اونابوتولینوم توکسین

دوز مصرفی و توصیه های تجویزی را دنبال کنید. در یک فاصله 3 ماهه، از دوز کل تجاوز نکنید:

• بزرگسالان: 400 واحد
• اطفال: کمتر از 10 واحد/کیلوگرم یا 340 واحد (2.1) برای دستورالعمل‌های مربوط به بازسازی، نگهداری و آماده‌سازی بوتاکس قبل از تزریق، به تکنیک آماده‌سازی و رقیق‌سازی مراجعه کنید (2.2) مثانه بیش فعال: دوز کلی توصیه‌شده 100 واحد در هر 5 واحد در هر واحد در هر 5 واحد در هر واحد تزریق در 50 واحد. دترسور ( 2.3 ) بیش فعالی دتروسور بزرگسالان مرتبط با یک وضعیت عصبی: دوز کلی توصیه شده 200 واحد، به عنوان تزریق 1 میلی لیتر (~6.7 واحد) در 30 محل به دترسور (2.3) بیش فعالی دترسور اطفال مرتبط با یک وضعیت عصبی: تزریق 0.5 میلی لیتر در 20 محل به دترسور (2).
• بیشتر یا مساوی 34 کیلوگرم: دوز کلی توصیه شده 200 واحد است
• کمتر از 34 کیلوگرم: دوز کلی توصیه شده 6 واحد/کیلوگرم است میگرن مزمن: دوز کلی توصیه شده 155 واحد، به صورت 0.1 میلی لیتر (5 واحد) تزریق در هر محل تقسیم شده در 7 عضله سر/گردن (2.5) تقسیم می شود. (2.6) اسپاستیسیتی اندام تحتانی بزرگسالان: دوز کلی توصیه شده 300 واحد تا 400 واحد تقسیم شده در ماهیچه های مچ پا و پا (2.6) اسپاستیسیتی اندام فوقانی کودکان: دوز کلی توصیه شده 3 واحد در کیلوگرم تا 6 واحد در کیلوگرم (حداکثر 200 واحد) تقسیم شده بین عضلات آسیب دیده دوز 4 واحد در کیلوگرم تا 8 واحد در کیلوگرم (حداکثر 300 واحد) تقسیم شده بین عضلات آسیب دیده (2.7) دیستونی دهانه رحم: دوز بر اساس وضعیت سر و گردن بیمار، محل درد، هیپرتروفی عضلانی، پاسخ بیمار و سابقه عوارض جانبی. استفاده از دوز اولیه کمتر در بیمارانی که سم بوتولینوم ندارند (2.8) هیپرهیدروزیس زیر بغل: 50 واحد در هر زیر بغل (2.9) بلفارواسپاسم:

1.25 واحد - 2.5 واحد در هر یک از 3 محل در هر چشم مبتلا (2.10) استرابیسم: دوز بر اساس اصلاح دیوپتر منشور یا پاسخ قبلی به درمان با بوتاکس است (2.11). نمودارهای وضعیت 1-4: محل های تزریق توصیه شده (A تا G) برای میگرن مزمن نمای نزدیک از یک تکه کاغذ توضیحات ایجاد شده به طور خودکار شکل 3: محل های تزریق برای اسپاستیسیتی اندام تحتانی بزرگسالان شکل 4: محل های تزریق برای اسپاستیسیته اندام فوقانی کودکان شکل 5 شکل 6: الگوی تزریق برای هیپرهیدروزیس اولیه زیر بغل 2.1 دستورالعمل برای استفاده ایمن واحدهای قدرت بوتاکس (onabotulinumtoxinA) برای تزریق مختص روش آماده سازی و سنجش مورد استفاده است. آنها با سایر فرآورده‌های محصولات سم بوتولینوم قابل تعویض نیستند و بنابراین، واحدهای فعالیت بیولوژیکی بوتاکس را نمی‌توان با واحدهای دیگر محصولات سم بوتولینوم که با هر روش سنجش خاص دیگری ارزیابی شده است مقایسه یا تبدیل به واحدهای آن کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و توضیحات (11) مراجعه کنید. دوز مشخص و توصیه های تجویز باید رعایت شود. هنگام شروع درمان، باید از کمترین دوز توصیه شده استفاده شود. در درمان بیماران بزرگسال برای یک یا چند اندیکاسیون، حداکثر دوز تجمعی نباید از 400 واحد در یک فاصله زمانی 3 ماهه تجاوز کند. در بیماران اطفال، دوز کل نباید از کمتر از 10 واحد بر کیلوگرم وزن بدن یا 340 واحد در یک بازه زمانی 3 ماهه تجاوز کند [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید]. استفاده ایمن و موثر از بوتاکس به نگهداری مناسب محصول، انتخاب دوز صحیح و تکنیک های بازسازی و تجویز مناسب بستگی دارد. درک تکنیک های استاندارد الکترومیوگرافی نیز برای درمان استرابیسم، اسپاستیسیتی اندام فوقانی یا تحتانی لازم است و ممکن است برای درمان دیستونی دهانه رحم مفید باشد. پزشکانی که بوتاکس را انجام می دهند باید آناتومی عصبی عضلانی و ساختاری ناحیه درگیر و هرگونه تغییر در آناتومی ناشی از روش های جراحی قبلی و بیماری، به ویژه در هنگام تزریق در نزدیکی ریه ها را درک کنند. از بوتاکس استفاده نکنید و با AbbVie (1-800-678-1605) تماس بگیرید اگر: به نظر می رسد که ویژگی های مشهود دستکاری روی کارتن شکسته یا در معرض خطر قرار گرفته است، یا U.S. شماره مجوز 1889 روی برچسب ویال و برچسب کارتن وجود ندارد [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16) مراجعه کنید].

2.2 روش آماده‌سازی و رقیق‌سازی قبل از تزریق، هر ویال بوتاکس را با خلاء خشک شده تنها با تزریق کلرید سدیم 0.9% استریل و بدون مواد نگهدارنده، USP بازسازی کنید. مقدار مناسب رقیق کننده را در سرنگ با اندازه مناسب تهیه کنید (جدول 1 یا برای دستورالعمل های خاص برای فعالیت بیش از حد دترسور مرتبط با یک بیماری عصبی، به بخش 2.3 مراجعه کنید)، و به آرامی رقیق کننده را به داخل ویال تزریق کنید. اگر وکیوم رقیق کننده را به داخل ویال نمی کشد، ویال را دور بیندازید. بوتاکس را با چرخاندن ویال به آرامی با رقیق کننده مخلوط کنید. تاریخ و زمان بازسازی را روی فضای روی برچسب یادداشت کنید. بوتاکس باید ظرف 24 ساعت پس از بازسازی انجام شود. در این دوره زمانی، بوتاکس بازسازی نشده استفاده نشده باید در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد) تا 24 ساعت تا زمان استفاده نگهداری شود. ویال های بوتاکس فقط برای تک دوز هستند. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. جدول 1: دستورالعمل رقت برای ویال های بوتاکس (100 واحد و 200 واحد)** رقیق کننده* به 100 واحد ویال واحد دوز نتیجه در هر 0.1 میلی لیتر رقیق کننده اضافه شد* به 200 واحد ویال اضافه شد. 5 واحد 2.5 واحد 1.25 واحد 1 واحد 1 میلی لیتر 2 میلی لیتر 4 میلی لیتر 8 میلی لیتر 10 میلی لیتر 20 واحد 10 واحد 5 واحد 2.5 واحد 2 واحد * بدون مواد نگهدارنده 0.9% فقط تزریق کلرید سدیم، USP ** برای بیش فعالی دتروسور مرتبط با رقت بیماری عصبی، به بخش 2.3 مراجعه کنید توجه: این رقت ها برای حجم تزریق 0.1 میلی لیتر محاسبه می شوند. کاهش یا افزایش دوز بوتاکس نیز با تجویز حجم تزریق کوچکتر یا بزرگتر امکان پذیر است - از 0.05 میلی لیتر (50٪ کاهش در دوز) تا 0.15 میلی لیتر (50٪ افزایش در دوز). تزریق بوتاکس با کشیدن یک سرنگ استریل با اندازه مناسب مقداری از سم درست شده کمی بیشتر از دوز مورد نظر تهیه می شود. حباب های هوا در بشکه سرنگ خارج شده و سرنگ به سوزن تزریق مناسب متصل می شود. باز بودن سوزن باید تایید شود. برای برداشتن بوتاکس باید از یک سوزن و سرنگ جدید و استریل برای ورود به داخل ویال استفاده شود. بوتاکس بازسازی شده باید شفاف، بی رنگ و عاری از ذرات باشد. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز و هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

