اوریتاوانسین دی فسفات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تداخل تست انعقادی: نشان داده شده است که اوریتاوانسین به طور مصنوعی aPTT را تا 120 ساعت طولانی می کند و ممکن است PT و INR را تا 12 ساعت و ACT را تا 24 ساعت طولانی کند. برای بیمارانی که در عرض 120 ساعت پس از دوز KIMYRSA به نظارت aPTT نیاز دارند، یک آزمایش انعقادی غیر وابسته به فسفولیپید مانند سنجش فاکتور Xa (کروموژنیک) یا یک ضد انعقاد جایگزین که نیازی به aPTT ندارد را در نظر بگیرید. (5.1، 7.2) واکنش‌های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی، با استفاده از محصولات اوریتاوانسین، از جمله KIMYRSA گزارش شده است. در صورت بروز علائم حساسیت حاد، انفوزیون را قطع کنید. بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به گلیکوپپتیدها را به دقت تحت نظر بگیرید. (5.2) واکنش های مربوط به انفوزیون: واکنش های مربوط به انفوزیون با دسته گلیکوپپتیدهای عوامل ضد میکروبی، از جمله فرآورده های اوریتاوانسین (مانند KIMYRSA) گزارش شده است. قطع یا کند کردن انفوزیون ممکن است منجر به توقف این واکنش ها شود. (5.3) Clostridioides difficile - اسهال مرتبط: در صورت بروز اسهال، بیماران را ارزیابی کنید. (5.4) مصرف همزمان وارفارین: نشان داده شده است که اوریتاوانسین به طور مصنوعی PT/INR را تا 12 ساعت طولانی می کند (5.1). در صورت مصرف همزمان KIMYRSA و وارفارین، بیماران باید از نظر خونریزی تحت نظر باشند. (5.5) استئومیلیت: در بیماران مبتلا به استئومیلیت تایید شده یا مشکوک، درمان آنتی باکتریال جایگزین مناسب را ایجاد کنید. (5.6)

5.1 تداخل تست انعقادی نشان داده شده است که اوریتاوانسین به طور مصنوعی aPTT را تا 120 ساعت، PT و INR را تا 12 ساعت، و زمان انعقاد فعال (ACT) را تا 24 ساعت پس از تجویز یک دوز 1200 میلی‌گرمی با اتصال به و جلوگیری از اثر هم‌زمان هم‌لیپید آزمایشگاهی مورد استفاده در آزمایشگاهی افزایش می‌دهد. همچنین نشان داده شده است که اوریتاوانسین غلظت D-dimer را تا 72 ساعت پس از تجویز اوریتاوانسین افزایش می دهد. برای بیمارانی که در عرض 120 ساعت پس از دوز KIMYRSA به نظارت aPTT نیاز دارند، یک آزمایش انعقادی غیر وابسته به فسفولیپید مانند سنجش فاکتور Xa (کروموژنیک) یا یک ضد انعقاد جایگزین که نیاز به نظارت aPTT ندارد ممکن است در نظر گرفته شود [منع مصرف (4.1) و تداخلات دارویی را ببینید] (7). Oritavancin هیچ تاثیری بر سیستم انعقاد داخل بدن ندارد.

