هر کپسول 20 میلی گرم و 40 میلی گرم امپرازول و بی کربنات سدیم حاوی 1100 میلی گرم (13 میلی اکی والان) بی کربنات سدیم است. مقدار کل سدیم در هر کپسول 304 میلی گرم است. مصرف مزمن بی کربنات با کلسیم یا شیر می تواند باعث سندرم شیر قلیایی شود. استفاده مزمن از بی کربنات سدیم ممکن است منجر به آلکالوز سیستمیک شود و افزایش مصرف سدیم می تواند باعث ادم و افزایش وزن شود. محتوای سدیم امپرازول و فراورده های بی کربنات سدیم باید در هنگام تجویز به بیمارانی که رژیم غذایی محدود از سدیم دارند یا در معرض خطر ابتلا به نارسایی احتقانی قلب هستند، در نظر گرفته شود. از مصرف کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم در بیماران مبتلا به سندرم بارتر، هیپوکالمی، هیپوکلسمی و مشکلات تعادل اسید و باز خودداری کنید.

5.4 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل مطالعات مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI مانند امپرازول و کپسول های بی کربنات سدیم ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل، به ویژه در بیماران بستری در بیمارستان، مرتبط باشد. این تشخیص باید برای اسهالی که بهبود نمی یابد در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان با PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند.

5.5 شکستگی استخوان چندین مطالعه مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با مهارکننده پمپ پروتون (PPI) ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات مرتبط باشد. خطر شکستگی در بیمارانی که دوز بالا، که به عنوان دوزهای متعدد روزانه تعریف شده بود، و درمان طولانی مدت PPI (یک سال یا بیشتر) دریافت کردند، افزایش یافت. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان با PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. بیمارانی که در معرض خطر شکستگی‌های مرتبط با پوکی استخوان هستند، باید طبق دستورالعمل‌های درمانی تعیین‌شده مدیریت شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.6 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و پوسچولوز اگزانتماتوز حاد منتشر شده (AGEP) گزارش شده است. (6.2)]. در صورت مشاهده اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم را قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید.

5.7 لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک لوپوس اریتماتوز جلدی (CLE) و لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) در بیمارانی که PPI از جمله امپرازول مصرف می کنند گزارش شده است. این رویدادها هم به عنوان شروع جدید و هم به عنوان تشدید بیماری خودایمنی موجود رخ داده اند. اکثر موارد لوپوس اریتماتوز ناشی از PPI CLE بودند. شایع‌ترین شکل CLE گزارش شده در بیماران تحت درمان با PPI، CLE تحت حاد (SCLE) بود و طی هفته‌ها تا سال‌ها پس از درمان مداوم دارویی در بیمارانی از نوزادان تا افراد مسن رخ داد. به طور کلی، یافته های بافت شناسی بدون درگیری اندام مشاهده شد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) کمتر از CLE در بیماران دریافت کننده PPI گزارش شده است. SLE مرتبط با PPI معمولاً خفیف‌تر از SLE ناشی از دارو است. شروع SLE معمولاً طی چند روز تا سالها پس از شروع درمان در بیمارانی از بزرگسالان جوان تا افراد مسن رخ می دهد. اکثر بیماران با راش مراجعه کردند. با این حال، آرترالژی و سیتوپنی نیز گزارش شده است. از مصرف PPI ها برای مدت طولانی تر از آنچه که از نظر پزشکی مشخص شده است خودداری کنید. اگر در بیمارانی که کپسول های امپرازول و بی کربنات سدیم دریافت می کنند علائم یا نشانه های سازگار با CLE یا SLE مشاهده شد، دارو را قطع کرده و بیمار را برای ارزیابی به متخصص مربوطه ارجاع دهید. اکثر بیماران با قطع PPI به تنهایی در 4 تا 12 هفته بهبود می یابند. آزمایش‌های سرولوژیکی (مانند ANA) ممکن است مثبت باشد و بهبود نتایج آزمایش‌های سرولوژیکی ممکن است بیشتر از تظاهرات بالینی طول بکشد.

5.8 تداخل با کلوپیدوگرل از مصرف همزمان امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم با کلوپیدوگرل خودداری کنید. کلوپیدوگرل یک پیش دارو است. مهار تجمع پلاکتی توسط کلوپیدوگرل کاملاً به دلیل یک متابولیت فعال است. متابولیسم کلوپیدوگرل به متابولیت فعال آن می تواند با مصرف همزمان با داروهایی مانند امپرازول که با فعالیت CYP2C19 تداخل می کنند، مختل شود. مصرف همزمان کلوپیدوگرل با 80 میلی گرم امپرازول، فعالیت دارویی کلوپیدوگرل را حتی با فاصله 12 ساعت کاهش می دهد. هنگام استفاده از کپسول های امپرازول و بی کربنات سدیم، درمان جایگزین ضد پلاکتی را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.9 کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) درمان روزانه با هر گونه داروهای سرکوب کننده اسید در مدت زمان طولانی (مثلاً بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) ناشی از هیپو- یا آکلرهدری شود. گزارش های نادری از کمبود سیانوکوبالامین که با درمان سرکوب کننده اسید اتفاق می افتد در ادبیات گزارش شده است. اگر علائم بالینی منطبق با کمبود سیانوکوبالامین در بیماران تحت درمان با کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم مشاهده شود، باید این تشخیص را در نظر گرفت.

5.10 هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی هیپومنیزیمی، علامت دار و بدون علامت، به ندرت در بیماران تحت درمان با PPI برای حداقل سه ماه، در بیشتر موارد پس از یک سال درمان، گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل کزاز، آریتمی و تشنج است. هیپومنیزیمی ممکن است منجر به هیپوکلسمی و/یا هیپوکالمی شود و ممکن است هیپوکلسمی زمینه ای را در بیماران در معرض خطر تشدید کند. در اکثر بیماران، درمان هیپومنیزیمی نیاز به جایگزینی منیزیم و قطع PPI داشت. برای بیمارانی که انتظار می‌رود تحت درمان طولانی‌مدت باشند یا PPI را با داروهایی مانند دیگوکسین یا داروهایی که ممکن است باعث هیپومنیزیمی شوند (مانند دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، متخصصان مراقبت‌های بهداشتی ممکن است قبل از شروع درمان PPI و به‌طور دوره‌ای سطح منیزیم را تحت نظر داشته باشند [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. کنترل سطح منیزیم و کلسیم را قبل از شروع مصرف امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم و به طور دوره ای در حین درمان در بیمارانی که از قبل خطر هیپوکلسمی دارند (مانند کم کاری پاراتیروئید) در نظر بگیرید. در صورت لزوم با منیزیم و/یا کلسیم مکمل کنید. اگر هیپوکلسمی نسبت به درمان مقاوم است، قطع PPI را در نظر بگیرید.

