Onasemnogene Abeparvovec-Xioi

ZOLGENSMA یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل ویروس آدنو (AAV) است که برای درمان کودکان زیر 2 سال مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) با جهش‌های دو آللی در ژن نورون حرکتی بقا 1 (SMN1) نشان داده شده است. محدودیت های استفاده ایمنی و اثربخشی تجویز مکرر ZOLGENSMA ارزیابی نشده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. استفاده از ZOLGENSMA در بیماران مبتلا به SMA پیشرفته (به عنوان مثال، فلج کامل اندام ها، وابستگی دائمی به ونتیلاتور) ارزیابی نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ZOLGENSMA یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل ویروس آدنو (AAV) است که برای درمان کودکان زیر 2 سال مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) با جهش های دو آللی در ژن نورون حرکتی بقا 1 (SMN1) نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده ایمنی و اثربخشی تجویز مکرر ZOLGENSMA ارزیابی نشده است. (1، 6.2) استفاده از ZOLGENSMA در بیماران مبتلا به SMA پیشرفته (به عنوان مثال، فلج کامل اندام ها، وابستگی دائمی به ونتیلاتور) ارزیابی نشده است. ( 1 , 14 )

ZOLGENSMA یک سوسپانسیون برای انفوزیون داخل وریدی است. ZOLGENSMA در کیت حاوی 2 تا 14 ویال ارائه می شود. ویال ها در 2 حجم پر می شوند: 5.5 میلی لیتر یا 8.3 میلی لیتر. ZOLGENSMA دارای غلظت اسمی 2.0 × 10 13 vg/mL است و هر ویال حاوی حجم قابل استخراج حداقل 5.5 میلی لیتر یا 8.3 میلی لیتر است. دوز داخل وریدی بر اساس وزن بدن بیمار با دوز توصیه شده 1.1 × 1014 vg/kg برای بیماران اطفال تعیین می شود. ZOLGENSMA یک سوسپانسیون برای انفوزیون داخل وریدی است که به صورت ویال یکبار مصرف عرضه می شود. ( 3 ) ZOLGENSMA در کیت حاوی 2 تا 14 ویال، به صورت ترکیبی از 2 حجم پر شده ویال (5.5 میلی لیتر یا 8.3 میلی لیتر) ارائه می شود. همه ویال ها دارای غلظت اسمی 2.0 × 1013 ژنوم ناقل (vg) در هر میلی لیتر هستند. هر ویال ZOLGENSMA حاوی حجم قابل استخراج حداقل 5.5 میلی لیتر یا 8.3 میلی لیتر است. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

در صورت امکان، برنامه واکسیناسیون بیمار را طوری تنظیم کنید که با تجویز همزمان کورتیکواستروئید قبل و بعد از تزریق ZOLGENSMA مطابقت داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. واکسن‌های خاصی مانند سرخک، اوریون و سرخجه (MMR) و آبله مرغان برای بیمارانی که دوز استروئیدی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی دارند (یعنی ≥ 2 هفته دریافت روزانه 20 میلی‌گرم یا 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن پردنیزون یا معادل آن) منع مصرف دارند. پیشگیری فصلی RSV توصیه می‌شود (راهنمای بهترین عملکرد عمومی برای ایمن‌سازی [www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/downloads/general-recs.pdf]، eds2017). در صورت امکان، برنامه واکسیناسیون بیمار را برای تطبیق با تجویز همزمان کورتیکواستروئید قبل و بعد از تزریق ZOLGENSMA تنظیم کنید. (7)

شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 5%) افزایش آمینوترانسفرازها و استفراغ بود. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 5%) افزایش آمینوترانسفرازها و استفراغ بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت ژن درمانی Novartis به شماره 1-833-828-3947 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک محصول دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در این بخش منعکس کننده قرار گرفتن در معرض ZOLGENSMA در پنج مطالعه بالینی است که در مجموع 68 بیمار ثبت نام کرده بودند. این شامل چهار کارآزمایی بالینی برچسب باز آینده نگر [NCT03306277 (مطالعه 1)، NCT02122952 (مطالعه 2)، NCT03505099، NCT04851873 (مطالعه 3)] و یک مطالعه پیگیری طولانی مدت مشاهده ای [NCT0734]2 است. جمعیت بیماران در NCT03306277، NCT03505099، و NCT02122952 در محدوده سنی از 0.3 ماه تا 7.9 ماه در زمان انفوزیون (سن متوسط، 3.3 ماه)، با محدوده وزنی از 3.0 کیلوگرم تا 8.4 کیلوگرم (وزن میانه، 5.5 کیلوگرم مطالعاتی) بودند [1.5 کیلوگرم] در یک مطالعه بالینی بدون مجوز و پس از مجوز (مطالعه 3، NCT04851873)، ایمنی ZOLGENSMA در 24 کودک، بین 1.5 تا 9.1 سال (سن متوسط، 4.9 سال)، با محدوده وزنی از ≥ 8.5 کیلوگرم تا ≤ 21 کیلوگرم (15.15 کیلوگرم) ارزیابی شد. تنها یکی از 24 بیمار در زمان تجویز ZOLGENSMA کمتر از 2 سال سن داشت. بیماران در مطالعه 3 2 تا 4 نسخه از SMN2 داشتند. قبل از درمان با ZOLGENSMA، 21 بیمار درمان قبلی خود را با nusinersen یا risdiplam قطع کردند. انواع عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعه 3 با موارد مطالعات 1 و 2 مطابقت داشت. افزایش آنزیم های کبدی در مطالعه 3 با فرکانس بالاتری در مقایسه با 4 مطالعه قبلی رخ داد. افزایش AST یا ALT > 2 × ULN در اکثر بیماران (23 از 24 بیمار)، از جمله 21 بیمار با افزایش ALT > 3 × ULN و 5 بیمار با افزایش ALT > 20 × ULN مشاهده شد. این بیماران از نظر بالینی بدون علامت بودند و افزایش بیلی روبین مشاهده نشد. افزایش AST و ALT با استفاده از کورتیکواستروئیدها، معمولاً با مدت طولانی و/یا با دوز بالاتر مدیریت شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. کاهش گذرا در تعداد پلاکت ها، که معیارهای ترومبوسیتوپنی را برآورده می کرد، در 20 بیمار از 24 بیمار مشاهده شد. تعداد پلاکت در چهار بیمار کمتر از 50000 در میکرولیتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 5%) و افزایش آلانین آمینوترانسفراز در 4 مطالعه (تاریخ قطع داده ها: 27 سپتامبر 2018) در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: عوارض جانبی و افزایش ALT* پس از درمان با ZOLGENSMA بیماران n = 44 (3.0-8.4 کیلوگرم) عوارض جانبی n (%) اختصارات: ULN، حد بالای نرمال. ALT، آلانین آمینوترانسفراز. * یافته های آزمایشگاهی آمینوترانسفرازهای افزایش یافته 12 (27%) ALT > 3 X ULN 7 (16%) ALT > 20 X ULN 4 (9%) استفراغ 3 (7%) یک مورد مرگ در یک بیمار که ZOLGENSMA در سن 5 ماهگی (6 کیلوگرم) دریافت کرده بود، در یک کارآزمایی بالینی تکمیل شده غیر ایالات متحده رخ داد (NCT34610). بیمار در ابتدا 12 روز پس از انفوزیون ZOLGENSMA با نارسایی تنفسی مراجعه کرد و مشخص شد که RSV و پاراآنفلوآنزا در ترشحات تنفسی دارد. بیمار اپیزودهای افت فشار خون جدی و به دنبال آن تشنج داشت و تقریباً 30 روز پس از انفوزیون ZOLGENSMA دچار لکوآنسفالوپاتی (نقص ماده سفید مغز) شد. بیمار 52 روز پس از انفوزیون ZOLGENSMA پس از قطع حمایت زندگی فوت کرد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ZOLGENSMA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]، ترومبوسیتوپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی حاد کبد (کشنده و غیر کشنده)، آسیب حاد کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی عمومی] : تب، واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] بررسی ها: تروپونین افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]

