Onasemnogene Abeparvovec-Brve

ITVISMA برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) در بیماران بزرگسال و کودکان 2 سال و بالاتر با جهش تایید شده در ژن نورون حرکتی بقا 1 (SMN1) اندیکاسیون دارد. ITVISMA یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل ویروس آدنو (AAV) است که برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) در بیماران بزرگسال و کودکان 2 سال و بالاتر با جهش تایید شده در ژن SMN1 نشان داده شده است. (1)

ITVISMA یک سوسپانسیون شفاف تا کمی مات، بی رنگ تا سفید کم رنگ برای تزریق داخل نخاعی است. هر ویال تک دوز حاوی 1.2 × 1014 میلی گرم onasemnogene abeparvovec در 3 میلی لیتر سوسپانسیون است. ITVISMA دارای غلظت اسمی 4 × 10 13 vg/mL است و هر ویال حاوی حجم قابل استخراج حداقل 3 میلی لیتر است. هر ویال تک دوز حاوی 1.2 × 1014 میلی گرم onasemnogene abeparvovec در 3 میلی لیتر سوسپانسیون است. ITVISMA دارای غلظت اسمی 4 × 10 13 vg/mL است و هر ویال حاوی حجم قابل استخراج حداقل 3 میلی لیتر است. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

برنامه واکسیناسیون بیمار را برای تطبیق با تجویز همزمان کورتیکواستروئید قبل و بعد از تزریق ITVISMA تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. واکسن‌های خاصی مانند سرخک، اوریون و سرخجه (MMR) و آبله مرغان برای بیمارانی که دوز استروئیدی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی دارند (یعنی ≥ 2 هفته دریافت روزانه 20 میلی‌گرم یا 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن پردنیزون یا معادل آن) منع مصرف دارند. برنامه واکسیناسیون بیمار را برای تطبیق با تجویز همزمان کورتیکواستروئید قبل و بعد از تزریق ITVISMA تنظیم کنید. (7)

شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 10 درصد بیماران رخ داد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، علائم دستگاه گوارش فوقانی، تب و سردرد بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت ژن درمانی Novartis به شماره 1-833-828-3947 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک محصول دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در این بخش منعکس کننده قرار گرفتن در معرض ITVISMA در دو مطالعه بالینی است، مطالعه 1، یک مطالعه تصادفی کنترل شده با کنترل که ایمنی ITVISMA را در 126 بیمار مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) ارزیابی کرد و مطالعه 2، یک مطالعه با برچسب باز تک بازو که ایمنی بیماران ITVISMA را که قبلاً حداقل 27 بیماران مبتلا به SMA را درمان کرده بودند، ارزیابی کرد. 4 ماه شستشو) یا risdiplam (حداقل 15 روز شستشو). در مطالعه 1، در مجموع 75 بیمار یک تزریق داخل نخاعی ITVISMA را با دوز ثابت 1.2 x 1014 vg دریافت کردند و 51 بیمار تحت یک روش ساختگی قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 2، در مجموع 27 بیمار یک تزریق داخل نخاعی ITVISMA با دوز ثابت 1.2 x 1014 vg دریافت کردند. بیماران برای هر دو مطالعه به مدت 52 هفته پیگیری شدند. در مطالعه 1، عوارض جانبی جدی در چهار بیمار (5٪) از جمله افزایش آنزیم های کبدی (n=1)، اختلال حسی (n=2)، و استفراغ (n=1) گزارش شد. شایع ترین واکنش های جانبی که در ≥ 2% از بیماران در مطالعه 1 رخ می دهد در جدول 3 زیر خلاصه شده است. جدول 3: عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران یا با فراوانی بالاتر در بیماران تحت درمان با ITVISMA در مقایسه با گروه شم در مطالعه 1 رخ می دهد واکنش های جانبی ITVISMA Sham (N = 75)، n (%) (N = 51)، n (%) * ترکیبی است که شامل چند عبارت مرتبط است. ب) علائم و نشانه هایی که ممکن است حاکی از سمیت گانگلیون ریشه پشتی (DRG) باشد، در عرض 3 هفته پس از تزریق ITVISMA رخ داد و تثبیت شد اما در پایان دوره مطالعه حل نشد. ج) 154 روز پس از عمل شم رخ داد و پس از 15 روز بدون مداخله برطرف شد. عفونت دستگاه تنفسی فوقانی * 31 (41) 15 (29) پیرکسی 19 (25) 12 (24) علائم دستگاه گوارش فوقانی * 20 (27) 8 (16) افزایش آنزیم کبدی * 6 (8) یک 5 (10) سردرد 8 (4) (11) اینچ (11) دیزی 2 اندام 3 (4) 1 (2) ترومبوسیتوپنی * 3 (4) 0 اختلال حسی * 2 (3) b 1 (2) c ایمنی ارزیابی شده در مطالعه 2 هیچ رویداد ایمنی اضافی را با ITVISMA شناسایی نکرد مدیریت