2.3 اختلال عملکرد مثانه بزرگسالان عمومی بیماران نباید در زمان درمان عفونت ادراری (UTI) داشته باشند. آنتی بیوتیک های پیشگیرانه، به جز آمینوگلیکوزیدها، [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] باید 1-3 روز قبل از درمان، در روز درمان و 1-3 روز پس از درمان تجویز شوند تا احتمال UTI مربوط به روش کاهش یابد. بیماران باید درمان ضد پلاکتی را حداقل 3 روز قبل از تزریق قطع کنند. بیمارانی که تحت درمان ضد انعقادی هستند باید به طور مناسب مدیریت شوند تا خطر خونریزی کاهش یابد. هنگام انجام سیستوسکوپی باید احتیاط لازم را داشت. مثانه بیش فعال یک تزریق داخل مثانه ای از بی حس کننده موضعی رقیق شده با یا بدون آرامبخش ممکن است قبل از تزریق، در هر عمل موضعی استفاده شود. در صورت تزریق بی حسی موضعی، قبل از تزریق، مثانه باید تخلیه و با سالین استریل آبیاری شود. دوز توصیه شده 100 واحد بوتاکس است و حداکثر دوز توصیه شده است. رقت توصیه شده 100 واحد در 10 میلی لیتر با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون مواد نگهدارنده، USP است (جدول 1 را ببینید). نمک های استفاده نشده را دور بریزید. بوتاکس بازسازی شده (100 واحد در 10 میلی لیتر) از طریق یک سیستوسکوپ انعطاف پذیر یا سفت به عضله دترسور تزریق می شود و از تریگون جلوگیری می کند. مثانه باید با نمک کافی تزریق شود تا تجسم کافی برای تزریق حاصل شود، اما باید از اتساع بیش از حد خودداری شود. سوزن تزریق باید با تقریباً 1 میلی لیتر بوتاکس بازسازی شده قبل از شروع تزریق (بسته به طول سوزن) پر شود تا هوا خارج شود. سوزن باید تقریباً 2 میلی متر در دترسور وارد شود و 20 تزریق 0.5 میلی لیتری (حجم کل 10 میلی لیتر) باید تقریباً 1 سانتی متر از هم فاصله داشته باشند (شکل 1 را ببینید). برای تزریق نهایی، تقریباً 1 میلی لیتر نرمال سالین استریل باید تزریق شود تا بوتاکس باقی مانده در سوزن به مثانه منتقل شود. پس از تزریق، بیماران باید قبل از خروج از کلینیک توانایی خود را برای تخلیه ادرار نشان دهند. بیمار باید حداقل 30 دقیقه پس از تزریق و تا زمانی که یک خلاء خود به خود ایجاد شود، تحت نظر باشد. زمانی که اثر بالینی تزریق قبلی کاهش یافته است، باید بیماران را برای تزریق مجدد در نظر گرفت (زمان متوسط ​​تا زمانی که بیماران واجد شرایط برای درمان دوم بوتاکس در مطالعات بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما بودند، 169 روز [~ 24 هفته] بود)، اما زودتر از 12 هفته از تزریق قبلی مثانه. شکل 1: الگوی تزریق برای تزریق داخل دترروسور برای درمان مثانه بیش فعال و بیش فعالی دترروسور مرتبط با وضعیت عصبی. در صورت تزریق بی حسی موضعی، قبل از تزریق، مثانه باید تخلیه و با سالین استریل آبیاری شود. دوز توصیه شده 200 واحد بوتاکس در هر درمان است و نباید از آن بیشتر شود. ویال 200 واحدی بوتاکس یک ویال 200 واحدی بوتاکس را با 6 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده، USP بازسازی کنید و ویال را به آرامی مخلوط کنید. 2 میلی لیتر از ویال را به هر یک از سه سرنگ 10 میلی لیتری بکشید. با افزودن 8 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده، USP به هر یک از سرنگ های 10 میلی لیتری، ترکیب را کامل کنید و به آرامی مخلوط کنید. این منجر به سه سرنگ 10 میلی‌لیتری می‌شود که هر کدام حاوی 10 میلی‌لیتر (67 واحد در هر کدام)، برای مجموع 200 واحد بوتاکس بازسازی‌شده است. بلافاصله پس از بازسازی در سرنگ استفاده شود. نمک های استفاده نشده را دور بریزید. ویال 100 واحدی بوتاکس دو ویال 100 واحدی بوتاکس را که هر کدام با 6 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد بدون مواد نگهدارنده، USP ساخته شده است، بازسازی کنید و ویال ها را به آرامی مخلوط کنید. 4 میلی لیتر از هر ویال را به هر یک از دو سرنگ 10 میلی لیتری بکشید. 2 میلی لیتر باقیمانده از هر ویال را به یک سرنگ 10 میلی لیتری سوم بکشید و در مجموع 4 میلی لیتر در هر سرنگ بگذارید. با افزودن 6 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون مواد نگهدارنده، USP به هر یک از سرنگ های 10 میلی لیتری، ترکیب را کامل کنید و به آرامی مخلوط کنید. این منجر به سه سرنگ 10 میلی‌لیتری می‌شود که هر کدام حاوی 10 میلی‌لیتر (67 واحد در هر کدام)، برای مجموع 200 واحد بوتاکس بازسازی‌شده است. بلافاصله پس از بازسازی در سرنگ استفاده شود. نمک های استفاده نشده را دور بریزید. بوتاکس بازسازی شده (200 واحد در 30 میلی لیتر) از طریق یک سیستوسکوپ انعطاف پذیر یا سفت به عضله دترسور تزریق می شود و از تریگون جلوگیری می کند. مثانه باید با نمک کافی تزریق شود تا تجسم کافی برای تزریق حاصل شود، اما باید از اتساع بیش از حد خودداری شود. سوزن تزریق باید با تقریباً 1 میلی لیتر بوتاکس بازسازی شده قبل از شروع تزریق (بسته به طول سوزن) پر شود تا هوا خارج شود. سوزن باید تقریباً 2 میلی متر در دترسور وارد شود و 30 تزریق 1 میلی لیتری (~6.7 واحد) هر کدام (حجم کل 30 میلی لیتر) باید تقریباً 1 سانتی متر از هم فاصله داشته باشند (شکل 1 را ببینید). برای تزریق نهایی، تقریباً 1 میلی لیتر نرمال سالین استریل باید تزریق شود تا بوتاکس باقی مانده در سوزن به مثانه منتقل شود. پس از تزریق، سالین مورد استفاده برای تجسم دیواره مثانه باید تخلیه شود. بیمار باید حداقل 30 دقیقه پس از تزریق تحت نظر باشد. زمانی که اثر بالینی تزریق قبلی کاهش می‌یابد، باید بیماران را برای تزریق مجدد در نظر گرفت (زمان متوسط ​​تا صلاحیت برای درمان مجدد در مطالعات بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما 295-337 روز [42-48 هفته] برای 200 واحد بوتاکس بود)، اما زودتر از 12 هفته قبل از تزریق.

2.4 بیش فعالی دتروسور اطفال مرتبط با یک بیماری عصبی بیماران نباید در زمان درمان دچار عفونت دستگاه ادراری (UTI) باشند. آنتی بیوتیک های پروفیلاکتیک خوراکی، به جز آمینوگلیکوزیدها، [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] باید 1-3 روز قبل از درمان، در روز درمان و 1-3 روز پس از درمان تجویز شوند تا احتمال UTI مربوط به روش کاهش یابد. روش دیگر، برای بیمارانی که بیهوشی عمومی (یا آرامبخشی آگاهانه) برای درمان بیش فعالی دترسور مرتبط با یک بیماری عصبی دریافت می کنند، ممکن است یک دوز آنتی بیوتیک های پروفیلاکتیک IV، به جز آمینوگلیکوزیدها، قبل از تجویز درمان در روز درمان تجویز شود. بیماران باید درمان ضد پلاکتی را حداقل 3 روز قبل از تزریق قطع کنند. بیمارانی که تحت درمان ضد انعقادی هستند باید به طور مناسب مدیریت شوند تا خطر خونریزی کاهش یابد. هنگام انجام سیستوسکوپی باید احتیاط لازم را داشت. در بیماران 5 سال تا کمتر از 12 سال: بیهوشی عمومی (یا آرامبخشی آگاهانه) را قبل از تزریق، در هر عمل موضعی در نظر بگیرید. در بیماران 12 ساله یا بالاتر: در هر محل عمل موضعی، تزریق داخل مثانه یک بی حس کننده موضعی رقیق شده با یا بدون آرامبخش یا بیهوشی عمومی را قبل از تزریق در نظر بگیرید. حداقل، تزریق رقیق بی حس کننده موضعی را برای همه گروه های سنی در نظر بگیرید. اگر تزریق بی حسی موضعی انجام شد، قبل از تزریق، مثانه را با نمک استریل تخلیه و آبیاری کنید. اگر وزن بدن بیمار بزرگتر یا مساوی 34 کیلوگرم باشد، دوز توصیه شده 200 واحد بوتاکس در هر درمان است که به صورت تزریق داخل دترسور پس از رقیق‌سازی انجام می‌شود: بوتاکس را مجدداً تشکیل دهید تا 20 واحد بوتاکس در میلی‌لیتر در ویال (های) ایجاد شود:

