اندانسترون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی و اسپاسم برونش: در صورت مشکوک بودن، مصرف اندانسترون را قطع کنید. تا زمانی که علائم و نشانه‌ها برطرف شوند، طبق استاندارد مراقبت، فوراً تحت نظر و درمان شوند. (5.1)
• طولانی شدن فاصله QT و Torsade de Pointes: در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری شود. در صورت وجود ناهنجاری های الکترولیتی همزمان، نارسایی قلبی یا آریتمی، یا استفاده از سایر داروهای طولانی کننده QT با نوار قلب (ECG) نظارت کنید. (5.2)
• سندرم سروتونین: با آنتاگونیست های گیرنده 5-HT3 به ​​تنهایی، اما به ویژه با استفاده همزمان از داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. در صورت بروز چنین علائمی، اندانسترون را قطع کرده و درمان حمایتی را آغاز کنید. اگر مصرف همزمان اندانسترون با سایر داروهای سروتونرژیک از نظر بالینی ضروری باشد، بیماران باید از افزایش خطر احتمالی سندرم سروتونین آگاه شوند. (5.3)
• ایسکمی میوکارد: پس از مصرف خوراکی، علائم و نشانه های ایسکمی میوکارد را تحت نظر داشته باشید یا به بیماران توصیه کنید. (5.4)
• پوشاندن ایلئوس پیشرونده و/یا اتساع معده به دنبال جراحی شکم یا تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی: کاهش فعالیت روده را کنترل کنید، به ویژه در بیمارانی که عوامل خطر انسداد دستگاه گوارش دارند. (5.5)
• فنیل کتونوری: به بیماران باید اطلاع داده شود که قرص های تجزیه کننده خوراکی اندانسترون حاوی فنیل آلانین (یکی از اجزای آسپارتام) هستند. هر قرص خوراکی تجزیه کننده 4 و 8 میلی گرمی به ترتیب حاوی 1.5 میلی گرم و 3 میلی گرم فنیل آلانین است. (5.6)

5.1 واکنش های حساسیتی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و برونکواسپاسم، در بیمارانی که حساسیت مفرط به دیگر آنتاگونیست های انتخابی گیرنده 5-HT 3 نشان داده اند، گزارش شده است. در صورت بروز واکنش های حساسیت، مصرف اندانسترون را قطع کنید. با توجه به استاندارد مراقبت، فوراً درمان و نظارت کنید تا علائم و نشانه ها برطرف شوند [منع مصرف (4) را ببینید].

5.2 طولانی شدن QT تغییرات الکتروکاردیوگرام (ECG) از جمله طولانی شدن فاصله QT در بیماران دریافت کننده اندانسترون دیده شده است. علاوه بر این، موارد پس از بازاریابی Torsade de Pointes در بیمارانی که از اندانسترون استفاده می کردند گزارش شده است. از مصرف اندانسترون در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری کنید. مانیتورینگ ECG در بیماران مبتلا به ناهنجاری های الکترولیتی (مانند هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی)، نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، یا بیمارانی که سایر محصولات دارویی که منجر به طولانی شدن QT می شوند مصرف می کنند توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.3 سندرم سروتونین ایجاد سندرم سروتونین تنها با آنتاگونیست های گیرنده 5-HT3 گزارش شده است. بیشتر گزارش‌ها با مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک (مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، میرتازاپین، فنتانیل، لیتیوم، بلو اتیل، ترامادول، مرتبط هستند. برخی از موارد گزارش شده کشنده بوده است. سندرم سروتونین که با مصرف بیش از حد اندانسترون به تنهایی رخ می دهد نیز گزارش شده است. اکثر گزارش های مربوط به سندرم سروتونین مربوط به استفاده از آنتاگونیست گیرنده 5-HT 3 در یک واحد مراقبت پس از بیهوشی یا یک مرکز انفوزیون رخ داده است. علائم مرتبط با سندرم سروتونین ممکن است شامل ترکیبی از علائم و نشانه های زیر باشد: تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، برافروختگی، هایپرترمی)، علائم عصبی-عضلانی (مانند لرزش، سفتی، میوکلونوس بدون انقباض، انقباض، هیپرترمی) علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). بیماران باید از نظر بروز سندرم سروتونین، به ویژه با مصرف همزمان اندانسترون و سایر داروهای سروتونرژیک تحت نظر باشند. در صورت بروز علائم سندرم سروتونین، اندانسترون را قطع کرده و درمان حمایتی را آغاز کنید. بیماران باید از افزایش خطر سندرم سروتونین مطلع شوند، به خصوص اگر اندانسترون همزمان با سایر داروهای سروتونرژیک استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.4 ایسکمی میوکارد ایسکمی میوکارد در بیماران تحت درمان با اندانسترون گزارش شده است. در برخی موارد، عمدتاً در طول تجویز داخل وریدی، علائم بلافاصله پس از تجویز ظاهر شد اما با درمان سریع برطرف شد. به نظر می رسد اسپاسم عروق کرونر شایع ترین علت زمینه ای باشد. بنابراین، پس از تجویز خوراکی اندانسترون، علائم یا علائم ایسکمی میوکارد را تحت نظر داشته باشید یا به بیماران توصیه کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.5 پوشاندن ایلئوس پیشرونده و اتساع معده استفاده از اندانسترون در بیماران پس از جراحی شکم یا در بیماران مبتلا به تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی ممکن است ایلئوس پیشرونده و/یا اتساع معده را بپوشاند. کاهش فعالیت روده را، به ویژه در بیمارانی که عوامل خطر انسداد دستگاه گوارش دارند، تحت نظر بگیرید. اندانسترون دارویی نیست که پریستالسیس معده یا روده را تحریک کند. به جای ساکشن بینی معده نباید استفاده شود.