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ZOLGENSMA، یک محصول مشابه حاوی همان ماده فعال (onasemnogene abeparvovec) که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم خونی و لنفاوی: میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی حاد کبدی (کشنده و غیر کشنده)، آسیب حاد کبدی اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تب، واکنش های مربوط به انفوزیون بررسی ها: افزایش تروپونین

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه بالینی در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با محصول وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها هیچ خطری برای ناهنجاری‌های جنینی یا انتقال به جنین موش با تجویز داخل وریدی (IV) onasemnogene abeparvovec در روز ششم بارداری در سطوح دوزی معادل حداقل 7 برابر دوز بالینی داخل نخاعی نشان نداده است. مشخص نیست که آیا ITVISMA قابلیت انتقال به جنین در انسان را دارد یا خیر. بنابراین، زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند، تنها باید پس از ارزیابی کامل سود و خطر، تحت درمان با ITVISMA قرار گیرند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش، حیوانات باردار دوز وریدی 1.1 x 1013 vg/kg یا 1.1 x 1014 vg/kg onasemnogene abeparvovec در روز ششم حاملگی دریافت کردند، که منجر به هیچ شواهدی از سمیت جنینی مادر، کاهش سمیت جنینی و جنینی مادر نشد. Onasemnogene abeparvovec DNA در سطوح پایین در جفت تشخیص داده شد اما در هیچ بافت جنینی در روز 18 حاملگی مشاهده نشد. سطح هیچ اثر نامطلوبی مشاهده نشده برای سمیت مادر و رشد 1.1 x 1014 vg/kg است که حداقل 7 برابر سطح دوز IT بالینی توصیه شده بر اساس وزن بدن است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ITVISMA در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ITVISMA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ITVISMA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان وضعیت بارداری زنان با پتانسیل باروری باید قبل از درمان با ITVISMA تأیید شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری زنان دارای پتانسیل باروری باید از پیشگیری موثر از بارداری (روش هایی که منجر به نرخ بارداری کمتر از 1% می شود) استفاده کنند و باید تا 6 ماه پس از تجویز ITVISMA از اهدای تخمک خودداری کنند. مردانی که می توانند فرزندی داشته باشند باید از روش های جلوگیری از بارداری استفاده کنند و به مدت 3 ماه پس از تجویز ITVISMA از اهدای اسپرم خودداری کنند. ناباروری اطلاعاتی در مورد تأثیر ITVISMA بر باروری انسان وجود ندارد. در مطالعات باروری حیوانی، onasemnogene abeparvovec بر باروری در موش‌های نر و ماده با دوز 1.1 × 1014 Vg/kg تزریق داخل وریدی تأثیری نداشت [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ITVISMA در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ITVISMA توسط داده های یک مطالعه بالینی (مطالعه 1) که 126 بیمار کودک 2 سال و بالاتر را مورد بررسی قرار داد [به واکنش های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] پشتیبانی شد. ایمنی و اثربخشی ITVISMA در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