• ویال واحد BOTOX 200: 10 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده، USP اضافه کنید و ویال را به آرامی مخلوط کنید.
• ویال های BOTOX 100 Unit: 5 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده، USP را به هر یک از دو ویال 100 واحدی بوتاکس اضافه کنید و ویال ها را به آرامی مخلوط کنید. 10 میلی لیتر از ویال (ها) را به یک سرنگ دوز 10 میلی لیتری بکشید. بلافاصله پس از بازسازی در سرنگ استفاده شود. نمک های استفاده نشده را دور بریزید. اگر وزن بدن بیمار کمتر از 34 کیلوگرم باشد، دوز توصیه شده 6 واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن است که به عنوان تزریق مثانه پس از رقیق‌سازی تجویز می‌شود (به جدول 2 مراجعه کنید): بوتاکس را مجدداً تشکیل دهید تا 20 واحد بوتاکس در میلی‌لیتر در ویال (های) ایجاد شود:
• ویال واحد BOTOX 200: 10 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده، USP اضافه کنید و ویال را به آرامی مخلوط کنید.
• ویال(های) بوتاکس 100 واحدی: 5 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده، USP را به یک ویال 100 واحدی بوتاکس اضافه کنید (اگر دوز نهایی کمتر یا مساوی 100 واحد باشد) یا به هر یک از دو ویال 100 واحدی BOTOX (اگر ویال 100 واحدی BOTOX بزرگتر از مخلوط نهایی است) به آرامی برای دستورالعمل های رقیق سازی به جدول 2 مراجعه کنید (یعنی مقدار بوتاکس بازسازی شده و رقیق کننده اضافی برای کشیدن به یک سرنگ دوز 10 میلی لیتری). بلافاصله پس از بازسازی در سرنگ از بوتاکس استفاده کنید. هر نوع تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده استفاده نشده، USP را دور بریزید. جدول 2: دستورالعمل رقت بوتاکس و دوز نهایی برای بیماران با وزن بدن < 34 کیلوگرم وزن بدن (کیلوگرم) حجم بوتاکس و رقیق کننده بازسازی شده * (میلی لیتر) برای کشیدن به داخل سرنگ دوز برای دستیابی به حجم نهایی 10 میلی لیتر دوز نهایی بوتاکس در سرنگ دوز دهی کمتر از 12*mL BOTOX 3.6 6.4 72 واحد 14 به کمتر از 16 4.2 5.8 84 واحد 16 به کمتر از 18 4.8 5.2 96 واحد 18 به کمتر از 20 5.4 4.6 108 واحد 20 به کمتر از 22 6 4 120 واحد 22 به کمتر از 24 6.6 3.4 132 واحد 24 به کمتر از 26 7.2 2.8 144 واحد 26 به کمتر از 28 تا 28 تا 28. 30 8.4 1.6 168 واحد 30 تا کمتر از 32 9 1 180 واحد 32 تا کمتر از 34 9.6 0.4 192 واحد * تزریق کلرید سدیم 0.9% بدون مواد نگهدارنده، USP فقط بوتوکس را مجدداً به داخل بدن تزریق می کند. سیستوسکوپ انعطاف پذیر یا سفت و سخت، از تریگون اجتناب می کند. مثانه باید با نمک کافی تزریق شود تا تجسم کافی برای تزریق حاصل شود، اما باید از اتساع بیش از حد خودداری شود. سوزن تزریق باید با تقریباً 1 میلی لیتر بوتاکس بازسازی شده قبل از شروع تزریق (بسته به طول سوزن) پر شود تا هوا خارج شود. سوزن باید تقریباً 2 میلی متر در دترسور وارد شود و 20 تزریق 0.5 میلی لیتری (حجم کل 10 میلی لیتر) باید تقریباً 1 سانتی متر از هم فاصله داشته باشند (شکل 1 را ببینید). برای تزریق نهایی، تقریباً 1 میلی لیتر نرمال سالین استریل باید تزریق شود تا بوتاکس باقی مانده در سوزن به مثانه منتقل شود. پس از تزریق، سالین مورد استفاده برای تجسم دیواره مثانه باید تخلیه شود. بیمار باید حداقل 30 دقیقه پس از تزریق تحت نظر باشد. زمانی که اثر بالینی تزریق قبلی کاهش می یابد، باید بیماران را برای تزریق مجدد در نظر گرفت (زمان متوسط ​​تا صلاحیت برای درمان مجدد در مطالعه بالینی دوسوکور گروه موازی 207 روز [30 هفته] برای بوتاکس 200 واحد بود)، اما زودتر از 12 هفته از تزریق قبلی مثانه. 2. 5 میگرن مزمن رقت توصیه شده 200 واحد در 4 میلی لیتر یا 100 واحد در 2 میلی لیتر، با غلظت نهایی 5 واحد در هر 0.1 میلی لیتر است (جدول 1 را ببینید). دوز توصیه شده برای درمان میگرن مزمن 155 واحد است که به صورت عضلانی با استفاده از یک سوزن استریل 30 گیج 0.5 اینچی به عنوان تزریق 0.1 میلی لیتر (5 واحد) در هر محل تجویز می شود. تزریقات باید در 7 ناحیه خاص عضله سر/گردن که در نمودارها و جدول 3 زیر مشخص شده است تقسیم شوند. برای بیمارانی که عضلات گردن ضخیم دارند، ممکن است یک سوزن یک اینچی در ناحیه گردن مورد نیاز باشد. به استثنای عضله پروسروس که باید در یک نقطه (خط وسط) تزریق شود، همه عضلات باید به صورت دوطرفه با نصف تعداد محل‌های تزریق در سمت چپ و نیمی در سمت راست سر و گردن تزریق شوند. برنامه درمان مجدد توصیه شده هر 12 هفته است. نمودارهای 1-4: محل های تزریق توصیه شده (A تا G) برای میگرن مزمن جدول 3: دوز بوتاکس بر اساس عضله برای میگرن مزمن ناحیه سر/گردن دوز توصیه شده (تعداد محل a ) Frontalis b 20 واحد تقسیم شده در 4 محل Corrugator b 10 واحد تقسیم شده در 2 محل Procerus 5 واحد در 1 ناحیه Occipitalis b 30 واحد تقسیم بر 40 واحد سایتهای Trapezius b 30 واحدها به 6 محل تقسیم شده اند. دوز: 155 واحد تقسیم شده در 31 محل a هر محل تزریق IM = 0.1 میلی لیتر = 5 واحد بوتاکس b دوز توزیع شده دو طرفه 2. 6 اسپاستیسیتی بزرگسالان دوز عمومی در جلسات درمانی اولیه و متوالی باید بر اساس اندازه، تعداد و محل عضلات درگیر، شدت اسپاستیسیتی، وجود ضعف عضلانی موضعی، پاسخ بیمار به درمان قبلی، یا سابقه عوارض جانبی بوتاکس برای فرد تنظیم شود. رقت توصیه شده 200 واحد در 4 میلی لیتر یا 100 واحد در 2 میلی لیتر با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون مواد نگهدارنده، USP است (جدول 1 را ببینید). کمترین دوز اولیه توصیه شده باید استفاده شود و معمولاً نباید بیش از 50 واحد در هر محل تجویز شود. یک سوزن با اندازه مناسب (مثلاً گیج 25-30) ممکن است برای عضلات سطحی استفاده شود، و یک سوزن با اندازه 22 بلندتر ممکن است برای عضلات عمیق تر استفاده شود. محلی سازی عضلات درگیر با تکنیک هایی مانند هدایت الکترومیوگرافی سوزنی، تحریک عصبی یا سونوگرافی توصیه می شود. درمان مکرر بوتاکس ممکن است زمانی انجام شود که اثر تزریق قبلی کاهش یافته باشد، اما معمولاً زودتر از 12 هفته پس از تزریق قبلی نیست. درجه و الگوی اسپاستیسیته عضلانی در زمان تزریق مجدد ممکن است نیاز به تغییر در دوز بوتاکس و عضلات مورد تزریق داشته باشد. اسپاستیسیتی اندام فوقانی بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی، دوزهای مختلف از 75 واحد تا 400 واحد بین عضلات منتخب تقسیم شد (جدول 4 و شکل 2 را ببینید) در یک جلسه درمانی معین. جدول 4: دوز بوتاکس توسط عضله برای بزرگسالان اسپاستیسیته اندام فوقانی دوز توصیه شده دوز توصیه شده عضله دوز کل (تعداد محل) عضله دو سر بازویی 60 واحد به 200 واحد تقسیم شده در 2 تا 4 محل Brachioradialis 45 واحد به 75 واحد تقسیم شده در 1 به 2 واحد براچی 30 واحد به 2 سایت Pronator Teres 15 واحد به 25 واحد در 1 سایت Pronator Quadratus 10 واحد تا 50 واحد در 1 سایت Flexor Carpi Radialis 12.5 واحد تا 50 واحد در 1 سایت Flexor Carpi Ulnaris 12.5 واحد تا 50 واحد در 1 سایت Flexor Digitorum Profundus 30 واحد تا 50 واحد در 1 سایت Flexor Digitorum Sublimis 30 واحد به 50 واحد در سایت 510 واحدها به 10 واحد در یک سایت Adductor Pollicis 20 واحد در 1 سایت Flexor Pollicis Longus 20 واحد در 1 سایت Flexor pollicis brevis/ Opponens pollicis 5 واحد به 25 واحدها در 1 محل شکل 2: محل تزریق برای اسپاستیسیته اندام فوقانی بزرگسالان اسپاستیسیتی اندام تحتانی بزرگسالان دوز توصیه شده برای درمان اسپاستیسیتی اندام تحتانی بزرگسالان 300 واحد تا 400 واحد است که بین 5 عضله (gastrocnemius، soleus، tibialis figior fleuxum flegmentor, long-fleguxus flex) تقسیم می شود. (جدول 5 و شکل 3 را ببینید). جدول 5: دوز بوتاکس توسط عضله برای اسپاستیسیتی اندام تحتانی بزرگسالان دوز توصیه شده دوز کلی (تعداد محل) Gastrocnemius سر داخلی 75 واحد تقسیم شده به 3 ناحیه سر جانبی Gastrocnemius 75 واحد تقسیم شده در 3 سایت Soleus 75 واحد تقسیم شده در 3 سایت فلکسور هالوسیس لونگوس 50 واحد تقسیم به 2 محل محل‌ها شکل 3: محل‌های تزریق برای اسپا اندام تحتانی بزرگسالان 2. 7 اسپاستیسیتی کودکان عمومی موضع‌گیری عضلات درگیر با تکنیک‌هایی مانند هدایت الکترومیوگرافی سوزنی، تحریک عصبی یا سونوگرافی توصیه می‌شود. هنگام درمان هر دو اندام تحتانی یا اندام فوقانی و تحتانی به صورت ترکیبی، دوز کل نباید از 10 واحد بر کیلوگرم وزن بدن یا 340 واحد در یک بازه زمانی 3 ماهه تجاوز کند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1، 5.6) مراجعه کنید]. اطلاعات عمومی اضافی در مورد دوز اسپاستیسیتی بزرگسالان نیز برای بیماران مبتلا به اسپاسم اطفال قابل استفاده است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. اسپاستیسیتی اندام فوقانی کودکان دوز توصیه شده برای درمان اسپاستیسیته اندام فوقانی کودکان 3 واحد در کیلوگرم تا 6 واحد بر کیلوگرم تقسیم شده بین عضلات آسیب دیده است (جدول 6 و شکل 4 را ببینید). دوز کل بوتاکس در هر جلسه درمانی در اندام فوقانی نباید از 6 واحد در کیلوگرم یا 200 واحد تجاوز کند، هر کدام کمتر باشد. جدول 6: دوز بوتاکس توسط عضله برای اسپاستیسیته اندام فوقانی اطفال دوز توصیه شده و تعداد نقاط عضله دو سر بازویی 1.5 واحد/کیلوگرم تا 3 واحد/کیلوگرم تقسیم شده در 4 محل Brachialis 1 واحد/کیلوگرم به 2 واحد/کیلوگرم تقسیم شده در 2 سایت. 2 جایگاه فلکسور کارپی رادیالیس 1 واحد/کیلوگرم تا 2 واحد/کیلوگرم تقسیم به 2 جایگاه فلکسور کارپی اولناریس 1 واحد/کیلوگرم به 2 واحد/کیلوگرم تقسیم بر 2 سایت Flexor Digitorum Profundus 0.5 واحد/کیلوگرم به 1 واحد/کیلوگرم تقسیم شده در 2 سایت فلکسور دیجیتوروم سابلیمیس 0.5 واحد/کیلوگرم تا 1 واحد/کیلوگرم تقسیم شده در 2 سایت شکل 4: محل های تزریق برای اسپاستیسیته اندام فوقانی کودکان اسپاستیسیتی اندام تحتانی کودکان دوز توصیه شده برای درمان اسپاستیسیتی اندام تحتانی کودکان 4 واحد در کیلوگرم تا 8 واحد بر کیلوگرم است که بین عضلات آسیب دیده تقسیم می شود (جدول 7 و شکل 5 را ببینید). دوز کل بوتاکس در هر جلسه درمانی در اندام تحتانی نباید از 8 واحد در کیلوگرم یا 300 واحد تجاوز کند. جدول 7: دوز بوتاکس توسط عضله برای اسپاستیسیته اندام تحتانی کودکان. 2 واحد/کیلوگرم تقسیم به 2 جایگاه تیبیالیس خلفی 1 واحد/کیلوگرم تا 2 واحد/کیلوگرم تقسیم به 2 جایگاه شکل 5: محل های تزریق برای اسپاستیسیتی اندام تحتانی کودکان 2. 8 دیستونی دهانه رحم یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما، بیمارانی را که سابقه طولانی دریافت و تحمل تزریق بوتاکس را داشتند، با تنظیم دوز شخصی قبلی ثبت نام کردند. میانگین دوز تزریق بوتاکس به بیماران در این مطالعه 236 واحد (محدوده صدک 25 تا 75 از 198 واحد تا 300 واحد) بود. دوز بوتاکس بین عضلات آسیب دیده تقسیم شد [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. دوز در جلسات درمانی اولیه و متوالی باید بر اساس وضعیت سر و گردن بیمار، محل درد، هیپرتروفی عضلانی، پاسخ بیمار و تاریخچه عوارض جانبی، متناسب با هر بیمار جداگانه تنظیم شود. دوز اولیه برای یک بیمار بدون استفاده قبلی از بوتاکس باید با دوز پایین تر باشد و دوز بعدی بر اساس پاسخ فردی تنظیم شود. محدود کردن دوز کل تزریق شده به عضله استرنوکلیدوماستوئید به 100 واحد یا کمتر ممکن است باعث کاهش بروز دیسفاژی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.5، 5.6) مراجعه کنید]. رقت توصیه شده 200 واحد / 2 میلی لیتر، 200 واحد / 4 میلی لیتر، 100 واحد / 1 میلی لیتر، یا 100 واحد / 2 میلی لیتر با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون مواد نگهدارنده، USP، بسته به حجم و تعداد محل های تزریق مورد نظر برای دستیابی به اهداف درمانی T است. به طور کلی، بیش از 50 واحد در هر محل نباید با استفاده از یک سوزن استریل (به عنوان مثال، 25-30 گیج) با طول مناسب تجویز شود. محلی سازی عضلات درگیر با هدایت الکترومیوگرافی ممکن است مفید باشد. بهبود بالینی معمولاً در دو هفته اول پس از تزریق با حداکثر سود بالینی تقریباً شش هفته پس از تزریق شروع می شود. در مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما مشاهده شد که اکثر افراد تا 3 ماه پس از درمان به وضعیت قبل از درمان بازگشته بودند. 2. 9 هیپرهیدروزیس اولیه زیر بغل دوز توصیه شده 50 واحد در هر زیر بغل است. ناحیه هیپرهیدروتیکی که باید تزریق شود باید با استفاده از تکنیک های رنگ آمیزی استاندارد، به عنوان مثال، آزمایش ید-نشاسته مینور مشخص شود. رقت توصیه شده 100 واحد در 4 میلی لیتر با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بدون نگهدارنده، USP است (جدول 1 را ببینید). با استفاده از یک سوزن استریل گیج 30، 50 واحد بوتاکس (2 میلی لیتر) به صورت داخل جلدی در مقادیر 0.1 تا 0.2 میلی لیتر به هر زیر بغل به طور مساوی در چندین محل (10-15) با فاصله تقریباً 1-2 سانتی متر از هم تزریق می شود. تزریق های مکرر برای هایپرهیدروزیس باید زمانی انجام شود که اثر بالینی تزریق قبلی کاهش یابد. دستورالعمل روش آزمایش ید-نشاسته مینور: بیماران باید زیر بغل خود را بتراشند و 24 ساعت قبل از انجام آزمایش از استفاده از دئودورانت ها یا ضد تعریق های بدون نسخه خودداری کنند. بیمار باید تقریباً 30 دقیقه قبل از انجام آزمایش بدون ورزش یا نوشیدنی گرم به راحتی استراحت کند. ناحیه زیر بغل را خشک کنید و بلافاصله آن را با محلول ید رنگ کنید. اجازه دهید محل خشک شود، سپس به آرامی محل را با پودر نشاسته بپاشید. پودر نشاسته اضافی را به آرامی باد کنید. ناحیه هیپرهیدروتیک در طی تقریباً 10 دقیقه یک رنگ آبی-سیاه عمیق ایجاد می کند. هر محل تزریق دارای یک حلقه اثر تا قطر تقریباً 2 سانتی متر است. برای به حداقل رساندن ناحیه بدون اثر، محل های تزریق باید به طور مساوی همانطور که در شکل 6 نشان داده شده است فاصله داشته باشند. شکل 6: الگوی تزریق برای هیپرهیدروزیس اولیه زیر بغل هر دوز به عمق تقریباً 2 میلی متر و با زاویه 45 درجه نسبت به سطح پوست تزریق می شود، با سمت اریب به سمت بالا برای به حداقل رساندن نشت و اطمینان از ماندن تزریق ها در داخل پوست. اگر محل تزریق با جوهر مشخص شده است، بوتاکس را مستقیماً از طریق علامت جوهر تزریق نکنید تا از اثر تاتو دائمی جلوگیری شود. 2. 10 بلفارواسپاسم برای بلفارواسپاسم، بوتاکس بازسازی شده با استفاده از یک سوزن استریل 27-30 بدون هدایت الکترومیوگرافی تزریق می شود. دوز اولیه توصیه شده 1.25 واحد - 2.5 واحد (0.05 میلی لیتر تا 0.1 میلی لیتر حجم در هر محل) است که به داخل چشمی داخلی و جانبی پیش تارسال اوربیکولاریس پلک فوقانی و داخل چشمی چشمی پیش تارسال جانبی پلک تحتانی تزریق می شود. اجتناب از تزریق در نزدیکی بالابر palpebrae superioris ممکن است عوارض پتوز را کاهش دهد. اجتناب از تزریق داخلی پلک تحتانی، و در نتیجه کاهش انتشار در مایل تحتانی، ممکن است عوارض دوبینی را کاهش دهد. اکیموز به راحتی در بافت های نرم پلک رخ می دهد. با اعمال فشار در محل تزریق بلافاصله پس از تزریق می توان از این امر جلوگیری کرد. رقت توصیه شده برای رسیدن به 1.25 واحد 100 واحد در 8 میلی لیتر است. برای 2.5 واحد 100 واحد در 4 میلی لیتر است (جدول 1 را ببینید). به طور کلی، اثر اولیه تزریق در عرض سه روز دیده می شود و یک تا دو هفته پس از درمان به اوج خود می رسد. هر درمان تقریباً سه ماه طول می کشد و پس از آن می توان روش را تکرار کرد. در جلسات درمان مکرر، اگر پاسخ درمان اولیه ناکافی در نظر گرفته شود، دوز ممکن است تا دو برابر افزایش یابد، که معمولاً به عنوان اثری تعریف می شود که بیش از دو ماه طول نمی کشد. با این حال، به نظر می رسد سود کمی از تزریق بیش از 5 واحد در هر محل به دست می آید. در صورت استفاده از بوتاکس در درمان بلفارواسپاسم، در صورتی که درمان‌ها بیشتر از هر سه ماه یکبار انجام شوند، ممکن است مقداری تحمل مشاهده شود و به ندرت اثر دائمی داشته باشد. دوز تجمعی درمان بوتاکس برای بلفارواسپاسم در یک دوره 30 روزه نباید از 200 واحد تجاوز کند. 2. 1 1 بوتاکس استرابیسم برای تزریق به عضلات خارج چشمی با استفاده از فعالیت الکتریکی ثبت شده از نوک سوزن تزریق به عنوان راهنمای قرارگیری در عضله هدف در نظر گرفته شده است. تزریق بدون قرار گرفتن در معرض جراحی یا هدایت الکترومیوگرافی نباید انجام شود. پزشکان باید با تکنیک الکترومیوگرافی آشنا باشند. برای آماده سازی چشم برای تزریق بوتاکس، توصیه می شود چند قطره از یک بی حس کننده موضعی و یک ضد احتقان چشم چند دقیقه قبل از تزریق تزریق شود. حجم تزریق بوتاکس برای …

