اندانسترون هیدروکلراید

پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با دوره‌های اولیه و تکراری شیمی‌درمانی سرطان استفراغ (2.1):

• رقیق کردن تزریق اندانسترون در 50 میلی لیتر تزریق دکستروز 5 درصد یا تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد قبل از تجویز به بیماران بزرگسال و کودکان ضروری است.
• بزرگسالان و کودکان 6 ماهه و بالاتر: دوز توصیه شده mg/kg 0.15 در هر دوز برای 3 دوز (حداکثر 16 میلی گرم در هر دوز) است که به صورت داخل وریدی در طی 15 دقیقه انفوزیون می شود.
• اولین دوز را 30 دقیقه قبل از شروع شیمی درمانی و دوزهای بعدی را 4 و 8 ساعت پس از اولین دوز تجویز کنید. پیشگیری از تهوع و/یا استفراغ بعد از عمل (2.2):
• رقیق کردن تزریق اندانسترون قبل از تجویز به بیماران بزرگسال و کودکان لازم نیست.
• اطلاعات کامل نسخه را برای دوز توصیه شده و دستورالعمل های تجویز برای بیماران بزرگسال و کودکان یک ماهه و بالاتر مشاهده کنید. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (2.3):
• از مجموع دوز روزانه 8 میلی گرم تجاوز نکنید.

2.1 پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با دوره های اولیه و تکراری شیمی درمانی امتوژنیک دستورالعمل های آماده سازی مهم

• رقیق کردن تزریق اندانسترون در 50 میلی لیتر تزریق دکستروز 5٪ یا تزریق کلرید سدیم 0.9٪ قبل از تجویز به بیماران بزرگسال و کودکان برای جلوگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی قیام زا لازم است. برای بیماران اطفال بین 6 ماه تا 1 سال و/یا 10 کیلوگرم یا کمتر: بسته به نیاز بیمار به مایع، تزریق اندانسترون ممکن است در 10 تا 50 میلی لیتر تزریق دکستروز 5 درصد یا تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد رقیق شود.
• گاهی اوقات، اندانسترون در محل اتصال درپوش/ویال در ویال هایی که به صورت عمودی ذخیره شده اند رسوب می کند. قدرت و ایمنی تحت تاثیر قرار نمی گیرد. اگر رسوب مشاهده شد، با تکان دادن شدید ویال آن را دوباره حل کنید.
• تزریق اندانسترون را با محلول هایی که سازگاری فیزیکی و شیمیایی برای آنها ثابت نشده است مخلوط نکنید. به ویژه، این امر در مورد محلول های قلیایی صدق می کند زیرا ممکن است یک رسوب تشکیل شود.
• محلول تزریقی اندانسترون رقیق شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز بررسی کنید. در صورت وجود دور انداختن
• ذخیره سازی: پس از رقیق شدن، بیش از 24 ساعت استفاده نشود. اگرچه تزریق اندانسترون زمانی که طبق توصیه رقیق شود از نظر شیمیایی و فیزیکی پایدار است، اما اقدامات احتیاطی استریل باید رعایت شود زیرا رقیق‌کننده‌ها معمولاً حاوی مواد نگهدارنده نیستند.
• سازگاری: تزریق اندانسترون در دمای اتاق و تحت شرایط نور طبیعی به مدت 48 ساعت پس از رقیق شدن با مایعات داخل وریدی زیر سازگار و پایدار است: تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق دکستروز 5٪، دکستروز 5٪ و تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق کلرید سدیم 5٪ and0. 3% تزریق کلرید سدیم. دوز و نحوه مصرف دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال و کودکان 6 ماهه و بالاتر برای پیشگیری از تهوع و استفراغ مرتبط با شیمی درمانی استفراغ 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم در هر دوز برای 3 دوز (حداکثر 16 میلی گرم در هر دوز) است. احتیاط: رقیق کردن تزریق اندانسترون در بیماران بزرگسال و کودکان قبل از تجویز ضروری است. 30 دقیقه قبل از شروع شیمی درمانی امتوژنیک به مدت 15 دقیقه به صورت داخل وریدی انفوزیون کنید و سپس 4 و 8 ساعت پس از اولین دوز تکرار کنید.

2.2 پیشگیری از تهوع و/یا استفراغ بعد از عمل دستورالعمل های آماده سازی مهم

• رقیق کردن تزریق اندانسترون قبل از تجویز به بیماران بزرگسال و کودکان لازم نیست.