8.6 نارسایی کبدی بیمارانی که از قبل نارسایی کبدی یا عفونت ویروسی حاد کبدی دارند، ممکن است در معرض خطر بیشتری برای آسیب کبدی باشند. درمان ITVISMA باید در بیماران مبتلا به نارسایی کبد به دقت مورد توجه قرار گیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ مطالعه بالینی در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با محصول وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها هیچ خطری برای ناهنجاری‌های جنینی یا انتقال به جنین موش با تجویز داخل وریدی (IV) onasemnogene abeparvovec در روز ششم بارداری در سطوح دوزی معادل حداقل 7 برابر دوز بالینی داخل نخاعی نشان نداده است. مشخص نیست که آیا ITVISMA قابلیت انتقال به جنین در انسان را دارد یا خیر. بنابراین، زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند، تنها باید پس از ارزیابی کامل سود و خطر، تحت درمان با ITVISMA قرار گیرند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش، حیوانات باردار دوز وریدی 1.1 x 1013 vg/kg یا 1.1 x 1014 vg/kg onasemnogene abeparvovec در روز ششم حاملگی دریافت کردند، که منجر به هیچ شواهدی از سمیت جنینی مادر، کاهش سمیت جنینی و جنینی مادر نشد. Onasemnogene abeparvovec DNA در سطوح پایین در جفت تشخیص داده شد اما در هیچ بافت جنینی در روز 18 حاملگی مشاهده نشد. سطح هیچ اثر نامطلوبی مشاهده نشده برای سمیت مادر و رشد 1.1 x 1014 vg/kg است که حداقل 7 برابر سطح دوز IT بالینی توصیه شده بر اساس وزن بدن است.

ایمنی و کارایی ITVISMA در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ITVISMA توسط داده های یک مطالعه بالینی (مطالعه 1) که 126 بیمار کودک 2 سال و بالاتر را مورد بررسی قرار داد [به واکنش های جانبی (6) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] پشتیبانی شد. ایمنی و اثربخشی ITVISMA در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

ITVISMA (onasemnogene abeparvovec-brve) یک سوسپانسیون از یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل ویروسی مرتبط با آدنو برای تزریق داخل نخاعی است. این یک AAV9 خود مکمل نوترکیب است که حاوی تراریخته ای است که پروتئین نورون حرکتی بقای انسانی (SMN) را کد می کند و تحت کنترل یک پروموتر هیبریدی تقویت کننده سیتومگالوویروس/مرغ-بتا-اکتین است. ITVISMA دارای غلظت اسمی 4 × 10 13 vg/mL است. هر ویال حاوی حجم قابل استخراج حداقل 3 میلی‌لیتر و مواد کمکی 20 میلی‌مولار تریس (PH 8.0)، 1 میلی‌مولار کلرید منیزیم (MgCl 2)، 200 میلی‌مولار کلرید سدیم (NaCl) و 0.005 درصد حاوی poloxamer 188 است.

12.1 مکانیسم عمل ITVISMA یک وکتور AAV نوترکیب غیر تکرارشونده است که از کپسید AAV9 برای ارائه یک کپی عملکردی از ژن نورون حرکتی 1 بقای انسانی (SMN1) استفاده می کند. DNA ترانس ژن تا حد زیادی به شکل اپیزومی در هسته سلول های ترانسدود شده باقی می ماند. بیان ژن توسط یک پروموتر سازنده (هیبرید مرغ-بتا-اکتین افزایش یافته سیتومگالوویروس) انجام می شود که منجر به بیان مداوم و پایدار SMN می شود. SMA توسط یک جهش دو آللی در ژن SMN1 ایجاد می شود که منجر به بیان ناکافی پروتئین SMN می شود. با ارائه منبع جایگزین بیان پروتئین SMN در نورون های حرکتی، انتظار می رود که بقا و عملکرد نورون های حرکتی تبدیل شده را ارتقا دهد.