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی گسترش اثرات سم. مشکلات بلع و تنفس می تواند منجر به مرگ شود. در صورت بروز مشکلات تنفسی، گفتاری یا بلع، فوراً به پزشک مراجعه کنید (5.1، 5.6) واحدهای قدرت بوتاکس با سایر فرآورده‌های محصولات سم بوتولینوم قابل تعویض نیستند (5.2، 11). تشدید اثرات بالینی درمان (5.5) استفاده با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد تنفسی (5.6، 5.7، 5.10) قرار گرفتن در معرض قرنیه و زخم ناشی از کاهش پلک زدن ممکن است با بوتاکس درمان بلفارواسپاسم رخ دهد برونشیت و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی در بیماران تحت درمان اسپاستیسیتی (5.10) عفونت‌های دستگاه ادراری در بیماران تحت درمان برای OAB (5.12) احتباس ادرار: حجم باقی‌مانده ادرار پس از تخلیه باید در بیماران تحت درمان برای OAB یا بیش فعالی دترسور بزرگسالان مرتبط با یک بیماری عصبی که به‌طور روتین سونداژ نمی‌کنند، به‌ویژه بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس یا دیابت ملیتوس کنترل شود. (5.13) 5. 1 گسترش اثر سم داده های ایمنی پس از بازاریابی از بوتاکس و سایر سموم بوتولینوم تایید شده نشان می دهد که اثرات سم بوتولینوم ممکن است در برخی موارد فراتر از محل تزریق موضعی مشاهده شود. علائم با مکانیسم اثر سم بوتولینوم مطابقت دارد و ممکن است شامل استنی، ضعف عضلانی عمومی، دوبینی، پتوز، دیسفاژی، دیسفونی، دیزآرتری، بی اختیاری ادرار و مشکلات تنفسی باشد. این علائم ساعت ها تا هفته ها پس از تزریق گزارش شده است. مشکلات بلع و تنفس می تواند تهدید کننده زندگی باشد و گزارش هایی از مرگ در ارتباط با انتشار اثرات سمی وجود دارد. احتمال بروز علائم در کودکانی که برای اسپاستیسیتی تحت درمان قرار می‌گیرند، احتمالاً بیشترین است، اما علائم می‌تواند در بزرگسالانی که برای اسپاستیسیتی و سایر بیماری‌ها درمان می‌شوند، و به‌ویژه در بیمارانی که یک بیماری زمینه‌ای دارند که آنها را مستعد ابتلا به این علائم می‌کند، نیز رخ دهد. در موارد مصرف تایید نشده و در اندیکاسیون‌های تایید شده، علائم منطبق با گسترش اثر سم در دوزهای مشابه یا کمتر از دوزهای مورد استفاده برای درمان دیستونی و اسپاسم دهانه رحم گزارش شده است. در صورت بروز اختلالات بلع، گفتار یا تنفسی باید به بیماران یا مراقبان توصیه شود که فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. هیچ گزارش عوارض جانبی جدی قطعی از انتشار دور اثر سم مرتبط با بوتاکس برای بلفارواسپاسم در دوز توصیه شده (30 واحد و کمتر)، هیپرهیدروزیس اولیه زیر بغل در دوز توصیه شده (100 واحد)، استرابیسم، یا برای میگرن مزمن در دوزهای مشخص شده گزارش نشده است.

5.2 عدم قابلیت تعویض بین محصولات سم بوتولینوم واحدهای قدرت بوتاکس مختص روش آماده سازی و سنجش مورد استفاده است. آنها با سایر فرآورده های محصولات سم بوتولینوم قابل تعویض نیستند و بنابراین، واحدهای فعالیت بیولوژیکی بوتاکس را نمی توان با واحدهای دیگر محصولات سم بوتولینوم ارزیابی شده با هر روش سنجش خاص دیگری مقایسه یا تبدیل به واحدهای آن کرد [به توضیحات (11) مراجعه کنید].

5.3 عوارض جانبی جدی با استفاده غیرمجاز، عوارض جانبی جدی، از جمله ضعف بیش از حد، دیسفاژی، و پنومونی آسپیراسیون، همراه با برخی از عوارض جانبی مرتبط با پیامدهای کشنده، در بیمارانی که برای استفاده های تایید نشده تزریق بوتاکس دریافت کرده اند، گزارش شده است. در این موارد، واکنش‌های نامطلوب لزوماً مربوط به انتشار دور سم نبود، بلکه ممکن است ناشی از تزریق بوتاکس به محل تزریق و/یا ساختارهای مجاور باشد. در بسیاری از موارد، بیماران دچار دیسفاژی قبلی یا سایر ناتوانی های قابل توجه بودند. اطلاعات کافی برای شناسایی عوامل مرتبط با افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با استفاده های تایید نشده از بوتاکس وجود ندارد. ایمنی و اثربخشی بوتاکس برای مصارف غیرمجاز ثابت نشده است.

5.4 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط جدی و/یا فوری گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، بیماری سرمی، کهیر، ادم بافت نرم و تنگی نفس است. در صورت بروز چنین واکنشی، تزریق بیشتر بوتاکس باید قطع شود و بلافاصله درمان دارویی مناسب انجام شود. یک مورد کشنده آنافیلاکسی گزارش شده است که در آن از لیدوکائین به عنوان رقیق کننده استفاده شده است و در نتیجه نمی توان به طور قابل اعتمادی عامل ایجاد کننده را تعیین کرد.