استفاده در کودکان: استفاده از ZOLGENSMA در نوزادان نارس قبل از رسیدن به سن کامل حاملگی توصیه نمی شود زیرا درمان همزمان با کورتیکواستروئیدها ممکن است بر رشد عصبی تأثیر منفی بگذارد. انفوزیون ZOLGENSMA را تا رسیدن به سن حاملگی کامل به تاخیر بیاندازید. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعاتی در مورد مصرف ZOLGENSMA در زنان باردار وجود ندارد. مشخص نیست که آیا ZOLGENSMA پتانسیل انتقال به جنین در انسان را دارد یا خیر. مطالعات تولیدمثل حیوانی در موش‌ها هیچ خطری برای ناهنجاری‌های جنینی یا انتقال به جنین موش با تجویز داخل وریدی (IV) onasemnogene abeparvovec، ماده فعال موجود در ZOLGENSMA، در روز ششم بارداری در سطوح دوز معادل دوز بالینی IV از ZOLGENSMA، Impact. 13.1 )]، به داده های حیوانات مراجعه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش، حیوانات باردار دوز وریدی 1.1 x 1013 vg/kg یا 1.1 x 1014 vg/kg onasemnogene abeparvovec در روز ششم حاملگی دریافت کردند، که منجر به هیچ شواهدی از سمیت جنینی مادر، کاهش سمیت جنینی و جنینی مادر نشد. Onasemnogene abeparvovec DNA در سطوح پایین در جفت تشخیص داده شد، اما در هیچ بافت جنینی در روز 18 بارداری مشاهده نشد. سطح هیچ گونه اثر نامطلوبی مشاهده نشده برای سمیت مادری و رشدی 1.1 x 1014 vg/kg است که دوز IV بالینی توصیه شده ZOLGENSMA است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ZOLGENSMA در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ZOLGENSMA و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از ZOLGENSMA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. هیچ اطلاعاتی در مورد اینکه آیا شیردهی باید در مادرانی که ممکن است برای آنتی بادی های ضد AAV9 سرم مثبت باشند محدود شود وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی ZOLGENSMA در بیماران کودکانی که انفوزیون ZOLGENSMA را در سنین 0.3 تا 7.9 ماه دریافت کردند (محدوده وزنی 3.0 کیلوگرم تا 8.4 کیلوگرم) مورد مطالعه قرار گرفت. ایمنی همچنین در مطالعه 3 (مطالعه پس از مجوز) در بیماران با وزن 9.5 کیلوگرم تا 20.2 کیلوگرم مورد مطالعه قرار گرفت [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. اثر ZOLGENSMA در بیماران کودکانی که انفوزیون ZOLGENSMA را در سنین 0.5 تا 7.9 ماه (محدوده وزن، 3.6 کیلوگرم تا 8.4 کیلوگرم) دریافت کرده بودند مورد مطالعه قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. تجویز ZOLGENSMA به نوزادان نارس قبل از رسیدن به سن حاملگی کامل توصیه نمی شود، زیرا درمان همزمان با کورتیکواستروئیدها ممکن است بر رشد عصبی تأثیر منفی بگذارد. انفوزیون ZOLGENSMA را تا رسیدن به سن حاملگی کامل به تاخیر بیاندازید.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی درمان با زولگنسما باید به دقت مورد توجه قرار گیرد. مواردی از آسیب جدی کبدی حاد و نارسایی حاد کبدی با ZOLGENSMA در بیماران مبتلا به ناهنجاری های کبدی قبلی گزارش شده است. در آزمایشات بالینی، افزایش آمینوترانسفرازها در بیماران پس از تزریق ZOLGENSMA مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