5.2 حساسیت مفرط واکنش های شدید حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی، با استفاده از فرآورده های اوریتاوانسین، از جمله KIMYRSA گزارش شده است. اگر واکنش حساسیت حاد در طی انفوزیون KIMYRSA رخ داد، فوراً مصرف KIMYRSA را قطع کرده و مراقبت های حمایتی مناسب را انجام دهید. قبل از استفاده از KIMYRSA، با دقت در مورد واکنش های حساسیت قبلی به گلیکوپپتیدها جویا شوید. با توجه به احتمال حساسیت متقاطع، در بیمارانی که سابقه حساسیت به گلیکوپپتید دارند، در طول انفوزیون KIMYRSA، علائم حساسیت را به دقت بررسی کنید. در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 ABSSSI، متوسط ​​شروع واکنش‌های حساسیت مفرط در بیماران تحت درمان با اوریتاوانسین 1.2 روز و میانگین مدت این واکنش‌ها 2.4 روز بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.3 واکنش‌های مربوط به انفوزیون واکنش‌های مربوط به انفوزیون با گروه گلیکوپپتید از عوامل ضد میکروبی، از جمله فرآورده‌های اوریتاوانسین (مانند KIMYRSA)، از جمله برافروختگی قسمت بالایی بدن، کهیر، خارش و/یا بثورات، گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی مراجعه کنید] (1). واکنش‌های انفوزیون که با درد قفسه سینه، کمردرد، لرز و لرزش مشخص می‌شوند، با استفاده از اریتاوانسین، از جمله پس از تجویز بیش از یک دوز از اوریتاوانسین در طول یک دوره درمانی، مشاهده شده است. قطع یا کند کردن انفوزیون ممکن است منجر به توقف این واکنش ها شود. ایمنی و اثربخشی بیش از یک دوز KIMYRSA در طول یک دوره درمانی ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) تقریباً برای تمام داروهای ضد باکتریایی سیستمیک، از جمله محصولات اوریتاوانسین (مانند KIMYRSA) گزارش شده است و ممکن است از نظر شدت از اسهال خفیف تا کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد و ممکن است باعث رشد بیش از حد C. difficile شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های تولید کننده هایپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شوند، زیرا این عفونت ها می توانند به درمان ضد باکتریایی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از 2 ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، استفاده از آنتی باکتریال که علیه C. difficile انجام نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل است و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.5 خطر بالقوه خونریزی با مصرف همزمان وارفارین اوریتاوانسین نشان داده شده است که به طور مصنوعی زمان پروترومبین (PT) و نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را تا 12 ساعت طولانی می کند، و نظارت بر اثر ضد انعقادی وارفارین را تا 12 ساعت پس از انجام 12 ساعت قبل از انجام ارتعاشات اولیه غیرقابل اطمینان می کند. در صورت مصرف همزمان KIMYRSA و وارفارین، بیماران باید از نظر خونریزی تحت نظر باشند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.6 استئومیلیت در فاز 3 کارآزمایی بالینی ABSSSI، موارد بیشتری از استئومیلیت در بازوی تحت درمان با اوریتاوانسین نسبت به بازوی تحت درمان با وانکومایسین گزارش شد. بیماران تحت درمان با KIMYRSA را از نظر علائم و نشانه های استئومیلیت تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن یا تشخیص استئومیلیت، درمان آنتی باکتریال جایگزین مناسب را انجام دهید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.7 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز KIMYRSA در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیری کننده بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ].

عوارض جانبی زیر نیز در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] عوارض جانبی شایع (≥3%) در بیماران تحت درمان با فرآورده های اوریتاوانسین شامل سردرد، تهوع، استفراغ، اندام و آبسه های زیر جلدی و اسهال. عوارض جانبی که در بیش از 2 بیمار دریافت کننده KIMYRSA رخ داد عبارت بودند از حساسیت مفرط، خارش، لرز و تب. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Melinta Therapeutics به شماره 1-844-633-6568 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی محصولات اوریتاوانسین را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی KIMYRSA از آزمایش‌های کافی و به خوبی کنترل‌شده یک محصول دیگر oritavancin، ORBACTIV (از این پس به عنوان oritavancin نامیده می‌شود) در بیماران مبتلا به ABSSSI، و مطالعه KIMYRSA در بیماران مبتلا به ABSSSI ثابت شده است. اوریتاوانسین در دو کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل‌شده ABSSSI، که شامل 976 بیمار بزرگسال تحت درمان با دوز وریدی 1200 میلی‌گرمی اریتاوانسین و 983 بیمار تحت درمان با وانکومایسین وریدی به مدت 7 تا 10 روز بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین سنی بیماران تحت درمان با اوریتاوانسین 45.6 سال، بین 18 تا 89 سال با 8.8٪ ≥65 سال بود. بیماران تحت درمان با اوریتاوانسین عمدتاً مرد (65.4%)، 64.4٪ قفقازی، 5.8٪ آفریقایی آمریکایی و 28.1٪ آسیایی بودند. ایمنی تا 60 روز پس از دوز مورد ارزیابی قرار گرفت. در کارآزمایی‌های بالینی ABSSSI، واکنش‌های جانبی جدی در 57/976 (5.8٪) بیماران تحت درمان با اوریتاوانسین و 58/983 (5.9٪) تحت درمان با وانکومایسین گزارش شد. شایع ترین واکنش جانبی جدی گزارش شده سلولیت در هر دو گروه درمانی بود: به ترتیب 11/976 (1.1%) در oritavancin و 12/983 (1.2%) در بازوهای وانکومایسین. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (≥3%) در بیمارانی که یک دوز 1200 میلی گرمی اریتاوانسین دریافت می کردند در کارآزمایی های بالینی تلفیقی ABSSSI عبارت بودند از: سردرد، تهوع، استفراغ، آبسه اندام و زیر جلدی و اسهال. در کارآزمایی‌های بالینی ABSSSI، اوریتاوانسین به دلیل عوارض جانبی در 36/976 (3.7٪) از بیماران قطع شد. شایع ترین واکنش های گزارش شده منجر به قطع سلولیت (4/976، 0.4٪) و استئومیلیت (3/976، 0.3٪) بود. جدول 1 واکنش های جانبی منتخبی را ارائه می دهد که در 1.5٪ از بیماران دریافت کننده اریتاوانسین در کارآزمایی های بالینی ABSSSI ادغام شده رخ می دهد. 540 بیمار (55.3٪) در بازوی oritavancin و 559 (56.9٪) بیمار در بازوی وانکومایسین بودند که ≥1 واکنش نامطلوب را گزارش کردند. جدول 1: بروز عوارض جانبی منتخب در بیش از 1.5 درصد از بیمارانی که اوریتاوانسین دریافت می‌کنند در کارآزمایی‌های بالینی ترکیبی ABSSSI واکنش‌های نامطلوب Oritavancin N=976 (%) Vancomycin N=983 (%) اختلالات گوارشی (2.39، اسهال 74)36. (9.9) 103 (10.5) استفراغ 45 (4.6) 46 (4.7) اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 26 (2.7) 26 (2.6) سردرد 69 (7.1) 66 (6.7) اختلالات عمومی و تجویز فلبیت محل انفوزیون 24 (2.5) 15 (1.5) واکنش محل انفوزیون 19 (1.9) 34 (3.5) عفونت ها و هجوم آبسه (اندام و زیر جلدی) 37 (3.8) 23 (2.3) بررسی ها آلانین آمینوترانسفراز (آمینوترانسفراز 1.5 افزایش یافته) آمینوترانسفراز افزایش یافت 18 (1.8) 15 (1.5) اختلالات قلبی تاکی کاردی 24 (2.5) 11 (1.1) عوارض جانبی انتخاب شده زیر در بیماران تحت درمان با اوریتاوانسین به میزان کمتر از 1.5٪ گزارش شده است: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، ائوزینوفیلی اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: اریتم محل تزریق، خارج شدن عروق، سفتی، خارش، بثورات پوستی، ادم محیطی: اختلالات سیستم ایمنی: عفونت‌ها و عفونت‌های التهابی: عفونت‌های ناشی از عفونت: عفونت‌های التهابی و التهابی در محل تزریق: افزایش بیلی روبین تام، هیپراوریسمی اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپوگلیسمی اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: تنوسینوویت، میالژی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: برونش اسپاسم، خس خس اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کهیر، آنژیومکلوزفورم، مولتی‌سینوویتوس، آنژیومکلوزفورمیتوس، پری اری. واسکولیت، راش. KIMYRSA در یک مطالعه ABSSSI تصادفی، برچسب باز و چند مرکزی که شامل 50 بیمار بزرگسال تحت درمان با یک دوز 1200 میلی گرمی داخل وریدی KIMYRSA به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 1 ساعت و 52 بیمار تحت درمان با 1200 میلی گرم وریدی وریدی وریدی در داخل وریدی بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. انفوزیون بیش از 3 ساعت عوارض جانبی منتخبی که در ≥2 بیمار دریافت کننده KIMYRSA یا oritavancin در مطالعه باز و چند مرکزی ABSSSI رخ داد، اسهال، تهوع، استفراغ، حساسیت مفرط، خارش، لرز، سردرد و تب و تب بود.