5.5 افزایش خطر اثرات بالینی قابل توجه با اختلالات عصبی عضلانی از قبل موجود، افراد مبتلا به بیماری های نوروپاتیک حرکتی محیطی، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یا اختلالات اتصال عصبی عضلانی (مانند میاستنی گراویس یا سندرم لامبرت ایتون) باید تحت نظر باشند. بیماران مبتلا به اختلالات عصبی عضلانی شناخته شده یا ناشناخته یا اختلالات اتصال عصبی عضلانی ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض بالینی مهم از جمله ضعف عمومی عضلانی، دوبینی، پتوز، دیسفونی، دیزآرتری، دیسفاژی شدید و اختلالات تنفسی ناشی از دوزهای درمانی بوتاکس باشند.

5.6 دیسفاژی و مشکلات تنفسی درمان با بوتاکس و سایر محصولات سم بوتولینوم می تواند منجر به مشکلات بلع یا تنفس شود. بیمارانی که از قبل مشکلات بلع یا تنفس دارند ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به این عوارض باشند. در بیشتر موارد، این نتیجه ضعیف شدن عضلات در ناحیه تزریق است که درگیر تنفس هستند یا عضلات اوروفارنکس که بلع یا تنفس را کنترل می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مرگ و میر به عنوان عارضه دیسفاژی شدید پس از درمان با سم بوتولینوم گزارش شده است. دیسفاژی ممکن است برای چندین ماه ادامه داشته باشد و برای حفظ تغذیه و هیدراتاسیون کافی نیاز به استفاده از لوله تغذیه داشته باشد. آسپیراسیون ممکن است ناشی از دیسفاژی شدید باشد و در درمان بیمارانی که بلع یا عملکرد تنفسی در آنها مختل شده است، یک خطر خاص است. درمان با سموم بوتولینوم ممکن است عضلات گردن را که به عنوان عضلات کمکی تهویه عمل می کنند، ضعیف کند. این ممکن است منجر به از دست دادن شدید ظرفیت تنفس در بیماران مبتلا به اختلالات تنفسی شود که ممکن است به این عضلات کمکی وابسته شده باشند. گزارش‌هایی از مشکلات تنفسی جدی از جمله نارسایی تنفسی پس از بازاریابی وجود دارد. گزارش شده است که بیماران با توده عضلانی گردن کوچکتر و بیمارانی که برای درمان دیستونی گردنی نیاز به تزریق دو طرفه به عضله استرنوکلیدوماستوئید دارند، در معرض خطر بیشتری برای دیسفاژی هستند. محدود کردن دوز تزریق شده در عضله استرنوکلیدوماستوئید ممکن است بروز دیسفاژی را کاهش دهد. تزریق به کتف بالابر ممکن است با افزایش خطر عفونت تنفسی فوقانی و دیسفاژی همراه باشد. بیمارانی که با سم بوتولینوم درمان می‌شوند، در صورت بروز مشکلاتی در زمینه بلع، گفتار یا اختلالات تنفسی، ممکن است به مراقبت‌های پزشکی فوری نیاز داشته باشند. این واکنش ها می توانند در عرض چند ساعت تا چند هفته پس از تزریق سم بوتولینوم رخ دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.7 اثرات ریوی بوتاکس در بیماران با وضعیت تنفسی به خطر افتاده تحت درمان برای اسپاستیسیتی یا بیش فعالی دترروسور مرتبط با یک بیماری عصبی بیماران با وضعیت تنفسی به خطر افتاده تحت درمان با بوتاکس برای اسپاسم باید به دقت تحت نظر باشند. در یک مطالعه گروهی موازی دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال تحت درمان برای اسپاستیسیتی اندام فوقانی با کاهش عملکرد ریوی پایدار (تعریف شده به عنوان FEV 1 40-80٪ از مقدار پیش بینی شده و FEV 1 / FVC ≤ 0.75)، نرخ رویداد در تغییر ظرفیت حیاتی اجباری 2٪ یا ≥1٪ بود در بیماران تحت درمان با بوتاکس نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما بیشتر است (جدول 8 را ببینید). جدول 8: نرخ رویداد به ازای هر چرخه درمان بیمار در میان بیماران اسپاستیسیته اندام فوقانی بالغ با کاهش عملکرد ریه که حداقل 15% یا 20% کاهش FVC را از ابتدای شروع در هفته 1، 6، 12 پس از تزریق با حداکثر دو چرخه درمانی با BOTOXs یا BOTOXs 3bo60 تجربه کردند. 240 واحد دارونما ≥15% ≥20% ≥15% ≥20% ≥15% ≥20% هفته 1 4% 0% 3% 0% 7% 3% هفته 6 7% 4% 4% 2% 2% 1% 2% هفته 2% 1% 4% 1 تفاوت با دارونما از نظر آماری معنی‌دار نبود در بیماران مبتلا به اسپاسم بزرگسالان با کاهش عملکرد ریه، عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی نیز بیشتر به عنوان واکنش‌های جانبی در بیماران تحت درمان با بوتاکس نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. در یک مطالعه گروهی موازی دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به بیش فعالی دترسور مرتبط با یک بیماری عصبی و بیماری ریوی محدود کننده با علت عصبی عضلانی [تعریف شده به عنوان FVC 50-80٪ از مقدار پیش بینی شده در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی بین C5 و C8، یا MS] نرخ رویداد ≥15 در تغییر ظرفیت برای ≥20% به طور کلی در بیماران بیشتر بود تحت درمان با بوتاکس نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (جدول 9 را ببینید). جدول 9: تعداد و درصد بیمارانی که حداقل 15% یا 20% کاهش FVC را از ابتدای شروع در هفته 2، 6، 12 پس از تزریق بوتاکس یا دارونما بوتاکس 200 واحد دارونما ≥15% ≥20% ≥20% ≥20% ≥15% تجربه کردند. 0/15 (0%) 1/11 (9%) 0/11 (0%) هفته 6 2/13 (15%) 1/13 (8%) 0/12 (0%) 0/12 (0%) هفته 12 0/12 (0%) 0/12 (0%) 0/7 (0%) 0/7 (0%)

5.8 قرار گرفتن در معرض قرنیه و زخم در بیماران تحت درمان با بوتاکس برای بلفارواسپاسم کاهش پلک زدن ناشی از تزریق بوتاکس عضله اربیکولاریس می تواند منجر به قرار گرفتن در معرض قرنیه، نقص اپیتلیال مداوم و زخم قرنیه، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلالات عصبی VII شود. درمان شدید هر گونه نقص اپیتلیال باید به کار گرفته شود. این ممکن است نیاز به قطره های محافظ، پماد، لنزهای تماسی نرم درمانی یا بستن چشم با چسب زدن یا وسایل دیگر داشته باشد.

5.9 خونریزی رتروبولبار در بیماران تحت درمان با بوتاکس برای استرابیسم در طول تجویز بوتاکس برای درمان استرابیسم، خونریزی های رتروبولباری به اندازه کافی برای به خطر انداختن گردش خون شبکیه رخ داده است. توصیه می شود ابزارهای مناسب برای رفع فشار مدار در دسترس باشد.

5.10 برونشیت و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی در بیماران تحت درمان اسپاستیسیتی برونشیت به عنوان یک واکنش نامطلوب در بیماران بزرگسال تحت درمان برای اسپاستیسیتی اندام فوقانی با بوتاکس (3٪ در دوز کل 251 واحد-360 واحد)، در مقایسه با دارونما (1٪) بیشتر گزارش شد. در بیماران بالغ با کاهش عملکرد ریه تحت درمان اسپاستیسیتی اندام فوقانی، عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی نیز بیشتر به عنوان واکنش‌های جانبی در بیماران تحت درمان با بوتاکس گزارش شد (11٪ در دوز 360 واحد؛ 8٪ در دوز کل 240 واحد) در مقایسه با دارونما (6٪). در بیماران بزرگسالی که برای اسپاستیسیتی اندام تحتانی تحت درمان قرار گرفتند، عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی بیشتر به عنوان یک واکنش نامطلوب در بیماران تحت درمان با بوتاکس گزارش شد (2٪ در 300 واحد تا 400 واحد دوز کل) در مقایسه با دارونما (1٪). در بیماران اطفال تحت درمان برای اسپاستیسیتی اندام فوقانی، عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی بیشتر به عنوان یک واکنش نامطلوب در بیماران تحت درمان با بوتاکس گزارش شد (17٪ در 6 واحد در کیلوگرم و 10٪ در 3 واحد در کیلوگرم) در مقایسه با دارونما (9٪). در بیماران اطفال تحت درمان اسپاستیسیتی اندام تحتانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی با بروز بیشتر از دارونما گزارش نشده است.

5.11 دیس رفلکسی اتونومیک در بیماران تحت درمان بیش فعالی دترسور مرتبط با وضعیت عصبی اختلال رفلکس خودکار مرتبط با تزریق داخل دترسور بوتاکس می تواند در بیماران تحت درمان برای بیش فعالی دترسور مرتبط با یک بیماری عصبی رخ دهد و ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی داشته باشد. در کارآزمایی های بالینی، بروز دیس رفلکسی اتونومیک در بیماران بزرگسال تحت درمان با بوتاکس 200 واحد در مقایسه با دارونما بیشتر بود (به ترتیب 1.5% در مقابل 0.4%).

5.12 عفونت های دستگاه ادراری در بیماران مبتلا به مثانه بیش فعال بوتاکس بروز عفونت دستگاه ادراری را افزایش می دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های بالینی برای مثانه بیش فعال، بیماران مبتلا به بیش از 2 عفونت ادراری را در 6 ماه گذشته و کسانی که به‌دلیل عفونت‌های ادراری مکرر به طور مزمن آنتی‌بیوتیک مصرف می‌کردند، حذف شدند. استفاده از بوتاکس برای درمان مثانه بیش فعال در چنین بیمارانی و در بیماران مبتلا به عفونت ادراری مکرر متعدد در طول درمان، تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که سود احتمالی بیشتر از خطر بالقوه باشد.