خلاصه خطر اطلاعاتی در مورد استفاده از ZOLGENSMA در زنان باردار وجود ندارد. مشخص نیست که آیا ZOLGENSMA پتانسیل انتقال به جنین در انسان را دارد یا خیر. مطالعات تولیدمثل حیوانی در موش‌ها هیچ خطری برای ناهنجاری‌های جنینی یا انتقال به جنین موش با تجویز داخل وریدی (IV) onasemnogene abeparvovec، ماده فعال موجود در ZOLGENSMA، در روز ششم بارداری در سطوح دوز معادل دوز بالینی IV از ZOLGENSMA، Impact. 13.1 )]، به داده های حیوانات مراجعه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش، حیوانات باردار دوز وریدی 1.1 x 1013 vg/kg یا 1.1 x 1014 vg/kg onasemnogene abeparvovec در روز ششم حاملگی دریافت کردند، که منجر به هیچ شواهدی از سمیت جنینی مادر، کاهش سمیت جنینی و جنینی مادر نشد. Onasemnogene abeparvovec DNA در سطوح پایین در جفت تشخیص داده شد، اما در هیچ بافت جنینی در روز 18 بارداری مشاهده نشد. سطح هیچ گونه اثر نامطلوبی مشاهده نشده برای سمیت مادری و رشدی 1.1 x 1014 vg/kg است که دوز IV بالینی توصیه شده ZOLGENSMA است.

ایمنی ZOLGENSMA در بیماران کودکانی که انفوزیون ZOLGENSMA را در سنین 0.3 تا 7.9 ماه دریافت کردند (محدوده وزنی 3.0 کیلوگرم تا 8.4 کیلوگرم) مورد مطالعه قرار گرفت. ایمنی همچنین در مطالعه 3 (مطالعه پس از مجوز) در بیماران با وزن 9.5 کیلوگرم تا 20.2 کیلوگرم مورد مطالعه قرار گرفت [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. اثر ZOLGENSMA در بیماران کودکانی که انفوزیون ZOLGENSMA را در سنین 0.5 تا 7.9 ماه (محدوده وزن، 3.6 کیلوگرم تا 8.4 کیلوگرم) دریافت کرده بودند مورد مطالعه قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. تجویز ZOLGENSMA به نوزادان نارس قبل از رسیدن به سن حاملگی کامل توصیه نمی شود، زیرا درمان همزمان با کورتیکواستروئیدها ممکن است بر رشد عصبی تأثیر منفی بگذارد. انفوزیون ZOLGENSMA را تا رسیدن به سن حاملگی کامل به تاخیر بیاندازید.

ZOLGENSMA یک سوسپانسیون از یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل ویروسی مرتبط با آدنو برای انفوزیون داخل وریدی است. این یک AAV9 خود مکمل نوترکیب است که حاوی تراریخته ای است که پروتئین نورون حرکتی بقای انسانی (SMN) را کد می کند و تحت کنترل یک پروموتر هیبریدی تقویت کننده سیتومگالوویروس/مرغ-بتا-اکتین است. ZOLGENSMA دارای غلظت اسمی 2.0 × 10 13 vg/mL است. هر ویال حاوی حجم قابل استخراج نه کمتر از 5.5 میلی‌لیتر یا 8.3 میلی‌لیتر و مواد کمکی 20 میلی‌مولار تریس (pH 8.0)، 1 میلی‌مولار کلرید منیزیم (MgCl 2)، 200 میلی‌مولار کلرید سدیم (NaCl) و بسته‌بندی 0.005/0 درصد NSOLGE8 aNSOLGE8 asterile poloxamer است. سوسپانسیون و فاقد مواد نگهدارنده است.

12.1 مکانیسم عمل ZOLGENSMA یک ژن درمانی نوترکیب مبتنی بر AAV9 است که برای ارائه یک کپی از ژن کد کننده پروتئین SMN انسانی طراحی شده است. SMA توسط یک جهش دو آللی در ژن SMN1 ایجاد می شود که منجر به بیان ناکافی پروتئین SMN می شود. تجویز داخل وریدی ZOLGENSMA که منجر به انتقال سلولی و بیان پروتئین SMN می شود در دو مطالعه موردی انسانی مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک هیچ داده فارماکودینامیک بالینی مرتبطی برای ZOLGENSMA وجود ندارد.