12.1 مکانیسم اثر Oritavancin یک داروی ضد باکتری است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک به نظر می رسد فعالیت ضد میکروبی اریتاوانسین با نسبت سطح زیر منحنی غلظت-زمان به حداقل غلظت بازدارنده (AUC/MIC) بر اساس مدل های حیوانی عفونت مرتبط باشد. AUC از زمان صفر تا 72 ساعت با فعالیت ضد میکروبی در هر دو مطالعات بالینی و بالینی مرتبط است. آنالیزهای مواجهه-پاسخ از مطالعات پیش بالینی و بالینی از درمان میکروارگانیسم‌های گرم مثبت مرتبط بالینی (مانند استافیلوکوکوس اورئوس و استافیلوکوکوس پیوژنز) که باعث ABSSSI می‌شوند، با دوز 1200 میلی‌گرمی اریتاوانسین حمایت می‌کنند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه کامل QTc روی 135 فرد سالم با دوز 1.3 برابر دوز توصیه شده 1200 میلی گرم، اریتاوانسین فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک محصولات اوریتاوانسین (KIMYRSA و oritavancin) در بیماران مبتلا به ABSSSI در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک پس از یک دوز 1200 میلی گرمی KIMYRSA با انفوزیون داخل وریدی بیش از 1 ساعت (N=50) و Oritavancin به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 3 ساعت (N=50) در بیماران مبتلا به ABSSSI فارماکوکینتیک ABSSSI (پارامتر فارماکوکینتیک ABSSSI) میانگین (± SD) C max، حداکثر غلظت پلاسما. AUC 0-72، ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 72 ساعت. SD، انحراف استاندارد. C max (µg/mL) 148 (±43.0) 112 (±34.5) AUC 0-72 (h∙µg/mL) 1460 (±511) 1470 (±582) اوریتاوانسین فارماکوکینتیک خطی را در دوزهای 1، 200 میلی گرم نشان می دهد. میانگین غلظت زمان اوریتاوانسین پیش‌بینی‌شده توسط جمعیت، کاهش چند نمایی با نیمه‌عمر نهایی پلاسمایی طولانی را نشان می‌دهد. توزیع Oritavancin تقریباً 85٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (PK)، میانگین حجم کل توزیع جمعیت تقریباً 87.6 لیتر تخمین زده می شود که نشان می دهد اریتاوانسین به طور گسترده در بافت ها توزیع می شود. قرار گرفتن در معرض اوریتاوانسین در مایع تاول پوستی تقریباً 20٪ از میزان مواجهه با پلاسما (AUC 0-24) پس از یک دوز 800 میلی گرمی در افراد سالم بود. متابولیسم/دفع مطالعات غیر بالینی، از جمله مطالعات میکروزومی کبد انسان در شرایط آزمایشگاهی، نشان داد که اریتاوانسین متابولیزه نمی شود. هیچ مطالعه تعادل جرمی در انسان انجام نشده است. در انسان، اریتاوانسین به آرامی و بدون تغییر از طریق مدفوع و ادرار دفع می‌شود و پس از 2 هفته جمع‌آوری، کمتر از 1% و 5% از دوز به ترتیب در مدفوع و ادرار بازیابی می‌شود. اوریتاوانسین دارای نیمه عمر نهایی تقریباً 245 ساعت و کلیرانس 0.445 L/h بر اساس آنالیزهای PK جمعیت است. جمعیت‌های خاص هیچ تنظیم دوز KIMYRSA برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی یا خفیف تا متوسط ​​کبد یا سایر زیرجمعیت‌ها از جمله سن، جنسیت، نژاد و وزن لازم نیست. نارسایی کلیوی PK اوریتاوانسین در کارآزمایی های فاز 3 ABSSSI در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، CrCL ≥80 میلی لیتر در دقیقه (n=238)، نارسایی خفیف کلیوی، CrCL 50-79 میلی لیتر در دقیقه (n=48)، و نارسایی متوسط ​​کلیوی (mL13-4، Cl9r) مورد بررسی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل PK جمعیت نشان داد که نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​هیچ اثر مرتبط بالینی بر مواجهه با اوریتاوانسین ندارد. هیچ مطالعه اختصاصی در بیماران دیالیزی انجام نشده است. حل کننده HPβCD از طریق ادرار دفع می شود. پاکسازی HPβCD ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش یابد. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. در بیمارانی که نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز KIMYRSA نیست. PK اریتاوانسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی ارزیابی نشده است. نارسایی کبدی PK اوریتاوانسین در مطالعه افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh B) (20=n) مورد ارزیابی قرار گرفت و با افراد سالم (n=20) از نظر جنسیت، سن و وزن مقایسه شد. هیچ تغییر مرتبطی در PK اریتاوانسین در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی وجود نداشت. در بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز KIMYRSA نیست. PK اریتاوانسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. سن، جنسیت، وزن و نژاد تجزیه و تحلیل PK جمعیت از فاز 3 کارآزمایی ABSSSI در بیماران نشان داد که جنسیت، سن، وزن و نژاد هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض اوریتاوانسین ندارند. هیچ تنظیم دوز KIMYRSA در این زیرجمعیت‌ها الزامی نیست. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم های کبد انسان نشان داد که اریتاوانسین فعالیت آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP) 1A2، 2B6، 2D6، 2C9، 2C19 و 3A4 را مهار می کند. مهار مشاهده‌شده ایزوفرم‌های متعدد CYP توسط اریتاوانسین در شرایط آزمایشگاهی احتمالاً برگشت‌پذیر و غیررقابتی است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که اریتاوانسین نه یک سوبسترا است و نه مهارکننده‌ای برای انتقال‌دهنده جریان خروجی گلیکوپروتئین P (P-gp). داروهایی که آنزیم‌های CYP450 را مهار یا القا می‌کنند یک مطالعه غربالگری تداخل دارو-دارو در داوطلبان سالم (16 نفر) انجام شد که مصرف همزمان یک دوز 1200 میلی‌گرمی اریتاوانسین را با سوبستراهای پروب برای چندین آنزیم CYP450 ارزیابی می‌کرد. نتایج نشان داد که اوریتاوانسین یک القاکننده ضعیف CYP3A4 (کاهش 18 درصدی در میانگین AUC میدازولام) و CYP2D6 (کاهش 31 درصدی در نسبت غلظت دکسترومتورفان به دکستروفان در ادرار پس از تجویز دکسترومتورفان) است. اوریتاوانسین همچنین یک مهارکننده ضعیف CYP2C19 (افزایش 15 درصدی نسبت امپرازول به غلظت 5-OH-امپرازول در پلاسما پس از تجویز امپرازول) و CYP2C9 (با افزایش 31 درصدی در میانگین AUC، پیش از مصرف دارو و داروی وارفارین) بود. تعاملات (7.1) ] . در مطالعه غربالگری تداخل دارو-دارو، تجویز همزمان اوریتاوانسین منجر به افزایش 18 درصدی نسبت 1-متیل گزانتین + 1 متیلورات + 5-استیلامینو-6-فورمیلامینو-3-متیلوراسیل (1X + 1U + AFMU) به 1،7-1،7-دی متیل اورات (1،7-دی متیل یورات) شد. (سوبسترای پروب CYP1A2)، و افزایش 16 درصدی نسبت AFMU به (1X+1U) غلظت در ادرار پس از تجویز کافئین (سوبسترای پروب N-Acetyltransferase-2). مصرف همزمان اوریتاوانسین میانگین مواجهه سیستمیک متابولیت کافئین (سوبسترای پروب زانتین اکسیداز) را تغییر نداد. مطالعه ای برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارو-دارو یک دوز 1200 میلی گرمی اریتاوانسین بر فارماکوکینتیک اس-وارفارین پس از یک دوز واحد در 36 فرد سالم انجام شد. S-warfarin PK پس از یک دوز منفرد وارفارین 25 میلی گرمی که به تنهایی داده شد، یا در ابتدا، 24 یا 72 ساعت پس از یک دوز 1200 میلی گرمی اریتاوانسین تجویز شد، ارزیابی شد. نتایج نشان داد که اوریتاوانسین هیچ اثری بر Cmax یا AUC S-وارفارین ندارد.

12.4 Microbiology KIMYRSA is a semi-synthetic, lipoglycopeptide antibacterial drug. KIMYRSA exerts a concentration-dependent bactericidal activity in vitro against S. aureus , S. pyogenes, and E. faecalis . Mechanism of Action Oritavancin has three mechanisms of action: (i) inhibition of the transglycosylation (polymerization) step of cell wall biosynthesis by binding to the stem peptide of peptidoglycan precursors; (ii) inhibition of the transpeptidation (crosslinking) step of cell wall biosynthesis by binding to the peptide bridging segments of the cell wall; and (iii) disruption of bacterial membrane integrity, leading to depolarization, permeabilization, and cell death. These multiple mechanisms contribute to the concentration-dependent bactericidal activity of oritavancin. Resistance In serial passage studies, resistance to oritavancin was observed in isolates of S. aureus and E. faecalis . Resistance to oritavancin was not observed in clinical studies. Interaction with Other Antimicrobial Agents In in vitro studies, oritavancin exhibits synergistic bactericidal activity in combination with gentamicin, moxifloxacin or rifampicin against isolates of methicillin-susceptible S. aureus (MSSA), with gentamicin or linezolid against isolates of heterogeneous vancomycin-intermediate S. aureus (hVISA), VISA, and vancomycin-resistant S. aureus (VRSA), and with rifampin against isolates of VRSA. In vitro studies demonstrated no antagonism between oritavancin and gentamicin, moxifloxacin, linezolid or rifampin. Antibacterial Activity Oritavancin has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage (1.1) ] . Gram-positive Bacteria Staphylococcus aureus (including methicillin-resistant isolates) Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus group (includes S. anginosus, S. intermedius, and S. constellatus ) Streptococcus dysgalactiae Streptococcus pyogenes Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible isolates only) The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for oritavancin against isolates of a similar organism group. However, the efficacy of oritavancin in treating clinical infections due to these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Gram-positive Bacteria Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates only) Susceptibility Testing Methods For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC .

