فسفات اسلتاماویر

درمان آنفولانزا ( 2.2 )

• بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر): 75 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز
• کودکان 1 تا 12 ساله: بر اساس وزن دو بار در روز به مدت 5 روز
• کودکان 2 هفته تا کمتر از 1 سال: mg/kg 3 دو بار در روز به مدت 5 روز
• بیماران بالغ با نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین > 30-60 میلی لیتر در دقیقه): مقدار آن را به 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز کاهش دهید (2.4)
• بیماران بالغ با نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین > 10-30 میلی لیتر در دقیقه): مقدار آن را به 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز کاهش دهید (2.4)
• بیماران ESRD تحت همودیالیز: بلافاصله به 30 میلی گرم و سپس 30 میلی گرم بعد از هر چرخه همودیالیز کاهش دهید. مدت درمان از 5 روز تجاوز نکند (2.4)
• بیماران ESRD مبتلا به CAPD: بلافاصله به یک دوز 30 میلی گرمی کاهش دهید (2.4) پیشگیری از آنفولانزا (2.3)
• بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر): 75 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداقل 10 روز - شیوع جامعه: 75 میلی گرم یک بار در روز تا حداکثر 6 هفته
• کودکان 1 تا 12 ساله: بر اساس وزن یک بار در روز به مدت 10 روز - شیوع جامعه: بر اساس وزن یک بار در روز تا 6 هفته
• بیماران بالغ با نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین > 30-60 میلی لیتر در دقیقه): به 30 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید (2.4)
• بیماران بالغ با نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین > 30-10 میلی لیتر در دقیقه): مقدار آن را به 30 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید (2.4)
• بیماران ESRD تحت همودیالیز: بلافاصله به 30 میلی گرم و سپس 30 میلی گرم پس از سیکل های متناوب همودیالیز برای مدت زمان توصیه شده پروفیلاکسی کاهش دهید (2.4)
• بیماران ESRD تحت CAPD: بلافاصله به 30 میلی گرم و سپس 30 میلی گرم یک بار در هفته برای مدت زمان توصیه شده پروفیلاکسی کاهش دهید (2.4).

2.1 بررسی اجمالی دوز و نحوه تجویز اوسلتامیویر فسفات را برای درمان آنفولانزا در بیماران 2 هفته ای یا بالاتر تجویز کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید] یا برای پیشگیری از آنفولانزا در بیماران 1 سال و بالاتر [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3 کپسول ویراستامی با استفاده از Ophasultassel)] فسفات برای سوسپانسیون خوراکی (به صورت پودر عرضه می شود). این فرمول ترجیحی (6 میلی گرم در میلی لیتر) برای بیمارانی است که نمی توانند کپسول ها را قورت دهند. کپسول ها و سوسپانسیون خوراکی را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. با این حال، اگر کپسول فسفات اسلتامیویر همراه با غذا مصرف شود، تحمل ممکن است افزایش یابد. دوز اوسلتامیویر فسفات را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.4)]. برای بیمارانی که نمی توانند کپسول ها را قورت دهند، اوسلتامیویر فسفات برای سوسپانسیون خوراکی فرمول ترجیحی است. هنگامی که اسلتامیویر فسفات برای سوسپانسیون خوراکی از عمده‌فروش یا سازنده در دسترس نیست، کپسول‌های فسفات اوسلتامیویر را می‌توان باز کرد و با مایعات شیرین مانند شربت شکلات معمولی یا بدون شکر، شربت ذرت، رویه کارامل یا شکر قهوه‌ای روشن (محلول در آب) مخلوط کرد. در مواقع اضطراری و زمانی که سوسپانسیون خوراکی یا قوت مناسب سن کپسول فسفات اوسلتامیویر برای مخلوط کردن با مایعات شیرین در دسترس نیست، داروساز ممکن است یک منبع اضطراری از سوسپانسیون خوراکی از کپسول‌های اوسلتامیویر فسفات 75 میلی‌گرمی تهیه کند [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید] (2.6).

2.2 دوز توصیه شده برای درمان آنفولانزا درمان با کپسول فسفات اوسلتامیویر را ظرف 48 ساعت پس از شروع علائم آنفولانزا آغاز کنید. بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) دوز خوراکی توصیه شده کپسول فسفات اسلتامیویر برای درمان آنفلوانزا در بزرگسالان و نوجوانان 13 سال و بالاتر 75 میلی گرم دو بار در روز (یک کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز) به مدت 5 روز است. بیماران اطفال (از سنین 2 هفته تا 12 سال) جدول 1 دوز خوراکی توصیه شده کپسول فسفات اسلتامیویر را برای درمان آنفولانزا در بیماران کودکان 2 هفته تا 12 سال نشان می دهد و اطلاعاتی در مورد تجویز کپسول یا فرمول سوسپانسیون خوراکی ارائه می دهد.

2.3 دوز توصیه شده برای پیشگیری از آنفولانزا پروفیلاکسی پس از مواجهه را با کپسول فسفات اوسلتامیویر در عرض 48 ساعت پس از تماس نزدیک با فرد آلوده آغاز کنید. پروفیلاکسی فصلی را با کپسول های فسفات اوسلتامیویر در طول شیوع بیماری آغاز کنید. بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) دوز توصیه شده کپسول اوسلتامیویر فسفات برای پیشگیری از آنفولانزا در بزرگسالان و نوجوانان 13 سال و بالاتر 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (یک کپسول 75 میلی گرمی یک بار در روز) برای حداقل 10 روز پس از تماس نزدیک با افراد مبتلا به آنفلوآنزا است. در بیماران دچار نقص ایمنی، کپسول فسفات اوسلتامیویر ممکن است تا 12 هفته ادامه یابد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.9)]. مدت زمان حفاظت تا زمانی که دوز مصرفی کپسول فسفات اوسلتامیویر ادامه یابد ادامه دارد. بیماران اطفال (1 سال تا 12 سال) جدول 1 دوز خوراکی توصیه شده کپسول فسفات اسلتامیویر را برای پیشگیری از آنفولانزا در کودکان 1 تا 12 ساله بر اساس وزن بدن نشان می دهد و اطلاعاتی در مورد تجویز کپسول یا فرمول سوسپانسیون خوراکی ارائه می دهد. پروفیلاکسی در بیماران اطفال به مدت 10 روز پس از تماس نزدیک با فرد مبتلا و تا 6 هفته در طول شیوع بیماری توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. جدول 1 توصیه های دوز Oseltamivir فسفات در بیماران اطفال برای درمان و پیشگیری از آنفولانزای وزن (کیلوگرم) دوز درمان برای 5 روز پیشگیرانه دوز برای 10 روز * حجم سوسپانسیون خوراکی (6 میلی گرم در میلی لیتر) برای هر نوبت تعلیق دوز † کپسول برای توزیع (قدرت) ‡ بیماران از 2 هفته تا کمتر از 1 سال سن هر وزن 3 mg/kg دو بار در روز قابل استفاده نیست 0.5 میلی لیتر/کیلوگرم § 1 بطری قابل استفاده نیست بیماران 1 تا 12 ساله بر اساس وزن بدن 15 کیلوگرم یا کمتر 30 میلی گرم دو بار در روز 30 میلی گرم یک بار در روز 5 میلی لیتر 1 بطری 10 کپسول (30 میلی گرم) 15.1 میلی گرم 5 میلی گرم 5 بار در روز. 2 بطری 10 کپسول (45 میلی گرم) 23.1 کیلوگرم تا 40 کیلوگرم 60 میلی گرم دو بار در روز 60 میلی گرم یک بار در روز 10 میلی لیتر 2 بطری 20 کپسول (30 میلی گرم) 40.1 کیلوگرم یا بیشتر 75 میلی گرم دو بار در روز 75 میلی گرم یک بار در روز 12.5 میلی لیتر 3 بطری 10 کپسول (75 میلی گرم) * مدت زمان توصیه شده برای پروفیلاکسی پس از مواجهه 10 روز است و مدت زمان توصیه شده برای پیشگیری از شیوع جامعه (فصلی/پیش از مواجهه) تا 6 هفته (یا تا 12 هفته در بیماران مبتلا به ایمونومپرومیس) است. مقدار ارائه شده (به عنوان مثال، تعداد بطری یا کپسول) برای پیشگیری فصلی ممکن است بیشتر از پیشگیری پس از مواجهه باشد. † از یک دستگاه دوز خوراکی استفاده کنید که حجم مناسب را در میلی لیتر با سوسپانسیون خوراکی اندازه گیری می کند. ‡ Oseltamivir فسفات برای سوسپانسیون خوراکی فرمول ترجیحی برای بیمارانی است که نمی توانند کپسول ها را قورت دهند. § برای بیماران کمتر از 1 سال، یک دستگاه دوز مناسب تهیه کنید که بتواند حجم های کوچک را به دقت اندازه گیری و تجویز کند.