اورفورگلیپرون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پانکراتیت حاد: در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله FOUNDAYO، مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت مصرف را قطع کنید. (5.2) واکنش‌های شدید گوارشی: استفاده از آن با عوارض جانبی گوارشی همراه بوده است، گاهی اوقات شدید. FOUNDAYO در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود. (5.3) آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم: عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش های نامطلوبی را گزارش می کنند که می تواند منجر به کاهش حجم شود، کنترل کنید. (5.4) هیپوگلیسمی: مصرف همزمان با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین ممکن است خطر هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید را افزایش دهد. کاهش دوز انسولین یا ترشح کننده انسولین ممکن است ضروری باشد. همه بیماران را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و علائم و نشانه های هیپوگلیسمی را به آنها آموزش دهید. (5.5) واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم) با آگونیست‌های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. در صورت مشکوک شدن، به بیمار توصیه کنید که فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشد و FOUNDAYO را قطع کند. (5.6) عوارض رتینوپاتی دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: در بیماران مبتلا به رتینوپاتی دیابتی و/یا ادم ماکولا که نیاز به درمان حاد دارند مطالعه نشده است. بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی را از نظر پیشرفت کنترل کنید. (5.7) بیماری حاد کیسه صفرا: در آزمایشات بالینی گزارش شده است. اگر مشکوک به کوله سیستیت باشد، مطالعات کیسه صفرا و پیگیری بالینی اندیکاسیون دارد. (5.8) آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی و آرام بخشی عمیق: در بیمارانی که آگونیست های گیرنده GLP-1 دریافت کرده اند و تحت اعمال جراحی یا روش های انتخابی قرار می گیرند، گزارش شده است. به بیماران دستور دهید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی را از هر گونه جراحی یا روش های برنامه ریزی شده مطلع کنند. (5.9)

5.1 خطر تومورهای سلول C تیروئید در محصولاتی با فعالیت آگونیست گیرنده GLP-1 که از نظر دارویی در موش‌ها و موش‌ها فعال هستند، تومورهای سلول C تیروئید جوندگان (آدنوم و کارسینوم) در مواجهه‌های بالینی مرتبط مشاهده شده و اثرات وابسته به گیرنده GLP-1 در جوندگان محسوب می‌شوند. Orforglipron از نظر دارویی در موش‌ها یا موش‌ها فعال نیست و در جوندگان تومور تولید نمی‌کند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در حالی که orforglipron از نظر دارویی در گیرنده GLP-1 انسانی فعال است، ارتباط انسانی تومورهای سلول C تیروئید وابسته به گیرنده GLP-1 مشاهده شده در جوندگان مشخص نشده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. مواردی از MTC در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، دیگر آگونیست گیرنده GLP-1، در دوره پس از فروش گزارش شده است. داده‌های موجود در این گزارش‌ها برای ایجاد یا حذف یک رابطه علی بین استفاده از آگونیست گیرنده MTC و GLP-1 در انسان کافی نیست. FOUNDAYO در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی MTC یا در بیماران مبتلا به MEN 2 منع مصرف دارد. در مورد خطر احتمالی MTC با استفاده از FOUNDAYO به بیماران مشاوره دهید و آنها را از علائم تومورهای تیروئید (مانند توده در گردن، دیسفاژی، تنگی نفس یا گرفتگی صدا مداوم) آگاه کنید. پایش معمول کلسی تونین سرم یا استفاده از سونوگرافی تیروئید برای تشخیص زودهنگام MTC در بیماران تحت درمان با FOUNDAYO ارزش نامشخصی دارد. چنین نظارتی ممکن است خطر رویه‌های غیرضروری را افزایش دهد، به دلیل ویژگی پایین تست برای کلسی تونین سرم و بروز بالای بیماری تیروئید. افزایش قابل توجه مقادیر کلسی تونین سرم ممکن است نشان دهنده MTC باشد و بیماران مبتلا به MTC معمولاً مقادیر کلسی تونین >50 نانوگرم در لیتر دارند. اگر کلسی تونین سرم اندازه گیری شد و افزایش یافت، بیمار باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرد. بیماران مبتلا به ندول های تیروئیدی که در معاینه فیزیکی یا تصویربرداری گردن مشخص شده اند نیز باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرند.

5.2 پانکراتیت حاد پانکراتیت حاد در بیماران تحت درمان با FOUNDAYO گزارش شده است. پانکراتیت هموراژیک یا نکروزان کشنده و غیر کشنده در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. پس از شروع FOUNDAYO، بیماران را از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت حاد، که ممکن است شامل درد مداوم یا شدید شکمی (گاهی به پشت تابش می شود) باشد و ممکن است با حالت تهوع یا استفراغ همراه باشد یا نباشد، به دقت مشاهده کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، FOUNDAYO را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.3 واکنش های شدید گوارشی استفاده از FOUNDAYO با عوارض جانبی گوارشی، گاهی اوقات شدید، همراه بوده است. در کارآزمایی‌های بالینی، عوارض جانبی شدید گوارشی در بین بیماران تحت درمان با اورفورگلیپرون (تقریباً 3٪) بیشتر از بیمارانی که دارونما (1٪) دریافت کردند، گزارش شد. عوارض جانبی شدید گوارشی نیز پس از بازاریابی با آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. FOUNDAYO در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود.