5.6 فنیل کتونوری بیماران فنیل کتونوریک باید مطلع شوند که قرص های خوراکی تجزیه کننده اندانسترون حاوی فنیل آلانین (یکی از اجزای آسپارتام) هستند. هر قرص خوراکی تجزیه کننده 4 و 8 میلی گرمی به ترتیب حاوی 1.5 میلی گرم و 3 میلی گرم فنیل آلانین است.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• ایسکمی میوکارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• پوشاندن ایلئوس پیشرونده و اتساع معده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان برای موارد زیر است:
• پیشگیری از شیمی درمانی (≥5%) عبارتند از: سردرد، ضعف/خستگی، یبوست، اسهال. (6.1)
• پیشگیری از تهوع و استفراغ ناشی از تشعشعات (≥2%) عبارتند از: سردرد، یبوست و اسهال. (6.1)
• پیشگیری از تهوع و استفراغ بعد از عمل (≥9%) عبارتند از: سردرد و هیپوکسی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Glenmark Pharmaceuticals Inc.، ایالات متحده به شماره 1 (888) 721-7115 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی زیر در آزمایشات بالینی بیماران تحت درمان با اندانسترون، ماده فعال اندانسترون، گزارش شده است. رابطه علّی با درمان با اندانسترون در بسیاری از موارد نامشخص بود. پیشگیری از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 4 درصد از 300 بزرگسالی که یک دوز 24 میلی گرمی اندانسترون خوراکی دریافت کردند در 2 کارآزمایی برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با تهوع و استفراغ همراه با شیمی درمانی شدیداً امتووژنیک (معادل 20 میلی گرم یا سیسپلاتین) بود. سردرد (11%) و اسهال (4%). شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در 4 کارآزمایی در بزرگسالان برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی با استفراغ متوسط ​​(عمدتاً رژیم های مبتنی بر سیکلوفسفامید) در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان 1 برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی نسبتاً امتوژنیک [رژیم های عمدتاً مبتنی بر سیکلوفسفامید] واکنش نامطلوب اندانسترون 8 میلی گرم دو بار در روز (n = 242) دارونما (n = 24 ٪) 34 Headache ضعف/خستگی 32 (13%) 6 (2%) یبوست 22 (9%) 1 (<1%) اسهال 15 (6%) 10 (4%) 1 گزارش شده در بیش از یا برابر با 5٪ از بیماران تحت درمان با اندانسترون و با نرخی بیش از دارونما. عوارض جانبی کمتر شایع سیستم عصبی مرکزی: واکنش های اکستراپیرامیدال (کمتر از 1 درصد بیماران). کبدی: مقادیر آسپارتات ترانس آمیناز (AST) و/یا آلانین ترانس آمیناز (ALT) در تقریباً 1٪ تا 2٪ از 723 بیمار دریافت کننده شیمی درمانی مبتنی بر اندانسترون و سیکلوفسفامید در آزمایشات بالینی ایالات متحده، دو برابر حد بالای طبیعی بود. افزایش‌ها گذرا بود و به نظر نمی‌رسید که به دوز یا مدت درمان مرتبط باشد. در مواجهه مکرر، افزایش گذرای مشابهی در مقادیر ترانس آمینازها در برخی دوره‌ها رخ داد، اما بیماری علامت‌دار کبدی رخ نداد. نقش شیمی درمانی سرطان در این تغییرات بیوشیمیایی نامشخص است. نارسایی کبد و مرگ در بیماران سرطانی که داروهای همزمان دریافت می‌کنند، از جمله شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک کبدی و آنتی‌بیوتیک‌ها گزارش شده است. علت نارسایی کبد نامشخص است. پوششی: راش (تقریباً 1٪ از بیماران). سایر موارد (کمتر از 2%): آنافیلاکسی، برونکواسپاسم، تاکی کاردی، آنژین صدری، هیپوکالمی، تغییرات الکتروکاردیوگرافی، حوادث انسداد عروق و تشنج بزرگ. به جز برونکواسپاسم و آنافیلاکسی، رابطه با اندانسترون نامشخص است. پیشگیری از تهوع و استفراغ ناشی از تشعشع شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 2%) در بیمارانی که اندانسترون و رادیوتراپی همزمان دریافت می کردند مشابه موارد گزارش شده در بیماران دریافت کننده اندانسترون و شیمی درمانی همزمان بود و سردرد، یبوست و اسهال بود. پیشگیری از تهوع و/یا استفراغ پس از عمل شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در بزرگسالان در کارآزمایی(های) پیشگیری از تهوع و استفراغ بعد از عمل در جدول 4 نشان داده شده است. در این کارآزمایی(ها)، بیماران در هر دو گروه درمان، چندین داروی همزمان حین عمل و بعد از عمل دریافت می کردند. جدول 4: شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان 1 برای پیشگیری از تهوع و استفراغ بعد از عمل عوارض جانبی اندانسترون 16 میلی گرم به عنوان یک دوز منفرد (n = 550) دارونما (n = 531) سردرد 49 (9%) 27 (5%) هیپوکسی 49 (4%) (7%) (4%) (4%) 35 سرگیجه 36 (7%) 34 (6%) اختلال زنان 36 (7%) 33 (6%) اضطراب/آژیتاسیون 33 (6%) 29 (5%) احتباس ادرار 28 (5%) 18 (3%) خارش 27 (5%) 20 (4%) 1 در بیش از یا مساوی 5% بیماران تحت درمان با اندانسترون و با نرخی بیش از دارونما گزارش شده است. در یک مطالعه متقاطع با 25 نفر، سردرد در 6 نفر گزارش شد که قرص متلاشی کننده خوراکی اندانسترون همراه با آب (24%) در مقایسه با 2 نفر که قرص متلاشی کننده خوراکی اندانسترون بدون آب تجویز کردند (8%).

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید اندانسترون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. آریتمی های قلبی عروقی (شامل تاکی کاردی بطنی و فوق بطنی، انقباضات زودرس بطنی و فیبریلاسیون دهلیزی)، برادی کاردی، تغییرات الکتروکاردیوگرافی (شامل بلوک قلبی درجه دوم، طولانی شدن فاصله QT/QTc، و فرورفتگی قطعه ST چاله و سنکوپ). به ندرت و عمدتاً با اندانسترون وریدی، تغییرات گذرا ECG، از جمله طولانی شدن فاصله QT گزارش شده است. ایسکمی میوکارد عمدتاً با تزریق داخل وریدی گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. فلاشینگ عمومی: موارد نادری از واکنش های حساسیت مفرط، گاهی شدید (مانند واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، تنگی نفس، افت فشار خون، ادم حنجره، استریدور) نیز گزارش شده است. اسپاسم حنجره، شوک و ایست قلبی ریوی در طی واکنش های آلرژیک در بیمارانی که اندانسترون تزریقی دریافت می کنند رخ داده است. ناهنجاری های آنزیم کبدی صفراوی سکسکه های تنفسی تحتانی. عصب شناسی بحران اکولوژیریک که به تنهایی و همچنین با سایر واکنش های دیستونیک ظاهر می شود. کهیر پوستی، سندرم استیونز جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی. اختلالات چشمی مواردی از کوری گذرا، عمدتاً در طی تزریق داخل وریدی، گزارش شده است. این موارد از نابینایی گذرا گزارش شده است که در عرض چند دقیقه تا 48 ساعت برطرف می شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد ارتباط بین مصرف اندانسترون و نقایص مادرزادی عمده یافته های متناقض را گزارش کرده اند و محدودیت های روش شناختی مهمی دارند که مانع از نتیجه گیری در مورد ایمنی استفاده از اندانسترون در بارداری می شود (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های موجود پس از بازاریابی، خطر سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادری مرتبط با دارو را شناسایی نکرده‌اند. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها و خرگوش‌ها شواهدی مبنی بر آسیب به جنین نشان ندادند، زمانی که اندانسترون در طول اندام‌زایی به ترتیب تقریباً 6 و 24 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان 24 میلی‌گرم در روز، بر اساس سطح بدن (BSA) تجویز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود در مورد مصرف اندانسترون در زنان باردار از چندین مطالعه اپیدمیولوژیک منتشر شده، ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای پیامدهای نامطلوب جنین را به دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی مهم، از جمله عدم اطمینان در مورد اینکه آیا زنانی که نسخه‌ای را دریافت کرده‌اند، واقعاً دارو مصرف کرده‌اند یا خیر، استفاده همزمان از سایر داروها یا درمان‌ها، مانع می‌شود. سوگیری و سایر عوامل مخدوش کننده تعدیل نشده قرار گرفتن در معرض اندانسترون در رحم با ناهنجاری های مادرزادی عمده در آنالیزهای کل مرتبط نیست. یک مطالعه کوهورت گذشته نگر بزرگ، 1970 زنی را که در دوران بارداری نسخه اندانسترون دریافت کرده بودند مورد بررسی قرار داد و هیچ ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض اندانسترون و ناهنجاری های مادرزادی عمده، سقط جنین، مرده زایی، زایمان زودرس، نوزادان با وزن کم هنگام تولد، یا نوزادان کوچک برای سن حاملگی گزارش نشد. دو مطالعه کوهورت گذشته‌نگر بزرگ و یک مطالعه مورد-شاهدی قرار گرفتن در معرض اندانسترون در سه ماهه اول و خطر نقص‌های قلبی عروقی را با یافته‌های متناقض ارزیابی کرده‌اند. ریسک های نسبی (RR) از 0.97 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.86 تا 1.10) تا 1.62 (95% CI: 1.04، 2.54) متغیر بود. تجزیه و تحلیل زیرمجموعه در یکی از مطالعات کوهورت مشاهده کرد که اندانسترون به طور خاص با نقایص سپتوم قلبی مرتبط است (RR 2.05، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.19، 3.28). اما این ارتباط در مطالعات دیگر تایید نشد. چندین مطالعه اندانسترون و خطر شکاف های دهانی را با یافته های متناقض ارزیابی کرده اند. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر بر روی 1.8 میلیون بارداری در پایگاه داده Medicaid ایالات متحده، افزایش خطر ابتلا به شکاف های دهانی را در بین 88467 بارداری که در آنها اندانسترون خوراکی در سه ماهه اول تجویز شده بود (RR 1.24، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.03، 1.48 بدون هیچ ارتباطی با 1.48 بارداری گزارش شد، نشان داد. 23866 بارداری (RR 0.95، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63، 1.43). در زیر گروه زنانی که هر دو شکل تجویز را دریافت کردند، RR 1.07 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.59، 1.93). دو مطالعه مورد-شاهدی، با استفاده از داده‌های برنامه‌های نظارت بر نقایص مادرزادی، ارتباط متناقضی را بین استفاده مادر از اندانسترون و شکاف کام جدا شده گزارش کردند (OR 1.6 [95% فاصله اطمینان (CI 1.1، 2.3] و 0.5 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.3، 1.0]). ناشناخته است که آیا قرار گرفتن در معرض اندانسترون در رحم در موارد شکاف کام در زمان تشکیل کام رخ داده است (کام بین هفته های 6 و 9 بارداری تشکیل می شود). داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، حیوانات باردار دوزهای خوراکی اندانسترون را به ترتیب تا mg/kg/day 15 و mg/kg/day 30 در طول دوره اندامزایی دریافت کردند. به استثنای کاهش جزئی در افزایش وزن بدن مادر در خرگوش، هیچ اثر قابل توجهی از اندانسترون روی حیوانات مادری یا رشد فرزندان وجود نداشت. در دوزهای mg/kg/day 15 در موش‌ها و mg/kg/day 30 در خرگوش‌ها، بر اساس BSA، حاشیه مواجهه مادر تقریباً 6 و 24 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده برای انسان 24 میلی‌گرم در روز بود. در یک مطالعه مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار دوز خوراکی اندانسترون را تا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 17 بارداری تا روز 21 بستری دریافت کردند. به استثنای کاهش جزئی در افزایش وزن بدن مادر، هیچ تأثیری بر موش‌های باردار و رشد قبل و بعد از تولد فرزندان آنها، از جمله عملکرد تولید مثلی نسل F1 جفت‌شده، وجود نداشت. در دوز mg/kg/day 15 در موش‌ها، حاشیه مواجهه مادر تقریباً 6 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده 24 میلی‌گرم در روز برای انسان بر اساس BSA بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی وقتی اندانسترون به صورت داخل وریدی در دوزهای حداکثر 4 میلی گرم در روز برای زنان شیرده تجویز می شود، بعید است که در مواجهه بالینی مرتبط در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، شود. داده های موجود از یک مطالعه شیردهی شامل نمونه های فارماکوکینتیک از 80 زن شیرده و 20 نوزاد نشان می دهد که اندانسترون در سطوح پایین در شیر انسان و در پلاسمای نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند وجود دارد. هم دوز تخمینی روزانه نوزادان (DID) اندانسترون (0.002 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، و هم دوز نسبی نوزاد (RID) (3.7%) کم بود (به داده ها مراجعه کنید). در همان مطالعه، هیچ عارضه جانبی منتسب به اندانسترون در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض اندانسترون قرار گرفتند، گزارش نشد. اطلاعاتی در مورد اثرات اندانسترون بر تولید شیر وجود ندارد. داده ها یک مطالعه فارماکوکینتیک با استفاده از نمونه گیری فرصت طلب از 80 زن شیرده دریافت کننده اندانسترون داخل وریدی برای درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل و 20 نوزاد شیرده نشان داد که اندانسترون در شیر مادر با نسبت متوسط شیر به پلاسما 0.91 به دنبال یک مدیا سترون وجود