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی جدول 2 توصیه های دوز را برای درمان و پیشگیری از آنفولانزا در بزرگسالان با مراحل مختلف نارسایی کلیوی نشان می دهد (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه). اصلاح دوز در بزرگسالان با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود [به استفاده در جمعیت خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2 اصلاحات دوز توصیه شده برای درمان و پیشگیری از آنفولانزا در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی یا مرحله پایانی بیماری کلیوی (ESRD) در مورد دیالیز نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین) رژیم درمانی توصیه شده * توصیه‌شده میلی‌گرم*9-10 دقیقه 75 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز 75 میلی گرم یک بار در روز متوسط (> 60-30 میلی لیتر در دقیقه) 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز 30 mg یک بار در روز شدید (> 10-30 میلی لیتر در دقیقه) 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز 30 میلی گرم یک روز در میان ESRD بیماران تحت همودیالیز (≤10 میلی لیتر در دقیقه) 30 میلی گرم بلافاصله و سپس 30 میلی گرم پس از هر چرخه همودیالیز (مدت درمان نباید از 5 روز تجاوز کند) 30 میلی گرم سیکل متناوب بلافاصله پس از ESRD. بیماران تحت دیالیز صفاقی سرپایی مداوم‡ (≤10 میلی لیتر در دقیقه) یک 30 دوز mg فوراً 30 میلی گرم بلافاصله و سپس 30 میلی گرم یک بار در هفته ESRD بیمارانی که دیالیز نمی شوند کپسول فسفات Oseltamivir توصیه نمی شود کپسول فسفات Oseltamivir توصیه نمی شود * کپسول یا سوسپانسیون خوراکی را می توان برای دوز 30 میلی گرم استفاده کرد. † مدت زمان توصیه شده برای پیشگیری پس از مواجهه حداقل 10 روز و مدت زمان توصیه شده برای پیشگیری از شیوع اجتماعی (فصلی/پیش از مواجهه) تا 6 هفته (یا تا 12 هفته در بیماران دچار نقص ایمنی) است. ‡ داده های به دست آمده از مطالعات در بیماران دیالیز صفاقی سرپایی مداوم (CAPD).

2.6 تهیه اضطراری سوسپانسیون خوراکی از کپسول های 75 میلی گرمی Oseltamivir فسفات دستورالعمل های زیر فقط برای استفاده در مواقع اضطراری ارائه شده است و زمانی که Oseltamivir فسفات تجاری مورد تایید FDA برای سوسپانسیون خوراکی از عمده فروشان یا سازنده در دسترس نیست. دستورالعمل های آماده سازی اضطراری زیر به یک بیمار به اندازه کافی فسفات اسلتامیویر برای یک دوره 5 روزه درمان آنفولانزا یا یک دوره 10 روزه پیشگیری از آنفولانزا در اختیار یک بیمار قرار می دهد: مرحله 1: دوز اسلتامیویر فسفات را برای بیمار تعیین کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.2، 2.3، و 2.4) مراجعه کنید] سپس حجم کل سوسپانسیون خوراکی مورد نیاز برای تهیه را تعیین کنید (جدول 3 را ببینید). جدول 3 آماده سازی اضطراری: حجم سوسپانسیون خوراکی تهیه شده (6 میلی گرم در میلی لیتر) بر اساس دوز فسفات اوسلتامیویر دوز فسفات اوسلتامیویر* حجم کل برای تهیه برای هر بیمار 15 میلی گرم یا کمتر 37.5 میلی لیتر 30 میلی گرم 75 میلی لیتر 45 میلی گرم 45 میلی گرم 100 میلی لیتر میلی لیتر 100 میلی لیتر 100 میلی لیتر دوز فسفات بین دوزهای ذکر شده است، از دوز ذکر شده بیشتر برای تعیین حجم کل سوسپانسیون خوراکی تهیه شده استفاده کنید. مرحله شماره 2: آماده سازی باید تنها با یکی از وسایل زیر انجام شود (سایر وسایل نقلیه مورد مطالعه قرار نگرفته اند): شربت گیلاس (Humco®)، Ora-Sweet® SF (بدون قند) (Paddock Laboratories)، یا شربت ساده. تعداد کپسول ها و مقدار آب و وسیله نقلیه مورد نیاز برای تهیه کل حجم (جدول 3) سوسپانسیون خوراکی آماده شده (6 میلی گرم در میلی لیتر) را برای یک دوره درمانی کامل یا پیشگیرانه تعیین کنید (جدول 4 را ببینید). جدول 4 آماده سازی اضطراری: تعداد کپسول Oseltamivir فسفات 75 میلی گرم و مقدار آب و وسیله نقلیه مورد نیاز برای تهیه حجم کل سوسپانسیون خوراکی آماده (6 میلی گرم در هر میلی لیتر) حجم کل سوسپانسیون خوراکی آماده 37.5 میلی لیتر 75 میلی لیتر 100 میلی لیتر Phavir 125 میلی لیتر کپسول 75 میلی گرم (قدرت کل) * 3 (225 میلی گرم) 6 (450 میلی گرم) 8 (600 میلی گرم) 10 (750 میلی گرم) 12 (900 میلی گرم) مقدار آب 2.5 میلی لیتر 5 میلی لیتر 7 میلی لیتر 8 میلی لیتر 10 میلی‌لیتر حجم شربت گیلاس خودرو (Humco®) یا Ora-Sweet® SF (Paddock Laboratories) یا شربت ساده 34.5 میلی‌لیتر 69 میلی‌لیتر 91 میلی‌لیتر 115 میلی‌لیتر 137 میلی‌لیتر *شامل بیش از حد مجاز است تا اطمینان حاصل شود که همه دوزها می‌توانند ارائه شوند. کپسول برای تولید سوسپانسیون خوراکی (6 میلی گرم در میلی لیتر): الف. مقدار مشخص شده آب را در یک بطری پلی اتیلن ترفتالات (PET) یا شیشه قرار دهید (جدول 4 را ببینید). استفاده از بطری در سایر انواع بطری توصیه نمی شود زیرا هیچ داده پایداری با سایر انواع بطری وجود ندارد. ب بدنه و درپوش کپسول را با دقت جدا کرده و محتویات 75 میلی گرمی کپسول فسفات اوسلتامیویر را در بطری PET یا شیشه ای بریزید. ج سوسپانسیون را به آرامی بچرخانید تا از خیس شدن کافی پودر کپسول اوسلتامیویر فسفات حداقل به مدت 2 دقیقه اطمینان حاصل کنید. د به آرامی مقدار مشخص شده وسیله نقلیه را به بطری اضافه کنید. ه. بطری را با استفاده از درپوش مقاوم در برابر کودکان ببندید و به مدت 30 ثانیه خوب تکان دهید تا داروی فعال کاملاً حل شود و از توزیع همگن داروی محلول در سوسپانسیون حاصل اطمینان حاصل شود. داروی فعال، اوسلتامیویر فسفات، به آسانی در وسایل نقلیه مشخص شده حل می شود. سوسپانسیون ناشی از مواد بی اثر کپسول های فسفات اوسلتامیویر است که در این خودروها نامحلول هستند. f. یک برچسب کمکی روی بطری قرار دهید که نشانگر «قبل از استفاده خوب تکان دهید». g. به والدین یا مراقب خود بگویید که هر گونه سوسپانسیون استفاده نشده باقی مانده در بطری پس از اتمام درمان باید با چسباندن یک برچسب کمکی به بطری یا افزودن عبارتی به دستورالعمل برچسب داروخانه دور ریخته شود. ساعت برچسب داروخانه را روی بطری قرار دهید که شامل نام بیمار، دستورالعمل‌های دوز، نام دارو و سایر اطلاعات مورد نیاز است تا با تمام مقررات داروسازی ایالتی و فدرال مطابقت داشته باشد. تاریخ انقضای مناسب را با توجه به شرایط نگهداری زیر روی برچسب قرار دهید. من دوز توصیه شده را بر روی برچسب داروخانه مطابق جداول 1 و 2 درج کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، و 2.4) مراجعه کنید. j سوسپانسیون خوراکی آماده شده را در بطری های شیشه ای یا PET نگهداری کنید:

• در یخچال [2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت)]: به مدت 5 هفته در یخچال نگهداری می شود.