5.13 احتباس ادراری در بزرگسالان تحت درمان برای اختلال عملکرد مثانه به دلیل خطر احتباس ادرار، تنها بیمارانی را که مایل و قادر به شروع کاتتریزاسیون پس از درمان هستند، در صورت لزوم، برای احتباس ادراری درمان کنید. در بیمارانی که سونداژ نمی‌کنند، حجم ادرار باقی‌مانده پس از تخلیه (PVR) باید در عرض 2 هفته پس از درمان و به‌طور دوره‌ای از نظر پزشکی تا 12 هفته، به‌ویژه در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس یا دیابت ملیتوس ارزیابی شود. بسته به علائم بیمار، اگر حجم ادرار PVR از 200 میلی لیتر بیشتر شد، کاتتریزاسیون را انجام دهید و تا زمانی که PVR به کمتر از 200 میلی لیتر برسد ادامه دهید. به بیماران دستور دهید در صورت بروز مشکل در تخلیه ادرار با پزشک خود تماس بگیرند زیرا ممکن است نیاز به کاتتریزاسیون باشد. بروز و مدت زمان احتباس ادرار در زیر برای بیماران بزرگسال مبتلا به مثانه بیش فعال و بیش فعالی دترسور مرتبط با یک بیماری عصبی که تزریق بوتاکس یا دارونما دریافت کرده اند توضیح داده شده است. مثانه بیش فعال در کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به OAB، نسبت افرادی که کاتتریزاسیون متناوب تمیز (CIC) را برای احتباس ادراری پس از درمان با بوتاکس یا دارونما آغاز کردند در جدول 10 نشان داده شده است. مدت زمان کاتتریزاسیون پس از تزریق برای کسانی که احتباس ادراری داشتند نیز نشان داده شده است. جدول 10: نسبت بیماران کاتتریزاسیون برای احتباس ادرار و طول مدت سوندگذاری پس از تزریق در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در OAB نقطه زمانی بوتاکس 100 واحد (N=552) دارونما (N=542) نسبت بیماران کاتتریزاسیون مجدد در هر زمان 6 درصد در طول دوره کامل ادرار. (n=36) 0.4٪ (n=2) مدت زمان کاتتریزاسیون برای احتباس ادرار (روزها) میانه 63 11 دقیقه، حداکثر 1، 214 3، 18 بیماران مبتلا به دیابت شیرین که تحت درمان با بوتاکس قرار گرفتند، بیشتر از بیماران بدون دیابت، در معرض احتباس ادراری بودند، همانطور که در جدول 11 نشان داده شده است. جدول 11: نسبت بیماران مبتلا به احتباس ادراری پس از تزریق در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در OAB بر اساس سابقه بیماران دیابتی مبتلا به دیابت بدون Diabet و بوتاکس 100 واحد (N=81 BOTOX10) مکان (N=526) دارونما (N=516) احتباس ادرار 12.3% (n=10) 0 6.3% (n=33) 0.6% (n=3) بیش فعالی دترسور بزرگسالان مرتبط با وضعیت عصبی در دو کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به بیش فعالی دترسور مرتبط با یک بیماری عصبی (NDO-1 و NDO-2)، نسبت افرادی که قبل از تزریق از کاتتریزاسیون متناوب تمیز (CIC) استفاده نمی کردند و متعاقباً به کاتتریزاسیون مجدد برای ادرار به دنبال BOX20 نیاز داشتند. واحدها یا دارونما در جدول 12 نشان داده شده است. مدت زمان کاتتریزاسیون پس از تزریق برای کسانی که احتباس ادراری دارند نیز نشان داده شده است. جدول 12: نسبت بیماران بزرگسالی که از CIC در ابتدا استفاده نمی کنند و سپس سوند برای احتباس ادراری و مدت کاتتریزاسیون به دنبال تزریق در کارآزمایی های بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما نقطه زمانی بوتاکس 200 واحد (N = 108) دارونما (N = 104) در طول درمان کاتتراسیون کامل در ادرار 30.6% (n=33) 6.7% (n=7) مدت زمان کاتتریزاسیون برای احتباس ادرار (روزها) میانه 289 358 دقیقه، حداکثر 1، 530 2، 379 در میان بیماران بزرگسالی که از CIC در ابتدا استفاده نمی کردند، احتمال بیشتری داشت که بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس (MS) به CIC بعد از تزریق نیاز داشته باشند تا آنهایی که آسیب نخاعی (SCI13) داشتند (به جدول مراجعه کنید). جدول 13: نسبت بیماران بزرگسال بر اساس علت (MS و SCI) عدم استفاده از CIC در ابتدا و سپس سوندگذاری برای احتباس ادراری پس از تزریق در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، نقطه زمانی MS SCI BOTOX 200 واحد (N=86) دارونما (N=2TOits) (N=820) (N=16) در هر زمان در طول چرخه درمان کامل 31% (n=27) 5% (n=4) 27% (n=6) 19% (n=3) یک داروی کنترل شده با دارونما، مطالعه 52 هفته ای پس از تایید دوسوکور با بوتاکس 100 واحد (مطالعه NDO-3) در بیماران MS بالغ غیر سوند کننده با بی اختیاری ادرار به دلیل فعالیت بیش از حد دترسور مرتبط با یک وضعیت عصبی انجام شد. کاتتریزاسیون برای احتباس ادرار در 15.2٪ (10/66) از بیماران پس از درمان با بوتاکس 100 واحد در مقابل 2.6٪ (2/78) با دارونما در هر زمانی در طول چرخه کامل درمان آغاز شد. متوسط ​​مدت کاتتریزاسیون پس از تزریق برای کسانی که احتباس ادراری داشتند 64 روز برای بوتاکس 100 واحد و 2 روز برای دارونما بود.

5.14 آلبومین انسانی و انتقال بیماری های ویروسی این محصول حاوی آلبومین مشتق شده از خون انسان است. بر اساس غربالگری موثر اهداکننده و فرآیندهای تولید محصول، خطر بسیار دوری برای انتقال بیماری‌های ویروسی و نوع بیماری کروتزفلد-جاکوب (vCJD) دارد. یک خطر نظری برای انتقال بیماری کروتسفلد-جاکوب (CJD) وجود دارد، اما اگر این خطر واقعا وجود داشته باشد، خطر انتقال نیز بسیار دور در نظر گرفته می شود. هیچ موردی از انتقال بیماری های ویروسی، CJD یا vCJD برای آلبومین مجاز یا آلبومین موجود در سایر محصولات دارای مجوز شناسایی نشده است.