5.4 آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم گزارش هایی از آسیب حاد کلیه، در برخی موارد که نیاز به همودیالیز دارند، در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 یا FOUNDAYO گزارش شده است. اکثر حوادث گزارش شده در بیمارانی رخ داده است که واکنش های جانبی گوارشی منجر به کم آبی بدن مانند تهوع، استفراغ، یا اسهال را تجربه کرده اند [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش های نامطلوب FOUNDAYO را گزارش می کنند که می تواند منجر به کاهش حجم شود، به ویژه در هنگام شروع دوز و افزایش FOUNDAYO کنترل کنید.

5.5 هیپوگلیسمی FOUNDAYO گلوکز خون را کاهش می دهد و می تواند باعث هیپوگلیسمی شود. در یک کارآزمایی روی بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و BMI ≥27 کیلوگرم بر متر مربع (کارآزمایی 2)، هیپوگلیسمی (گلوکز پلاسما کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر) در 2٪ از بیماران تحت درمان با اورفورگلیپرون در مقابل 0.2٪ از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. یک بیمار تحت درمان با اورفورگلیپرون و هیچ بیمار دریافت کننده دارونما، هیپوگلیسمی شدید را در کارآزمایی 2 گزارش کردند. در کارآزمایی 2، 7 درصد از بیماران تحت درمان با اورفورگلیپرون یک بار در روز همراه با سولفونیل اوره، هیپوگلیسمی را گزارش کردند در مقایسه با 0.5 درصد از بیمارانی که سولفونیل اوره مصرف نمی کردند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. همچنین خطر هیپوگلیسمی در بیمارانی که با FOUNDAYO همراه با انسولین درمان می‌شوند، افزایش می‌یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی همچنین با آگونیست های گیرنده FOUNDAYO و GLP-1 در بزرگسالان بدون دیابت نوع 2 مرتبط است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و علائم و نشانه های هیپوگلیسمی را به آنها آموزش دهید. در بیماران دیابتی، قبل از شروع درمان با FOUNDAYO و در طول درمان با FOUNDAYO، قند خون را کنترل کنید. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز انسولین یا سولفونیل اوره (یا سایر عوامل ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) کاهش یابد.

5.6 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط جدی (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم) با آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش های حساسیت، به بیمار توصیه کنید که فوراً به پزشک مراجعه کند و استفاده از FOUNDAYO را قطع کند. FOUNDAYO در بیمارانی که قبلاً یک واکنش حساسیت مفرط جدی به orforglipron یا هر یک از مواد کمکی موجود در FOUNDAYO داشته اند منع مصرف دارد. در بیمار با سابقه آنافیلاکسی یا آنژیوادم با آگونیست گیرنده GLP-1 دیگر احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد این واکنش ها با FOUNDAYO هستند یا خیر.

5.7 عوارض رتینوپاتی دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بدتر شدن موقت رتینوپاتی دیابتی با بهبود سریع در کنترل گلوکز گزارش شده است. FOUNDAYO در بیماران مبتلا به رتینوپاتی دیابتی و/یا ادم ماکولا که نیاز به درمان حاد دارند مطالعه نشده است. بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی را از نظر پیشرفت رتینوپاتی دیابتی پایش کنید.

5.8 درمان بیماری حاد کیسه صفرا با آگونیست های گیرنده FOUNDAYO و GLP-1 با افزایش بروز بیماری حاد کیسه صفرا همراه است. در مجموعه ای از دو کارآزمایی بالینی برای کاهش وزن (کارآزمایی های 1 و 2)، کله لیتیازیس در 1٪ از بیماران تحت درمان با orforglipron یک بار در روز و 0.7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، و کوله سیستیت حاد در 0.4٪ از بیماران تحت درمان با orforglipron یک بار در روز و 0.3٪ از بیماران تحت درمان با orforglipron یک بار در روز و 0.3٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. . حوادث حاد کیسه صفرا با کاهش وزن همراه بود. اگر مشکوک به کوله سیستیت باشد، مطالعات تشخیصی کیسه صفرا و پیگیری بالینی مناسب اندیکاسیون دارد.