• در دمای اتاق [25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت)]: به ​​مدت 5 روز در دمای اتاق نگهداری می شود.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• واکنش های جدی پوستی و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• رویدادهای عصبی روانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] شایع ترین واکنش های جانبی (> 1٪ و شایع تر از دارونما):
• مطالعات درمانی - تهوع، استفراغ، سردرد. (6.1)
• مطالعات پیشگیرانه - تهوع، استفراغ، سردرد، درد. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA, Inc. در 1-888-943-3210 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. عوارض جانبی ناشی از کارآزمایی‌های درمانی و پیشگیری در بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) مشخصات کلی ایمنی اسلتامیویر فسفات بر اساس داده‌های 2646 فرد بزرگسال و نوجوانی است که دوز توصیه شده 75 میلی‌گرم خوراکی را 2 بار در روز به مدت 5 روز و 19 نفر بالغ برای درمان آنفولانزا دریافت کردند. توصیه می شود دوز 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا 6 هفته برای پیشگیری از آنفولانزا در آزمایشات بالینی. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در درمان تلفیقی و کارآزمایی‌های پیشگیرانه تلفیقی در بزرگسالان و نوجوانان در جدول 5 نشان داده شده است. اکثر این عوارض جانبی در یک نوبت گزارش شد، در روز اول یا دوم درمان رخ داد و به طور خود به خود در طی 1-2 روز برطرف شد. این خلاصه شامل بزرگسالان/نوجوانان سالم و افراد «در معرض خطر» است (آزمودنی‌هایی که در معرض خطر بالاتر ابتلا به عوارض مرتبط با آنفولانزا هستند، به عنوان مثال، بیماران مسن و بیماران مبتلا به بیماری مزمن قلبی یا تنفسی). به طور کلی، مشخصات ایمنی در افراد "در معرض خطر" از نظر کیفی مشابه با بزرگسالان / نوجوانان سالم بود. جدول 5 عوارض جانبی که در ≥1% از بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) در کارآزمایی‌های درمان و پیشگیری رخ می‌دهد* Oseltamivir فسفات 75 میلی گرم یک بار در روز (n = 1943) دارونما (n = 1586) اختلالات گوارشی تهوع 10% 6% 8% 4% استفراغ 8% 3% 2% 1% اختلالات سیستم عصبی سردرد اختلالات عمومی درد 2% <1% 1% <1% 17% 4% 16% 3% * عوارض جانبی که در ≥1% از بزرگسالان و نوجوانان تحت درمان با فسفات اسلتامیویر در بزرگسالان و نوجوانان درمان شده با فسفات رخ داده است. در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما در کارآزمایی‌های درمانی یا پیشگیری. واکنش‌های نامطلوب ناشی از کارآزمایی‌های درمانی و پیشگیری در افراد اطفال (1 تا 12 سال) در مجموع 1481 کودک (شامل افراد سالم کودکان 1 سال تا 12 سال و کودکان مبتلا به آسم 6 تا 12 سال) در درمان سه‌گانه‌های بالینی osephatamivirus شرکت کردند. در مجموع 859 کودک تحت درمان با اسلتامیویر فسفات برای سوسپانسیون خوراکی یا با دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز به مدت 5 روز یا با دوز باند وزنی قرار گرفتند. استفراغ تنها واکنش نامطلوب گزارش شده با فراوانی بیش از 1% در افراد دریافت کننده فسفات اوسلتامیویر (16%) در مقایسه با دارونما (8%) بود. در میان 148 کودک 1 تا 12 ساله که اوسلتامیویر فسفات را با دوزهای 30 تا 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز در یک مطالعه پیشگیرانه پس از مواجهه در تماس با خانواده دریافت کردند (99 نفر)، و در یک مطالعه جداگانه 6 هفته ای آنفولانزای فصلی (بیشترین واکنش پیشگیری کننده نسبت به آنفولانزای فصلی 4 بود). (8٪ در اسلتامیویر فسفات در مقابل 2٪ در بدون پیشگیری گروه). واکنش‌های نامطلوب حاصل از کارآزمایی‌های درمانی در افراد اطفال (از 2 هفته تا کمتر از 1 سال) ارزیابی عوارض جانبی در کودکان 2 هفته تا کمتر از 1 سال بر اساس دو مطالعه برچسب باز که شامل داده‌های ایمنی روی 135 فرد مبتلا به آنفلوآنزا در سنین 2 هفته تا کمتر از 6 سال قبل از شروع مفهومی بود (در 3 سال قبل از بارداری) سن) در معرض به اسلتامیویر فسفات در دوزهای مختلف از 2 تا 3.5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم فرمولاسیون برای سوسپانسیون خوراکی دو بار در روز خوراکی به مدت 5 روز. مشخصات ایمنی اسلتامیویر فسفات در طیف سنی مورد مطالعه مشابه بود، با استفراغ (9٪)، اسهال (7٪) و راش پوشک (7٪) شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده بودند، و به طور کلی با موارد مشاهده شده در افراد مسن تر کودکان و بزرگسالان قابل مقایسه بود. عوارض جانبی کارآزمایی پیشگیرانه در افراد دارای نقص ایمنی در یک مطالعه پروفیلاکسی فصلی 12 هفته ای در 475 فرد مبتلا به نقص ایمنی، از جمله 18 کودک 1 تا 12 ساله، مشخصات ایمنی در 238 نفر مشاهده شد که قبلاً یک بار در روز اوسلتامیویر phos دریافت می کردند. پروفیلاکسی بالینی اوسلتامیویر فسفات کارآزمایی ها [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید اوسلتامیویر فسفات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر فسفات ایجاد کرد. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تورم صورت یا زبان، آلرژی، واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید، هیپوترمی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: بثورات پوستی، درماتیت، کهیر، اگزما، نکرولیز سمی اپیدرمی، سندرم استیونز-جانسون، اریتم مولتی فرم [و 5 تست های هشدار دهنده] را ببینید. اختلالات: خونریزی گوارشی، کولیت هموراژیک اختلالات قلبی: آریتمی اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت، تست های عملکرد غیرطبیعی کبد اختلالات سیستم عصبی: تشنج اختلالات متابولیسم و تغذیه: تشدید دیابت اختلالات روانپزشکی: رفتار غیر طبیعی، هذیان، از جمله علائمی مانند توهم، بی قراری، اضطراب، گیجی، گیجی، بی هوشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]

8.1 بارداری حاملگی رده C خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد اوسلتامیویر فسفات در زنان باردار وجود ندارد. داده های اپیدمیولوژیک منتشر شده موجود نشان می دهد که اسلتامیویر فسفات، مصرف شده در هر سه ماهه بارداری، با افزایش خطر نقص مادرزادی مرتبط نیست. با این حال، این مطالعات به صورت جداگانه توسط حجم نمونه کوچک، استفاده از گروه‌های مقایسه مختلف، و برخی فاقد اطلاعات در مورد دوز محدود شده‌اند، که مانع از ارزیابی قطعی خطر می‌شود. در مطالعات حیوانی، افزایش وابسته به دوز در میزان بروز انواع ناهنجاری‌های اسکلتی جزئی و گونه‌های آن در فرزندان موش‌ها و خرگوش‌هایی که با دوزهای سمی مادر در معرض قرار گرفتند، به ترتیب 100 و 50 برابر انسان مشاهده شد. اوسلتامیویر فسفات تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که فواید احتمالی آن خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین/جنین زنان باردار در معرض خطر بیشتری از عوارض شدید آنفولانزا هستند که ممکن است منجر به حاملگی و/یا پیامدهای نامطلوب جنینی از جمله مرگ مادر، مرده‌زایی، نقایص هنگام تولد، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی شود. Data Human Data مطالعات مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر منتشر شده روی تقریباً 1500 زن در معرض اوسلتامیویر فسفات در دوران بارداری، از جمله تقریباً 400 زن که در سه ماهه اول در معرض قرار گرفته‌اند، نشان می‌دهد که نرخ مشاهده‌شده ناهنجاری‌های مادرزادی بالاتر از نرخ در جمعیت مقایسه