12.6 Immunogenicity Positive indirect and direct antiglobulin tests (IAT/DAT) have been noted with the administration of KIMYRSA and oritavancin in studies with healthy subjects and patients with ABSSSI. The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of KIMYRSA or other oritavancin products. In a randomized, open-label, multi-center ABSSSI study, positive IAT/DAT were reported in 9.6% (5/52) of subjects who received ORBACTIV, another oritavancin product, and 2% (1/50) of subjects who received KIMYRSA. Oritavancin-dependent red blood cell (RBC) antibodies were detected when tested in the presence of drug for three subjects in the oritavancin group 14 days after dosing. In a multiple-dose study with oritavancin in healthy volunteers, 90% (9/10) of subjects had a positive IAT 14 days after the second infusion. In a healthy volunteer study, 66% (22/32) of subjects receiving KIMYRSA had a positive IAT 15 days after receiving dosing and one subject had a positive DAT at 8 days after dosing. There were no reports of hemolysis in subjects who had positive IAT/DAT in any of the above referenced studies. An in vitro study further evaluated 403 stored plasma samples from 12 healthy subjects and from 101 patients with ABSSSI from previously conducted clinical studies at multiple timepoints in healthy subjects and in patients with ABSSSI. In samples collected during the 15- and 8-day windows following single-dose treatment in healthy volunteers (Study MDCO-ORI-15-01) and in patients with ABSSSI (Study ML-ORI-201), respectively, low level (<8) direct agglutinating (IgM) anti-oritavancin antibodies were detected in 19 of 113 (17%) subjects. There was no identified clinically significant effect of anti-drug antibodies on pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, or effectiveness of single-dose oritavancin. No hematologic adverse events were reported for subjects with a positive titer. There were no identified clinically significant effects of anti-drug antibodies on pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, or effectiveness of KIMYRSA over the treatment duration of 14 days. Positive IAT may interfere with cross-matching before blood transfusion [see Drug Interactions (7.2) ].

The mean (±SD) pharmacokinetic parameters of oritavancin products (KIMYRSA and oritavancin) in patients with ABSSSI are presented in Table 3. Table 3: Mean (±SD) Pharmacokinetic Parameters following a single 1,200 mg dose of KIMYRSA by intravenous infusion over 1 hour (N= 50) and Oritavancin by intravenous infusion over 3 hours (N=50) in Patients with ABSSSI Pharmacokinetic Parameter KIMYRSA (1 hour) Mean (± SD) Oritavancin (3 hour) Mean (± SD) C max , Maximum plasma concentration; AUC 0-72 , Area under the plasma concentration-time curve from time zero to 72 hours; SD, Standard deviation. C max (µg/mL) 148 (±43.0) 112 (±34.5) AUC 0-72 (h∙µg /mL) 1460 (±511) 1470 (±582) Oritavancin exhibits linear pharmacokinetics at a dose up to 1,200 mg. The mean, population-predicted oritavancin concentration-time profile displays a multi-exponential decline with a long terminal plasma half-life. Distribution Oritavancin is approximately 85% bound to human plasma proteins. Based on population pharmacokinetic (PK) analysis, the population mean total volume of distribution is estimated to be approximately 87.6 L, indicating that oritavancin is extensively distributed into the tissues. Exposures of oritavancin in skin blister fluid were approximately 20% of those in plasma (AUC 0-24 ) after single 800 mg dose in healthy subjects. Metabolism/Excretion Non-clinical studies, including in vitro human liver microsome studies, indicated that oritavancin is not metabolized. No mass balance study has been conducted in humans. In humans, oritavancin is slowly excreted unchanged in feces and urine, with less than 1% and 5% of the dose recovered in feces and urine, respectively, after 2 weeks of collection. Oritavancin has a terminal half-life of approximately 245 hours and a clearance of 0.445 L/h, based on population PK analyses. Specific Populations No dosage