5.11 تداخل با مخمر سنت جان یا ریفامپین داروهایی که CYP2C19 یا CYP3A4 را القا می کنند (مانند خار مریم یا ریفامپین) می توانند غلظت امپرازول را به میزان قابل توجهی کاهش دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم با خار مریم یا ریفامپین خودداری کنید.

5.12 تداخلات با تحقیقات برای تومورهای نورواندوکرین سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از دارو افزایش می یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. ارائه دهندگان باید به طور موقت درمان با امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم را برای حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA متوقف کنند و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنند. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.13 تداخل با متوترکسات ادبیات نشان می دهد که استفاده همزمان از PPIs با متوترکسات (عمدتا در دوز بالا) ممکن است سطوح سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن را افزایش داده و طولانی کند و احتمالاً منجر به سمیت متوترکسات شود. در تجویز دوز بالا متوترکسات، ممکن است در برخی بیماران قطع موقت PPI در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.14 پولیپ غدد فوندیک استفاده از PPI با افزایش خطر پولیپ غدد فوندیک همراه است که با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، افزایش می یابد. اکثر کاربران PPI که پولیپ غدد فوندیک را ایجاد کردند بدون علامت بودند و پولیپ غده فوندیک بطور اتفاقی در آندوسکوپی شناسایی شد. از کوتاه ترین مدت درمان PPI متناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنید.

جداول 6 و 7 شامل داروهایی با تداخلات دارویی مهم بالینی و تداخل با عوامل تشخیصی در صورت تجویز همزمان با امپرازول و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها است. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با PPIها، با برچسب داروهایی که همزمان مصرف می شوند، مشورت کنید. جدول 6: تداخلات بالینی مرتبط مؤثر بر داروهای تجویز شده همزمان با امپرازول و تداخل با داروهای تشخیصی ضد رتروویروسی تأثیر بالینی: تأثیر PPIها بر داروهای ضد رتروویروسی متغیر است. اهمیت بالینی و مکانیسم های پشت این فعل و انفعالات همیشه شناخته شده نیست. کاهش قرار گرفتن در معرض برخی از داروهای ضد رتروویروسی (مانند ریلپیویرین، آتازاناویر و نلفیناویر) در صورت استفاده همزمان با امپرازول ممکن است اثر ضد ویروسی را کاهش دهد و باعث ایجاد مقاومت دارویی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. افزایش قرار گرفتن در معرض سایر داروهای ضد رتروویروسی (مانند ساکویناویر) در صورت استفاده همزمان با امپرازول ممکن است باعث افزایش سمیت شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای ضد رتروویروس دیگری نیز وجود دارند که منجر به تداخلات بالینی مرتبط با امپرازول نمی شوند. مداخله: محصولات حاوی ریلپیویرین: مصرف همزمان با امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آتازاناویر: از مصرف همزمان با کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم خودداری کنید. برای اطلاعات دوز به اطلاعات مربوط به تجویز آتازاناویر مراجعه کنید. نلفیناویر: از مصرف همزمان با امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم خودداری کنید. به اطلاعات مربوط به تجویز نلفیناویر مراجعه کنید. ساکویناویر: برای نظارت بر سمیت های بالقوه مربوط به ساکویناویر به اطلاعات مربوط به تجویز ساکویناویر مراجعه کنید. سایر داروهای ضد رتروویروسی: به اطلاعات مربوط به تجویز داروهای ضد رتروویروسی خاص مراجعه کنید. تأثیر بالینی وارفارین: افزایش INR و زمان پروترومبین در بیمارانی که PPI از جمله امپرازول و وارفارین را به طور همزمان دریافت می کنند. افزایش INR و زمان پروترومبین ممکن است منجر به خونریزی غیرطبیعی و حتی مرگ شود. مداخله: INR و زمان پروترومبین را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز وارفارین را تنظیم کنید تا محدوده INR هدف را حفظ کنید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان امپرازول با متوترکسات (عمدتاً در دوزهای بالا) ممکن است غلظت سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن هیدروکسی متوترکسات را افزایش و طولانی کند و احتمالاً منجر به سمیت متوترکسات شود. هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی متوترکسات با دوز بالا با PPI ها انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. مداخله: قطع موقت کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم ممکن است در برخی از بیمارانی که متوترکسات با دوز بالا دریافت می کنند در نظر گرفته شود. سوبستراهای CYP2C19 (به عنوان مثال، کلوپیدوگرل، سیتالوپرام، سیلوستازول، فنی توئین، دیازپام) تأثیر بالینی کلوپیدوگرل: مصرف همزمان امپرازول 80 میلی گرمی منجر به کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کلوپیدوگرل و کاهش مهار پلاکتی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ مطالعه ترکیبی کافی از دوز کمتر امپرازول یا دوز بالاتر کلوپیدوگرل در مقایسه با دوز تایید شده کلوپیدوگرل وجود ندارد. مداخله: از مصرف همزمان با امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم خودداری کنید. استفاده از درمان جایگزین ضد پلاکتی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی سیتالوپرام: افزایش قرار گرفتن در معرض سیتالوپرام منجر به افزایش خطر طولانی شدن QT می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: دوز سیتالوپرام را به حداکثر 20 میلی گرم در روز محدود کنید. به اطلاعات مربوط به تجویز سیتالوپرام مراجعه کنید. تأثیر بالینی سیلوستازول: افزایش مواجهه با یکی از متابولیت های فعال سیلوستازول (3،4-دی هیدرو سیلوستازول) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: دوز سیلوستازول را به 50 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. به اطلاعات مربوط به تجویز سیلوستازول مراجعه کنید. تاثیر بالینی فنی توئین: بالقوه برای افزایش مواجهه با فنی توئین. مداخله: غلظت سرمی فنی توئین را کنترل کنید. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز فنی توئین مراجعه کنید. تأثیر بالینی دیازپام: افزایش مواجهه با دیازپام [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: بیماران را از نظر افزایش آرامبخش تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیازپام را کاهش دهید. تاثیر بالینی دیگوکسین: بالقوه برای افزایش مواجهه با دیگوکسین [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: غلظت دیگوکسین را کنترل کنید. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز دیگوکسین مراجعه کنید. داروهای وابسته به pH معده برای جذب (مانند نمک های آهن، ارلوتینیب، داساتینیب، نیلوتینیب، مایکوفنولات موفتیل، کتوکونازول/ایتراکونازول) تأثیر بالینی: امپرازول به دلیل اثری که در کاهش اسیدیته دارد، می تواند جذب سایر داروها را کاهش دهد. مداخله: مایکوفنولات موفتیل (MMF): گزارش شده است که مصرف همزمان امپرازول در افراد سالم و در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال، اسید مایکوفنولیک (MPA) را کاهش می دهد، احتمالاً به دلیل کاهش حلالیت MMF در افزایش pH معده. ارتباط بالینی کاهش قرار گرفتن در معرض MPA در رد عضو در بیماران پیوند دریافت کننده امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم و MMF ثابت نشده است. در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، از کپسول های امپرازول و بی کربنات سدیم با احتیاط استفاده کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به اطلاعات تجویز سایر داروهای وابسته به pH معده برای جذب مراجعه کنید. تأثیر بالینی تاکرولیموس: بالقوه برای افزایش مواجهه با تاکرولیموس، به ویژه در بیماران پیوندی که متابولیزه کننده متوسط ​​یا ضعیف CYP2C19 هستند. مداخله: غلظت تاکرولیموس در خون را کنترل کنید. تنظیم دوز ممکن است برای حفظ غلظت داروی درمانی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز تاکرولیموس مراجعه کنید. تداخل با بررسی‌های تومورهای نورواندوکرین تأثیر بالینی: سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از PPI افزایش می‌یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مداخله: حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA، درمان با PRILOSEC را موقتاً متوقف کنید و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنید. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد. تداخل با تست تحریکی سکرتین تاثیر بالینی: پاسخ بیش از حد در ترشح گاسترین در پاسخ به تست تحریک سکرتین، که به اشتباه نشان دهنده گاسترینوم است. مداخله: درمان با امپرازول و بی کربنات سدیم را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی موقتاً متوقف کنید تا سطح گاسترین به حالت اولیه بازگردد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. آزمایش ادرار مثبت کاذب برای تأثیر بالینی THC: گزارش‌هایی از آزمایش‌های غربالگری ادرار مثبت کاذب برای تتراهیدروکانابینول (THC) در بیماران دریافت‌کننده PPI وجود دارد. مداخله: یک روش تاییدی جایگزین باید برای تایید نتایج مثبت در نظر گرفته شود. سایر اثرات بالینی: گزارش های بالینی از تداخلات با سایر داروهای متابولیزه شده از طریق سیستم سیتوکروم P450 (مانند سیکلوسپورین، دی سولفیرام) وجود دارد. مداخله: بیماران را تحت نظر بگیرید تا تعیین کنید که آیا نیاز به تنظیم دوز این داروها در صورت مصرف همزمان با امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم وجود دارد یا خیر. جدول 7: تداخلات مرتبط بالینی موثر بر امپرازول هنگام تجویز همزمان با سایر داروها CYP2C19 یا CYP3A4 تأثیر بالینی: کاهش قرار گرفتن در معرض امپرازول در صورت استفاده همزمان با القا کننده های قوی [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: مخمر سنت جان، ریفامپین: از مصرف همزمان با امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. محصولات حاوی ریتوناویر: به اطلاعات تجویز داروهای خاص مراجعه کنید. تأثیر بالینی مهارکننده‌های CYP2C19 یا CYP3A4: افزایش مواجهه با امپرازول [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: وریکونازول: تنظیم دوز کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم لازم نیست.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است: نفریت حاد توبولو بینابینی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] شکستگی استخوان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]] عوارض جانبی شدید پوستی لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] پولیپ غده فاندیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که آزمایش های بالینی را نمی توان تحت سرعت واکنش های بالینی به طور مستقیم با شرایط متفاوت از دارو مقایسه کرد. نرخ در آزمایشات بالینی داروی دیگری است و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. ایمنی کپسول های امپرازول و بی کربنات سدیم تا حدی بر اساس مطالعات خوراکی روی یک فرآورده خوراکی امپرازول با رهش تاخیری ثابت شده است. آزمایشات بالینی با امپرازول در ایالات متحده در جمعیت کارآزمایی بالینی 465 بیمار بزرگسال، عوارض جانبی خلاصه شده در جدول 3 در 1٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با امپرازول گزارش شده است. جدول 3: عوارض جانبی که در 1% یا بیشتر از بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی درمان با امپرازول در ایالات متحده رخ می‌دهد. 4 عفونت تنفسی فوقانی (URI) 2 2 3 سرگیجه 2 0 3 استفراغ 2 5 2 راش 2 0 0 یبوست 1 0 0 سرفه 1 0 2 استنی 1 2 2 کمردرد 1 0 1 جدول 4 خلاصه ای از عوارض جانبی که در 1٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با امپرازول از آزمایش‌های بالینی دوسوکور و باز بین‌المللی که در آن 2631 بیمار و آزمودنی امپرازول دریافت کردند، رخ داد. جدول 4: عوارض جانبی که در 1% یا بیشتر از بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی بین‌المللی درمان با امپرازول رخ می‌دهد. سردرد 2.9 2.5 نفخ 2.7 5.8 نارسایی اسید 1.9 3.3 یبوست 1.5 0.8 آستنی 1.3 0.8 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر باعث شده است در طول استفاده پس از تایید امپرازول و بی کربنات سدیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن امپرازول به طور کلی: واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، شوک آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، کهیر (نگاه کنید به پوست زیر)، تب، درد، خستگی، کسالت و لوپوس اریتماتوز سیستمیک. قلبی عروقی: درد قفسه سینه یا آنژین، تاکی کاردی، برادی کاردی، تپش قلب، فشار خون بالا و ادم محیطی. دستگاه گوارش: پانکراتیت (بعضی کشنده)، بی اشتهایی، کولون تحریک پذیر، نفخ، تغییر رنگ مدفوع، کاندیدیاز مری، آتروفی مخاط زبان، خشکی دهان، استوماتیت، تورم شکم و پولیپ غده فوندیک. کارسینوئیدهای گوارشی در بیماران مبتلا به سندرم زولینگر-الیسون در درمان طولانی مدت با امپرازول گزارش شده است. اعتقاد بر این است که این یافته تظاهر بیماری زمینه ای است که با چنین تومورهایی مرتبط است. کبدی: افزایش خفیف و به ندرت مشخص در تست های عملکرد کبد [ALT (SGPT)، AST (SGOT)، γ-گلوتامیل ترانس پپتیداز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین (یرقان)]. در موارد نادر، بیماری آشکار کبد رخ داده است، از جمله هپاتیت کبدی، کلستاتیک یا مختلط، نکروز کبد (بعضی کشنده)، نارسایی کبدی (بعضی