عمومی افزایش نیافته است. در طول دوره بارداری با این حال، به طور جداگانه، هیچ یک از این مطالعات اندازه نمونه کافی نداشتند و برخی از آنها اطلاعاتی در مورد دوز نداشتند، که مانع از ارزیابی قطعی خطر می شود. مطالعات داده‌های حیوانی برای اثرات روی رشد جنین-جنین در موش‌های صحرایی (50، 250 و 1500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (50، 150 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از راه خوراکی انجام شد. قرار گرفتن در معرض نسبی در این دوزها بر اساس AUC به ترتیب 2، 13 و 100 برابر انسان در موش و 4، 8 و 50 برابر انسان در خرگوش بود. مطالعات فارماکوکینتیک نشان داد که قرار گرفتن در معرض جنین در هر دو گونه وجود دارد. در مطالعه موش، حداقل سمیت مادری در گروه mg/kg/day 1500 گزارش شد. در مطالعه خرگوش، سمیت مادری خفیف و مشخص به ترتیب در گروه های mg/kg/day 150 و 500 مشاهده شد. در دوزهای سمی مادر، افزایش آماری معنی‌داری در میزان بروز انواع ناهنجاری‌های اسکلتی جزئی و انواع آن در فرزندان در معرض مشاهده شد. با این حال، نرخ بروز فردی هر ناهنجاری اسکلتی یا گونه‌ای در سطح پس‌زمینه وقوع در گونه‌های مورد مطالعه باقی ماند.

8.3 خلاصه خطر مادران شیرده بر اساس داده های محدود منتشر شده، اوسلتامیویر و اوسلتامیویر کربوکسیلات در شیر انسان در سطوح پایینی وجود دارند که بعید به نظر می رسد منجر به مسمومیت در نوزاد تغذیه شده با شیر مادر شود. هنگام تجویز کپسول فسفات اوسلتامیویر به خانم شیرده احتیاط کنید.

8.4 استفاده کودکان درمان آنفولانزا ایمنی و اثربخشی اوسلتامیویر فسفات برای درمان آنفولانزا در بیماران کودکان 2 هفته تا 17 سال ثابت شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (114 تا 1) مراجعه کنید. 17 سالگی: ایمنی و اثربخشی در بیماران نوجوان 13 تا 17 ساله توسط کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و نوجوانان و بیماران کودکان جوان‌تر و داده‌های ایمنی در نوجوانان تحت درمان با اسلتامیویر فسفات در یک مطالعه درمان و پیشگیری پشتیبانی شد. · سن 1 سال تا 12 سال: ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان 1 تا 12 ساله توسط نتایج یک کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما در 452 بیمار کودک مبتلا به آنفولانزا که در آنها اسلتامیویر فسفات 2 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز یا دارونما در عرض 48 ساعت پس از شروع علائم تجویز شد، پشتیبانی شد. اطلاعات ایمنی اضافی در یک کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در کودکان 6 تا 12 ساله مبتلا به آسم شناخته شده ارائه شد. اثربخشی در کودکان مبتلا به آسم قابل اثبات نیست. · سن 2 هفته تا کمتر از 1 سال: ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال 2 هفته تا کمتر از 1 سال توسط کارآزمایی های کافی و کنترل شده در بزرگسالان و بیماران اطفال مسن و دو کارآزمایی با برچسب اوسلتامیویر فسفات (2 تا 3.5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم دو بار در روز به مدت 5 روز) در 136 کودک کمتر از 12 سال پشتیبانی می شود. در این دو کارآزمایی، غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر در این افراد مشابه یا بیشتر از غلظت پلاسمایی اسلتامیویر مشاهده شده در افراد مسن‌تر کودکان و بزرگسالان بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی فسفات اسلتامیویر برای درمان آنفولانزا در کودکان کمتر از 2 هفته ثابت نشده است. پیشگیری از آنفولانزا ایمنی و اثربخشی اسلتامیویر فسفات برای پیشگیری از آنفولانزا در کودکان 1 سال تا 17 سال ثابت شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، و مطالعات بالینی بر اساس · 1: 7 سال (1) و 1. سن: پروفیلاکسی در بیماران نوجوان 13 تا 17 ساله توسط یک کارآزمایی پیشگیرانه خانگی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما از فسفات 75 میلی گرمی اوسلتامیویر به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 7 روز در تماس های خانگی از جمله 207 نوجوان حمایت می شود. · سن 1 سال تا 12 سال: Oseltamivir فسفات برای پیشگیری در بیماران کودکان 1 تا 12 ساله توسط یک کارآزمایی پروفیلاکسی خانگی تصادفی شده، برچسب باز و پس از مواجهه شامل کودکان 1 تا 12 ساله که 30 تا 60 میلی گرم اوسلتامیویر یک بار به صورت پودر فسفات یا فسفات روزانه دریافت کرده بودند، پشتیبانی می شود. 10 روز [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اطلاعات ایمنی اضافی در یک مطالعه ایمنی 6 هفته ای پیشگیری فصلی (شیوع جامعه) در 49 بیمار 1 تا 12 ساله ارائه شد. ایمنی و اثربخشی فسفات اسلتامیویر برای پیشگیری از آنفولانزا برای کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان درمان آنفولانزا از 4765 بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی اسلتامیویر فسفات برای درمان آنفولانزا، 948 (20%) 65 سال و بالاتر و 329 (7%) 75 سال و بالاتر بودند. در سه کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در درمان آنفولانزا در بیماران حداقل 65 سال، که 741 نفر (374 دارونما دریافت کردند و 362 دارونما دریافت کردند)، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده در مورد پاسخ‌دهی نداشتند. بین افراد مسن و جوان تر [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از آنفولانزا از 4603 بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی اسلتامیویر فسفات برای پیشگیری از آنفولانزا، 1046 (23%) 65 سال و بالاتر و 719 (16%) 75 سال و بالاتر بودند. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما در سالمندان ساکن خانه‌های سالمندان که برای پیشگیری از آنفولانزا به مدت حداکثر 42 روز اوسلتامیویر فسفات مصرف کردند (اُسلتامیویر فسفات n = 272، دارونما n = 272)، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی افراد مشاهده نشد. تفاوت در پاسخ ها بین افراد مسن و جوان تر [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی سطوح خونی اوسلتامیویر کربوکسیلات در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه داشتند که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با فسفات اسلتامیویر را افزایش دهد. بنابراین، تنظیم دوز برای بیمارانی با کلیرانس کراتینین سرم بین 10 تا 60 میلی لیتر در دقیقه و برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) که تحت همودیالیز معمولی یا درمان دیالیز صفاقی مداوم هستند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. کپسول های فسفات Oseltamivir برای بیماران مبتلا به ESRD که تحت دیالیز نیستند توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. ایمنی و فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های مزمن اثربخشی فسفات اسلتامیویر در درمان آنفولانزا در بیماران مبتلا به بیماری مزمن قلبی و/یا بیماری تنفسی در یک کارآزمایی بالینی تصادفی و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. اثربخشی در این جمعیت، همانطور که با زمان برای کاهش همه علائم اندازه‌گیری شد، ثابت نشد اما هیچ سیگنال ایمنی جدیدی شناسایی نشد [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. هیچ داده کارآزمایی بالینی در مورد درمان آنفولانزا در بیماران با هر وضعیت پزشکی به اندازه کافی شدید یا ناپایدار وجود ندارد که در معرض خطر قریب الوقوع نیاز به بستری شدن در بیمارستان در نظر گرفته شود.