12.3 Pharmacokinetics Vector shedding after infusion with ZOLGENSMA was investigated at multiple time points during Study 2. Samples of saliva, urine and stool were collected the day after infusion, weekly through Day 30, and then monthly through Month 12 and every 3 months thereafter. Samples from 5 patients were used for ZOLGENSMA vector DNA shedding analysis through the Month 18 visit. Vector DNA was shed in saliva, urine and stool after infusion of ZOLGENSMA, with much higher concentrations of vector DNA found in stool than in saliva or urine. The vector DNA concentration in saliva was low on Day 1 after infusion and declined to undetectable levels within 3 weeks. In urine, the vector DNA concentration was very low on Day 1 after infusion and declined to undetectable levels within 1 to 2 weeks. In stool, the vector DNA concentration was much higher than in saliva or urine for 1 to 2 weeks after infusion and declined to undetectable levels by 1 to 2 months after infusion. Biodistribution was evaluated in two patients who died 5.7 months and 1.7 months, respectively, after infusion of ZOLGENSMA at the dose of 1.1 x 10 14 vg/kg. Both cases showed that the highest levels of vector DNA were found in the liver. Vector DNA was also detected in the spleen, heart, pancreas, inguinal lymph node, skeletal muscles, peripheral nerves, kidney, lung, intestines, gonads, spinal cord, brain, and thymus. Immunostaining for SMN protein showed generalized SMN expression in spinal motor neurons, neuronal and glial cells of the brain, and in the heart, liver, skeletal muscles, and other tissues evaluated.

12.6 Immunogenicity In ZOLGENSMA clinical trials, patients were required to have baseline anti-AAV9 antibody titers of ≤ 1:50, measured using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Evidence of prior exposure to AAV9 was uncommon. The safety and efficacy of ZOLGENSMA in patients with anti-AAV9 antibody titers above 1:50 have not been evaluated. Perform baseline testing for the presence of anti AAV9 antibodies prior to ZOLGENSMA infusion. Retesting may be performed if anti-AAV9 antibody titers are reported as > 1:50 [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.3 )] . Following ZOLGENSMA infusion, increases from baseline in anti-AAV9 antibody titers occurred in all patients. In Study 2, anti-AAV9 antibody titers reached at least 1:102,400 in every patient, and titers exceeded 1:819,200 in most patients. Re administration of ZOLGENSMA in the presence of high anti-AAV9 antibody titer has not been evaluated.

ZOLGENSMA is a recombinant AAV9-based gene therapy designed to deliver a copy of the gene encoding the human SMN protein. SMA is caused by a bi-allelic mutation in the SMN1 gene, which results in insufficient SMN protein expression. Intravenous administration of ZOLGENSMA that results in cell transduction and expression of the SMN protein has been observed in two human case studies [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

There are no clinically relevant pharmacodynamics data for ZOLGENSMA.

Vector shedding after infusion with ZOLGENSMA was investigated at multiple time points during Study 2. Samples of saliva, urine and stool were collected the day after infusion, weekly through Day 30, and then monthly through Month 12 and every 3 months thereafter. Samples from 5 patients were used for ZOLGENSMA vector DNA shedding analysis through the Month 18 visit. Vector DNA was shed in saliva, urine and stool after infusion of ZOLGENSMA, with much higher concentrations of vector DNA found in stool than in saliva or urine. The vector DNA concentration in saliva was low on Day 1 after infusion and declined to undetectable levels within 3 weeks. In urine, the vector DNA concentration was very low on Day 1 after infusion and declined to undetectable levels within 1 to 2 weeks. In stool, the vector DNA concentration was much higher than in saliva or urine for 1 to 2 weeks after infusion and declined to undetectable levels by 1 to 2 months after infusion. Biodistribution was evaluated in two patients who died 5.7 months and 1.7 months, respectively, after infusion of ZOLGENSMA at the dose of 1.1 x 10 14 vg/kg. Both cases showed that the highest levels of vector DNA were found in the liver. Vector DNA was also detected in the spleen, heart, pancreas, inguinal lymph node, skeletal muscles, peripheral nerves, kidney, lung, intestines, gonads, spinal cord, brain, and thymus. Immunostaining for SMN protein showed generalized SMN expression in spinal motor neurons, neuronal and glial cells of the brain, and in the heart, liver, skeletal muscles, and other tissues evaluated.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility No animal studies have been performed to evaluate the effects of ZOLGENSMA on carcinogenesis or mutagenesis. In fertility and early embryonic development studies conducted in mice administered onasemnogene abeparvovec, the active ingredient found in ZOLGENSMA, intravenously (IV) at dose levels of 1.1 × 10 13 or 1.1 × 10 14 vector genomes (vg)/kg body weight, onasemnogene abeparvovec DNA was detected in gonadal tissues of both males and females. No adverse effects on male or female fertility, fecundity, or mating indices were observed. No evidence of germ cell transduction or germline transmission was reported [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] .