• قبل از تجویز، تزریق اندانسترون را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت وجود دور انداختن دوز و نحوه تجویز دوز توصیه شده و دستورالعمل تجویز برای بیماران بزرگسال و کودکان یک ماهه و بالاتر برای پیشگیری از تهوع و استفراغ بعد از عمل در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. دوز توصیه شده و تجویز اندانسترون تزریقی برای پیشگیری از تهوع و/یا استفراغ پس از عمل جمعیت دستورالعمل های تجویز تک دوز توصیه شده زمان مصرف بزرگسالان و بیماران کودکان بالای 12 سال 4 میلی گرم 1 ممکن است به صورت داخل وریدی یا عضلانی تجویز شود: 1. محتویات سرنگ رقیق نشده (4 میلی گرم) را در حداقل 30 ثانیه و ترجیحاً بیشتر (بیش از 2 تا 5 دقیقه) دم کنید. 2. عضلانی: تزریق محتویات سرنگ رقیق نشده (4 میلی گرم) بلافاصله قبل از القای بیهوشی، یا بعد از عمل اگر بیمار داروهای ضد استفراغ پیشگیرانه دریافت نکرد و تهوع و/یا استفراغ را در عرض 2 ساعت پس از جراحی تجربه کرد، 2،3 بیمار کودک 1 ماه تا 12 سال و بیش از 40 کیلوگرم، ترجیحاً 4 میلی گرم 30 ثانیه بیشتر انفوزیون به 5 دقیقه). بیماران اطفال 1 ماه تا 12 سال و 40 کیلوگرم یا کمتر 0.1 mg/kg انفوزیون داخل وریدی حداقل 30 ثانیه و ترجیحاً بیشتر (بیش از 2 تا 5 دقیقه). 1. تعداد کمی از بیماران بالای 80 کیلوگرم مورد مطالعه قرار گرفته اند. 2. تجویز دومین دوز داخل وریدی 4 میلی گرم اندانسترون بعد از عمل در بیماران بزرگسالی که دوز پیشگیری کننده 4 میلی گرم دریافت کرده اند، کنترل اضافی تهوع و استفراغ را فراهم نمی کند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. 3. برای بیماران اطفال (1 ماه تا 12 سال) پیشگیری از تهوع و استفراغ فقط در بیمارانی که اندانسترون پروفیلاکتیک دریافت نکرده بودند مورد مطالعه قرار گرفت.

2.3 تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 یا بیشتر)، حداکثر دوز روزانه 8 میلی گرم در طی 15 دقیقه 30 دقیقه قبل از شروع شیمی درمانی امتوژنیک تزریق می شود. هیچ تجربه ای فراتر از تجویز روز اول اندانسترون در این بیماران وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• ایسکمی میوکارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• پوشاندن ایلئوس پیشرونده و اتساع معده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی:
• شایع ترین عوارض جانبی (≥ 7%) در بزرگسالان اسهال، سردرد و تب است. (6.1) تهوع و/یا استفراغ بعد از عمل:
• شایع ترین واکنش نامطلوب (≥ 10%) که در مقایسه با دارونما در بزرگسالان با فراوانی بیشتری رخ می دهد سردرد است. (6.1)
• شایع ترین عارضه جانبی (≥ 2%) که در مقایسه با دارونما در کودکان 1 تا 24 ماهه با فراوانی بیشتری رخ می دهد، اسهال است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت مراقبت بهداشتی باکستر به شماره 1-877-725-2747 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی زیر در کارآزمایی‌های بالینی بیماران بزرگسال تحت درمان با اندانسترون، ماده فعال تزریق داخل وریدی اندانسترون در طیف وسیعی از دوزها گزارش شده است. رابطه علی با درمان با تزریق اندانسترون (آندانسترون) در بسیاری از موارد نامشخص بود. تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی جدول 2. عوارض جانبی گزارش شده در > 5% از بیماران بزرگسالی که اندانسترون را با دوز 0.15 mg/kg دریافت کردند، واکنش نامطلوب تعداد بیماران بزرگسال با واکنش اندانسترون تزریقی 0.15 mg/kg x 3 (n = 419) (n = 419) (n = 419) (n = 4) Metoclocen (4) متوکلوسپرامی اسهال 16% 44% 18% سردرد 17% 7% 15% تب 8% 5% 3% قلبی عروقی: موارد نادری از آنژین صدری (درد قفسه سینه)، تغییرات الکتروکاردیوگرافی، افت فشار خون و تاکی کاردی گزارش شده است. دستگاه گوارش: یبوست در 11 درصد از بیماران شیمی درمانی دریافت کننده اندانسترون چند روزه گزارش شده است. کبدی: در کارآزمایی‌های مقایسه‌ای بر روی بیماران شیمی‌درمانی سیس پلاتین با مقادیر پایه نرمال آسپارتات ترانس آمیناز (AST) و آلانین ترانس آمیناز (ALT)، گزارش شده است که این آنزیم‌ها در حدود 5 درصد از بیماران دو برابر از حد بالای طبیعی فراتر می‌روند. افزایش‌ها گذرا بود و به نظر نمی‌رسید که به دوز یا مدت درمان مرتبط باشد. در مواجهه مکرر، افزایش گذرای مشابهی در مقادیر ترانس آمینازها در برخی دوره‌ها رخ داد، اما بیماری علامت‌دار کبدی رخ نداد. پوششی: راش تقریباً در 1٪ از بیمارانی که اندانسترون دریافت می کنند رخ داده است. عصبی: گزارش‌های نادری منطبق با واکنش‌های خارج هرمی در بیمارانی که تزریق اندانسترون را دریافت می‌کنند، اما غیر تشخیصی، و موارد نادر تشنج گراندمال گزارش شده است. موارد دیگر: موارد نادر هیپوکالمی گزارش شده است. تهوع و/یا استفراغ بعد از عمل عوارض جانبی در جدول 3 در 2% از بزرگسالانی که اندانسترون را با دوز 4 میلی گرم داخل وریدی در مدت 2 تا 5 دقیقه در کارآزمایی های بالینی دریافت می کنند گزارش شده است. جدول 3. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 2٪ (و با فراوانی بیشتر از گروه دارونما) از بیماران بزرگسالی که اندانسترون را با دوز 4 میلی گرم داخل وریدی بیش از 2 تا 5 دقیقه دریافت می کنند. 77 (14%) خواب آلودگی/آرام 44 (8%) 37 (7%) واکنش محل تزریق 21 (4%) 18 (3%) تب 10 (2%) 6 (1%) سرماخوردگی احساس 9 (2%) 8 (1%) خارش 9 (2%) 3 (<1%) پارستزی 9 (2%) 2 (<1%) 1. عوارض جانبی: میزان این واکنش ها در گروه اندانسترون و دارونما تفاوت معنی داری نداشت. 2. بیماران چند داروی همزمان حین و بعد از عمل دریافت می کردند. استفاده در کودکان: میزان عوارض جانبی در هر دو گروه اندانسترون و دارونما در بیماران اطفال دریافت کننده اندانسترون (یک دوز 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم برای بیماران کودکان با وزن 40 کیلوگرم یا کمتر، یا 4 میلی گرم برای بیماران کودکان با وزن بیش از 40 کیلوگرم) که به صورت داخل وریدی در طی حداقل 30 ثانیه تجویز می شد مشابه بود. اسهال در بیمارانی که از تزریق اندانسترون استفاده می کردند (2%) در مقایسه با دارونما (<1%) در گروه سنی 1 ماهه تا 24 ماهه بیشتر دیده شد. این بیماران چند داروی همزمان حین و بعد از عمل دریافت می کردند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید اندانسترون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌ها به دلیل ترکیبی از جدیت، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علت بالقوه با اندانسترون برای گنجاندن انتخاب شده‌اند. آریتمی های قلبی عروقی (شامل تاکی کاردی بطنی و فوق بطنی، انقباضات زودرس بطنی و فیبریلاسیون دهلیزی)، برادی کاردی، تغییرات الکتروکاردیوگرافی (شامل بلوک قلبی درجه دوم، طولانی شدن فاصله QT/QTc، و افسردگی بخش ST)، ضربان قلب. به ندرت و عمدتاً با اندانسترون وریدی، تغییرات گذرا ECG، از جمله طولانی شدن فاصله QT/QTc گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ایسکمی میوکارد عمدتاً با تزریق داخل وریدی گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. فلاشینگ عمومی: موارد نادری از واکنش‌های حساسیت مفرط، گاهی شدید (مانند واکنش‌های آنافیلاکتیک، آنژیوادم، برونکواسپاسم، ایست قلبی ریوی، افت فشار خون، ادم حنجره، اسپاسم حنجره، شوک، تنگی نفس، استریدور) نیز گزارش شده است. یک آزمایش تبدیل لنفوسیت مثبت به اندانسترون گزارش شده است که نشان دهنده حساسیت ایمونولوژیک به اندانسترون است. ناهنجاری های آنزیم کبدی صفراوی گزارش شده است. نارسایی کبد و مرگ در بیماران مبتلا به سرطان که داروهای همزمان دریافت می کنند، از جمله شیمی درمانی سیتوتوکسیک کبدی و آنتی بیوتیک ها گزارش شده است. واکنش های موضعی درد، قرمزی و سوزش در محل تزریق. سکسکه های تنفسی تحتانی. بحران اكولوژيريك عصبي كه به تنهايي و همچنين با ساير واكنش‌هاي ديستونيك ظاهر مي‌شود. سرگیجه گذرا در حین یا مدت کوتاهی پس از انفوزیون داخل وریدی. کهیر پوستی، سندرم استیونز جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی. اختلالات چشمی مواردی از کوری گذرا، عمدتاً در طی تزریق داخل وریدی، گزارش شده است. این موارد از نابینایی گذرا گزارش شده است که ظرف چند دقیقه تا 48 ساعت برطرف می شود. تاری دید گذرا که در برخی موارد با اختلالات محل اقامت همراه است نیز گزارش شده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد ارتباط بین مصرف اندانسترون و نقایص مادرزادی عمده یافته های متناقض را گزارش کرده اند و محدودیت های روش شناختی مهمی دارند که مانع از نتیجه گیری در مورد ایمنی استفاده از اندانسترون در بارداری می شود (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های موجود پس از بازاریابی، خطر سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادری مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها و خرگوش‌ها شواهدی مبنی بر آسیب به جنین را نشان نداد، زمانی که اندانسترون به‌ترتیب در طول اندام‌زایی به‌صورت داخل وریدی در حدود 3.6 و 2.9 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده داخل وریدی انسان 0.15 mg/kg سه بار در روز، بر اساس سطح بدن (BSA) تجویز شد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود در مورد مصرف اندانسترون در زنان باردار از چندین مطالعه اپیدمیولوژیک منتشر شده، ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای پیامدهای نامطلوب جنین را به دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی مهم، از جمله عدم اطمینان در مورد اینکه آیا زنانی که نسخه‌ای را دریافت کرده‌اند، واقعاً دارو مصرف کرده‌اند یا خیر، استفاده همزمان از سایر داروها یا درمان‌ها، مانع می‌شود. سوگیری و سایر عوامل مخدوش کننده تعدیل نشده قرار گرفتن در معرض اندانسترون در رحم با ناهنجاری های مادرزادی عمده در آنالیزهای کل مرتبط نیست. یک مطالعه کوهورت گذشته نگر بزرگ، 1970 زنی را که در دوران بارداری نسخه اندانسترون دریافت کرده بودند مورد بررسی قرار داد و هیچ ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض اندانسترون و ناهنجاری های مادرزادی عمده، سقط جنین، مرده زایی، زایمان زودرس، نوزادان با وزن کم هنگام تولد، یا نوزادان کوچک برای سن حاملگی گزارش نشد. دو مطالعه کوهورت گذشته‌نگر بزرگ و یک مطالعه مورد-شاهدی قرار گرفتن در معرض اندانسترون در سه ماهه اول و خطر نقص‌های قلبی عروقی را با یافته‌های متناقض ارزیابی کرده‌اند. ریسک های نسبی (RR) از 0.97 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.86 تا 1.10) تا 1.62 (95% CI: 1.04، 2.54) متغیر بود. تجزیه و تحلیل زیرمجموعه در یکی از مطالعات کوهورت مشاهده کرد که اندانسترون به طور خاص با نقایص سپتوم قلبی مرتبط است (RR 2.05، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.19، 3.28). اما این ارتباط در مطالعات دیگر تایید نشد. چندین مطالعه اندانسترون و خطر شکاف های دهانی را با یافته های متناقض ارزیابی کرده اند. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر بر روی 1.8 میلیون بارداری در پایگاه داده Medicaid ایالات متحده، افزایش خطر ابتلا به شکاف های دهانی را در بین 88467 بارداری که در آنها اندانسترون خوراکی در سه ماهه اول تجویز شده بود (RR 1.24، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.03، 1.48 بدون هیچ ارتباطی با 1.48 بارداری گزارش شد، نشان داد. 23866 بارداری (RR 0.95، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63، 1.43). در زیر گروه زنانی که هر دو نوع تجویز را دریافت کردند، RR 1.07 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.59، 1.93). دو مطالعه مورد-شاهدی، با استفاده از داده‌های برنامه‌های نظارت بر نقایص مادرزادی، ارتباط متناقضی را بین استفاده مادر از اندانسترون و شکاف کام جدا شده گزارش کردند (OR 1.6 [95% فاصله اطمینان (CI 1.1، 2.3] و 0.5 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.3، 1.0]). ناشناخته است که آیا قرار گرفتن در معرض اندانسترون در رحم در موارد شکاف کام در زمان تشکیل کام رخ داده است (کام بین هفته های 6 و 9 بارداری تشکیل می شود). داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، حیوانات باردار دوزهای داخل وریدی اندانسترون را به ترتیب تا mg/kg/day 10 و mg/kg/day 4 در طول دوره اندامزایی دریافت کردند. به استثنای دوره‌های کوتاه کاهش وزن مادر و افزایش جزئی در بروز مرگ‌های اولیه رحمی در سطح دوز بالا در خرگوش‌ها، هیچ اثر قابل‌توجهی از اندانسترون بر روی حیوانات مادری یا رشد فرزندان مشاهده نشد. در دوزهای 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، حاشیه مواجهه مادر تقریباً 3.6 و 2.9 برابر حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم که سه بار در روز داده می شود، به ترتیب بر اساس BSA بود. هیچ مطالعه سمیت رشد داخل وریدی قبل و بعد از زایمان با اندانسترون انجام نشد. در یک مطالعه رشد خوراکی قبل و بعد از زایمان، موش‌های باردار دوز خوراکی اندانسترون را تا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 17 بارداری تا روز 21 بستری دریافت کردند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی وقتی اندانسترون به صورت داخل وریدی در دوزهای حداکثر 4 میلی گرم در روز برای زنان شیرده تجویز می شود، بعید است که در مواجهه بالینی مرتبط در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، شود. داده های موجود از یک مطالعه شیردهی شامل نمونه های فارماکوکینتیک از 80 زن شیرده و 20 نوزاد نشان می دهد که اندانسترون در سطوح پایین در شیر انسان و در پلاسمای نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند وجود دارد. هم دوز تخمینی روزانه نوزادان (DID) اندانسترون (0.002 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، و هم دوز نسبی نوزاد (RID) (3.7%) کم بودند (به داده ها مراجعه کنید). در همان مطالعه، هیچ عارضه جانبی منتسب به اندانسترون در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض اندانسترون قرار گرفتند، گزارش نشد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات اندانسترون بر تولید شیر وجود ندارد. داده ها یک مطالعه فارماکوکینتیک با استفاده از نمونه گیری فرصت طلب از 80 زن شیرده دریافت کننده اندانسترون داخل وریدی برای درمان تهوع و استفراغ بعد از عمل و 20 نوزاد شیرده نشان داد که اندانسترون در شیر مادر با نسبت متوسط شیر به پلاسما 0.91 به دنبال یک مدیا سترون وجود دارد. 8) میلی گرم در دوز. با استفاده از میانگین غلظت شیر ​​در طی 24 ساعت برای تخمین DID و RID، DID 0.002 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و RID 3.7 درصد از یک دوز 4 میلی‌گرمی مادر با وزن تنظیم‌شده بود. در بین 20 نمونه پلاسمای نوزاد، هفت غلظت (35٪) زیر حد تعیین کمی بود. در میان 13 نوزاد با غلظت پلاسمایی قابل سنجش، غلظت متوسط ​​(محدوده) 0.78 (0 تا 7.2) نانوگرم در میلی لیتر بود. بالاترین غلظت مشاهده شده در بین این 13 نوزاد تقریباً 10 برابر کمتر از حداکثر غلظت متوسط ​​(76.6 نانوگرم در میلی لیتر) بود که در یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز با برچسب باز که در بیماران جراحی اطفال 1 تا 24 ماهه انجام شد و یک دوز 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم از اندانست داخل وریدی دریافت کردند.