کشنده)، و آنسفالوپاتی کبدی. عفونت ها و آلودگی ها: اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، هیپوکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]، هیپوناترمی، هیپوگلیسمی و افزایش وزن. عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات، میالژی، ضعف عضلانی، درد مفاصل، شکستگی استخوان و درد پا. سیستم عصبی/روانپزشکی: اختلالات روانی از جمله افسردگی، بی قراری، پرخاشگری، توهم، گیجی، بی خوابی، عصبی بودن، لرزش، بی تفاوتی، خواب آلودگی، اضطراب، ناهنجاری های رویا. سرگیجه؛ پارستزی و دیستزی همی صورت تنفسی: اپیستاکسی، درد حلق. پوست: واکنش های شدید پوستی عمومی شامل TEN (بعضی کشنده)، SJS، DRESS، AGEP، لوپوس اریتماتوز جلدی و اریتم مولتی فرم (بعضی شدید). پورپورا و/یا پتشی (برخی با چالش مجدد)؛ التهاب پوست، کهیر، آنژیوادم، خارش، حساسیت به نور، آلوپسی، خشکی پوست و هیپرهیدروزیس. حواس خاص: وزوز گوش، انحراف چشایی. چشمی: تاری دید، سوزش چشم، سندرم چشم خشک، آتروفی بینایی، نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی، نوریت بینایی و دوبینی. دستگاه ادراری تناسلی: نفریت لوله ای، عفونت دستگاه ادراری، پیوری میکروسکوپی، تکرر ادرار، افزایش کراتینین سرم، پروتئینوری، هماچوری، گلیکوزوری، درد بیضه، ژنیکوماستی و اختلال نعوظ. هماتولوژیک: موارد نادری از پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز (برخی کشنده)، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، لکوپنی، کم خونی، لکوسیتوز و کم خونی همولیتیک گزارش شده است. بی کربنات سدیم آلکالوز متابولیک، تشنج و کزاز.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد کپسول های امپرازول و بی کربنات سدیم در زنان باردار وجود ندارد. کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم حاوی امپرازول و بی کربنات سدیم است. امپرازول مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد امپرازول در زنان باردار وجود ندارد. داده های اپیدمیولوژیک موجود نمی تواند افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با استفاده از سه ماهه اول امپرازول نشان دهد. مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌ها منجر به مرگ جنین وابسته به دوز در دوزهای امپرازول شد که تقریباً 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم (بر اساس سطح بدن برای یک فرد 60 کیلوگرمی) بود. تراتوژنیسیته در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز خوراکی اسموپرازول (انانتیومر امپرازول) منیزیم در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوزهای حدود 68 برابر و 42 برابر، به ترتیب، دوز خوراکی انسانی 40 میلی‌گرم اسومپرازول (اسومپرازول 60 میلی‌گرم بر سطح بدن یا 40 میلی‌گرم اسومپرازول بر روی سطح بدن) مشاهده نشد. تغییرات در مورفولوژی استخوان در فرزندان موش‌های صحرایی مشاهده شد که در اکثر دوران بارداری و شیردهی با دوزهای مساوی یا بیشتر از تقریباً 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی‌گرم اسموپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول مصرف شده‌اند. هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). بی کربنات سدیم داده های موجود در مورد مصرف بی کربنات سدیم در زنان باردار برای شناسایی خطر نقایص مادرزادی یا سقط جنین مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات حیوانی منتشر شده گزارش می دهد که بی کربنات سدیم تجویز شده به موش ها، موش ها یا خرگوش ها در دوران بارداری اثرات منفی رشدی در فرزندان ایجاد نمی کند. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم در زنان باردار وجود ندارد. چهار مطالعه اپیدمیولوژیک منتشر شده، فراوانی ناهنجاری‌های مادرزادی را در میان نوزادان متولد شده از زنانی که در دوران بارداری از امپرازول استفاده می‌کردند، با فراوانی ناهنجاری‌ها در میان نوزادان زنانی که در معرض آنتاگونیست‌های گیرنده H2 یا سایر گروه‌های کنترل قرار داشتند، مقایسه کردند. یک مطالعه اپیدمیولوژیک همگروهی گذشته‌نگر مبتنی بر جمعیت از ثبت نام پزشکی سوئد، که تقریباً 99 درصد از بارداری‌ها را در سال‌های 1995-1999 پوشش می‌دهد، بر روی 955 نوزاد (824 نوزاد در سه ماهه اول در معرض قرار گرفتند که 39 مورد از این موارد بعد از سه ماهه اول، و 131 مورد مادرشان پس از سه ماهه اول بارداری در معرض قرار گرفتند) گزارش شد. تعداد نوزادانی که در داخل رحم در معرض امپرازول قرار گرفتند و دارای هر گونه ناهنجاری، وزن کم هنگام تولد، نمره آپگار پایین یا بستری در بیمارستان بودند مشابه تعداد مشاهده شده در این جمعیت بود. تعداد نوزادانی که با نقص دیواره بین بطنی متولد شدند و تعداد نوزادان مرده در نوزادان در معرض امپرازول کمی بیشتر از تعداد مورد انتظار در این جمعیت بود. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که همه تولدهای زنده در دانمارک را از سال 1996 تا 2009 پوشش می‌دهد، در مورد 1800 تولد زنده که مادرانشان در سه ماهه اول بارداری از امپرازول استفاده کرده‌اند و 837317 تولد زنده که مادران آنها از PPI استفاده نکرده‌اند، گزارش داده است. میزان کلی نقایص مادرزادی در نوزادان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض امپرازول قرار گرفتند 2.9٪ و 2.6٪ در نوزادان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول در معرض هیچ PPI قرار نداشتند، بود. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر بر روی 689 زن باردار گزارش داد که در سه ماهه اول در معرض یا مسدود کننده های H2 یا امپرازول قرار گرفتند (134 زن باردار در معرض امپرازول قرار گرفتند) و 1572 زن باردار که در طول سه ماهه اول با هیچ کدام از آنها مواجه نشدند. نرخ کلی ناهنجاری در فرزندان متولد شده از مادرانی که در سه ماهه اول بارداری در معرض امپرازول، یک بلوکر H2 قرار داشتند، یا در معرض قرار نداشتند به ترتیب 3.6٪، 5.5٪ و 4.1٪ بود. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر کوچک، 113 زن را که در دوران بارداری در معرض امپرازول قرار گرفتند (89٪ در معرض سه ماهه اول) مورد بررسی قرار گرفتند. نرخ گزارش شده از ناهنجاری های مادرزادی عمده 4 درصد، در گروه امپرازول، 2 درصد در گروه کنترل در معرض مواد غیرتراتوژن و 2.8 درصد در گروه کنترل جفت بیماری بود. میزان سقط های خود به خود و انتخابی، زایمان های زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان و میانگین وزن هنگام تولد در بین گروه ها مشابه بود. چندین مطالعه هیچ اثر نامطلوب ظاهری کوتاه‌مدتی را بر روی نوزاد گزارش نکرده‌اند، هنگامی که امپرازول خوراکی یا داخل وریدی تک دوز برای بیش از 200 زن باردار به عنوان پیش دارو برای سزارین تحت بیهوشی عمومی تجویز شد. داده های حیوانی امپرازول مطالعات تولید مثلی با امپرازول در موش های صحرایی در دوزهای خوراکی تا 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) و در خرگوش ها در دوزهای تا 69.