8.9 بیماران دچار نقص ایمنی اثربخشی اسلتامیویر فسفات برای درمان یا پیشگیری از آنفولانزا در بیماران دچار نقص ایمنی ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی اوسلتامیویر فسفات برای پیشگیری از آنفولانزا تا 12 هفته در بیماران نقص ایمنی نشان داده شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Oseltamivir یک داروی ضد ویروسی با فعالیت در برابر ویروس آنفولانزا است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب و فراهمی زیستی اسلتامیویر پس از تجویز خوراکی اسلتامیویر فسفات از دستگاه گوارش جذب می شود و عمدتاً توسط استرازهای کبدی به اسلتامیویر کربوکسیلات تبدیل می شود. حداقل 75 درصد از دوز خوراکی به عنوان اسلتامیویر کربوکسیلات به گردش خون سیستمیک می رسد و کمتر از 5 درصد از دوز خوراکی به عنوان اسلتامیویر به گردش خون سیستمیک می رسد (جدول 6 را ببینید). جدول 6 میانگین (% CV) پارامترهای فارماکوکینتیک Oseltamivir و Oseltamivir Carboxylate پس از دوزهای متعدد کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز (n=20) پارامتر Oseltamivir Oseltamivir Oseltamivir Carboxylate C max (ng/mL) 65 (26) 128-148 AU/h0/h 112 (25) 2719 (20) غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر کربوکسیلات با دوزهای حداکثر 500 میلی گرم دو بار در روز (حدود 6.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده اوسلتامیویر فسفات) [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. مصرف همزمان با غذا تأثیر معنی‌داری بر غلظت پلاسمایی اوج (551 نانوگرم در میلی‌لیتر در شرایط ناشتا و 441 نانوگرم در میلی‌لیتر در شرایط تغذیه) و ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (6218 نانوگرم) نداشت.

• h/mL در شرایط ناشتا و 6069 نانوگرم
• h/mL تحت شرایط تغذیه) اسلتامیویر کربوکسیلات. توزیع حجم توزیع (Vss) اسلتامیویر کربوکسیلات، پس از تجویز داخل وریدی در 24 نفر (اوسلتامیویر فسفات به عنوان فرمول IV موجود نیست)، بین 23 تا 26 لیتر بود. اتصال اسلتامیویر کربوکسیلات به پروتئین پلاسمای انسانی کم است (3%). اتصال اسلتامیویر به پروتئین پلاسمای انسانی 42 درصد است که برای ایجاد تداخل دارویی قابل توجه بر اساس جابجایی کافی نیست. حذف اسلتامیویر جذب شده در درجه اول (بیش از 90%) با تبدیل به متابولیت فعال، اوسلتامیویر کربوکسیلات، از بین می رود. غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر با نیمه عمر 1 تا 3 ساعت در اکثر افراد پس از مصرف خوراکی کاهش یافت. اسلتامیویر کربوکسیلات بیشتر متابولیزه نمی شود و بدون تغییر در ادرار دفع می شود. غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر کربوکسیلات با نیمه عمر 6 تا 10 ساعت در اکثر افراد پس از مصرف خوراکی کاهش یافت. متابولیسم اسلتامیویر به طور گسترده توسط استرازهایی که عمدتاً در کبد قرار دارند به متابولیت فعال اوسلتامیویر کربوکسیلات تبدیل می شود. اسلتامیویر کربوکسیلات بیشتر متابولیزه نمی شود. نه اسلتامیویر و نه اسلتامیویر کربوکسیلات سوبسترای یا مهارکننده ایزوفرم های سیتوکروم P450 نیستند. دفع اسلتامیویر کربوکسیلات به طور کامل (بیش از 99٪) از طریق دفع کلیوی دفع می شود. کلیرانس کلیوی (18.8 لیتر در ساعت) از نرخ فیلتراسیون گلومرولی (7.5 لیتر در ساعت) بیشتر است، که نشان می دهد ترشح لوله ای (از طریق انتقال دهنده آنیون آلی) علاوه بر فیلتراسیون گلومرولی رخ می دهد. کمتر از 20 درصد از دوز خوراکی نشاندار شده با مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی تجویز 100 میلی گرم اسلتامیویر فسفات دو بار در روز (حدود 1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده) به مدت 5 روز برای افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی نشان داد که قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر کربوکسیلات با کاهش عملکرد کلیه نسبت معکوس دارد. پارامترهای فارماکوکینتیک مشتق از جمعیت برای بیماران با درجات مختلف عملکرد کلیوی از جمله بیماران ESRD در همودیالیز تعیین شد. میانه مواجهه های شبیه سازی شده با اسلتامیویر کربوکسیلات برای رژیم های درمانی و پیشگیری توصیه شده در جدول 7 ارائه شده است. فارماکوکینتیک اوسلتامیویر در بیماران ESRD که تحت دیالیز نیستند مورد مطالعه قرار نگرفته است. جدول 7 معیارهای قرار گرفتن در معرض میانگین درمان با Oseltamivir Carboxylate در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، با نارسایی کلیوی و بیماران ESRD تحت همودیالیز. میلی لیتر در دقیقه (n=45) کلیرینس کراتینین متوسط 30-60 میلی لیتر در دقیقه (n=13) کلیرینس کراتینین شدید 10-30 میلی لیتر در دقیقه (n=11) پاکسازی کراتینین ESRD <10 میلی‌لیتر در دقیقه در همودیالیز (n=24) رژیم‌های درمانی توصیه‌شده پارامتر مواجهه با PK 75 میلی‌گرم دو بار در روز 75 میلی‌گرم دو بار در روز 30 میلی‌گرم دو بار در روز 30 میلی‌گرم یک بار در روز 30 میلی‌گرم هر سیکل HD 298 464 306 477 1170 AUC 48 (ng·h/mL)* 11224 18476 12008 16818 23200 رژیم های پیشگیری توصیه شده پارامتر مواجهه با PK 75 میلی گرم یک بار در روز 75 میلی گرم یک بار در روز 30 میلی گرم یک بار در روز 30 میلی گرم یک روز در میان 30 میلی گرم چرخه HD متناوب C دقیقه (ng/mL) 39 62 57 70 42 C max (ng/mL) 213 311 209 377 903 AUC 48 (ng·hr/mL)* 52196 831920 *AUC به 48 ساعت نرمال شد. در بیماران دیالیز صفاقی سرپایی مداوم (CAPD)، حداکثر غلظت اسلتامیویر کربوکسیلات به دنبال یک دوز 30 میلی گرمی اوسلتامیویر یا اسلتامیویر یک بار در هفته تقریباً 3 برابر بیشتر از بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود که 75 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند. غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر کربوکسیلات در روز 5 (147 نانوگرم در میلی لیتر) پس از یک دوز 30 میلی گرمی در بیماران مبتلا به CAPD مشابه Cmin پیش بینی شده (160 نانوگرم در میلی لیتر) در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه پس از 75 میلی گرم دو بار در روز است. تجویز 30 میلی گرم یک بار در هفته به بیماران CAPD منجر به غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر کربوکسیلات در نمونه خون 168 ساعته 63 نانوگرم