8.4 استفاده در کودکان اطلاعات کمی در مورد استفاده از اندانسترون در بیماران جراحی اطفال کمتر از 1 ماه در دسترس است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اطلاعات کمی در مورد استفاده از اندانسترون در بیماران مبتلا به سرطان کودکان کمتر از 6 ماه در دسترس است [به مطالعات بالینی (14.1)، دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. کلیرانس اندانسترون در کودکان 1 ماهه تا 4 ماهه کندتر و نیمه عمر آن 2.5 برابر بیشتر از بیماران 4 تا 24 ماهه است. به عنوان یک اقدام احتیاطی، توصیه می شود که بیماران کمتر از 4 ماه که این دارو را دریافت می کنند به دقت تحت نظر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد ثبت‌نام شده در کارآزمایی‌های بالینی تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی و پس از عمل، 862 نفر 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد 65 سال به بالا و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. کاهش کلیرانس و افزایش نیمه عمر حذف در بیماران بالای 75 سال در مقایسه با افراد جوان مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تعداد ناکافی از بیماران بالای 75 سال در کارآزمایی‌های بالینی وجود نداشت تا نتیجه‌گیری ایمنی یا اثربخشی در این گروه سنی مجاز باشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh 10 یا بیشتر)، کلیرانس کاهش می یابد و حجم ظاهری توزیع با افزایش در نتیجه نیمه عمر پلاسما افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در چنین بیمارانی، مجموع دوز روزانه 8 میلی گرم نباید بیشتر شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی اگرچه کلیرانس پلاسما در بیماران با نارسایی شدید کلیوی کاهش می یابد (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه)، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر اندانسترون یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده 5-HT3 است. در حالی که مکانیسم اثر اندانسترون به طور کامل مشخص نشده است، آنتاگونیست گیرنده دوپامین نیست.

12.2 Pharmacodynamics In normal volunteers, single intravenous doses of 0.15 mg/kg of ondansetron had no effect on esophageal motility, gastric motility, lower esophageal sphincter pressure, or small intestinal transit time. In another trial in 6 normal male volunteers, a 16 mg dose infused over 5 minutes showed no effect of the drug on cardiac output, heart rate, stroke volume, blood pressure, or ECG. Multiday administration of ondansetron has been shown to slow colonic transit in normal volunteers. Ondansetron has no effect on plasma prolactin concentrations. In a gender balanced pharmacodynamic trial (n = 56), ondansetron 4 mg administered intravenously or intramuscularly was dynamically similar in the prevention of nausea and vomiting using the ipecacuanha model of emesis. Cardiac Electrophysiology QTc interval prolongation was studied in a double-blind, single intravenous dose, placebo- and positive-controlled, crossover trial in 58 healthy subjects. The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in QTcF from placebo after baseline correction was 19.5 (21.8) ms and 5.6 (7.4) ms after 15-minute intravenous infusions of 32 mg and 8 mg ondansetron injection, respectively. A significant exposure-response relationship was identified between ondansetron concentration and ΔΔQTcF. Using the established exposure-response relationship, 24 mg infused intravenously over 15 minutes had a mean predicted (95% upper prediction interval) ΔΔQTcF of 14.0 (16.3) ms. In contrast, 16 mg infused intravenously over 15 minutes using the same model had a mean predicted (95% upper prediction interval) ΔΔQTcF of 9.1 (11.2) ms. In this study, the 8-mg dose infused over 15 minutes did not prolong the QT interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics In normal adult volunteers, the following mean pharmacokinetic data have been determined following a single 0.15-mg/kg intravenous dose. Table 4. Pharmacokinetics in Normal Adult Volunteers Age-group (years) n Peak Plasma Concentration (ng/mL) Mean Elimination Half-life (h) Plasma Clearance (L/h/kg) 19 to 40 11 102 3.5 0.381 61 to 74 12 106 4.7 0.319 ≥ 75 11 170 5.5 0.262 Absorption A trial was performed in normal volunteers (n = 56) to evaluate the pharmacokinetics of a single 4-mg dose administered as a 5-minute infusion compared with a single intramuscular injection. Systemic exposure as measured by mean area under curve (AUC) were equivalent, with values of 156 [95% CI 136, 180] and 161 [95% CI 137, 190] ng

• h/mL for intravenous and intramuscular groups, respectively. Mean peak plasma concentrations were 42.9 [95% CI 33.8, 54.4] ng/mL at 10 minutes after intravenous infusion and 31.9 [95% CI 26.3, 38.6] ng/mL at 41 minutes after intramuscular injection. Distribution Plasma protein binding of ondansetron as measured in vitro was 70% to 76%, over the pharmacologic concentration range of 10 to 500 ng/mL. Circulating drug also distributes into erythrocytes. Elimination Metabolism: Ondansetron is extensively metabolized in humans, with approximately 5% of a radiolabeled dose recovered as the parent compound from the urine. The primary metabolic pathway is hydroxylation on the indole ring followed by subsequent glucuronide or sulfate conjugation. Although some nonconjugated