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول دوز سطحی بدن انسان انجام شد. ارگانوژنز هیچ مدرکی برای پتانسیل تراتوژنیک امپرازول فاش نکرد. در خرگوش ها، امپرازول در محدوده دوز 6.9 تا 69.1 میلی گرم/کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر اساس سطح بدن) تجویز شده در طول اندام زایی باعث افزایش وابسته به دوز در مرگ و میر جنین، تحلیل رفتگی های جنینی و حاملگی شد. در موش‌ها، سمیت جنین/جنین مرتبط با دوز و سمیت رشد پس از تولد در فرزندان حاصل از والدین تحت درمان با امپرازول 13.8 تا 138 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 34 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن قبل از زایمان) مشاهده شد. اسومپرازول داده های شرح داده شده در زیر از مطالعاتی که با استفاده از اسومپرازول، یک انانتیومر امپرازول، به دست آمده است. چند برابر دوز حیوانی به انسان بر اساس فرض قرار گرفتن سیستمیک برابر با اسموپرازول در انسان پس از تجویز خوراکی 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول است. در مطالعات تولید مثلی با اسموپرازول منیزیم در موش‌ها با دوز خوراکی تا 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) و در خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 86 میلی‌گرم بر کیلوگرم 4 بار در روز مشاهده نشد. اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) که در طول اندام زایی یک مطالعه مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی رشد استخوان با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 4/3 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی‌گرم ازومپرازول بر اساس سطح بدن یا 40 میلی‌گرم از سطح بدن) انجام شد. بقای نوزادان/اوایل پس از تولد (از تولد تا از شیر گرفتن) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) کاهش یافت. وزن بدن و افزایش وزن بدن کاهش یافت و تاخیرهای عصبی رفتاری یا رشد کلی در بازه زمانی بلافاصله پس از شیر گرفتن در دوزهای مساوی یا بیشتر از 69 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 17 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم اسموپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول بر اساس سطح بدن) مشهود بود. علاوه بر این، کاهش طول، عرض و ضخامت استخوان ران، کاهش ضخامت صفحه رشد تیبیا و هیپوسلولاری مغز استخوان حداقل تا خفیف در دوزهای اسموپرازول منیزیم برابر یا بیشتر از 14 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 4/3 برابر دوز خوراکی 0 میلی‌گرم 40 میلی‌گرم بر روی سطح بدن پرازوم یا 40 میلی‌گرم ezoome ezoome ezoome در سطح بدن). اساس). دیسپلازی فیزیکی در استخوان ران در فرزندان موش های صحرایی که با دوزهای خوراکی ازومپرازول منیزیم در دوزهای مساوی یا بیشتر از 138 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی انسان از 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم سطح بدن بر اساس سطح بدن امپرازول) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. در یک مطالعه مسمومیت قبل و بعد از تولد، هنگامی که ازومپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 14 تا 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 3.4 تا 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی گرم بر روی سطح بدن اسومپرازوم یا 40 میلی گرم اسومپرازوم در سطح بدن) استفاده شد، اثرات روی استخوان مادر در موش های باردار و شیرده مشاهده شد. هنگامی که موش‌ها از روز 7 حاملگی تا از شیر گرفتن در روز 21 پس از تولد دوز مصرف کردند، کاهش معنی‌دار آماری در وزن فمور مادر تا 14 درصد (در مقایسه با درمان با دارونما) در دوزهای اسموپرازول منیزیم برابر یا بیشتر از 138 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 34 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن انسان) مشاهده شد. یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با اسموپرازول استرانسیوم (با استفاده از دوزهای هم‌مولار در مقایسه با مطالعه منیزیم اسموپرازول) نتایج مشابهی را در دام‌ها و نوزادان ایجاد کرد که در بالا توضیح داده شد. یک مطالعه بعدی سمیت رشدی در موش‌ها با نقاط زمانی بیشتر برای ارزیابی رشد استخوان توله‌سگ از روز دوم پس از تولد تا بزرگسالی با اسموپرازول منیزیم در دوزهای خوراکی 280 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان 40 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن) انجام شد که در آن اسموپرازول از 7 روز یا 6 روز مصرف روزانه بود. زایمان هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های موجود از متون منتشر شده نشان می دهد که هر دو جزء کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم، امپرازول و بی کربنات سدیم، در شیر انسان وجود دارد. هیچ داده بالینی در مورد اثرات امپرازول یا بی کربنات سدیم بر روی شیرخوار شیرخوار یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول های امپرازول و بی کربنات سدیم در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های حیوانی نوجوانان، اسومپرازول، انانتیومر امپرازول، وزن بدن، افزایش وزن بدن، وزن استخوان ران، طول استخوان ران و رشد کلی را در دوزهای خوراکی حدود 34 تا 68 برابر دوز روزانه 40 میلی‌گرم ازومپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول بر اساس مساحت سطح بدن کاهش می‌دهد. چند برابر دوز حیوانی به انسان بر اساس فرض قرار گرفتن سیستمیک برابر با اسموپرازول در انسان پس از تجویز خوراکی 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم امپرازول است. یک مطالعه مسمومیت 28 روزه با مرحله بهبودی 14 روزه در موش های صحرایی جوان با اسموپرازول منیزیم در دوزهای 70 تا 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 17 تا 68 برابر دوز خوراکی روزانه انسان 40 میلی گرم ازومپرازول یا 40 میلی گرم بر سطح بدن بر اساس سطح بدن) انجام شد. افزایش تعداد مرگ و میرها در دوز بالای 280 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، زمانی که موش های صحرایی جوان از روز 7 پس از تولد تا روز 35 پس از تولد ازومپرازول منیزیم استفاده کردند، مشاهده شد. علاوه بر این، دوزهای مساوی یا بیشتر از 140 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 34 برابر دوز خوراکی روزانه 40 میلی‌گرم اسومپرازول یا 40 میلی‌گرم امپرازول بر اساس سطح بدن)، باعث کاهش وزن بدن (تقریباً 14٪) و افزایش وزن بدن، کاهش طول، وزن استخوان ران و کل فمور شد. یافته‌های مشابهی که در بالا توضیح داده شد نیز در این مطالعه با نمک دیگر اسومپرازول، اسموپرازول استرانسیوم، در دوزهای هم‌مولاری از اسموپرازول مشاهده شده است.