5.9 آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق FOUNDAYO تخلیه معده را به تاخیر می اندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. گزارش‌های نادری از آسپیراسیون ریوی در بیماران دریافت‌کننده آگونیست‌های گیرنده GLP-1 وجود دارد که تحت جراحی‌های انتخابی یا روش‌هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق دارند و با وجود رعایت توصیه‌های ناشتا قبل از عمل، محتوای معده باقی‌مانده داشتند. داده‌های موجود برای اطلاع‌رسانی به توصیه‌هایی برای کاهش خطر آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق در بیمارانی که FOUNDAYO مصرف می‌کنند، کافی نیست، از جمله اینکه آیا اصلاح توصیه‌های ناشتا قبل از عمل یا قطع موقت FOUNDAYO می‌تواند باعث کاهش بروز محتویات معده باقی‌مانده شود. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف FOUNDAYO، قبل از انجام هر گونه جراحی یا روش های برنامه ریزی شده، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: خطر ابتلا به تومورهای سلول C تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] پانکراتیت حاد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش‌های شدید گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] (5.4)] هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6 مراجعه کنید) )] عوارض رتینوپاتی دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] بیماری حاد کیسه صفرا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرامبخشی عمیق. واکنش هایی که در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO گزارش شده است، عبارتند از تهوع، یبوست، اسهال، استفراغ، سوء هاضمه، درد شکم، سردرد، اتساع شکم، خستگی، نعوظ، بیماری ریفلاکس معده به مری، نفخ شکم و ریزش مو. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eli Lilly و شرکت به شماره 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی FOUNDAYO در ترکیب با یک رژیم غذایی کم کالری و افزایش فعالیت بدنی برای کاهش وزن اضافی بدن و حفظ کاهش وزن طولانی مدت در بزرگسالان مبتلا به چاقی یا بزرگسالان دارای اضافه وزن در حضور حداقل یک بیماری همراه مرتبط با وزن بر اساس کارآزمایی های کافی و به خوبی کنترل شده یک فرمول تحقیقاتی orforglipron ایجاد شده است. (کارآزمایی های 1 و 2)، که در این بخش به عنوان FOUNDAYO نامیده می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این بخش از برچسب‌گذاری داده‌های ایمنی از تجویز فرمول orforglipron مورد بررسی را نشان می‌دهد که به صورت دوزهای معادل یک بار در روز FOUNDAYO نشان داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. واکنش‌های نامطلوب در بیماران در کارآزمایی‌های بالینی مدیریت وزن مجموعه دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما: FOUNDAYO از نظر ایمنی در مجموعه‌ای از دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما که شامل 3155 بیمار بزرگسال مبتلا به چاقی یا اضافه وزن بودند که یک بار در روز به مدت حداکثر 72 هفته و یک دوره پیگیری 2 هفته‌ای بدون دارو تحت درمان قرار گرفتند، مورد ارزیابی قرار گرفت (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 14) [مطالعات بالینی 1]. میانگین سنی بیماران 49 سال و 41 درصد مرد بودند. جمعیت 60٪ سفیدپوست، 25٪ آسیایی، 8٪ سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، و 0.3٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا بودند. 35٪ از نژاد اسپانیایی یا لاتین تبار شناسایی شده اند. در ابتدا، میانگین توده بدنی بیماران 36.5 کیلوگرم بر متر مربع، 51 درصد با BMI ≥35 کیلوگرم بر متر مربع، 50 درصد با فشار خون بالا، 49 درصد با دیس لیپیدمی، 31 درصد با دیابت نوع 2، 11 درصد با آپنه انسدادی خواب، 3 درصد با بیماری عروق کرونر 3، و 3 درصد با بیماری عروق کرونری 3 داشتند. در هر دو کارآزمایی، 8٪ از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO (5.5 میلی گرم، 6٪؛ 9 میلی گرم، 9٪). و 17.2 میلی گرم، 10٪ یک بار در روز درمان را به دلیل عوارض جانبی به طور دائم قطع کردند در مقایسه با 3٪ از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند. اکثر بیماران (5٪) که به دلیل عوارض جانبی FOUNDAYO را قطع کردند، این کار را به دلیل عوارض جانبی گوارشی انجام دادند. عوارض جانبی متداول جدول 1 واکنش های جانبی رایج مرتبط با استفاده از FOUNDAYO یک بار در روز را در مجموعه دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما برای مدیریت وزن نشان می دهد (کارآزمایی های 1 و 2). این عوارض جانبی با FOUNDAYO یک بار در روز بیشتر از دارونما رخ می دهد و در حداقل 5٪ از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO رخ می دهد. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به چاقی یا اضافه وزن (با یا بدون دیابت نوع 2) تحت درمان با FOUNDAYO در مجموعه کارآزمایی های کنترل شده با دارونما (کارآزمایی 1 و 2) a شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. واکنش نامطلوب دارونما (N=1,576) % FOUNDAYO 5.5 میلی گرم یک بار در روز (N = 1,051) % FOUNDAYO 9 میلی گرم یک بار در روز (N=1,055) % FOUNDAYO 17.2 میلی گرم یک بار در روز (N = 1,049) % تهوع 10 26 24 9 34 یبوست اسهال 11 21 23 25 استفراغ 4 13 21 24 سوء هاضمه 4 12 16 13 درد شکم a 7 13 14 14 سردرد 7 8 9 9 اتساع شکم 3 7 9 8 خستگی 8 8 8 خستگی 4 رفلاکس معده به مری بیماری 2 6 6 7 نفخ 2 5 6 6 ریزش مو a 2 4 4 5 عوارض جانبی گوارشی در مجموعه ای از کارآزمایی های 1 و 2، عوارض جانبی گوارشی در بین بیمارانی که یک بار در روز تحت درمان با FOUNDAYO 5.5 میلی گرم، mgbo 5.5 mg (60%) و 9 mgbo (60%) بیشتر از mgbo 5.5 mg (60%) رخ می دهد. (37 