12.2 فارماکودینامیک هیچ داده فارماکودینامیک بالینی مرتبطی برای ITVISMA وجود ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک توزیع بیولوژیکی غیر بالینی تزریق داخل نخاعی (IT) onasemnogene abeparvovec به پستانداران غیر انسانی (NHPs) در سطوح دوز 1.2 × 10 13 (معادل دوز درمانی بالینی)، 3.0 × 3.0 3، 10 10 × 10 یا 6. ژنوم (vg)/حیوان، منجر به توزیع زیستی ناقل به تمام CNS و بافت‌های محیطی ارزیابی‌شده شد. غلظت DNA ناقل در کبد، به دنبال گانگلیون ریشه پشتی (DRG) و نخاع، با کمترین غلظت در غدد جنسی، بالاترین میزان بود. غلظت DNA ناقل در نخاع بین 6 هفته و 12 ماه پس از تجویز در تمام سطوح دوز ارزیابی شده ثابت باقی می ماند. تجویز IT یا داخل سیسترنا magna ابزاری scAAV9CB-GFP وکتور به NHPهای بالغ منجر به تشخیص DNA ناقل در تخمک‌ها و سلول‌های استرومایی تخمدان ماده‌ها شد که 1.0 × 10 13 و 3.0 × 10 10 13 وکتور در روز پس از تجویز محصول حیوانی تجویز شد. در موش‌ها، تجویز داخل وریدی یا داخل بطن مغزی onasemnogene abeparvovec منجر به شناسایی ناقل DNA در سلول‌های زایا نر و ماده در 24 هفته پس از تجویز نشد. در پستانداران غیر انسانی، تیترهای آنتی بادی ضد AAV9 بالای سرم (مطابق با مقادیر تیتر انسانی تا حدود 1:25000) نشان داده نشد که بر توزیع DNA بر روی ناقل scAAV9 (استفاده شده در onasemnogene abeparvovec) در نخاع پس از تجویز IT تأثیری ندارد. ریزش ناقل بالینی مطالعات ریختن ناقل ITVISMA، که میزان DNA ناقل حذف شده از بدن را از طریق بزاق، ادرار، مدفوع و ترشحات بینی ارزیابی می‌کند، پس از تجویز داخل نخاعی در 134 بیمار انجام شد. DNA ناقل در ریزش نمونه ها در 134 بیمار پس از تزریق IT ITVISMA قابل تشخیص بود. ریزش DNA ITVISMA در درجه اول از طریق مدفوع بود. اوج ریزش در شرکت کنندگان به ترتیب 10، 3، 2 و 8 روز پس از دوز برای مدفوع، ادرار، بزاق و ترشح بینی مشاهده شد. اکثر DNA ناقل (بیش از 90٪) در عرض 2 هفته پس از تجویز دوز دفع می شود.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات ITVISMA یا سایر محصولات ژن درمانی AAV می شود. در مطالعه 1 و مطالعه 2، تیتر آنتی بادی ضد AAV9 در 102 بیمار به دنبال یک تزریق IT تک ITVISMA ارزیابی شد. در این مطالعات، بیماران باید تیتر آنتی بادی ضد AAV9 پایه ≤ 1:50 داشته باشند. افزایش تیتر آنتی بادی ضد AAV9 نسبت به سطح پایه در همه بیماران با میانگین تیتر آنتی بادی ضد AAV9 ≥ 1:819200 در 12 ماه پس از تزریق ITVISMA در هر دو مطالعه گزارش شد. در طول دوره 12 ماهه پس از تزریق ITVISMA در مطالعه 1 و مطالعه 2، آنتی بادی های ضد SMN مثبت به ترتیب در 5/75 (6.7%) و 2/27 (7.4%) از بیماران تحت درمان با ITVISMA مشاهده شد. هیچ اثر بالینی مشخصی از آنتی بادی های ضد SMN و ضد AAV9 بر ایمنی یا اثربخشی ITVISMA در طول دوره پیگیری 12 ماهه پس از مصرف وجود نداشت.