8.5 مصرف سالمندان امپرازول به بیش از 2000 فرد مسن (بیش از 65 سال) در آزمایشات بالینی در ایالات متحده و اروپا تجویز شد. هیچ تفاوتی در ایمنی و اثربخشی بین افراد مسن و جوان‌تر وجود نداشت. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. مطالعات فارماکوکینتیک با امپرازول بافر نشان داده است که میزان دفع در افراد مسن تا حدودی کاهش یافته و فراهمی زیستی افزایش یافته است. ترخیص کالا از گمرک پلاسمایی امپرازول 250 میلی لیتر در دقیقه (تقریباً نصف میزان کلیرانس پلاسمایی افراد جوان) بود. نیمه عمر پلاسما به طور متوسط ​​یک ساعت بود، تقریباً دو برابر آن در افراد غیر مسن و سالم که کپسول های امپرازول و بی کربنات سدیم مصرف می کردند. با این حال، هیچ تنظیم دوز در افراد مسن لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh A، B یا C)، قرار گرفتن در معرض امپرازول به طور قابل توجهی در مقایسه با افراد سالم افزایش یافته است. از مصرف کپسول های امپرازول و بی کربنات سدیم در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای حفظ بهبودی ازوفاژیت فرسایشی خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 جمعیت آسیایی در مطالعات انجام شده بر روی افراد سالم، آسیایی ها تقریباً چهار برابر بیشتر از قفقازی ها در معرض قرار گرفتن بودند. از مصرف کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم در بیماران آسیایی برای حفظ بهبودی ازوفاژیت فرسایشی خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر امپرازول متعلق به دسته ای از ترکیبات ضد ترشحی است، بنزیمیدازول های جایگزین، که ترشح اسید معده را با مهار خاص سیستم آنزیم H+/K+ ATPase در سطح ترشحی سلول جداری معده سرکوب می کنند. از آنجایی که این سیستم آنزیمی به عنوان پمپ اسید (پروتون) در مخاط معده در نظر گرفته می شود، امپرازول به عنوان یک مهارکننده پمپ اسید معده شناخته شده است، زیرا مرحله نهایی تولید اسید را مسدود می کند. این اثر وابسته به دوز است و منجر به مهار ترشح اسید پایه و تحریک شده بدون توجه به محرک می شود.

12.2 فعالیت ضد ترشحی فارماکودینامیک نتایج حاصل از مطالعه فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD) در مورد اثر ضد ترشحی دوز مکرر 40 میلی گرم و 20 میلی گرم ZEGERID برای سوسپانسیون خوراکی در افراد سالم در جدول 8 در زیر نشان داده شده است. جدول 8: اثر ZEGERID برای سوسپانسیون خوراکی بر pH داخل معده، روز 7 1. P < 0.05 20 میلی گرم در مقابل. 40 میلی گرم دوز یکبار در روز ZEGERID برای سوسپانسیون خوراکی پارامتر 40 میلی گرم امپرازول و 1680 میلی گرم بی کربنات سدیم (n = 24) 20 میلی گرم امپرازول و 1680 میلی گرم بی کربنات سدیم (n = 28) % کاهش از یکپارچگی گاستریک (میلی متر اسید پایه)

• hr/L) 84% 82% ضریب تغییرات 20% 24% % زمان pH معده > 41 (ساعت) 1 77% (18.6 ساعت) 51% (12.2 ساعت) ضریب تغییرات 27% 43% pH میانه 5.2 5.2% مقدار ضریب متغیر 4.2% نشان دهنده ضریب متغیر: 4.2% میانه ها تمام پارامترها در یک دوره 24 ساعته اندازه گیری شد. نتایج یک مطالعه جداگانه PK/PD در مورد اثر ضد ترشحی روی دوز مکرر 40 میلی گرم در 1100 میلی گرم و 20 میلی گرم در 1100 میلی گرم امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم در افراد سالم به طور کلی اثرات مشابهی را بر روی سه پارامتر PD فوق نشان داد که برای ZEGERID، mg/20 mg/mg/640 برای خوراکی. mg/1680 mg به ترتیب. اثر ضد ترشحی بیشتر از آنچه که از نیمه عمر بسیار کوتاه (1 ساعت) پلاسما انتظار می رود باقی می ماند، ظاهراً به دلیل اتصال برگشت ناپذیر به آنزیم H+/K+ ATPase جداری. اثرات سلولی شبه انتروکرومافین (ECL) نمونه های بیوپسی معده انسان از بیش از 3000 بیمار تحت درمان با امپرازول در کارآزمایی های بالینی طولانی مدت به دست آمده است. بروز هیپرپلازی سلول ECL در این مطالعات با گذشت زمان افزایش یافت. با این حال، هیچ موردی از کارسینوئید سلول ECL، دیسپلازی یا نئوپلازی در این بیماران یافت نشده است. این مطالعات مدت و اندازه کافی برای رد کردن تأثیر احتمالی تجویز طولانی مدت امپرازول بر ایجاد شرایط پیش بدخیم یا بدخیم ندارند. اثرات گاسترین سرم در مطالعاتی که شامل بیش از 200 بیمار بود، سطح گاسترین سرم در طی 1 تا 2 هفته اول مصرف یک بار در روز دوزهای درمانی امپرازول به موازات مهار ترشح اسید افزایش یافت. با ادامه درمان، افزایش بیشتری در گاسترین سرم رخ نداد. در مقایسه با آنتاگونیست های گیرنده H2 هیستامین، افزایش متوسط ​​ایجاد شده توسط دوزهای 20 میلی گرمی امپرازول بیشتر بود (1.3 تا 3.6 برابر در مقابل افزایش 1.1 تا 1.8 برابری). مقادیر گاسترین معمولاً در عرض 1 تا 2 هفته پس از قطع درمان به سطح قبل از درمان بازگشت. افزایش گاسترین باعث هیپرپلازی سلولی شبه انتروکرومافین و افزایش سطح کروموگرانین A (CgA) سرم می شود. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. سایر اثرات اثرات سیستمیک امپرازول در سیستم عصبی مرکزی (CNS)، سیستم قلبی عروقی و تنفسی تا به امروز یافت نشده است. امپرازول که در دوزهای خوراکی 30 یا 40 میلی گرم به مدت 2 تا 4 هفته تجویز می شود، هیچ تأثیری بر عملکرد تیروئید، متابولیسم کربوهیدرات ها، یا سطوح در گردش هورمون پاراتیروئید، کورتیزول، استرادیول، تستوسترون، پرولاکتین، کوله سیستوکینین یا سکرتین نداشت. هیچ تاثیری بر تخلیه معده اجزای جامد و مایع یک وعده غذایی آزمایشی پس از یک دوز واحد امپرازول 90 میلی گرم نشان داده نشد. در افراد سالم، یک دوز وریدی امپرازول (mg/kg 35/0) تاثیری بر ترشح فاکتور داخلی نداشت. هیچ اثر سیستماتیک وابسته به دوز بر برون ده پپسین پایه یا تحریک شده در انسان مشاهده نشده است. با این حال، هنگامی که pH داخل معده در 4.0 یا بالاتر حفظ شود، برون ده پپسین پایه کم است و فعالیت پپسین کاهش می یابد. همانند سایر عواملی که pH داخل معده را افزایش می دهند، امپرازول تجویز شده به مدت 14 روز در افراد سالم افزایش قابل توجهی در غلظت باکتری های زنده در داخل معده ایجاد کرد. الگوی گونه‌های باکتریایی نسبت به آنچه که معمولاً در بزاق یافت می‌شود بدون تغییر بود. تمام تغییرات ظرف سه