دارد. 8) میلی گرم در دوز. با استفاده از میانگین غلظت شیر ​​در طی 24 ساعت برای تخمین DID و RID، DID 0.002 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و RID 3.7 درصد از یک دوز 4 میلی‌گرمی مادر با وزن تنظیم‌شده بود. در میان 20 نمونه پلاسمای نوزاد، هفت غلظت (35٪) زیر حد تعیین کمی بود. در میان 13 نوزاد با غلظت پلاسمایی قابل سنجش، غلظت متوسط ​​(محدوده) 0.78 (0 تا 7.2) نانوگرم در میلی لیتر بود. بالاترین غلظت مشاهده شده در بین این 13 نوزاد تقریباً 10 برابر کمتر از حداکثر غلظت متوسط ​​(76.6 نانوگرم در میلی لیتر) بود که در یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز با برچسب باز که در بیماران جراحی اطفال 1 تا 24 ماهه انجام شد و یک دوز 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم از اندانست داخل وریدی دریافت کردند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی اندانسترون خوراکی در کودکان 4 سال و بالاتر برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی سرطان با قیام زایی متوسط ​​ثابت شده است. استفاده از اندانسترون در این گروه های سنی با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده روی اندانسترون در بزرگسالان با داده های اضافی از 3 کارآزمایی با برچسب باز، کنترل نشده و غیرآمریکایی در 182 بیمار کودک 4 تا 18 ساله مبتلا به سرطان که انواع سیس پلاتین یا رژیم های غیر سیسپلاتینی (2) تجویز شده اند. مطالعات (14.1)]. اطلاعات اضافی در مورد استفاده از اندانسترون در بیماران اطفال ممکن است در اطلاعات مربوط به تجویز تزریق اندانسترون یافت شود. ایمنی و اثربخشی اندانسترون خوراکی در بیماران اطفال برای موارد زیر ثابت نشده است:

• پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی سرطان بسیار قیام کننده
• پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با رادیوتراپی
• پیشگیری از تهوع و/یا استفراغ بعد از عمل 8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد ثبت‌نام شده در تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی و پس از عمل در کارآزمایی‌های بالینی تحت کنترل ایالات متحده و کشورهای خارجی، که برای آن‌ها تجزیه و تحلیل‌های زیرگروهی وجود داشت، 938 نفر (19%) در سن 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد 65 ساله و افراد مسن تر و جوان تر مشاهده نشد. کاهش کلیرانس و افزایش نیمه عمر حذف در بیماران بالای 75 سال در مقایسه با افراد جوان مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تعداد ناکافی از بیماران بالای 75 سال و بالاتر در کارآزمایی‌های بالینی وجود نداشت تا نتیجه‌گیری ایمنی یا اثربخشی در این گروه سنی مجاز باشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. در بیماران مسن نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. در بیماران با نارسایی شدید کبدی، کلیرانس کاهش می یابد و حجم ظاهری توزیع افزایش می یابد و در نتیجه نیمه عمر اندانسترون افزایش می یابد. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 یا بیشتر) از مجموع دوز روزانه 8 میلی گرم تجاوز نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی (خفیف، متوسط ​​یا شدید) توصیه نمی شود. هیچ تجربه ای فراتر از تجویز روز اول اندانسترون وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر اندانسترون یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده 5-HT3 است. در حالی که مکانیسم اثر آن به طور کامل مشخص نشده است، اندانسترون یک آنتاگونیست گیرنده دوپامین نیست. گیرنده های سروتونین از نوع 5-HT 3 هم به صورت محیطی در پایانه های عصب واگ و هم به طور مرکزی در ناحیه ماشه گیرنده شیمیایی ناحیه postrema وجود دارند. مشخص نیست که اثر ضد استفراغ اندانسترون به صورت مرکزی، محیطی یا در هر دو محل انجام می شود. با این حال، به نظر می رسد شیمی درمانی سیتوتوکسیک با آزادسازی سروتونین از سلول های انتروکرومافین روده کوچک مرتبط باشد. در انسان، دفع 5-هیدروکسی اندول استیک اسید (5-HIAA) در ادرار پس از تجویز سیس پلاتین به موازات شروع استفراغ افزایش می یابد. سروتونین آزاد شده ممکن است آوران های واگ را از طریق گیرنده های 5-HT 3 تحریک کرده و رفلکس استفراغ را آغاز کند.