درصد). تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO 5.5 میلی گرم (3%)، 9 میلی گرم (6%) و 17.2 میلی گرم (6%) نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت می کردند (0.7%) درمان را به دلیل عوارض جانبی گوارشی قطع کردند. از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO که عوارض جانبی GI را گزارش کردند، به ترتیب 60٪، 36٪ و 4٪ عوارض جانبی خفیف یا متوسط ​​یا شدید را گزارش کردند. بروز تهوع، استفراغ و اسهال در طول دوره افزایش دوز FOUNDAYO بیشتر بود و با گذشت زمان کاهش یافت. هیپوگلیسمی در کارآزمایی 2، یک کارآزمایی روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و BMI ≥27 کیلوگرم بر متر مربع، هیپوگلیسمی (گلوکز کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر) در 2٪ از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO در مقابل 0.2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. یک بیمار تحت درمان با FOUNDAYO 5.5 میلی گرم یک بار در روز، و هیچ بیمار دریافت کننده دارونما هیپوگلیسمی شدید را در کارآزمایی 2 گزارش نکرد. در این کارآزمایی، 7٪ از بیمارانی که FOUNDAYO را همراه با سولفونیل اوره مصرف می کردند، در مقایسه با 0.5٪ از بیمارانی که سولفونیل اوره مصرف نمی کردند، هیپوگلیسمی را گزارش کردند. در کارآزمایی 1، یک کارآزمایی با FOUNDAYO در بزرگسالان با BMI ≥27 کیلوگرم بر متر مربع بدون دیابت نوع 2، هیچ ثبت سیستماتیک هیپوگلیسمی وجود نداشت، اما گلوکز کمتر از 54 میلی گرم در دسی لیتر در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شد. هیچ بیمار در کارآزمایی 1 هیپوگلیسمی شدید را گزارش نکرد. سایر عوارض جانبی پانکراتیت حاد در مجموعه کارآزمایی‌های 1 و 2، 6 رویداد پانکراتیت حاد با قضاوت در 6 بیمار تحت درمان با FOUNDAYO (0.14 بیمار در هر 100 سال مواجهه) در مقابل 2 رویداد در 1 بیمار تحت درمان با دارونما (0.04 سال از هر 10 بیمار) تأیید شد. آسیب حاد کلیه در مجموعه کارآزمایی‌های 1 و 2، آسیب حاد کلیوی در 0.2٪ از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO در مقایسه با 0.05٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. افت فشار خون در مجموعه کارآزمایی‌های 1 و 2، افت فشار خون در بین بیمارانی که FOUNDAYO مصرف می‌کردند (2%) بیشتر از بیمارانی که دارونما (0.5%) مصرف می‌کردند رخ داد. افت فشار خون در بیماران تحت درمان با FOUNDAYO با درمان همزمان ضد فشار خون (4٪) در مقایسه با بیماران تحت درمان با FOUNDAYO که تحت درمان ضد فشار خون نیستند (1٪) بیشتر دیده شد. بیماری حاد کیسه صفرا در مجموعه کارآزمایی‌های 1 و 2، سنگ کلیه در 1% از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO و 0.7% از بیماران تحت درمان با دارونما، و کوله سیستیت حاد در 0.4% از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO و 0.3% از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. تاکی کاردی در مجموعه ای از کارآزمایی های 1 و 2، تاکی کاردی (تاکی کاردی، افزایش ضربان قلب و تاکی کاردی سینوسی) در 3٪ از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO و 0.9٪ دارونما گزارش شد. درمان با FOUNDAYO منجر به افزایش میانگین ضربان قلب 4 تا 5 ضربه در دقیقه نسبت به سطح پایه در مقایسه با 0.5 ضربان در دقیقه با دارونما شد. ریزش مو واکنش های نامطلوب ریزش مو در بیماران تحت درمان با FOUNDAYO با کاهش وزن همراه بود. در مجموعه کارآزمایی‌های 1 و 2، ریزش مو در بیماران زن بیشتر از مردان در گروه درمان FOUNDAYO (7٪ زن در مقابل 0.9٪ مرد) و دارونما (3٪ زن در مقابل 0.7٪ مرد) گزارش شد. سرگیجه در مجموعه ای از کارآزمایی های 1 و 2، سرگیجه در 4 درصد از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO و 3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. دیسگوزی در مجموعه ای از کارآزمایی های 1 و 2، دیسگوزی در 0.9 درصد از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO و 0.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. دیسستزی در مجموعه ای از کارآزمایی های 1 و 2، بی حسی در 0.3٪ و 1٪ از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO 9 میلی گرم، و 17.2 میلی گرم به ترتیب، و 0.1٪ از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. هیچ بیماری که FOUNDAYO 5.5 میلی گرم مصرف می کرد، دیسستزی را گزارش نکرد. واکنش‌های حساسیت بیش از حد در مجموعه‌ای از کارآزمایی‌های 1 و 2، واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله واکنش آنافیلاکتیک، در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با FOUNDAYO در مقایسه با 0.3٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش آمیلاز و لیپاز در مجموعه ای از کارآزمایی های 1 و 2، درمان با FOUNDAYO منجر به افزایش میانگین از سطح پایه در غلظت آمیلاز سرم پانکراس از 16% تا 20% و غلظت لیپاز سرم 26% به 31% در مقایسه با افزایش میانگین سرم پانکراز سرم از سطح پایه آمیلاز و 31% شد. 4 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما. اهمیت بالینی افزایش آمیلاز یا لیپاز با FOUNDAYO در غیاب سایر علائم و نشانه های پانکراتیت ناشناخته است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید از آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی: پانکراتیت حاد، پانکراتیت هموراژیک و نکروزان که گاهی منجر به مرگ می شود. ایلئوس، انسداد روده، یبوست شدید از جمله نهفتگی مدفوع حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، آنژیوادم ریوی: آسپیراسیون ریوی در بیمارانی که آگونیست های گیرنده GLP-1 دریافت می کنند و تحت اعمال جراحی انتخابی یا روش هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق دارند، رخ داده است.