metabolites have pharmacologic activity, these are not found in plasma at concentrations likely to significantly contribute to the biological activity of ondansetron. The metabolites are observed in the urine. In vitro metabolism studies have shown that ondansetron is a substrate for multiple human hepatic cytochrome P-450 enzymes, including CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4. In terms of overall ondansetron turnover, CYP3A4 plays a predominant role while formation of the major in vivo metabolites is apparently mediated by CYP1A2. The role of CYP2D6 in ondansetron in vivo metabolism is relatively minor. The pharmacokinetics of intravenous ondansetron did not differ between subjects who were poor metabolizers of CYP2D6 and those who were extensive metabolizers of CYP2D6, further supporting the limited role of CYP2D6 in ondansetron disposition in vivo . Excretion: In adult cancer patients, the mean ondansetron elimination half-life was 4.0 hours, and there was no difference in the multidose pharmacokinetics over a 4-day period. In a dose-proportionality trial, systemic exposure to 32 mg of ondansetron was not proportional to dose as measured by comparing dose-normalized AUC values with an 8-mg dose. This is consistent with a small decrease in systemic clearance with increasing plasma concentrations. Specific Populations Geriatric Patients: A reduction in clearance and increase in elimination half‑life are seen in patients older than 75 years of age [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Pediatric Patients: Pharmacokinetic samples were collected from 74 cancer patients aged 6 to 48 months, who received a dose of 0.15 mg/kg of intravenous ondansetron every 4 hours for 3 doses during a safety and efficacy trial. These data were combined with sequential pharmacokinetics data from 41 surgery patients aged 1 month to 24 months, who received a single dose of 0.1 mg/kg of intravenous ondansetron prior to surgery with general anesthesia, and a population pharmacokinetic analysis was performed on the combined data set. The results of this analysis are included in Table 5 and are compared with the pharmacokinetic results in cancer patients aged 4 to 18 years. Table 5. Pharmacokinetics in Pediatric Cancer Patients Aged 1 Month to 18 Years Subjects and Age- group N CL (L/h/kg) Vd ss (L/kg) t ½ (h) Geometric Mean Mean Pediatric Cancer Patients 4 to 18 years N = 21 0.599 1.9 2.8 Population PK Patients 1 1 month to 48 months N = 115 0.582 3.65 4.9 1. Population PK (Pharmacokinetic) Patients: 64% cancer patients and 36% surgery patients. Based on the population pharmacokinetic analysis, cancer patients aged 6 to 48 months who receive a dose of 0.15 mg/kg of intravenous ondansetron every 4 hours for 3 doses would be expected to achieve a systemic exposure (AUC) consistent with the exposure achieved in previous pediatric trials in cancer patients (4 to 18 years) at similar doses. In a trial of 21 pediatric patients (3 to 12 years) who were undergoing surgery requiring anesthesia for a duration of 45 minutes to 2 hours, a single intravenous dose of ondansetron, 2 mg (3 to 7 years) or 4 mg (8 to 12 years), was administered immediately prior to anesthesia induction. Mean weight-normalized clearance and volume of distribution values in these pediatric surgical patients were similar to those previously reported for young adults. Mean terminal half-life was slightly reduced in pediatric patients (range, 2.5 to 3 hours) in comparison with adults (range, 3 to 3.5 hours). In a trial of 51 pediatric patients (aged 1 month to 24 months) who were undergoing surgery requiring general anesthesia, a single intravenous dose of ondansetron, 0.1 or 0.2 mg/kg, was administered prior to surgery. As shown in Table 6, the 41 patients with pharmacokinetic data were divided into 2 groups, patients aged 1 month to 4 months and patients aged 5 to 24 months, and are compared with pediatric patients aged 3 to 12 years. Table 6. Pharmacokinetics in Pediatric Surgery Patients Aged 1 Month to 12 Years Subjects and Age- group N CL (L/h/kg) Vd ss (L/kg) t ½ (h) Geometric Mean Mean Pediatric Surgery Patients 3 to 12 years N = 21 0.439 1.65 2.9 Pediatric Surgery Patients 5 to 24 months N = 22 0.581 2.3 2.9 Pediatric Surgery Patients 1 month to 4 months N = 19 0.401 3.5 6.7 In general, surgical and cancer pediatric patients younger than 18 years tend to have a higher ondansetron clearance compared with adults leading to a shorter half-life in most pediatric patients. In patients aged 1 month to 4 months, a longer half-life was observed due to the higher volume of distribution in this age-group. In a trial of 21 pediatric cancer patients (aged 4 to 18 years) who received three intravenous doses of 0.15 mg/kg of ondansetron at 4-hour intervals, patients older than 15 years exhibited ondansetron pharmacokinetic parameters similar to those of adults. Patients with Renal Impairment: Due to the very small contribution (5%) of renal clearance to the overall clearance, renal impairment was not expected to significantly influence the total clearance of ondansetron. However, ondansetron mean plasma clearance was reduced by about 41% in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 mL/min). This reduction in clearance is variable and was not consistent with an increase in half-life [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Patients with Hepatic Impairment: In patients with mild-to-moderate hepatic impairment, clearance is reduced 2-fold and mean half-life is increased to 11.6 hours compared with 5.7 hours in those without hepatic impairment. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score of 10 or greater), clearance is reduced 2-fold to 3-fold and apparent volume of distribution is increased with a resultant increase in half-life to 20 hours [see Dosage and Administration ( 2.3 ) , Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Drug Interaction Studies CYP 3A4 Inducers: Ondansetron elimination may be affected by cytochrome P-450 inducers. In a pharmacokinetic trial of 16 epileptic patients maintained chronically on CYP3A4 inducers, carbamazepine, or phenytoin, a reduction in AUC, C max , and t ½ of ondansetron was observed. This resulted in a significant increase in the clearance of ondansetron. In a pharmacokinetic study of 10 healthy subjects receiving a single-dose intravenous dose of ondansetron 8 mg after 600 mg rifampin once daily for five days, the AUC and the t ½ of ondansetron were reduced by 48% and 46%, respectively. These changes in ondansetron exposure with CYP3A4 inducers are not thought to be clinically relevant [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Chemotherapeutic Agents: Carmustine, etoposide, and cisplatin do not affect the pharmacokinetics of ondansetron [see Drug Interactions ( 7.6 )] .

In normal adult volunteers, the following mean pharmacokinetic data have been determined following a single 0.15-mg/kg intravenous dose. Table 4. Pharmacokinetics in Normal Adult Volunteers Age-group (years) n Peak Plasma Concentration (ng/mL) Mean Elimination Half-life (h) Plasma Clearance (L/h/kg) 19 to 40 11 102 3.5 0.381 61 to 74 12 106 4.7 0.319 ≥ 75 11 170 5.5 0.262 Absorption A trial was performed in normal volunteers (n = 56) to evaluate the pharmacokinetics of a single 4-mg dose administered as a 5-minute infusion compared with a single intramuscular injection. Systemic exposure as measured by mean area under curve (AUC) were equivalent, with values of 156 [95% CI 136, 180] and 161 [95% CI 137, 190] ng

• h/mL for intravenous and intramuscular groups, respectively. Mean peak plasma concentrations were 42.9 [95% CI 33.8, 54.4] ng/mL at 10 minutes after intravenous infusion and 31.9 [95% CI 26.3, 38.6] ng/mL at 41 minutes after intramuscular injection. Distribution Plasma protein binding of ondansetron as measured in vitro was 70% to 76%, over the pharmacologic concentration range of 10 to 500 ng/mL. Circulating drug also distributes into erythrocytes. Elimination Metabolism: Ondansetron is extensively metabolized in humans, with approximately 5% of a radiolabeled dose recovered as the parent compound from the urine. The primary metabolic pathway is hydroxylation on the indole ring followed by subsequent glucuronide or sulfate conjugation. Although some nonconjugated metabolites have pharmacologic activity, these are not found in plasma at concentrations likely to significantly contribute to the biological activity of ondansetron. The metabolites are observed in the urine. In vitro metabolism studies have shown that ondansetron is a substrate for multiple human hepatic cytochrome P-450 enzymes, including CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A4. In terms of overall ondansetron turnover, CYP3A4 plays a predominant role while formation of the major in vivo metabolites is apparently mediated by CYP1A2. The role of CYP2D6 in ondansetron in vivo metabolism is relatively minor. The pharmacokinetics of intravenous ondansetron did not differ between subjects who were poor metabolizers of CYP2D6 and those who were extensive metabolizers of CYP2D6, further supporting the limited role of CYP2D6 in ondansetron disposition in vivo . Excretion: In adult cancer patients, the mean ondansetron elimination half-life was 4.0 hours, and there was no difference in the multidose pharmacokinetics over a 4-day period. In a dose-proportionality trial, systemic exposure to 32 mg of ondansetron was not proportional to dose as measured by comparing dose-normalized AUC values with an 8-mg dose. This is consistent with a small decrease in systemic clearance with increasing plasma concentrations. Specific Populations Geriatric Patients: A reduction in clearance and increase in elimination half‑life are seen in patients older than 75 years of age [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Pediatric Patients: Pharmacokinetic samples were collected from 74 cancer patients aged 6 to 48 months, who received a dose of 0.15 mg/kg of intravenous ondansetron every 4 hours for 3 doses during a safety and efficacy trial. These