12.2 فارماکودینامیک در افراد سالم، دوزهای منفرد 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم اندانسترون هیچ تاثیری بر تحرک مری، حرکت معده، فشار اسفنکتر تحتانی مری، یا زمان عبور روده کوچک نداشت. نشان داده شده است که تجویز چند روزه اندانسترون انتقال کولون را در افراد سالم کند می کند. اندانسترون هیچ تاثیری بر غلظت پرولاکتین پلاسما ندارد. طولانی شدن فاصله QTc الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی متقاطع دوسوکور، دوز وریدی، دارونما و کنترل مثبت در 58 فرد سالم مورد مطالعه قرار گرفت. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه به ترتیب 19.5 (21.8) میلی ثانیه و 5.6 (7.4) میلی ثانیه پس از انفوزیون داخل وریدی 15 دقیقه ای 32 میلی گرم و 8 میلی گرم اندانسترون بود. یک رابطه مواجهه-پاسخ معنی‌دار بین غلظت اندانسترون و ΔΔQTcF مشخص شد. با استفاده از رابطه مواجهه-پاسخ تعیین شده، 24 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی طی 15 دقیقه، میانگین پیش بینی شده (95% فاصله پیش بینی بالایی) ΔΔQTcF 14 (16.3) میلی ثانیه داشت. در مقابل، 16 میلی گرم تزریق داخل وریدی در طی 15 دقیقه با استفاده از همان مدل، میانگین پیش بینی شده (95% فاصله پیش بینی بالایی) ΔΔQTcF 9.1 (11.2) میلی ثانیه داشت. در این مطالعه، دوز 8 میلی گرمی تزریق شده در طی 15 دقیقه، فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب اندانسترون از دستگاه گوارش جذب می شود و متابولیسم عبور اول را انجام می دهد. میانگین فراهمی زیستی در افراد سالم، پس از تجویز یک قرص 8 میلی گرمی، تقریباً 56٪ است. قرار گرفتن در معرض سیستمیک اندانسترون متناسب با دوز افزایش نمی یابد. سطح زیر منحنی (AUC) از یک قرص 16 میلی گرمی 24 درصد بیشتر از پیش بینی دوز قرص 8 میلی گرمی بود. این ممکن است منعکس کننده مقداری کاهش متابولیسم عبور اول در دوزهای خوراکی بالاتر باشد. اثرات غذا: فراهمی زیستی نیز با وجود غذا کمی افزایش می یابد. توزیع اتصال اندانسترون به پروتئین پلاسما در شرایط آزمایشگاهی 70 تا 76 درصد در محدوده غلظت 10 تا 500 نانوگرم در میلی لیتر بود. داروی در گردش در گلبول های قرمز نیز پخش می شود. دفع متابولیسم و ​​دفع: اندانسترون به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود و تقریباً 5٪ از دوز نشاندار شده رادیویی به عنوان ترکیب اصلی از ادرار بازیابی می شود. متابولیت ها در ادرار مشاهده می شوند. مسیر متابولیک اولیه هیدروکسیلاسیون روی حلقه ایندول و به دنبال آن کونژوگاسیون گلوکورونید یا سولفات است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان داده اند که اندانسترون یک سوبسترا برای آنزیم های سیتوکروم P-450 کبدی انسان، از جمله CYP1A2، CYP2D6، و CYP3A4 است. از نظر گردش مالی کلی اندانسترون، CYP3A4 نقش غالب را ایفا کرد. به دلیل کثرت آنزیم های متابولیکی که قادر به متابولیسم اندانسترون هستند، این احتمال وجود دارد که مهار یا از دست دادن یک آنزیم (به عنوان مثال، کمبود ژنتیکی CYP2D6) توسط سایرین جبران شود و ممکن است منجر به تغییر کمی در میزان کلی حذف اندانسترون شود. اگرچه برخی از متابولیت های غیر کونژوگه دارای فعالیت دارویی هستند، اما در غلظت هایی که احتمالاً به طور قابل توجهی در فعالیت بیولوژیکی اندانسترون نقش دارند، در پلاسما یافت نمی شوند. جمعیت های خاص سن: جمعیت سالمندان: کاهش کلیرانس و افزایش نیمه عمر حذف در بیماران بالای 75 سال در مقایسه با افراد جوان مشاهده می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنس: تفاوت‌های جنسیتی در نحوه مصرف اندانسترون به‌صورت یک‌دوز نشان داده شد. میزان و سرعت جذب در زنان بیشتر از مردان است. ترخیص کالا از گمرک آهسته تر در زنان، حجم ظاهری کمتر توزیع (تنظیم وزن)، و فراهمی زیستی مطلق بالاتر منجر به غلظت بالاتر اندانسترون در پلاسما شد. این غلظت های بالاتر پلاسما ممکن است تا حدی با تفاوت وزن بدن بین مردان و زنان توضیح