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. وقتی بارداری مشخص شد، FOUNDAYO را قطع کنید. (8.1) زنان با پتانسیل باروری: به زنانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی استفاده می کنند توصیه کنید که به روش های ضد بارداری غیر خوراکی روی بیاورند یا یک روش مانع پیشگیری از بارداری را برای 30 روز پس از شروع و 30 روز پس از هر افزایش دوز اضافه کنند. (8.3) نارسایی کبدی: مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. (8.6)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود خواهد داشت که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض FOUNDAYO (اورفورگلیپرون) قرار گرفته اند، بررسی می کند. بیماران باردار در معرض FOUNDAYO و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند با Eli Lilly و شرکت با شماره 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) تماس بگیرند. خلاصه خطر کاهش وزن هیچ سودی برای بیمار باردار ندارد و ممکن است باعث آسیب جنین شود. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، بیمار باردار را در مورد خطر جنین آگاه کنید و FOUNDAYO را قطع کنید. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد FOUNDAYO در دوران بارداری وجود ندارد. بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرار گرفتن در معرض orforglipron در دوران بارداری ممکن است خطراتی برای جنین داشته باشد. عدم تعادل در ناهنجاری‌ها در موش‌ها و خرگوش‌ها در چند برابر کم قرار گرفتن در معرض بالینی با آگونیست‌های گیرنده GLP-1 فعال در آن گونه‌ها گزارش شده است. Orforglipron از نظر دارویی در موش ها و خرگوش ها فعال نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی orforglipron به میمون‌های باردار در طول اندام‌زایی در دوزهای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) منجر به اثرات جنینی جنینی نشد. به دلیل اثرات محدودکننده دوز روی وزن بدن، سطوح و قرار گرفتن در معرض دوز بالاتر را نمی توان در میمون ها ارزیابی کرد (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه یافته‌های محدوده دوز خرگوش، تجویز خوراکی اورفورگلیپرون به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه با مواجهه 14 برابر بالینی در MRHD منجر به ناهنجاری‌های خارجی و کاهش وزن جنین و جفت در غیاب سمیت مادری شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعه قطعی خرگوش، تجویز خوراکی اورفورگلیپرون به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در مواجهه با مواجهه تا 6 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در MRHD منجر به اثرات جنینی جنینی نشد (به داده ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت نشان داده شده در مقایسه با جمعیت عمومی افزایش می یابد. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری افزایش وزن مناسب نسبت به وزن قبل از بارداری در حال حاضر برای همه بیماران باردار، از جمله افراد دارای چاقی یا اضافه وزن، به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در دوران بارداری رخ می دهد، توصیه می شود. داده‌ها داده‌های حیوانی رشد جنینی در میمون‌های باردار مورد ارزیابی قرار گرفت که در طول اندام‌زایی (روزهای بارداری 20 تا 50) با دوزهای 0.15 و 0.7 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز orforglipron به صورت خوراکی تجویز شد که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD 17.2 میلی‌گرم بر اساس FOUNDAYC می‌شود. هیچ تاثیری بر نتیجه بارداری، وزن جفت، زنده ماندن جنین، وزن بدن جنین، اندازه‌گیری‌های جنین یا ارزیابی‌های بیرونی، احشایی یا اسکلتی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض در میمون ها کمتر از قرار گرفتن در معرض در MRHD بود. سطوح دوز و قرار گرفتن در معرض بالاتر در میمون‌های باردار به دلیل تأثیرات وزن بدن بر روی هدف قابل دستیابی نیست. Orforglipron از نظر دارویی در خرگوش فعال نیست. در یک مطالعه یافتن دامنه دوز خرگوش، orforglipron به صورت خوراکی یک بار در روز در طول اندام زایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) در سطوح دوز 2، 20 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. این دوزها منجر به مواجهه‌هایی شدند که به ترتیب تقریباً 0.03، 0.8 و 14 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC بودند. کاهش معنی‌دار آماری در وزن جنین و جفت و ناهنجاری‌های خارجی در 2 جنین از 2 دام با mg/kg/day 200 مشاهده شد. در مطالعه قطعی خرگوش، orforglipron به صورت خوراکی یک بار در روز در طول اندام زایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) در سطوح دوز 4، 40 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز داده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.06، 1.4 و 6.2 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC بود. هیچ اثر جنینی در مطالعه قطعی خرگوش در هیچ سطح دوزی مشاهده نشد. Orforglipron از نظر دارویی در موش‌ها فعال نیست. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان بر روی موش‌ها، اورفورگلیپرون یک بار در روز از زمان لانه‌گزینی تا شیردهی با دوزهای 5، 30 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 9/2، 5/4 و 13 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی به ترتیب بر اساس MRHD، AUC بود. هیچ اثری در هیچ سطح دوزی در موش‌های مادری F0 یا نوزادان F1 در مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها مشاهده نشد. در یک مطالعه توزیع بافت، رادیواکتیویته مشتق از [14C] orforglipron به بافت‌های جنینی در موش‌های باردار توزیع نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود orforglipron یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Orforglipron در شیر موش های شیرده در آزمایش in vivo وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. FOUNDAYO برای زنان شیرده توصیه نمی شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به FOUNDAYO و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از FOUNDAYO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی: در یک مطالعه توزیع بافتی، رادیواکتیویته مشتق از [14C] orforglipron در شیر مادر موش‌های صحرایی ترشح شد، با غلظت‌های موجود در شیر 3 برابر بیشتر از پلاسما.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، قرار گرفتن در معرض orforglipron در دوران بارداری ممکن است خطراتی برای جنین وجود داشته باشد [به بارداری (8.1) مراجعه کنید]. به زنان در سنین باروری توصیه کنید که در طول درمان با FOUNDAYO از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. اثر FOUNDAYO بر جذب داروهای ضد بارداری خوراکی در یک کارآزمایی بالینی ارزیابی نشده است. از آنجایی که تاخیر در تخلیه معده ممکن است بر جذب داروهای خوراکی تأثیر بگذارد، به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی استفاده می‌کنند، توصیه کنید که به روش‌های ضد بارداری غیر خوراکی روی بیاورند، یا یک روش مانع پیشگیری از بارداری را برای 30 روز پس از شروع با FOUNDAYO و به مدت 30 روز پس از هر افزایش دوز اضافه کنند. 12.3)].