واکنش‌های نامطلوب زیر نسبت به تزریق بوتاکس (onabotulinumtoxinA) با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: انتشار اثرات سم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] واکنش‌های نامطلوب جدی با استفاده غیرمجاز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] واکنش‌های حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی بسیار خطرناک، بسیار مهم، 4 مراجعه کنید. اثرات با اختلالات عصبی عضلانی از قبل موجود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] دیسفاژی و تنفس مشکلات [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] اثرات ریوی بوتاکس در بیماران مبتلا به وضعیت تنفسی آسیب‌دیده تحت درمان برای اسپاستیسیتی یا بیش فعالی دترروسور مرتبط با وضعیت عصبی [به هشدارها و احتیاط‌ها با قرار گرفتن در ناحیه اولسریال مراجعه کنید (5.7) بوتاکس برای بلفارواسپاسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] Retrobulbar خونریزی در بیماران تحت درمان با بوتاکس برای استرابیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] برونشیت و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی در بیماران تحت درمان اسپاستیسیتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] یک اختلال نارسایی عصبی بیش از حد عصبی در بیماران مبتلا به نارسایی عصبی بیش از حد در بدن وضعیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] عفونت های دستگاه ادراری در بیماران مبتلا به مثانه بیش فعال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] احتباس ادراری در بیماران تحت درمان برای اختلال عملکرد مثانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥5٪ و > دارونما، در صورت وجود) عبارتند از: . احتباس ادرار بیش فعالی دترسور بزرگسال مرتبط با یک بیماری عصبی: عفونت ادراری، احتباس ادرار بیش فعالی دترروسور کودکان همراه با یک بیماری عصبی: عفونت ادراری، لکوسیتوری، باکتریوری میگرن مزمن: گردن درد، سردرد اسپاستیسیته بزرگسالان: درد در اندام ها اسپاستیسیته کودکان: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی دیستونی دهانه رحم دیسفاژی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، گردن درد، سردرد، افزایش سرفه، سندرم آنفولانزا، کمردرد، رینیت هیپرهیدروزیس زیر بغل: درد و خونریزی در محل تزریق، تعریق غیر زیر بغل، فارنژیت، سندرم آنفولانزا برای گزارش موارد مشکوک، واکنش نامطلوب، 1-800-678-1605 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, the adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. BOTOX and BOTOX Cosmetic contain the same active ingredient in the same formulation, but with different labeled Indications and Usage. Therefore, adverse reactions observed with the use of BOTOX Cosmetic also have the potential to be observed with the use of BOTOX. In general, adverse reactions occur within the first week following injection of BOTOX and, while generally transient, may have a duration of several months or longer. Localized pain, infection, inflammation, tenderness, swelling, erythema, and/or bleeding/bruising may be associated with the injection. Symptoms associated with flu-like symptoms (e.g., nausea, fever, myalgia) have been reported after treatment. Needle-related pain and/or anxiety may result in vasovagal responses (including syncope, hypotension), which may require appropriate medical therapy. Local weakness of the injected muscle(s) represents the expected pharmacological action of botulinum toxin. However, weakness of nearby muscles may also occur due to spread of toxin [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Overactive Bladder Table 14 presents the most frequently reported adverse reactions in double-blind, placebo-controlled clinical trials for overactive bladder occurring within 12 weeks of the first BOTOX treatment. Table 14: Adverse Reactions Reported by ≥2% of BOTOX Treated Patients and More Often than in Placebo-Treated Patients Within the First 12 Weeks after Intradetrusor Injection, in Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trials in Patients with OAB Adverse Reactions BOTOX 100 Units (N=552) % Placebo (N=542) % Urinary tract infection Dysuria Urinary retention Bacteriuria Residual urine volume* 18 9 6 4 3 6 7 0 2 0 *Elevated PVR not requiring catheterization. Catheterization was required for PVR ≥350 mL regardless of symptoms, and for PVR ≥200 mL to <350 mL with symptoms (e.g., voiding difficulty). A higher incidence of urinary tract infection was observed in patients with diabetes mellitus treated with BOTOX 100 Units and placebo than in patients without diabetes, as shown in Table 15. Table 15: Proportion of Patients Experiencing Urinary Tract Infection Following an Injection in Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trials in OAB According to History of Diabetes Mellitus Patients with Diabet es Patients without D iabet es B OTOX 100 Units (N=81) % Placebo (N=69) % B OTOX 100 Units (N=526) % Placebo (N=516) % Urinary tract infection (UTI) 31 12 26 10 The incidence of UTI increased in patients who experienced a maximum post-void residual (PVR) urine volume ≥200 mL following BOTOX injection compared to those with a maximum PVR <200 mL following BOTOX injection, 44% versus 23%, respectively. No change was observed in the overall safety profile with repeat dosing during an open-label, uncontrolled extension trial. Adult Detrusor Overactivity associated with a Neurologic Condition Table 16 presents the most frequently reported adverse reactions in the double-blind, placebo-controlled studies within 12 weeks of injection for patients with detrusor overactivity associated with a neurologic condition treated with BOTOX 200 Units. Table 16: Adverse Reactions Reported by ≥2% of BOTOX-Treated Patients and More Frequent than in Placebo-Treated Patients Within the First 12 Weeks after Intradetrusor Injection in Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trials Adverse Reactions BOTOX 200 Units (N=262) % Placebo (N=272) % Urinary tract infection Urinary retention Hematuria 24 17 4 17 3 3 The following adverse reactions with BOTOX 200 Units were reported at any time following initial injection and prior to re-injection or study exit (median duration of exposure was 44 weeks): urinary tract infections (49%), urinary retention (17%), constipation (4%), muscular weakness (4%), dysuria (4%), fall (3%), gait disturbance (3%), and muscle spasm (2%). In the Multiple Sclerosis (MS) patients enrolled in the double-blind, placebo-controlled trials, the MS exacerbation annualized rate (i.e., number of MS exacerbation events per patient-year) was 0.23 for BOTOX and 0.20 for placebo. No change was observed in the overall safety profile with repeat dosing. Table 17 presents the most frequently reported adverse reactions in a placebo-controlled, double-blind post-approval 52 week study with BOTOX 100 Units (Study NDO-3) conducted in MS patients with urinary incontinence due to detrusor overactivity associated with a neurologic condition. These patients were not adequately managed with at least one anticholinergic agent and not catheterized at baseline. The table below presents the most frequently reported adverse reactions within 12 weeks of injection. Table 17: Adverse Reactions Reported in a Post Approval Study (NDO-3) by >2% of BOTOX Treated Patients and More Frequent than in Placebo-Treated Patients Within the First 12 Weeks after Intradetrusor Injection Adverse Reactions BOTOX 100 Unit s (N=66) % Placebo (N=78) % Urinary tract infection Bacteriuria Urinary retention Dysuria Residual urine volume* 26 9 15 5 17 6 5 1 1 1 * Elevated PVR not requiring catheterization. Catheterization was required for PVR ≥350 mL regardless of symptoms, and for PVR ≥200 mL to <350 mL with symptoms (e.g., voiding difficulty). The following adverse events with BOTOX 100 Units were reported at any time following initial injection and prior to re-injection or study exit (median duration of exposure was 51 weeks): urinary tract infections (39%), bacteriuria (18%), urinary retention (17%), residual urine volume* (17%), dysuria (9%), and hematuria (5%). No difference in the MS exacerbation annualized rate (i.e., number of MS exacerbating events per patient-year) was observed (BOTOX =0, placebo =0.07). Pediatric Detrusor Overactivity associated with a Neurologic Condition Table 18 presents the most frequently reported adverse reactions in Study 191622-120, a double-blind, parallel-group study conducted in pediatric patients with detrusor overactivity associated with a neurologic condition. These patients were not adequately managed with at least one anticholinergic agent and were using clean intermittent catheterization at baseline [see Clinical Studies ( 14.3 )]. The table below presents the most frequently reported adverse reactions during the 12 weeks following intradetrusor administration of BOTOX 200 Units. Table 18: Adverse Reactions Reported by ≥ 3% of BOTOX Treated Pediatric Patients within the First 12 Weeks after Intradetrusor Injection, Study 191622-120 Adverse Reactions BOTOX 200 Unit (N=30) Urinary tract infection 2 (7%) Bacteriuria 6 (20%) Leukocyturia 2 (7%) Hematuria 1 (3%) No change was observed in the overall safety profile with repeat dosing. The most common adverse reactions in patients who received BOTOX 6 U/kg and less than a total dose of 200 U in Study 191622-120 were urinary tract infection (UTI), bacteriuria and hematuria. Chronic Migraine In double-blind, placebo-controlled chronic migraine efficacy trials (Study 1 and Study 2), the discontinuation rate was 12% in the BOTOX treated group and 10% in the placebo-treated group. Discontinuations due to an adverse event were 4% in the BOTOX group and 1% in the placebo group. The most frequent adverse events leading to discontinuation in the BOTOX group were neck pain, headache, worsening migraine, muscular weakness and eyelid ptosis. The most frequently reported adverse reactions following injection of BOTOX for chronic migraine appear in Table 19. Table 19: Adverse Reactions Reported by ≥2% of BOTOX Treated Patients and More Frequent than in Placebo-Treated Patients in Two Chronic Migraine Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trials Adverse Reactions BOTOX 155 Units-195 Units (N=687) % Placebo (N=692) % Nervous system disorders Headache Migraine Facial paresis 5 4 2 3 3 0 Eye disorders Eyelid ptosis 4 <1 Infections and Infestations Bronchitis 3 2 Musculoskeletal and connective tissue disorders Neck pain Musculoskeletal stiffness Muscular weakness Myalgia Musculoskeletal pain Muscle spasms 9 4 4 3 3 2 3 1 <1 1 1 1 General disorders and administration site conditions Injection site pain 3 2 Vascular Disorders Hypertension 2 1 Other adverse reactions that occurred more frequently in the BOTOX group compared to the placebo group at a frequency less than 1% and potentially BOTOX related include: vertigo, dry eye, eyelid edema, dysphagia, eye infection, and jaw pain. Severe worsening of migraine requiring hospitalization occurred in approximately 1% of BOTOX treated patients in Study 1 and Study 2, usually within the first week after treatment, compared to 0.3% of placebo-treated patients. Adult Upper Limb Spasticity The most frequently reported adverse reactions following injection of BOTOX for adult upper limb spasticity appear in Table 20. Table 20: Adverse Reactions Reported by ≥2% of BOTOX Treated Patients and More Frequent than in Placebo-Treated Patients in Adult Upper Limb Spasticity Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trials Adverse Reactions BOTOX 251 Units - 360 Units (N=115) % BOTOX 150 Units - 250 Units (N=188) % BOTOX <150 Units (N=54) % Placebo (N=182) % Gastrointestinal disorder Nausea 3 2 2 1 General disorders and administration site conditions Fatigue 3 2 2 0 Infections and infestations Bronchitis 3 2 0 1 Musculoskeletal and connective tissue disorders Pain in extremity Muscular weakness 6 0 5 4 9 2 4 1 Twenty-two adult patients, enrolled in double-blind placebo controlled studies, received 400 Units or higher of BOTOX for treatment of upper limb spasticity. In addition, 44 adults received 400 Units of BOTOX or higher for four consecutive treatments over approximately one year for treatment of upper limb spasticity. The type and frequency of adverse reactions observed in patients treated with 400 Units of BOTOX were similar to those reported in patients treated for upper limb spasticity with 360 Units of BOTOX. Adult Lower Limb Spasticity The most frequently reported adverse reactions following injection of BOTOX for adult lower limb spasticity appear in Table 21. Two hundred thirty-one patients enrolled in a double-blind placebo controlled study (Study 7) received 300 Units to 400 Units of BOTOX, and were compared with 233 patients who received placebo. Patients were followed for an average of 91 days after injection. Table 21: Adverse Reactions Reported by ≥2% of BOTOX Treated Patients and More Frequent than in Placebo-Treated Patients in Adult Lower Limb Spasticity Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial (Study 7) Adverse Reactions B OTOX (N=231) % Placebo (N=233) % Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia Back pain Myalgia 3 3 2 1 2 1 Infections and infestations Upper respiratory tract infection 2 1 General disorders and administration site conditions Injection site pain 2 1 Pediatric Upper Limb Spasticity The most frequently reported adverse reactions following injection of BOTOX in pediatric patients 2 to 17 years of age with upper limb spasticity appear in Table 22. In a double-blind, placebo-controlled trial (Study 1), 78 patients were treated with 3 Units/kg of BOTOX, and 77 patients received 6 Units/kg to a maximum dose of 200 Units of BOTOX, and were compared to 79 patients who received placebo [see Clinical Studies ( 14.6 )]. Patients were followed for an average of 91 days after injection. Table 22: Adverse Reactions Reported by ≥2% of BOTOX 6 Units/kg Treated Patients and More Frequent than in Placebo-Treated Patients in Pediatric Upper Limb Spasticity Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial (Study 1) Adverse Reactions BOTOX 6 Units/kg (N= 77 ) % BOTOX 3 Units/kg (N= 78 ) % Placebo (N=79) % Infections and infestations Upper respiratory tract infection * 17 10 9 General disorders and administration site conditions Injection site pain 4 3 1 Gastrointestinal disorders Nausea Constipation 4 3 0 0 0 1 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Rhinorrhea Nasal congestion 4 3 0 0 1 1 Nervous system disorders Seizure ** 5 1 0 * Includes upper respiratory tract infection and viral upper respiratory tract infection ** Includes seizure and partial seizure Pediatric Lower Limb Spasticity The most frequently reported adverse reactions following injection of BOTOX in pediatric patients 2 to 17 years of age with lower limb spasticity appear in Table 23. In a double-blind, placebo-controlled trial (Study 2), 126 patients were treated with 4 Units/kg of BOTOX, and 128 patients received 8 Units/kg to a maximum dose of 300 Units of BOTOX, and were compared to 128 patients who received placebo [see Clinical Studies ( 14.6 ) ]. Patients were followed for an average of 89 days after injection. Table 23: Adverse Reactions Reported by ≥2% of BOTOX 8 Units/kg Treated Patients and More Frequent than in Placebo-Treated Patients in Pediatric Lower Limb Spasticity Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial (Study 2) Adverse Reactions BOTOX 8 Units/kg (N=128) % BOTOX 4 Units/kg (N=126) % Placebo (N=128) % General disorders and administration site conditions Injection site erythema Injection site pain 2 2 0 2 0 0 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Oropharyngeal pain 2 0 1 Injury, poisoning and procedural complications Ligament sprain Skin abrasion 2 2 1 0 0 0 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 2 0 0 Cervical Dystonia In cervical dystonia patients evaluated for safety in double-blind and open-label studies following injection of BOTOX, the most frequently reported adverse reactions were dysphagia (19%), upper respiratory infection (12%), neck pain (11%), and headache (11%). Other events reported in 2-10% of patients in any one study in decreasing order of incidence include: increased cough, flu syndrome, back pain, rhinitis, dizziness, hypertonia, soreness at injection site, asthenia, oral dryness, speech disorder, fever, nausea, and drowsiness. Stiffness, numbness, diplopia, ptosis, and dyspnea have been reported. Dysphagia and symptomatic general weakness may be attributable to an extension of the pharmacology of BOTOX resulting from the spread of the toxin outside the injected muscles [see Warning s and Precautions ( 5.1 , 5.6 )] . The most common severe adverse reaction associated with the use of BOTOX injection in patients with cervical dystonia is dysphagia with about 20% of these cases also reporting dyspnea [see Wa rnings and Precautions ( 5.1 , 5.6 )] . Most dysphagia is reported as mild or moderate in severity. However, it may be associated with more severe signs and symptoms [s ee Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Additionally, reports in the literature include a case of a female patient who developed brachial plexopathy two days after injection of 120 Units of BOTOX for the treatment of cervical dystonia, and reports of dysphonia in patients who have been treated for cervical dystonia. Primary Axillary Hyperhidrosis The most frequently reported adverse reactions (3-10% of adult patients) following injection of BOTOX in double-blind studies included injection site pain and hemorrhage, non-axillary sweating, infection, pharyngitis, flu syndrome, headache, fever, neck or back pain, pruritus, and anxiety. The data reflect 346 patients exposed to BOTOX 50 Units and 110 patients exposed to BOTOX 75 Units in each axilla. Blepharospasm In a study of blepharospasm patients who received an average dose per eye of 33 Units (injected at 3 to 5 sites) of the currently manufactured BOTOX, the most frequently reported adverse reactions were ptosis (21%), superficial punctate keratitis (6%), and eye dryness (6%). Other events reported in prior clinical studies in decreasing order of incidence include: irritation, tearing, lagophthalmos, photophobia, ectropion, keratitis, diplopia, entropion, diffuse skin rash, and local swelling of the eyelid skin lasting for several days following eyelid injection. In two cases of VII nerve disorder, reduced blinking from BOTOX injection of the orbicularis muscle led to serious corneal exposure, persistent epithelial defect, corneal ulceration and a case of corneal perforation. Focal facial paralysis, syncope, and exacerbation of myasthenia gravis have also been reported after treatment of blepharospasm. Strabismus Extraocular muscles adjacent to the injection site can be affected, causing vertical deviation, especially with higher doses of BOTOX. The incidence rates of these adverse effects in 2058 adults who received a total of 3650 injections for horizontal strabismus was 17%. The incidence of ptosis has been reported to be dependent on the location of the injected muscles, 1% after inferior rectus injections, 16% after horizontal rectus injections and 38% after superior rectus injections. In a series of 5587 injections, retrobulbar hemorrhage occurred in 0.3% of cases.