روز پس از قطع درمان برطرف شد. سیر مری بارت در 106 بیمار در یک مطالعه کنترل شده دوسوکور در ایالات متحده روی امپرازول 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 ماه و سپس 20 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 ماه یا رانیتیدین 300 میلی گرم دو بار در روز به مدت 24 ماه ارزیابی شد. هیچ تاثیر بالینی قابل توجهی بر مخاط بارت با درمان ضد ترشحی مشاهده نشد. اگرچه اپیتلیوم نئوسکواموس در طی درمان ضد ترشحی ایجاد شد، اما از بین بردن کامل مخاط بارت حاصل نشد. تفاوت معنی داری بین گروه های درمانی در ایجاد دیسپلازی در مخاط بارت مشاهده نشد و هیچ بیمار در طول درمان به کارسینوم مری مبتلا نشد. تفاوت معنی داری بین گروه های درمانی در ایجاد هیپرپلازی سلولی ECL، گاستریت آتروفیک جسم، متاپلازی روده ای جسمی، یا پولیپ های روده بزرگ با قطر بیش از 3 میلی متر مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب جدول 9، مواجهه سیستمیک و زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) امپرازول را در افراد سالم پس از تجویز کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم، با معده خالی یک ساعت قبل از غذا نشان می دهد. جدول 9: میانگین حسابی (CV%) مواجهه های سیستمیک (Cmax، AUC) و Tmax امپرازول پس از یک دوز خوراکی و چند دوز یک بار در روز از امپرازول و کپسول های بی کربنات سدیم n.a.: قابل استفاده نیست *AUC0-24h در روز هفتم استفاده شد. کپسول 20 میلی گرم امپرازول و بی کربنات سدیم 40 میلی گرم کپسول امپرازول و بی کربنات سدیم روز 1 روز 7 % تغییر (روز 7/ روز 1) روز 1 روز 7 % تغییر (روز 7/ روز 19/4 Cma.5) Cma. 679.8 (44.0) 36 1154 (53.0) 1526 (48.7) 32 Tmax (ساعت) [min – max] 0.61 [0.25-1.5] 0.82 [0.25-1.5] n.a. 0.56 [0.25-1.5] 0.97 [0.25-3.5] n.a. AUC0-inf* (ng

• hr/mL) 509.7 (60.5) 1029 (67.9) 102 1882 (120) 3866 (83.3) 105 به دنبال دوزهای منفرد یا مکرر یک بار در روز، حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) امپرازول تقریباً از سدیم بیکاربون 2 به نسبت کپسول به 0 رسید. 40 mg doses. افزایش متناسب با دوز در میانگین AUC حالت پایدار (بیش از سه برابر افزایش در روز 7) هنگام دوبرابر کردن دوز به 40 میلی گرم مشاهده شد. فراهمی زیستی امپرازول از کپسول های امپرازول و بی کربنات سدیم با تجویز مکرر افزایش می یابد. درصد تغییرات در Cmax و AUC بین حالت پایدار (روز 7) و تک دوز (روز 1) نشان می دهد که امپرازول یک مهارکننده خودکار وابسته به زمان CYP2C19 است. هنگامی که امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم 40 میلی گرم یک ساعت بعد از غذا تجویز می شود، AUC امپرازول نسبت به تجویز یک ساعت قبل از غذا به ترتیب تقریباً 27٪ و 22٪ کاهش می یابد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. توزیع امپرازول به پروتئین های پلاسما متصل می شود. اتصال به پروتئین تقریباً 95٪ است. دفع متابولیسم امپرازول به طور گسترده توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP) متابولیزه می شود. بخش عمده ای از متابولیسم آن وابسته به CYP2C19 بیان شده چند شکلی است [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]، که مسئول تشکیل هیدروکسیومپرازول، متابولیت اصلی در پلاسما است. قسمت باقیمانده وابسته به ایزوفرم خاص دیگری به نام CYP3A4 است که مسئول تشکیل سولفون امپرازول است. متوسط ​​نیمه عمر امپرازول پلاسما پس از تجویز امپرازول و کپسول بی کربنات سدیم در افراد سالم تقریباً 1 ساعت (محدوده 0.4 تا 4.2 ساعت) و کلیرانس کل بدن 500 تا 600 میلی لیتر در دقیقه است. دفع پس از تجویز خوراکی تک دوز محلول بافری امپرازول، اکثر دوز (حدود 77٪) حداقل به صورت شش متابولیت از طریق ادرار دفع می شود. دو متابولیت به عنوان هیدروکسیومپرازول و اسید کربوکسیلیک مربوطه شناسایی شده است. باقیمانده دوز در مدفوع قابل بازیابی بود. این به معنی دفع قابل توجهی از صفراوی متابولیت های امپرازول است. سه متابولیت در پلاسما شناسایی شده است - مشتقات سولفید و سولفون امپرازول و هیدروکسیومپرازول. این متابولیت ها فعالیت ضد ترشحی بسیار کمی دارند یا اصلاً فعالیت ندارند. جمعیت های خاص بیماران سالمند میزان دفع امپرازول در افراد مسن تا حدودی کاهش یافته و فراهمی زیستی افزایش یافته است. هنگامی که یک دوز خوراکی 40 میلی گرمی امپرازول (محلول بافر) به افراد مسن سالم تجویز شد، امپرازول 76٪ در دسترس زیستی بود در مقابل 58٪ در افراد جوان که همان دوز را دریافت کردند. نزدیک به 70 درصد از دوز در ادرار به عنوان متابولیت های امپرازول بازیابی شد و هیچ دارویی بدون تغییر یافت نشد. ترخیص کالا از گمرک پلاسمایی امپرازول 250 میلی لیتر در دقیقه (تقریباً نیمی از افراد جوان) بود و نیمه عمر پلاسمایی آن به طور متوسط ​​یک ساعت مشابه افراد سالم جوان بود. بیماران مرد و زن تفاوت شناخته شده ای در جذب یا دفع امپرازول بین زن و مرد وجود ندارد. گروه های نژادی یا قومی [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.5)] بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی (کلیرانس کراتینین بین 10 تا 62 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، وضعیت امپرازول بسیار شبیه به امپرازول در افراد سالم بود، اگرچه افزایش نور در افراد سالم وجود داشت. از آنجایی که دفع ادراری راه اصلی دفع متابولیت های امپرازول است، دفع آنها به نسبت کاهش کلیرانس کراتینین کند می شود. این افزایش در فراهمی زیستی از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی طبقه بندی شده به عنوان Child-Pugh کلاس A (n=3)، B (n=4) و C (n=1)، فراهمی زیستی امپرازول در مقایسه با افراد سالم به تقریباً 100٪ افزایش یافت، که نشان دهنده کاهش اثر عبور اول است، و نیمه عمر پلاسما در مقایسه با افراد سالم به 0.5 ساعت افزایش یافت. 1 ساعت. کلیرانس پلاسما به طور متوسط 70 میلی لیتر در دقیقه، در مقایسه با مقدار 500 تا 600 میلی لیتر در دقیقه در افراد سالم [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.6)] مطالعات تداخلات دارویی اثرات امپرازول بر سایر داروها