ITVISMA یک وکتور AAV نوترکیب غیر تکرار شونده است که از کپسید AAV9 برای ارائه یک کپی عملکردی از ژن نورون حرکتی 1 انسان بقا (SMN1) استفاده می کند. DNA ترانس ژن تا حد زیادی به شکل اپیزومی در هسته سلول های ترانسدود شده باقی می ماند. بیان ژن توسط یک پروموتر سازنده (هیبرید مرغ-بتا-اکتین افزایش یافته سیتومگالوویروس) انجام می شود که منجر به بیان مداوم و پایدار SMN می شود. SMA توسط یک جهش دو آللی در ژن SMN1 ایجاد می شود که منجر به بیان ناکافی پروتئین SMN می شود. با ارائه منبع جایگزین بیان پروتئین SMN در نورون های حرکتی، انتظار می رود که بقا و عملکرد نورون های حرکتی تبدیل شده را ارتقا دهد.

هیچ داده فارماکودینامیک مرتبط بالینی برای ITVISMA وجود ندارد.

توزیع بیولوژیکی غیر بالینی تزریق داخل نخاعی (IT) onasemnogene abeparvovec به پستانداران غیر انسانی (NHPs) در سطوح دوز 1.2 × 10 13 (معادل دوز درمانی بالینی)، 3.0 × 10 13، یا 6.0 × 10 10 13، یا 6.0 s/malani × نتیجه در توزیع زیستی ناقل به تمام CNS و بافت‌های محیطی ارزیابی شد. غلظت DNA ناقل در کبد، به دنبال گانگلیون ریشه پشتی (DRG) و نخاع، با کمترین غلظت در غدد جنسی، بالاترین میزان بود. غلظت DNA ناقل در نخاع بین 6 هفته و 12 ماه پس از تجویز در تمام سطوح دوز ارزیابی شده ثابت باقی می ماند. تجویز IT یا داخل سیسترنا magna ابزاری scAAV9CB-GFP وکتور به NHPهای بالغ منجر به تشخیص DNA ناقل در تخمک‌ها و سلول‌های استرومایی تخمدان ماده‌ها شد که 1.0 × 10 13 و 3.0 × 10 10 13 وکتور در روز پس از تجویز محصول حیوانی تجویز شد. در موش‌ها، تجویز داخل وریدی یا داخل بطن مغزی onasemnogene abeparvovec منجر به شناسایی ناقل DNA در سلول‌های زایا نر و ماده در 24 هفته پس از تجویز نشد. در پستانداران غیر انسانی، تیترهای آنتی بادی ضد AAV9 بالای سرم (مطابق با مقادیر تیتر انسانی تا حدود 1:25000) نشان داده نشد که بر توزیع DNA بر روی ناقل scAAV9 (استفاده شده در onasemnogene abeparvovec) در نخاع پس از تجویز IT تأثیری ندارد. ریزش ناقل بالینی مطالعات ریختن ناقل ITVISMA، که میزان DNA ناقل حذف شده از بدن را از طریق بزاق، ادرار، مدفوع و ترشحات بینی ارزیابی می‌کند، پس از تجویز داخل نخاعی در 134 بیمار انجام شد. DNA ناقل در ریزش نمونه ها در 134 بیمار پس از تزریق IT ITVISMA قابل تشخیص بود. ریزش DNA ITVISMA در درجه اول از طریق مدفوع بود. اوج ریزش در شرکت کنندگان به ترتیب 10، 3، 2 و 8 روز پس از دوز برای مدفوع، ادرار، بزاق و ترشح بینی مشاهده شد. اکثر DNA ناقل (بیش از 90٪) در عرض 2 هفته پس از تجویز دوز دفع می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه حیوانی برای ارزیابی اثرات onasemnogene abeparvovec بر سرطان زایی یا جهش زایی انجام نشده است. در مطالعات باروری و رشد اولیه جنینی که در موش‌های نر و ماده انجام شد، DNA abeparvovec onasemnogene در بافت‌های غدد جنسی موش‌هایی که onasemnogene abeparvovec به صورت داخل وریدی در سطوح دوز 1.1x10 1.1 یا 1.1 × 10.10 گرم وزن بدن ژن (vg/gkkks) تجویز شده بود، شناسایی شد. هیچ اثر نامطلوبی بر شاخص های باروری، باروری یا جفت گیری مرد یا زن مشاهده نشد. هیچ مدرکی مبنی بر انتقال سلول زاینده یا انتقال ژرمین گزارش نشده است. [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Hepatotoxicity Inform patients and caregivers that ITVISMA could increase liver enzyme levels. Inform patients and caregivers that patients will receive an oral corticosteroid medication before and after ITVISMA injection, and will undergo regular blood tests to monitor liver function. Advise patients and caregivers to contact their healthcare provider immediately if the patient’s skin and/or whites of the eyes appear yellowish, if the patient misses a dose of corticosteroid or vomits it up, or if the patient experiences a decrease in alertness [see Warnings and Precautions (5.1)] . Vaccination Before and After ITVISMA Injection Advise