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of FOUNDAYO have not been established in pediatric patients.

8.5 Geriatric Use In a pool of Trials 1 and 2, 399 (13%) FOUNDAYO-treated patients were 65 years of age or older, and 33 (1%) FOUNDAYO-treated patients were 75 years of age or older at baseline [see Clinical Studies ( 14 )] . No overall differences in safety or effectiveness of FOUNDAYO have been observed between patients 65 years of age or older and younger adult patients.

8.6 Hepatic Impairment FOUNDAYO is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . No dosage modification of FOUNDAYO is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class A and B, respectively) [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

8.7 Renal Impairment No dosage modification of FOUNDAYO is recommended for patients with renal impairment. In subjects with renal impairment including end-stage renal disease (ESRD), no change in orforglipron pharmacokinetics (PK) was observed [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Monitor renal function in patients reporting adverse reactions to FOUNDAYO that could lead to volume depletion [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

12.1 Mechanism of Action FOUNDAYO is a GLP-1 receptor agonist that binds to and activates the human GLP-1 receptor. GLP-1 is a physiological regulator of appetite and caloric intake. GLP-1 receptors are present in brain regions that regulate appetite. In animal studies, orforglipron distributed to and activated neurons in brain regions that regulate appetite and food intake.

12.2 Pharmacodynamics FOUNDAYO reduces body weight, with greater fat mass loss than lean mass loss. FOUNDAYO decreases food intake. This effect is likely mediated by decreased appetite. FOUNDAYO delays gastric emptying. The delay is largest after the first dose and diminishes over time. Cardiac Electrophysiology At 1.4 times the mean of maximum concentrations provided by the maximum recommended FOUNDAYO dose (17.2 mg) once daily, clinically significant QTc interval prolongation was not observed.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of orforglipron is similar between healthy subjects and patients with overweight (BMI ≥27 kg/m 2 ) or obesity. Steady state exposure is achieved after approximately 1 week of once daily administration. The data below refer to FOUNDAYO dosages [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Except in the food effect study, data were generated with the corresponding orforglipron investigational formulation [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Absorption Maximum concentration of orforglipron is reached 4 to 8 hours post dose. Orforglipron tablet exposure increases in a dose-proportional manner. The geometric mean absolute bioavailability of orforglipron was 77% after a 0.8 mg dose. Effect of food No clinically relevant food effect on orforglipron exposure was observed. Following multiple doses of an investigational 37.5 mg orforglipron tablet, the AUC (0-24h) decreased by 19%, and C max decreased by 26% with food compared to fasted state. The t max and t 1/2 were unchanged. Distribution The mean steady-state volume of distribution of orforglipron is approximately 285 L, following intravenous dosing in healthy subjects. Orforglipron plasma protein binding is greater than 99%. FOUNDAYO is only for oral use. Elimination The mean systemic clearance of orforglipron is 7.15 L/hour. The elimination half-life is approximately 29 to 49 hours after an oral dose. Metabolism Orforglipron is metabolized primarily via hepatic CYP3A4 to several oxidative metabolites. These oxidative metabolites are excreted into the intestinal lumen. Excretion After administration of a single oral dose of 2.5 mg orforglipron, 87% of the dose was recovered in feces (all metabolites) and less than 1% of the dose was recovered in urine. Special Populations The intrinsic factors of age (18 to 92 years), sex, race (White, Asian, Black or African American, American Indian, Multiracial, or Hawaiian Pacific Islander), ethnicity (Hispanic, Non-Hispanic), body weight (56.4 to 227 kg), and renal impairment (eGFR 27.8 to 156 mL/min/1.73 m 2 ) do not have a clinically relevant effect on the pharmacokinetics of orforglipron. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of orforglipron after a single oral 0.8 mg dose was evaluated in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, and C, respectively) and in subjects with normal hepatic function. Orforglipron exposure was similar in patients with mild hepatic impairment and normal hepatic function. Orforglipron AUC (0-∞) increased by 1.7-fold and 4.6-fold in patients with moderate and severe hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. C max in patients with moderate and severe hepatic impairment was similar to C max in subjects with normal hepatic function [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Renal Impairment Renal impairment does not impact the pharmacokinetics of orforglipron. The pharmacokinetics of orforglipron after a single oral 0.8 mg dose were evaluated in patients with severe renal impairment and ESRD compared with subjects who had normal renal function. Data from clinical trials have also shown that renal impairment in patients with overweight or obesity does not impact the pharmacokinetics of orforglipron [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Effects of Other Drugs on FOUNDAYO Table 4 outlines the results of definitive clinical trials and physiologically based pharmacokinetic (PBPK) simulations assessing the effect of other drugs on orforglipron pharmacokinetics. Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors significantly increased exposure of orforglipron while concomitant use of moderate or strong CYP3A4 inducers led to reductions in orforglipron exposure [see Dose and Administration ( 2.2 ), Drug Interactions ( 7.1 )] . Table 4: Potential for Other Drugs to Affect FOUNDAYO a Simulated using physiologically based pharmacokinetic modeling. Concomitant Drug Category Concomitant Drug (Dose) Change in Orforglipron AUC C max Strong CYP3A4 inhibitors Clarithromycin (500 mg twice daily) ↑3.5-fold ↑1.9-fold Moderate CYP3A4 inhibitors Verapamil a (80 mg three times daily) ↑2-fold ↑1.6-fold Strong CYP3A4 inducers Carbamazepine (300 mg twice daily) ↓82% ↓55% Moderate CYP3A4 inducers Efavirenz a (600 mg once daily) ↓61% ↓33% Weak CYP3A4 inducers Modafinil a (200 mg once daily) ↓16% ↓7% OATP1B inhibitors Cyclosporine (200 mg twice daily) ↑2.6-fold ↑1.3-fold P-gp inhibitors Quinidine (200 mg twice daily) ↓12% ↓26% Acid reducing agents Esomeprazole (40 mg once daily) No effect No effect Effects of FOUNDAYO on Other Drugs Table 5 outlines the results of clinical assessments that evaluated the effect of orforglipron on other drugs. Concomitant use of orforglipron and simvastatin led to significant increases in the active metabolite simvastatin acid whether orforglipron was co-administered or dosing was staggered by 2 hours [see Drug Interactions ( 7.2 )] . No clinically relevant changes were observed for orforglipron when used with rosuvastatin or atorvastatin. Table 5: Potential for FOUNDAYO to Affect Other Drugs Concomitant Drug Category Concomitant Drug (Dose) Orforglipron Dosage Change in Concomitant Drug AUC C max Statin Simvastatin (prodrug) (20 mg) 17.2 mg once daily up to ↓16% up to ↓27% Simvastatin acid (active metabolite) 17.2 mg once daily ↑2- to 2.5-fold ↑2.3- to 2.5-fold Atorvastatin (40 mg) 14.5 mg once daily ↑1.5-fold ↑0.9-fold BCRP substrate Rosuvastatin (20 mg) 17.2 mg once daily ↑1.7-fold ↑1.3-fold CYP3A4 substrates Midazolam (200 mcg) 17.2 mg once daily ↑1.1-fold No effect P-gp substrates Digoxin (0.25 mg) 17.2 mg once daily ↑1.2-fold ↑1.2-fold OATP1B substrates Endogenous OATP1B biomarker coproporphyrin-1 up to 14.5 mg once daily No effect No effect Potential Drug Interactions due to Gastric Emptying Delay Orforglipron delays gastric emptying and has the potential to affect the rate of absorption of other concomitantly administered oral drugs. The gastric emptying delay effect of orforglipron on acetaminophen C max was largest after the first dose of FOUNDAYO 0.8 mg with acetaminophen C max decreased by 28%. The effect diminished after repeated dosing of FOUNDAYO 17.2 mg. In Vitro Assessments of Drug Interactions CYP Enzymes : In in vitro studies, orforglipron did not inhibit or induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6. Orforglipron is a substrate of CYP3A4 and CYP2J2, and is not a substrate of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A5. Transporter Systems : Orforglipron did not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, or MATE2K. Orforglipron is a substrate of P-gp, OATP1B1 and OATP1B3, and is not a substrate of BCRP or OCT1.