6.2 Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity. The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to onabotulinumtoxinA in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading. In a long term, open-label study evaluating 326 cervical dystonia patients treated for an average of 9 treatment sessions with the current formulation of BOTOX, 4 (1.2%) patients had positive antibody tests. All 4 of these patients responded to BOTOX therapy at the time of the positive antibody test. However, 3 of these patients developed clinical resistance after subsequent treatment, while the fourth patient continued to respond to BOTOX therapy for the remainder of the study. One patient among the 445 hyperhidrosis patients (0.2%), two patients among the 380 adult upper limb spasticity patients (0.5%), and no patients among 406 migraine patients with analyzed specimens developed the presence of neutralizing antibodies. In one Phase 3 study and the open-label extension study in patients with pediatric lower limb spasticity, neutralizing antibodies developed in 2 of 264 patients (0.8%) treated with BOTOX for up to 5 treatment cycles. Both patients continued to experience clinical benefit following subsequent BOTOX treatments. In overactive bladder patients with analyzed specimens from the two phase 3 studies and the open-label extension study, neutralizing antibodies developed in 0 of 954 patients (0.0%) while receiving BOTOX 100 Unit doses and 3 of 260 patients (1.2%) after subsequently receiving at least one 150 Unit dose. Response to subsequent BOTOX treatment was not different following seroconversion in these three patients. In detrusor overactivity associated with neurologic condition patients with analyzable specimens in the adult drug development program (including the open-label extension study), neutralizing antibodies developed in 3 of 300 patients (1.0%) after receiving only BOTOX 200 Unit doses and 5 of 258 patients (1.9%) after receiving at least one 300 Unit dose. Following development of neutralizing antibodies in these 8 patients, 4 continued to experience clinical benefit, 2 did not experience clinical benefit, and the effect on the response to BOTOX in the remaining 2 patients is not known. In 99 pediatric patients who had a negative baseline result for binding antibodies or neutralizing antibodies and had at least one evaluable post-baseline value from one randomized double-blind study and one double-blind extension study, no patients developed neutralizing antibodies after receiving 50 Units to 200 Units of BOTOX. The data reflect the patients whose test results were considered positive for neutralizing activity to BOTOX in a mouse protection assay or negative based on a screening ELISA assay or mouse protection assay. Formation of neutralizing antibodies to botulinum toxin type A may reduce the effectiveness of BOTOX treatment by inactivating the biological activity of the toxin. The critical factors for neutralizing antibody formation have not been well characterized. The results from some studies suggest that BOTOX injections at more frequent intervals or at higher doses may lead to greater incidence of antibody formation. The potential for antibody formation may be minimized by injecting with the lowest effective dose given at the longest feasible intervals between injections.

6.3 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of BOTOX. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. These reactions include: abdominal pain; alopecia, including madarosis; anorexia; brachial plexopathy; denervation/muscle atrophy; diarrhea; dry eye; eyelid edema (following periocular injection); hyperhidrosis; hypoacusis; hypoaesthesia; localized muscle twitching; malaise; Mephisto sign; paresthesia; peripheral neuropathy; radiculopathy; erythema multiforme, dermatitis psoriasiform, and psoriasiform eruption; strabismus; tinnitus; and visual disturbances. There have been spontaneous reports of death, sometimes associated with dysphagia, pneumonia, and/or other significant debility or anaphylaxis, after treatment with botulinum toxin [s ee Warnings and Precautions ( 5.4 , 5.6 )]. There have also been reports of adverse events involving the cardiovascular system, including arrhythmia and myocardial infarction, some with fatal outcomes. Some of these patients had risk factors including cardiovascular disease. The exact relationship of these events to the botulinum toxin injection has not been established. New onset or recurrent seizures have also been reported, typically in patients who are predisposed to experiencing these events. The exact relationship of these events to the botulinum toxin injection has not been established.

Pregnancy: Based on animal data, may cause fetal harm. ( 8.1 )

8.1 Pregnancy Risk Summary There are no studies or adequate data from postmarketing surveillance on the developmental risk associated with use of BOTOX in pregnant women. In animal studies, administration of BOTOX during pregnancy resulted in adverse effects on fetal growth (decreased fetal weight and skeletal ossification) at clinically relevant doses, which were associated with maternal toxicity [see Data ]. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriages in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. Data Animal Data When BOTOX (4, 8, or 16 Units/kg) was administered intramuscularly to pregnant mice or rats two times during the period of organogenesis (on gestation days 5 and 13), reductions in fetal body weight and decreased fetal skeletal ossification were observed at the two highest doses. The no-effect dose for developmental toxicity in these studies (4 Units/kg) is approximately equal to the human dose of 400 Units, on a body weight basis (Units/kg). When BOTOX was administered intramuscularly to pregnant rats (0.125, 0.25, 0.5, 1, 4, or 8 Units/kg) or rabbits (0.063, 0.125, 0.25, or 0.5 Units/kg) daily during the period of organogenesis (total of 12 doses in rats, 13 doses in rabbits), reduced fetal body weights and decreased fetal skeletal ossification were observed at the two highest doses in rats and at the highest dose in rabbits. These doses were also associated with significant maternal toxicity, including abortions, early deliveries, and maternal death. The developmental no-effect doses in these studies of 1 Unit/kg in rats and 0.25 Units/kg in rabbits are less than the human dose of 400 Units, based on Units/kg. When pregnant rats received single intramuscular injections (1, 4, or 16 Units/kg) at three different periods of development (prior to implantation, implantation, or organogenesis), no adverse effects on fetal development were observed. The developmental no-effect level for a single maternal dose in rats (16 Units/kg) is approximately 2 times the human dose of 400 Units, based on Units/kg.

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of BOTOX in human or animal milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for BOTOX and any potential adverse effects on the breastfed infant from BOTOX or from the underlying maternal conditions.

8.4 Pediatric Use Detrusor Overactivity associated with a Neurologic Condition The safety and effectiveness of BOTOX for detrusor overactivity associated with a neurologic condition have been established in pediatric patients 5 years of age and older who have an inadequate response to or are intolerant of anticholinergic medication. Use of BOTOX in this patient population is based on the results of a randomized, double-blind, parallel group trial in 113 pediatric patients 5 to 17 years of age (inclusive) with detrusor overactivity associated with a neurologic condition (Study 191622-120) and a long-term, multicenter, double-blind, long-term extension trial (Study 191622-121) [see Clinical Studies ( 14.3 )]. The most common adverse reactions in this population were urinary tract infection, bacteriuria, hematuria, and leukocyturia [see Adverse Reactions ( 6.1 ) ] . The safety and effectiveness of BOTOX have not been established in patients with NDO younger than 5 years of age. Overactive Bladder The safety and effectiveness of BOTOX for the treatment of overactive bladder have not been established in pediatric patients. Efficacy was not demonstrated in a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, multiple-dose clinical study which was conducted to evaluate the efficacy and safety of BOTOX in pediatric patients aged 12 to 17 years with overactive bladder. Fifty-five patients who had an inadequate response to or were intolerant of at least one anticholinergic medication were treated with BOTOX. There was not a statistically significant difference in the mean change from baseline in the daily average frequency of daytime urinary incontinence episodes (primary efficacy endpoint) at week 12 post-treatment when a medium and high dose were each compared to a low dose of BOTOX. The adverse reactions in pediatric patients treated with BOTOX were comparable with the known safety profile in adults with overactive bladder. Prophylaxis of Headaches in Chronic Migraine Safety and effectiveness in patients below the age of 18 years have not been established. In a 12-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled clinical trial, 123 adolescent patients (ages 12 to below 18 years) with chronic migraine were randomized to receive BOTOX 74 Units, BOTOX 155 Units, or placebo, for one injection cycle. This trial did not establish the efficacy of BOTOX, compared with placebo, for the prophylaxis of headaches in adolescents with chronic migraine. Spasticity Safety and effectiveness have been established in pediatric patients 2 to 17 years of age [see Warnings and Precautions ( 5.1 ), Adverse Reactions ( 6.1 ) , and Clinical Studies ( 14.6 )] . The safety and effectiveness of BOTOX have been established by evidence from adequate and well-controlled studies of BOTOX in patients 2 to 17 years of age with upper and lower limb spasticity. Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 2 years have not been established [see Boxed Warning and Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Axillary Hyperhidrosis Safety and effectiveness in patients below the age of 18 years have not been established. Cervical Dystonia Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 16 years have not been established. Blepharospasm and Strabismus Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 12 years have not been established. Juvenile Animal Data In a study in which juvenile rats received intramuscular injection of BOTOX (0, 8, 16, or 24 Units/kg) every other week from postnatal day 21 for 12 weeks, changes in bone size/geometry associated with decreased bone density and bone mass were observed at all doses, in association with limb disuse, decreased muscle contraction, and decreased body weight gain. Impairment of fertility and male reproductive organ histopathology (degeneration of seminiferous tubules of the testis) were observed at the mid and high doses. Bone and male reproductive organ effects showed evidence of reversibility after dosing cessation. The no-effect dose for adverse developmental effects in juvenile animals (8 Units/kg) is similar to the human dose (400 Units) on a body weight (kg) basis.

8.5 Geriatric Use Of the 2145 adult patients in placebo-controlled clinical studies of BOTOX for the treatment of spasticity, 33.5% were 65 or older, and 7.7% were 75 years of age or older. No overall differences in safety were observed between elderly patients and adult patients younger than 65 years of age. In clinical studies of BOTOX across other indications, no overall differences in safety were observed between elderly patients and younger adult patients, with the exception of Overactive Bladder (see below). Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger adult patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Overactive Bladder Of 1242 overactive bladder patients in placebo-controlled clinical studies of BOTOX, 41.4% were 65 years of age or older, and 14.7% were 75 years of age or older. Adverse reactions of UTI and urinary retention were more common in patients 65 years of age or older in both placebo and BOTOX groups compared to younger patients (see Table 24 ). Otherwise, there were no overall differences in the safety profile following BOTOX treatment between patients aged 65 years and older compared to adult patients younger than 65 years of age in these studies. Table 24: Incidence of Urinary Tract Infection and Urinary Retention according to Age Group during First Placebo-Controlled Treatment, Placebo-Controlled Clinical Trials in Patients with OAB <65 Years 65 to 74 Years ≥ 75 Years Adverse Reaction s B OTOX 100 Units ( N=344 ) % Placebo ( N=348 ) % B OTOX 100 Units ( N=169 ) % Placebo ( N=151 ) % B OTOX 100 Units ( N=94 ) % Placebo ( N=86 ) % Urinary tract infection 21 7 30 13 38 19 Urinary retention 6 0.6 8 0 9 1 Observed effectiveness was comparable between these age groups in placebo-controlled clinical studies.