داده شود. مشخص نیست که آیا این تفاوت های مربوط به جنسیت از نظر بالینی مهم هستند یا خیر. اطلاعات بیشتر فارماکوکینتیک در جداول 5 و 6 موجود است. جدول 5: فارماکوکینتیک در افراد سالم مرد و زن پس از یک دوز تک دوز از قرص اندانسترون 8 میلی گرم گروه سنی (سال) جنسیت (M/F) میانگین وزن (کیلوگرم) N اوج غلظت پلاسما (ng/mL) زمان حداکثر غلظت پلاسما (h) میانگین حذف پلاسما (L/h) فراهمی زیستی مطلق 18 تا 40 M 69 6 26.2 2 3.1 0.403 0.483 F 62.7 5 42.7 1.7 3.5 0.354 0.663 61 تا 74 M 77.5 6 24.1 2.1 4.1 0.384 0.585 F 60.2 6 52.4 1.9 4.9 0.255 0.643 ≥75 M 78 5 37 2.2 4.5 0.277 0.6196 0.6196 F 0.249 0.747 جدول 6: فارماکوکینتیک در افراد سالم مرد و زن پس از یک دوز منفرد از قرص 24 میلی گرمی اندانسترون گروه سنی (سال) جنس (M/F) میانگین وزن (کیلوگرم) N اوج غلظت پلاسما (ng/mL) زمان حداکثر غلظت پلاسما (h) میانگین حذف M.183 Half 8 125.8 1.9 4.7 F 71.8 8 194.4 1.6 5.8 نارسایی کلیوی: انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی به طور قابل توجهی بر کلیرانس کلی اندانسترون تأثیر بگذارد زیرا کلیرانس کلیوی تنها 5 درصد از کلیرانس کلی را تشکیل می دهد. با این حال، میانگین کلیرانس پلاسمایی اندانسترون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) حدود 50 درصد کاهش یافت. کاهش کلیرانس متغیر بود و با افزایش نیمه عمر مطابقت نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، کلیرانس 2 برابر کاهش می یابد و میانگین نیمه عمر به 11.6 ساعت در مقایسه با 5.7 ساعت در افراد سالم افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 یا بیشتر)، کلیرانس 2 برابر تا 3 برابر کاهش می یابد و حجم ظاهری توزیع با افزایش در نتیجه نیمه عمر تا 20 ساعت افزایش می یابد [دوز و نحوه تجویز (2.2)، مصرف در جمعیت های خاص را ببینید) 8. مطالعات تداخل دارویی القاء کننده های CYP 3A4: حذف اندانسترون ممکن است تحت تأثیر القا کننده های سیتوکروم P-450 قرار گیرد. در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک بر روی 16 بیمار صرعی که به طور مزمن از القا کننده های CYP3A4، کاربامازپین یا فنی توئین استفاده می کردند، کاهشی در AUC، C max و t ½ اندانسترون مشاهده شد. این منجر به افزایش قابل توجهی در کلیرانس اندانسترون شد. با این حال، تصور نمی شود که این افزایش از نظر بالینی مرتبط باشد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. عوامل شیمی درمانی: کارموستین، اتوپوزید و سیس پلاتین بر فارماکوکینتیک اندانسترون تأثیری ندارند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. آنتی اسیدها: مصرف همزمان آنتی اسیدها، جذب اندانسترون را تغییر نمی دهد.

جذب اندانسترون از دستگاه گوارش جذب می شود و متابولیسم عبور اول را انجام می دهد. میانگین فراهمی زیستی در افراد سالم، پس از تجویز یک قرص 8 میلی گرمی، تقریباً 56٪ است. قرار گرفتن در معرض سیستمیک اندانسترون متناسب با دوز افزایش نمی یابد. سطح زیر منحنی (AUC) از یک قرص 16 میلی گرمی 24 درصد بیشتر از پیش بینی دوز قرص 8 میلی گرمی بود. این ممکن است منعکس کننده مقداری کاهش متابولیسم عبور اول در دوزهای خوراکی بالاتر باشد. اثرات غذا: فراهمی زیستی نیز با وجود غذا کمی افزایش می یابد. توزیع اتصال اندانسترون به پروتئین پلاسما در شرایط آزمایشگاهی 70 تا 76 درصد در محدوده غلظت 10 تا 500 نانوگرم در میلی لیتر بود. داروی در گردش در گلبول های قرمز نیز پخش می شود. دفع متابولیسم و ​​دفع: اندانسترون به طور گسترده در انسان متابولیزه می شود و تقریباً 5٪ از دوز نشاندار شده رادیویی به عنوان ترکیب اصلی از ادرار بازیابی می شود. متابولیت ها در ادرار مشاهده می شوند. مسیر متابولیک اولیه هیدروکسیلاسیون روی حلقه ایندول و به دنبال آن کونژوگاسیون گلوکورونید یا سولفات است. مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان داده اند که اندانسترون یک سوبسترا برای آنزیم های