The pharmacokinetics of orforglipron is similar between healthy subjects and patients with overweight (BMI ≥27 kg/m 2 ) or obesity. Steady state exposure is achieved after approximately 1 week of once daily administration. The data below refer to FOUNDAYO dosages [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Except in the food effect study, data were generated with the corresponding orforglipron investigational formulation [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Absorption Maximum concentration of orforglipron is reached 4 to 8 hours post dose. Orforglipron tablet exposure increases in a dose-proportional manner. The geometric mean absolute bioavailability of orforglipron was 77% after a 0.8 mg dose. Effect of food No clinically relevant food effect on orforglipron exposure was observed. Following multiple doses of an investigational 37.5 mg orforglipron tablet, the AUC (0-24h) decreased by 19%, and C max decreased by 26% with food compared to fasted state. The t max and t 1/2 were unchanged. Distribution The mean steady-state volume of distribution of orforglipron is approximately 285 L, following intravenous dosing in healthy subjects. Orforglipron plasma protein binding is greater than 99%. FOUNDAYO is only for oral use. Elimination The mean systemic clearance of orforglipron is 7.15 L/hour. The elimination half-life is approximately 29 to 49 hours after an oral dose. Metabolism Orforglipron is metabolized primarily via hepatic CYP3A4 to several oxidative metabolites. These oxidative metabolites are excreted into the intestinal lumen. Excretion After administration of a single oral dose of 2.5 mg orforglipron, 87% of the dose was recovered in feces (all metabolites) and less than 1% of the dose was recovered in urine. Special Populations The intrinsic factors of age (18 to 92 years), sex, race (White, Asian, Black or African American, American Indian, Multiracial, or Hawaiian Pacific Islander), ethnicity (Hispanic, Non-Hispanic), body weight (56.4 to 227 kg), and renal impairment (eGFR 27.8 to 156 mL/min/1.73 m 2 ) do not have a clinically relevant effect on the pharmacokinetics of orforglipron. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of orforglipron after a single oral 0.8 mg dose was evaluated in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A, B, and C, respectively) and in subjects with normal hepatic function. Orforglipron exposure was similar in patients with mild hepatic impairment and normal hepatic function. Orforglipron AUC (0-∞) increased by 1.7-fold and 4.6-fold in patients with moderate and severe hepatic impairment, respectively, compared to subjects with normal hepatic function. C max in patients with moderate and severe hepatic impairment was similar to C max in subjects with normal hepatic function [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Renal Impairment Renal impairment does not impact the pharmacokinetics of orforglipron. The pharmacokinetics of orforglipron after a single oral 0.8 mg dose were evaluated in patients with severe renal impairment and ESRD compared with subjects who had normal renal function. Data from clinical trials have also shown that renal impairment in patients with overweight or obesity does not impact the pharmacokinetics of orforglipron [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Effects of Other Drugs on FOUNDAYO Table 4 outlines the results of definitive clinical trials and physiologically based pharmacokinetic (PBPK) simulations assessing the effect of other drugs on orforglipron pharmacokinetics. Concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors significantly increased exposure of orforglipron while concomitant use of moderate or strong CYP3A4 inducers led to reductions in orforglipron exposure [see Dose and Administration ( 2.2 ), Drug Interactions ( 7.1 )] . Table 4: Potential for Other Drugs to Affect FOUNDAYO a Simulated using physiologically based pharmacokinetic modeling. Concomitant Drug Category Concomitant Drug (Dose) Change in Orforglipron AUC C max Strong CYP3A4 inhibitors Clarithromycin (500 mg twice daily) ↑3.5-fold ↑1.9-fold Moderate CYP3A4 inhibitors Verapamil a (80 mg three times daily) ↑2-fold ↑1.6-fold Strong CYP3A4 inducers Carbamazepine (300 mg twice daily) ↓82% ↓55% Moderate CYP3A4 inducers Efavirenz a (600 mg once daily) ↓61% ↓33% Weak CYP3A4 inducers Modafinil a (200 mg once daily) ↓16% ↓7% OATP1B inhibitors Cyclosporine (200 mg twice daily) ↑2.6-fold ↑1.3-fold P-gp inhibitors Quinidine (200 mg twice daily) ↓12% ↓26% Acid reducing agents Esomeprazole (40 mg once daily) No effect No effect Effects of FOUNDAYO on Other Drugs Table 5 outlines the results of clinical assessments that evaluated the effect of orforglipron on other drugs. Concomitant use of orforglipron and simvastatin led to significant increases in the active metabolite simvastatin acid whether orforglipron was co-administered or dosing was staggered by 2 hours [see Drug Interactions ( 7.2 )] . No clinically relevant changes were observed for orforglipron when used with rosuvastatin or atorvastatin. Table 5: Potential for FOUNDAYO to Affect Other Drugs Concomitant Drug Category Concomitant Drug (Dose) Orforglipron Dosage Change in Concomitant Drug AUC C max Statin Simvastatin (prodrug) (20 mg) 17.2 mg once daily up to ↓16% up to ↓27% Simvastatin acid (active metabolite) 17.2 mg once daily ↑2- to 2.5-fold ↑2.3- to 2.5-fold Atorvastatin (40 mg) 14.5 mg once daily ↑1.5-fold ↑0.9-fold BCRP substrate Rosuvastatin (20 mg) 17.2 mg once daily ↑1.7-fold ↑1.3-fold CYP3A4 substrates Midazolam (200 mcg) 17.2 mg once daily ↑1.1-fold No effect P-gp substrates Digoxin (0.25 mg) 17.2 mg once daily ↑1.2-fold ↑1.2-fold OATP1B substrates Endogenous OATP1B biomarker coproporphyrin-1 up to 14.5 mg once daily No effect No effect Potential Drug Interactions due to Gastric Emptying Delay Orforglipron delays gastric emptying and has the potential to affect the rate of absorption of other concomitantly administered oral drugs. The gastric emptying delay effect of orforglipron on acetaminophen C max was largest after the first dose of FOUNDAYO 0.8 mg with acetaminophen C max decreased by 28%. The effect diminished after repeated dosing of FOUNDAYO 17.2 mg. In Vitro Assessments of Drug Interactions CYP Enzymes : In in vitro studies, orforglipron did not inhibit or induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, or CYP2D6. Orforglipron is a substrate of CYP3A4 and CYP2J2, and is not a substrate of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A5. Transporter Systems : Orforglipron did not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, or MATE2K. Orforglipron is a substrate of P-gp, OATP1B1 and OATP1B3, and is not a substrate of BCRP or OCT1.