adjustments of KIMYRSA are required for patients with mild-to-moderate renal or mild-to-moderate hepatic impairment or other subpopulations, including age, gender, race, and weight. Renal Impairment The PK of oritavancin was examined in the Phase 3 ABSSSI trials in patients with normal renal function, CrCL ≥80 mL/min (n=238), mild renal impairment, CrCL 50-79 mL/min (n=48), and moderate renal impairment, CrCL 30-49 mL/min (n=11). Population PK analysis indicated that mild-to-moderate renal impairment had no clinically relevant effect on the exposure of oritavancin. No dedicated studies in dialysis patients have been conducted. The solubilizer HPβCD is excreted in urine. Clearance of HPβCD may be reduced in patients with renal impairment. The clinical significance of this finding is unknown. Dosage adjustment of KIMYRSA is not needed in patients with mild or moderate renal impairment. The PK of oritavancin in patients with severe renal impairment have not been evaluated. Hepatic Impairment The PK of oritavancin was evaluated in study of subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) (n=20) and compared with healthy subjects (n=20) matched for gender, age, and weight. There were no relevant changes in PK of oritavancin in subjects with moderate hepatic impairment. Dosage adjustment of KIMYRSA is not needed in patients with mild or moderate hepatic impairment. The PK of oritavancin in patients with severe hepatic insufficiency has not been studied. Age, Gender, Weight and Race Population PK analysis from the Phase 3 ABSSSI trials in patients indicated that gender, age, weight, and race had no clinically relevant effect on the exposure of oritavancin. No dosage adjustment of KIMYRSA is warranted in these subpopulations. Drug Interactions In vitro studies with human liver microsomes showed that oritavancin inhibited the activities of cytochrome P450 (CYP) enzymes 1A2, 2B6, 2D6, 2C9, 2C19, and 3A4. The observed inhibition of multiple CYP isoforms by oritavancin in vitro is likely to be reversible and noncompetitive. In vitro studies indicate that oritavancin is neither a substrate nor an inhibitor of the efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). Drugs that Inhibit or Induce CYP450 Enzymes A screening drug-drug interaction study was conducted in healthy volunteers (n=16) evaluating the concomitant administration of a single 1,200 mg dose of oritavancin with probe substrates for several CYP450 enzymes. The results showed that oritavancin is a weak inducer of CYP3A4 (a decrease of 18% in the mean AUC of midazolam) and CYP2D6 (decrease of 31% in the ratio of dextromethorphan to dextrorphan concentrations in the urine after administration of dextromethorphan). Oritavancin was also a weak inhibitor of CYP2C19 (increase of 15% in the ratio of omeprazole to 5-OH-omeprazole concentrations in the plasma after administration of omeprazole) and CYP2C9 (with an increase of 31% in the mean AUC of warfarin) [see Warnings and Precautions (5.5) , and Drug Interactions (7.1) ] . In the screening drug-drug interaction study, co-administration of oritavancin resulted in an increase of 18% in the ratio of 1-methylxanthine + 1 methylurate + 5-acetylamino-6-formylamino-3-methyluracil (1X + 1U + AFMU) to 1,7-dimethylurate (17U) concentrations in the urine after administration of caffeine (CYP1A2 probe substrate), and an increase of 16% in the ratio of AFMU to (1X +1U) concentrations in the urine after administration of caffeine (N-Acetyltransferase- 2 probe substrate). Co-administration of oritavancin did not change the mean systemic exposure of caffeine metabolite (Xanthine oxidase probe substrate). A study to assess the drug-drug interaction potential of a single 1,200 mg dose of oritavancin on the pharmacokinetics of S-warfarin following a single dose was conducted in 36 healthy subjects. S-warfarin PK was evaluated following a single dose of warfarin 25 mg given alone, or administered at the start, 24, or 72 hours after a single 1,200 mg oritavancin dose. The results showed no effect of oritavancin on S-warfarin C max or AUC.