patients and caregivers to consult with their healthcare provider to determine if adjustments to the patient’s vaccination schedule are necessary during corticosteroid use. Inform patients and caregivers that where feasible, the vaccination schedule should be adjusted appropriately to accommodate treatment with corticosteroid. Prophylaxis against influenza and RSV is recommended and vaccination status should be up-to-date prior to ITVISMA administration. Please consult your health care provider [see Dosage and Administration (2.1), Drug Interactions (7)] . Concurrent Infections Patients and caregivers should be aware that an infection (e.g., cold, flu, gastroenteritis, otitis media, bronchiolitis, etc.) before or after ITVISMA injection could lead to more serious complications. Patients, caregivers and close contacts of patients should follow infection prevention practices (e.g., hand hygiene, coughing/sneezing etiquette, limiting potential contacts). Advise patients and caregivers of the signs of a possible infection, such as coughing, wheezing, sneezing, runny nose, sore throat, or fever. Patients and caregivers should contact their healthcare provider immediately if the patient experiences any symptoms suggestive of infection before or after ITVISMA injection [see Dosage and Administration (2.1)] . Thrombocytopenia Inform patients and caregivers that ITVISMA could decrease blood platelet count and increase the risk of bruising or bleeding. Inform patients and caregivers that decreases in platelet counts were observed within the first week after ITVISMA injection. Advise patients and caregivers to seek medical attention if the patient experiences unexpected bruising or bleeding [see Warnings and Precautions (5.2)] . Peripheral Sensory Neuropathy Inform patients and caregivers that peripheral sensory neuropathy has occurred with ITVISMA administration. Advise patients and caregivers to contact their healthcare provider promptly if the patient experiences numbness, tingling, prickling, or pain in the arms, hands, legs and/or feet [see Warnings and Precautions (5.3)] . Thrombotic Microangiopathy Inform patients and/or caregivers that decreased blood platelet and red blood cell counts, acute kidney injury, and increased bruising or bleeding, which may be indicative of TMA, can occur. Advise patients and/or caregivers to seek immediate medical attention if the patient experiences unexpected bruising or bleeding, seizures, or decreased urine output [see Warnings and Precautions (5.4)] . AAV Vector Integration and Risk of Tumorigenicity Inform patients and/or caregivers that there is a theoretical risk of tumorigenicity with AAV therapies such as ITVISMA. Advise patients and/or caregivers to contact their healthcare provider and Novartis Gene Therapies, Inc. (1-833-828-3947) if the patient who received ITVISMA develops a tumor [see Warnings and Precautions (5.6)] . Contraception and Egg/Sperm Donation Advise women of childbearing potential to use an effective method of contraception and to refrain from egg donation for 6 months following ITVISMA injection. Advise men capable of fathering a child to use a barrier method of contraception and to refrain from sperm donation for 3 months following ITVISMA injection [see Use in Specific Populations (8.3)] . Manufactured by, Packed by, Distributed by: Novartis Gene Therapies, Inc. 2275 Half Day Road Bannockburn, IL 60015 USA U.S. License Number 2250 ©2025 Novartis Gene Therapies, Inc. T2026-18