بر میلی لیتر شد که با Cmin در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه که رژیم تایید شده 75 میلی گرم یک بار در روز (40 نانوگرم در میلی لیتر) را دریافت می کردند، قابل مقایسه بود. اختلال کبدی در مطالعات بالینی، قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر کربوکسیلات در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​تغییری نکرد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. زنان باردار تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که رژیم دوز اوسلتامیویر فسفات منجر به مواجهه کمتر با متابولیت فعال در زنان باردار (n=59) در مقایسه با زنان غیر باردار (n=33) شده است. با این حال، انتظار می‌رود این مواجهه پیش‌بینی‌شده در برابر سویه‌های حساس ویروس آنفولانزا فعالیت داشته باشد و اطلاعات فارماکوکینتیک و ایمنی کافی برای توصیه به تنظیم دوز برای زنان باردار وجود ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.1)]. افراد اطفال (1 سال تا 12 سال) فارماکوکینتیک اوسلتامیویر و اوسلتامیویر کربوکسیلات در یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز در کودکان 5 تا 16 ساله (18=n) و در تعداد کمی از کودکان 3 تا 15 ساله که به صورت بالینی ثبت نام کرده بودند، ارزیابی شده است. آزمودنی‌های اطفال جوان‌تر از افراد بالغ، هم پیش دارو و هم متابولیت فعال را سریع‌تر پاک کردند که منجر به قرار گرفتن در معرض کمتر برای دوز mg/kg معین شد. برای اسلتامیویر کربوکسیلات، کلیرانس کلی ظاهری به صورت خطی با افزایش سن (تا 12 سال) کاهش می یابد. فارماکوکینتیک اسلتامیویر در کودکان بالای 12 سال مشابه افراد بالغ است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)]. افراد اطفال (از 2 هفته تا کمتر از 1 سال) فارماکوکینتیک اوسلتامیویر و اوسلتامیویر کربوکسیلات در دو مطالعه با برچسب باز روی کودکان کمتر از یک سال (122=n) آلوده به آنفولانزا ارزیابی شده است. کلیرانس ظاهری متابولیت فعال با کاهش سن در افراد کمتر از 1 سال کاهش می یابد. با این حال انتظار می رود قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر و اسلتامیویر کربوکسیلات پس از دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم در افراد زیر 1 سال در حد مواجهه مشاهده شده در بزرگسالان و نوجوانانی باشد که 75 میلی گرم دو بار در روز و 150 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)]. بیماران سالمند قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر کربوکسیلات در حالت پایدار 25 تا 35 درصد در افراد سالمند (محدوده سنی 65 تا 78 سال) در مقایسه با بزرگسالان جوانی که دوزهای مشابهی از اوسلتامیویر دریافت کردند، 25 تا 35 درصد بیشتر بود. نیمه عمر مشاهده شده در افراد سالمند مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان جوان مشاهده شد. بر اساس قرار گرفتن در معرض دارو و تحمل آن، تنظیم دوز برای بیماران سالمند برای درمان یا پیشگیری لازم نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی اسلتامیویر به طور گسترده توسط استرازها به اوسلتامیویر کربوکسیلات تبدیل می شود که عمدتاً در کبد قرار دارد. تداخلات دارویی شامل رقابت برای استرازها به طور گسترده در ادبیات گزارش نشده است. اتصال کم پروتئین اوسلتامیویر و اسلتامیویر کربوکسیلات نشان می دهد که احتمال تداخلات جابجایی دارو کم است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که نه اسلتامیویر و نه اسلتامیویر کربوکسیلات سوبسترای خوبی برای اکسیدازهای با عملکرد مخلوط P450 یا گلوکورونیل ترانسفرازها نیستند. مصرف همزمان پروبنسید منجر به افزایش تقریبی دو برابری قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر کربوکسیلات به دلیل کاهش ترشح لوله ای آنیونی فعال در کلیه می شود. با این حال، با توجه به حاشیه ایمنی اسلتامیویر کربوکسیلات، هیچ تنظیم دوز در هنگام تجویز همزمان با پروبنسید لازم نیست. هیچ تداخلات فارماکوکینتیک مرتبط بالینی در هنگام تجویز همزمان اسلتامیویر با آموکسی سیلین، استامینوفن، آسپرین، سایمتیدین، آنتی اسیدها (هیدروکسیدهای منیزیم و آلومینیوم و کربنات کلسیم)، ریمانتادین، آمانتادین یا وارفارین مشاهده نشده است.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل Oseltamivir phosphate یک پیش داروی اتیل استر است که برای تبدیل به فرم فعال اوسلتامیویر کربوکسیلات به هیدرولیز استر نیاز دارد. Oseltamivir carboxylate یک مهارکننده نورآمینیداز ویروس آنفولانزا است که بر آزادسازی ذرات ویروسی تأثیر می گذارد. مقادیر متوسط IC50 اسلتامیویر در برابر آنفولانزای A/H1N1، آنفولانزای A/H3N2 و جدایه‌های بالینی آنفلوانزا B 2.5 نانومولار (محدوده 0.93-4.16 نانومولار، N=74)، 0.96 نانومولار (محدوده 0.13-4، 7 NM) و 0.13nM، 7=0.7 بود. (20-285 نانومولار، N = 256)، به ترتیب، در یک سنجش نورآمینیداز با یک بستر MUNANA نشاندار شده با فلورسنت. فعالیت ضد ویروسی فعالیت ضد ویروسی اسلتامیویر کربوکسیلات در برابر سویه های آزمایشگاهی و ایزوله های بالینی ویروس آنفلوانزا در کشت سلولی تعیین شد. غلظت اسلتامیویر کربوکسیلات مورد نیاز برای مهار ویروس آنفولانزا در کشت سلولی بسته به روش سنجش مورد استفاده و ویروس آزمایش شده بسیار متغیر بود. غلظت موثر 50% و 90% (EC50 و EC90) به ترتیب در محدوده 0.0008 میکرومولار تا بیشتر از 35 میکرومولار و 0.004 میکرومولار تا بیش از 100 میکرومولار بود (1 میکرومولار = 0.284 میکروگرم در میلی لیتر). رابطه بین فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی، فعالیت مهاری در سنجش نورآمینیداز و مهار تکثیر ویروس آنفلوآنزا در انسان ثابت نشده است. مطالعات کشت سلول های مقاومتی: ایزوله های ویروس آنفولانزای A با حساسیت کمتر به اسلتامیویر کربوکسیلات با عبور سریالی ویروس در کشت سلولی در حضور افزایش غلظت اسلتامیویر کربوکسیلات بازیابی شدند. کاهش حساسیت ویروس آنفولانزا به مهار اوسلتامیویر کربوکسیلات ممکن است با جایگزینی اسید آمینه در نورآمینیداز ویروسی و/یا پروتئین های هماگلوتینین ایجاد شود. مطالعات بالینی: ایزوله های کاهش حساسیت در طول درمان با اسلتامیویر و نمونه برداری در طی مطالعات نظارتی جامعه به دست آمده است. تغییرات در نورآمینیداز ویروسی که با کاهش حساسیت