data were combined with sequential pharmacokinetics data from 41 surgery patients aged 1 month to 24 months, who received a single dose of 0.1 mg/kg of intravenous ondansetron prior to surgery with general anesthesia, and a population pharmacokinetic analysis was performed on the combined data set. The results of this analysis are included in Table 5 and are compared with the pharmacokinetic results in cancer patients aged 4 to 18 years. Table 5. Pharmacokinetics in Pediatric Cancer Patients Aged 1 Month to 18 Years Subjects and Age- group N CL (L/h/kg) Vd ss (L/kg) t ½ (h) Geometric Mean Mean Pediatric Cancer Patients 4 to 18 years N = 21 0.599 1.9 2.8 Population PK Patients 1 1 month to 48 months N = 115 0.582 3.65 4.9 1. Population PK (Pharmacokinetic) Patients: 64% cancer patients and 36% surgery patients. Based on the population pharmacokinetic analysis, cancer patients aged 6 to 48 months who receive a dose of 0.15 mg/kg of intravenous ondansetron every 4 hours for 3 doses would be expected to achieve a systemic exposure (AUC) consistent with the exposure achieved in previous pediatric trials in cancer patients (4 to 18 years) at similar doses. In a trial of 21 pediatric patients (3 to 12 years) who were undergoing surgery requiring anesthesia for a duration of 45 minutes to 2 hours, a single intravenous dose of ondansetron, 2 mg (3 to 7 years) or 4 mg (8 to 12 years), was administered immediately prior to anesthesia induction. Mean weight-normalized clearance and volume of distribution values in these pediatric surgical patients were similar to those previously reported for young adults. Mean terminal half-life was slightly reduced in pediatric patients (range, 2.5 to 3 hours) in comparison with adults (range, 3 to 3.5 hours). In a trial of 51 pediatric patients (aged 1 month to 24 months) who were undergoing surgery requiring general anesthesia, a single intravenous dose of ondansetron, 0.1 or 0.2 mg/kg, was administered prior to surgery. As shown in Table 6, the 41 patients with pharmacokinetic data were divided into 2 groups, patients aged 1 month to 4 months and patients aged 5 to 24 months, and are compared with pediatric patients aged 3 to 12 years. Table 6. Pharmacokinetics in Pediatric Surgery Patients Aged 1 Month to 12 Years Subjects and Age- group N CL (L/h/kg) Vd ss (L/kg) t ½ (h) Geometric Mean Mean Pediatric Surgery Patients 3 to 12 years N = 21 0.439 1.65 2.9 Pediatric Surgery Patients 5 to 24 months N = 22 0.581 2.3 2.9 Pediatric Surgery Patients 1 month to 4 months N = 19 0.401 3.5 6.7 In general, surgical and cancer pediatric patients younger than 18 years tend to have a higher ondansetron clearance compared with adults leading to a shorter half-life in most pediatric patients. In patients aged 1 month to 4 months, a longer half-life was observed due to the higher volume of distribution in this age-group. In a trial of 21 pediatric cancer patients (aged 4 to 18 years) who received three intravenous doses of 0.15 mg/kg of ondansetron at 4-hour intervals, patients older than 15 years exhibited ondansetron pharmacokinetic parameters similar to those of adults. Patients with Renal Impairment: Due to the very small contribution (5%) of renal clearance to the overall clearance, renal impairment was not expected to significantly influence the total clearance of ondansetron. However, ondansetron mean plasma clearance was reduced by about 41% in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 mL/min). This reduction in clearance is variable and was not consistent with an increase in half-life [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Patients with Hepatic Impairment: In patients with mild-to-moderate hepatic impairment, clearance is reduced 2-fold and mean half-life is increased to 11.6 hours compared with 5.7 hours in those without hepatic impairment. In patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score of 10 or greater), clearance is reduced 2-fold to 3-fold and apparent volume of distribution is increased with a resultant increase in half-life to 20 hours [see Dosage and Administration ( 2.3 ) , Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Drug Interaction Studies CYP 3A4 Inducers: Ondansetron elimination may be affected by cytochrome P-450 inducers. In a pharmacokinetic trial of 16 epileptic patients maintained chronically on CYP3A4 inducers, carbamazepine, or phenytoin, a reduction in AUC, C max , and t ½ of ondansetron was observed. This resulted in a significant increase in the clearance of ondansetron. In a pharmacokinetic study of 10 healthy subjects receiving a single-dose intravenous dose of ondansetron 8 mg after 600 mg rifampin once daily for five days, the AUC and the t ½ of ondansetron were reduced by 48% and 46%, respectively. These changes in ondansetron exposure with CYP3A4 inducers are not thought to be clinically relevant [see Drug Interactions ( 7.3 )] . Chemotherapeutic Agents: Carmustine, etoposide, and cisplatin do not affect the pharmacokinetics of ondansetron [see Drug Interactions ( 7.6 )] .