سیتوکروم P-450 کبدی انسان، از جمله CYP1A2، CYP2D6، و CYP3A4 است. از نظر گردش مالی کلی اندانسترون، CYP3A4 نقش غالب را ایفا کرد. به دلیل کثرت آنزیم های متابولیکی که قادر به متابولیسم اندانسترون هستند، این احتمال وجود دارد که مهار یا از دست دادن یک آنزیم (به عنوان مثال، کمبود ژنتیکی CYP2D6) توسط سایرین جبران شود و ممکن است منجر به تغییر کمی در میزان کلی حذف اندانسترون شود. اگرچه برخی از متابولیت های غیر کونژوگه دارای فعالیت دارویی هستند، اما در غلظت هایی که احتمالاً به طور قابل توجهی در فعالیت بیولوژیکی اندانسترون نقش دارند، در پلاسما یافت نمی شوند. جمعیت های خاص سن: جمعیت سالمندان: کاهش کلیرانس و افزایش نیمه عمر حذف در بیماران بالای 75 سال در مقایسه با افراد جوان مشاهده می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنس: تفاوت‌های جنسیتی در نحوه مصرف اندانسترون به‌صورت یک‌دوز نشان داده شد. میزان و سرعت جذب در زنان بیشتر از مردان است. ترخیص کالا از گمرک آهسته تر در زنان، حجم ظاهری کمتر توزیع (تنظیم وزن)، و فراهمی زیستی مطلق بالاتر منجر به غلظت بالاتر اندانسترون در پلاسما شد. این غلظت های بالاتر پلاسما ممکن است تا حدی با تفاوت وزن بدن بین مردان و زنان توضیح داده شود. مشخص نیست که آیا این تفاوت های مربوط به جنسیت از نظر بالینی مهم هستند یا خیر. اطلاعات بیشتر فارماکوکینتیک در جداول 5 و 6 موجود است. جدول 5: فارماکوکینتیک در افراد سالم مرد و زن پس از یک دوز تک دوز از قرص اندانسترون 8 میلی گرم گروه سنی (سال) جنسیت (M/F) میانگین وزن (کیلوگرم) N اوج غلظت پلاسما (ng/mL) زمان حداکثر غلظت پلاسما (h) میانگین حذف پلاسما (L/h) فراهمی زیستی مطلق 18 تا 40 M 69 6 26.2 2 3.1 0.403 0.483 F 62.7 5 42.7 1.7 3.5 0.354 0.663 61 تا 74 M 77.5 6 24.1 2.1 4.1 0.384 0.585 F 60.2 6 52.4 1.9 4.9 0.255 0.643 ≥75 M 78 5 37 2.2 4.5 0.277 0.6196 0.6196 F 0.249 0.747 جدول 6: فارماکوکینتیک در افراد سالم مرد و زن پس از یک دوز منفرد از قرص 24 میلی گرمی اندانسترون گروه سنی (سال) جنس (M/F) میانگین وزن (کیلوگرم) N اوج غلظت پلاسما (ng/mL) زمان حداکثر غلظت پلاسما (h) میانگین حذف M.183 Half 8 125.8 1.9 4.7 F 71.8 8 194.4 1.6 5.8 نارسایی کلیوی: انتظار نمی رود که نارسایی کلیوی به طور قابل توجهی بر کلیرانس کلی اندانسترون تأثیر بگذارد زیرا کلیرانس کلیوی تنها 5 درصد از کلیرانس کلی را تشکیل می دهد. با این حال، میانگین کلیرانس پلاسمایی اندانسترون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) حدود 50 درصد کاهش یافت. کاهش کلیرانس متغیر بود و با افزایش نیمه عمر مطابقت نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، کلیرانس 2 برابر کاهش می یابد و میانگین نیمه عمر به 11.6 ساعت در مقایسه با 5.7 ساعت در افراد سالم افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 یا بیشتر)، کلیرانس 2 برابر تا 3 برابر کاهش می یابد و حجم ظاهری توزیع با افزایش در نتیجه نیمه عمر تا 20 ساعت افزایش می یابد [دوز و نحوه تجویز (2.2)، مصرف در جمعیت های خاص را ببینید) 8. مطالعات تداخل دارویی القاء کننده های CYP 3A4: حذف اندانسترون ممکن است تحت تأثیر القا کننده های سیتوکروم P-450 قرار گیرد. در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک بر روی 16 بیمار صرعی که به طور مزمن از القا کننده های CYP3A4، کاربامازپین یا فنی توئین استفاده می کردند، کاهشی در AUC، C max و t ½ اندانسترون مشاهده شد. این منجر به افزایش قابل توجهی در کلیرانس اندانسترون شد. با این حال، تصور نمی شود که این افزایش از نظر بالینی مرتبط باشد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. عوامل شیمی درمانی: کارموستین، اتوپوزید و سیس پلاتین بر فارماکوکینتیک اندانسترون تأثیری ندارند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. آنتی اسیدها: مصرف همزمان آنتی اسیدها، جذب اندانسترون را تغییر نمی دهد.