به اسلتامیویر کربوکسیلات مرتبط بوده است در جدول 8 خلاصه شده است. تأثیر بالینی این کاهش حساسیت ناشناخته است. جایگزین‌های هماگلوتینین (HA) که در کشت سلولی انتخاب شده و با کاهش حساسیت به اسلتامیویر مرتبط است، شامل (شماره‌گذاری زیرگروه ویژه ویروس آنفولانزا) A11T، K173G، و R453M در H3N2 است. و H99Q در ویروس آنفلوانزای B (نسب یاماگاتا). در برخی موارد، جایگزین‌های HA همراه با جایگزین‌های مقاومت شناخته‌شده NA انتخاب شدند و ممکن است به کاهش حساسیت به اوسلتامیویر کمک کنند. با این حال، تاثیر جایگزینی HA بر فعالیت ضد ویروسی اسلتامیویر در انسان ناشناخته است و احتمالاً وابسته به سویه است. جدول 8 جایگزینی اسید آمینه نورآمینیداز مرتبط با کاهش حساسیت به جایگزینی اسید آمینه اسلتامیویر * آنفولانزای A N1 (شماره N1 در براکت) I117V (I117V)، E119V (E119V)، R152K (R152HH)، Y15K (R152H)، Y15 (F174V)، D198G/N (D199G/N)، I222K/R/T/V (I223K/R/T/V)، S246N (S247N)، G248R+I266V (G249R+I267V)، H274Y (H274Y (H274S+N)، H274Y (H274S+N) (Q313R+I427T)، N325K (N325K)، R371K (R368K) آنفولانزای A N2 E41G، E119I/V، D151V، I222L/V، Q226H، حذف SASG245-248، S247P، R292K، N294S Influenza influenza brackets (BBA) P141S (P139S)، G142R (G140R)، R152K (R150K)، D198E/N/Y (D197E/N/Y)، I222L/T/V (I221L/T/V)، A246D/S/T (A245D/S/T (A245D/S/T (A245D/S/S/T (A245D/S/S/T) (N294S)، R371K (R374K)، G402S (G407S) * تمام شماره‌گذاری N2 است، به جز مواردی که انتخاب نشان داده شده است ویروس های آنفولانزای A مقاوم به اسلتامیویر می توانند در فرکانس های بالاتر در کودکان ایجاد شوند. بروز مقاومت مرتبط با درمان با اسلتامیویر در مطالعات درمان کودکان با نرخ های 27 تا 37 درصد و 3 تا 18 درصد (به ترتیب 3/11 تا 7/19 و 1/34 تا 9/50 ایزوله های پس از درمان) برای آنفولانزای A/H1N1 ویروس A/H3N و ویروس آنفولانزا شناسایی شده است. فراوانی انتخاب مقاومت به اسلتامیویر و شیوع چنین ویروس مقاومی از نظر فصلی و جغرافیایی متفاوت است. سویه‌های آنفلوانزای فصلی در گردش که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت نورآمینیداز را بیان می‌کنند در افرادی که درمان اوسلتامیویر را دریافت نکرده‌اند مشاهده شده است. جایگزینی H275Y مرتبط با مقاومت اسلتامیویر در بیش از 99 درصد از ایزوله‌های ویروس آنفولانزای H1N1 در ایالات متحده در سال 2008 یافت شد. ویروس آنفولانزای H1N1 2009 ("آنفولانزای خوکی") تقریباً به طور یکنواخت نسبت به اوسلتامیویر حساس بود. با این حال، فرکانس انواع مقاوم در گردش می تواند از فصلی به فصل دیگر تغییر کند. تجویز کنندگان باید اطلاعات موجود از CDC را در مورد الگوهای حساسیت دارویی ویروس آنفلوانزا و اثرات درمانی در هنگام تصمیم گیری در مورد استفاده از اوسلتامیویر فسفات در نظر بگیرند. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع بین اسلتامیویر و زانامیویر در سنجش های بیوشیمیایی نورآمینیداز مشاهده شده است. جایگزینی های H275Y (شماره N1) یا N294S (شماره N2) اوسلتامیویر در زیرگروه نورآمینیداز N1 مشاهده شده است، و جایگزینی های مرتبط با مقاومت Oseltamivir E119V یا N294S مشاهده شده در زیرگروه N2 (شماره N2 zanamivir)، با کاهش آنزیم زانامی ویر مرتبط نیست، اما با کاهش یافته zanamivir receptibility همراه نیست. جایگزینی های مرتبط با مقاومت به زانامیویر Q136K و K150T مشاهده شده در نورآمینیداز N1، یا جایگزینی های مرتبط با مقاومت زانامیویر S250G مشاهده شده در نورآمینیداز ویروس آنفلوانزا B، حساسیت کمتری نسبت به زانامیویر ایجاد می کند اما نه اوسلتامیویر. جایگزینی مرتبط با مقاومت R292K اوسلتامیویر مشاهده شده در N2، و جایگزینی I222T، D198E/N، R371K، یا G402S مرتبط با مقاومت به اسلتامیویر مشاهده شده در نورآمینیداز ویروس آنفولانزای B، حساسیت کمتری به اسلتامیویر و زانامی ویر ایجاد می کند. این مثال‌ها فهرست کاملی از جایگزین‌های مرتبط با مقاومت متقاطع را نشان نمی‌دهند و تجویزکنندگان باید هنگام تصمیم‌گیری در مورد استفاده از فسفات اوسلتامیویر، اطلاعات موجود از CDC را در مورد الگوهای حساسیت به داروهای آنفولانزا و اثرات درمانی در نظر بگیرند. هیچ جایگزین اسید آمینه منفردی که بتواند مقاومت متقاطع بین کلاس بازدارنده نورآمینیداز (اوسلتامیویر، زانامیویر) و کلاس مهارکننده کانال یونی M2 (آمانتادین، ریمانتادین) ایجاد کند، شناسایی نشده است. با این حال، یک ویروس ممکن است یک جایگزینی مرتبط با مهارکننده نورآمینیداز در نورآمینیداز و یک جایگزینی مرتبط با مهارکننده کانال یونی M2 در M2 داشته باشد و بنابراین ممکن است به هر دو دسته از مهارکننده‌ها مقاوم باشد. ارتباط بالینی ارزیابی‌های مقاومت متقاطع فنوتیپی ثابت نشده است. پاسخ ایمنی هیچ مطالعه ای برای تداخل واکسن آنفولانزا/سلتامیویر انجام نشده است. در مطالعات مربوط به آنفلوانزای تجربی و اکتسابی طبیعی، درمان با فسفات اوسلتامیویر، پاسخ طبیعی آنتی بادی هومورال به عفونت را مختل نکرد.

جذب و فراهمی زیستی اسلتامیویر پس از تجویز خوراکی اوسلتامیویر فسفات از دستگاه گوارش جذب می شود و عمدتاً توسط استرازهای کبدی به اوسلتامیویر کربوکسیلات تبدیل می شود. حداقل 75 درصد از دوز خوراکی به عنوان اسلتامیویر کربوکسیلات به گردش خون سیستمیک می رسد و کمتر از 5 درصد از دوز خوراکی به عنوان اسلتامیویر به گردش خون سیستمیک می رسد (جدول 6 را ببینید). جدول 6 میانگین (% CV) پارامترهای فارماکوکینتیک Oseltamivir و Oseltamivir Carboxylate پس از دوزهای متعدد کپسول 75 میلی گرم دو بار در روز (n=20) پارامتر Oseltamivir Oseltamivir Oseltamivir Carboxylate C max (ng/mL) 65 (26) 128-148 AU/h0/h 112 (25) 2719 (20) غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر کربوکسیلات با دوزهای حداکثر 500 میلی گرم دو بار در روز (حدود 6.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده اوسلتامیویر فسفات) [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. مصرف همزمان با غذا تأثیر معنی‌داری بر غلظت پلاسمایی اوج (551 نانوگرم در میلی‌لیتر در شرایط ناشتا و 441 نانوگرم در میلی‌لیتر در شرایط تغذیه) و ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما (6218 نانوگرم) نداشت.