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Acute Serious Liver Injury, Acute Liver Failure or Elevated Aminotransferases Inform caregivers that ZOLGENSMA could increase liver enzyme levels and cause acute serious liver injury or acute liver failure, and death. Inform caregivers that patients will receive an oral corticosteroid medication before and after infusion with ZOLGENSMA, and will undergo regular blood tests to monitor liver function. Advise caregivers to contact their healthcare provider immediately if the patient’s skin and/or whites of the eyes appear yellowish, if the patient misses a dose of corticosteroid or vomits it up, or if the patient experiences a decrease in alertness [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Vaccination Before and After Infusion With ZOLGENSMA Advise caregivers to consult with their healthcare provider to determine if adjustments to the patient’s vaccination schedule are necessary during corticosteroid use. Inform caregivers that where feasible, the vaccination schedule should be adjusted appropriately to accommodate treatment with corticosteroid. Prophylaxis against influenza and RSV is recommended and vaccination status should be up-to-date prior to ZOLGENSMA administration. Please consult your healthcare provider [see Drug Interactions ( 7 )] . Systemic Immune Response Caregivers should be aware that an infection (e.g., cold, flu, gastroenteritis, otitis media, bronchiolitis, etc.) before or after ZOLGENSMA infusion could lead to more serious complications. Caregivers and close contacts of patients should follow infection prevention practices (e.g., hand hygiene, coughing/sneezing etiquette, limiting potential contacts). Advise caregivers of the signs of a possible infection, such as coughing, wheezing, sneezing, runny nose, sore throat, or fever. Caregivers should contact their healthcare provider immediately if the patient experiences any symptoms suggestive of infection before or after ZOLGENSMA infusion [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Thrombocytopenia Inform caregivers that ZOLGENSMA could decrease blood platelet count and increase the risk of bruising or bleeding. Inform caregivers that thrombocytopenia has been reported to generally occur within the first two weeks after ZOLGENSMA infusion. Advise caregivers to seek medical attention if the patient experiences unexpected bruising or bleeding [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Thrombotic Microangiopathy Inform caregivers that ZOLGENSMA could decrease blood platelet and red blood cell counts, cause acute kidney injury, and increase the risk of bruising or bleeding, which may be indicative of TMA. Inform caregivers that TMA has been reported to generally occur within the first two weeks after ZOLGENSMA infusion. Advise caregivers to seek immediate medical attention if the patient experiences unexpected bruising or bleeding, seizures, or decreased urine output [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . AAV Vector Integration and Risk of Tumorigenicity Inform caregivers that there is a theoretical risk of tumorigenicity with AAV therapies such as ZOLGENSMA. Advise caregivers to contact their healthcare provider and Novartis Gene Therapies, Inc. (1-833-828-3947) if the patient who received ZOLGENSMA develops a tumor [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Vector Shedding Temporary vector shedding of ZOLGENSMA occurs primarily through body waste. Advise caregivers on the proper handling of patient feces; recommended procedures include sealing disposable diapers in disposable trash bags and then discarding into regular trash. Provide instructions to caregivers and family members regarding proper hand hygiene when coming into direct contact with patient body waste. These precautions should be followed for one month after ZOLGENSMA infusion. Infusion-Related Reactions Inform caregivers that infusion-related reactions may occur during and after ZOLGENSMA infusion. Advise caregivers to seek immediate medical evaluation if signs and symptoms of infusion related reaction occur which may include rash, urticaria, vomiting, dyspnea, respiratory symptoms and/or alterations in heart rate and blood pressure [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] . Manufactured by, Packed by, Distributed by: Novartis Gene Therapies, Inc. 2275 Half Day Road Bannockburn, IL 60015 USA U.S. License Number 2250 ©2025 Novartis Gene Therapies, Inc. T2026-17