امپرازول یک مهارکننده وابسته به زمان است که می تواند باعث افزایش همزمان CYP2C19 شود. بسترهای CYP2C19. علاوه بر این، تجویز امپرازول pH داخل معده را افزایش می دهد و می تواند قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروهای خاصی را که حلالیت وابسته به pH را نشان می دهند تغییر دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. داروهای ضد رتروویروسی برای برخی از داروهای ضد رتروویروسی مانند ریلپیویرین، آتازاناویر و نلفیناویر، کاهش غلظت سرمی هنگام مصرف همزمان با امپرازول گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. ریلپیویرین: به دنبال دوزهای متعدد ریلپیویرین (150 میلی گرم، روزانه) و امپرازول (20 میلی گرم، روزانه)، AUC 40٪، Cmax تا 40٪ و Cmin تا 33٪ برای ریلپیویرین کاهش یافت. نلفیناویر: به دنبال دوزهای متعدد نلفیناویر (1250 میلی گرم، دو بار در روز) و امپرازول (40 میلی گرم در روز)، AUC به ترتیب 36 و 92 درصد، Cmax 37 درصد و 89 درصد و Cmin به ترتیب 39 و 75 درصد برای نلفیناویر و M8 کاهش یافت. آتازاناویر: به دنبال دوزهای متعدد آتازاناویر (400 میلی گرم، روزانه) و امپرازول (40 میلی گرم، روزانه، 2 ساعت قبل از آتازاناویر)، AUC 94٪، Cmax 96٪ و Cmin تا 95٪ کاهش یافت. ساکویناویر: به دنبال دوزهای متعدد ساکویناویر/ریتوناویر (1000/100 میلی گرم) دو بار در روز به مدت 15 روز با امپرازول 40 میلی گرم روزانه همزمان با روزهای 11 تا 15. AUC 82٪، Cmax 75٪ و Cmin 106٪ افزایش یافت. مکانیسم پشت این تعامل به طور کامل روشن نشده است. بنابراین، نظارت بالینی و آزمایشگاهی برای سمیت ساکویناویر در طول استفاده همزمان با PRILOSEC توصیه می شود. کلوپیدوگرل در یک مطالعه بالینی متقاطع، به 72 فرد سالم کلوپیدوگرل (300 میلی گرم دوز بارگیری و سپس 75 میلی گرم در روز) به تنهایی و همراه با امپرازول (80 میلی گرم همزمان با کلوپیدوگرل) به مدت 5 روز تجویز شد. قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال کلوپیدوگرل به میزان 46% (روز 1) و 42% (روز 5) با مصرف همزمان کلوپیدوگرل و امپرازول کاهش یافت. نتایج یک مطالعه متقاطع دیگر در افراد سالم، یک تعامل فارماکوکینتیک مشابه بین کلوپیدوگرل (300 میلی گرم دوز بارگیری / 75 میلی گرم دوز نگهدارنده روزانه) و امپرازول 80 میلی گرم در روز در صورت مصرف همزمان به مدت 30 روز را نشان داد. قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال کلوپیدوگرل در این دوره زمانی 41 تا 46 درصد کاهش یافت. در مطالعه دیگری، به 72 فرد سالم دوزهای مشابه کلوپیدوگرل و 80 میلی گرم امپرازول داده شد، اما داروها با فاصله 12 ساعت تجویز شدند. نتایج مشابه بود و نشان می‌دهد که تجویز کلوپیدوگرل و امپرازول در زمان‌های مختلف از تداخل آنها جلوگیری نمی‌کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تجویز مایکوفنولات موفتیل امپرازول 20 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز و یک دوز 1000 میلی گرمی MMF تقریباً یک ساعت پس از آخرین دوز امپرازول به 12 فرد سالم در یک مطالعه متقاطع منجر به کاهش 52 درصدی در Cmax و 23 درصدی کاهش در AUC (7 داروی MPA) شد. سیلوستازول امپرازول به عنوان یک مهار کننده CYP2C19 عمل می کند. امپرازول که در دوزهای 40 میلی گرم روزانه به مدت یک هفته به 20 فرد سالم در مطالعه متقاطع داده شد، Cmax و AUC سیلوستازول را به ترتیب 18% و 26% افزایش داد. Cmax و AUC یکی از متابولیت های فعال، 3،4-دی هیدرو-سیلوستازول، که 4 تا 7 برابر سیلوستازول فعالیت دارد، به ترتیب 29٪ و 69٪ افزایش یافت. انتظار می رود مصرف همزمان سیلوستازول با امپرازول باعث افزایش غلظت سیلوستازول و متابولیت فعال ذکر شده در بالا شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. دیازپام تجویز همزمان امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز و دیازپام 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی باعث کاهش 27 درصدی کلیرانس و افزایش 36 درصدی نیمه عمر دیازپام شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. دیگوکسین تجویز همزمان امپرازول 20 میلی گرم یک بار در روز و دیگوکسین در افراد سالم فراهمی زیستی دیگوکسین را 10% (30% در دو نفر) افزایش داد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اثر سایر داروها بر امپرازول وریکونازول تجویز همزمان امپرازول و وریکونازول (یک مهارکننده ترکیبی CYP2C19 و CYP3A4) منجر به بیش از دو برابر شدن قرار گرفتن در معرض امپرازول شد. هنگامی که وریکونازول (400 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت یک روز، به دنبال آن 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 6 روز) همراه با امپرازول (40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز) به افراد سالم داده شد، Cmax حالت پایدار و AUC0-24 امپرازول به طور قابل توجهی افزایش یافت: به طور متوسط 2 برابر: 2 برابر (90٪ CI) و 8 برابر (90). (90% CI: 3.3، 4.4)، در مقایسه با زمانی که امپرازول بدون وریکونازول داده شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

12.5 فارماکوژنومیک CYP2C19، یک آنزیم چند شکلی، در متابولیسم امپرازول نقش دارد. آلل CYP2C19*1 کاملاً کاربردی است در حالی که آلل های CYP2C19*2 و *3 غیر کاربردی هستند. آلل های دیگری نیز وجود دارند که با عدم عملکرد آنزیمی یا کاهش یافته مرتبط هستند. بیمارانی که دارای دو آلل کاملاً عملکردی هستند متابولیزه کننده های گسترده هستند و آنهایی که حامل دو آلل از دست دادن عملکرد هستند متابولیزه کننده های ضعیفی هستند. در متابولیزورهای گسترده، امپرازول در درجه اول توسط CYP2C19 متابولیزه می شود. مواجهه سیستمیک با امپرازول با وضعیت متابولیسم بیمار متفاوت است: متابولیسم ضعیف > متابولیزورهای متوسط ​​> متابولیزورهای گسترده. تقریباً 3 درصد از قفقازی ها و 15 تا 20 درصد از آسیایی ها متابولیسم های ضعیف CYP2C19 هستند. در مطالعات فارماکوکینتیک دوز منفرد 20 میلی گرم امپرازول، AUC امپرازول در افراد آسیایی تقریباً چهار برابر آن در قفقازی ها بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].