• h/mL در شرایط ناشتا و 6069 نانوگرم
• h/mL تحت شرایط تغذیه) اسلتامیویر کربوکسیلات. توزیع حجم توزیع (Vss) اسلتامیویر کربوکسیلات، پس از تجویز داخل وریدی در 24 نفر (اوسلتامیویر فسفات به عنوان فرمول IV موجود نیست)، بین 23 تا 26 لیتر بود. اتصال اسلتامیویر کربوکسیلات به پروتئین پلاسمای انسانی کم است (3%). اتصال اسلتامیویر به پروتئین پلاسمای انسانی 42 درصد است که برای ایجاد تداخل دارویی قابل توجه بر اساس جابجایی کافی نیست. حذف اسلتامیویر جذب شده در درجه اول (بیش از 90%) با تبدیل به متابولیت فعال، اوسلتامیویر کربوکسیلات، از بین می رود. غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر با نیمه عمر 1 تا 3 ساعت در اکثر افراد پس از مصرف خوراکی کاهش یافت. اسلتامیویر کربوکسیلات بیشتر متابولیزه نمی شود و بدون تغییر در ادرار دفع می شود. غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر کربوکسیلات با نیمه عمر 6 تا 10 ساعت در اکثر افراد پس از مصرف خوراکی کاهش یافت. متابولیسم اسلتامیویر به طور گسترده توسط استرازهایی که عمدتاً در کبد قرار دارند به متابولیت فعال اوسلتامیویر کربوکسیلات تبدیل می شود. اسلتامیویر کربوکسیلات بیشتر متابولیزه نمی شود. نه اسلتامیویر و نه اسلتامیویر کربوکسیلات سوبسترای یا مهارکننده ایزوفرم های سیتوکروم P450 نیستند. دفع اسلتامیویر کربوکسیلات به طور کامل (بیش از 99٪) از طریق دفع کلیوی دفع می شود. کلیرانس کلیوی (18.8 لیتر در ساعت) از نرخ فیلتراسیون گلومرولی (7.5 لیتر در ساعت) بیشتر است، که نشان می دهد ترشح لوله ای (از طریق انتقال دهنده آنیون آلی) علاوه بر فیلتراسیون گلومرولی رخ می دهد. کمتر از 20 درصد از دوز خوراکی نشاندار شده با مدفوع دفع می شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی تجویز 100 میلی گرم اسلتامیویر فسفات دو بار در روز (حدود 1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده) به مدت 5 روز برای افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی نشان داد که قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر کربوکسیلات با کاهش عملکرد کلیه نسبت معکوس دارد. پارامترهای فارماکوکینتیک مشتق از جمعیت برای بیماران با درجات مختلف عملکرد کلیوی از جمله بیماران ESRD در همودیالیز تعیین شد. میانه مواجهه های شبیه سازی شده با اسلتامیویر کربوکسیلات برای رژیم های درمانی و پیشگیری توصیه شده در جدول 7 ارائه شده است. فارماکوکینتیک اوسلتامیویر در بیماران ESRD که تحت دیالیز نیستند مورد مطالعه قرار نگرفته است. جدول 7 معیارهای قرار گرفتن در معرض میانگین درمان با Oseltamivir Carboxylate در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، با نارسایی کلیوی و بیماران ESRD تحت همودیالیز. میلی لیتر در دقیقه (n=45) کلیرینس کراتینین متوسط 30-60 میلی لیتر در دقیقه (n=13) کلیرینس کراتینین شدید 10-30 میلی لیتر در دقیقه (n=11) پاکسازی کراتینین ESRD <10 میلی‌لیتر در دقیقه در همودیالیز (n=24) رژیم‌های درمانی توصیه‌شده پارامتر مواجهه با PK 75 میلی‌گرم دو بار در روز 75 میلی‌گرم دو بار در روز 30 میلی‌گرم دو بار در روز 30 میلی‌گرم یک بار در روز 30 میلی‌گرم هر سیکل HD 298 464 306 477 1170 AUC 48 (ng·h/mL)* 11224 18476 12008 16818 23200 رژیم های پیشگیری توصیه شده پارامتر مواجهه با PK 75 میلی گرم یک بار در روز 75 میلی گرم یک بار در روز 30 میلی گرم یک بار در روز 30 میلی گرم یک روز در میان 30 میلی گرم چرخه HD متناوب C دقیقه (ng/mL) 39 62 57 70 42 C max (ng/mL) 213 311 209 377 903 AUC 48 (ng·hr/mL)* 52196 831920 *AUC به 48 ساعت نرمال شد. در بیماران دیالیز صفاقی سرپایی مداوم (CAPD)، حداکثر غلظت اسلتامیویر کربوکسیلات به دنبال یک دوز 30 میلی گرمی اوسلتامیویر یا اسلتامیویر یک بار در هفته تقریباً 3 برابر بیشتر از بیماران دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود که 75 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند. غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر کربوکسیلات در روز 5 (147 نانوگرم در میلی لیتر) پس از یک دوز 30 میلی گرمی در بیماران مبتلا به CAPD مشابه Cmin پیش بینی شده (160 نانوگرم در میلی لیتر) در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه پس از 75 میلی گرم دو بار در روز است. تجویز 30 میلی گرم یک بار در هفته به بیماران CAPD منجر به غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر کربوکسیلات در نمونه خون 168 ساعته 63 نانوگرم بر میلی لیتر شد که با Cmin در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه که رژیم تایید شده 75 میلی گرم یک بار در روز (40 نانوگرم در میلی لیتر) را دریافت می کردند، قابل مقایسه بود. اختلال کبدی در مطالعات بالینی، قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر کربوکسیلات در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​تغییری نکرد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. زنان باردار تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که رژیم دوز اوسلتامیویر فسفات منجر به مواجهه کمتر با متابولیت فعال در زنان باردار (n=59) در مقایسه با زنان غیر باردار (n=33) شده است. با این حال، انتظار می‌رود این مواجهه پیش‌بینی‌شده در برابر سویه‌های حساس ویروس آنفولانزا فعالیت داشته باشد و اطلاعات فارماکوکینتیک و ایمنی کافی برای توصیه به تنظیم دوز برای زنان باردار وجود ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.1)]. افراد اطفال (1 سال تا 12 سال) فارماکوکینتیک اوسلتامیویر و اوسلتامیویر کربوکسیلات در یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز در کودکان 5 تا 16 ساله (18=n) و در تعداد کمی از کودکان 3 تا 15 ساله که به صورت بالینی ثبت نام کرده بودند، ارزیابی شده است. آزمودنی‌های اطفال جوان‌تر از افراد بالغ، هم پیش دارو و هم متابولیت فعال را سریع‌تر پاک کردند که منجر به قرار گرفتن در معرض کمتر برای دوز mg/kg معین شد. برای اسلتامیویر کربوکسیلات، کلیرانس کلی ظاهری به صورت خطی با افزایش سن (تا 12 سال) کاهش می یابد. فارماکوکینتیک اسلتامیویر در کودکان بالای 12 سال مشابه افراد بالغ است [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)]. افراد اطفال (از 2 هفته تا کمتر از 1 سال) فارماکوکینتیک اوسلتامیویر و اوسلتامیویر کربوکسیلات در دو مطالعه با برچسب باز روی کودکان کمتر از یک سال (122=n) آلوده به آنفولانزا ارزیابی شده است. کلیرانس ظاهری متابولیت فعال با کاهش سن در افراد کمتر از 1 سال کاهش می یابد. با این حال انتظار می رود قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر و اسلتامیویر کربوکسیلات پس از دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم در افراد زیر 1 سال در حد مواجهه مشاهده شده در بزرگسالان و نوجوانانی باشد که 75 میلی گرم دو بار در روز و 150 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4)]. بیماران سالمند قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر کربوکسیلات در حالت پایدار 25 تا 35 درصد در افراد سالمند (محدوده سنی 65 تا 78 سال) در مقایسه با بزرگسالان جوانی که دوزهای مشابهی از اوسلتامیویر دریافت کردند، 25 تا 35 درصد بیشتر بود. نیمه عمر مشاهده شده در افراد سالمند مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان جوان مشاهده شد. بر اساس قرار گرفتن در معرض دارو و تحمل آن، تنظیم دوز برای بیماران سالمند برای درمان یا پیشگیری لازم نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی اسلتامیویر به طور گسترده توسط استرازها به اوسلتامیویر کربوکسیلات تبدیل می شود که عمدتاً در کبد قرار دارد. تداخلات دارویی شامل رقابت برای استرازها به طور گسترده در ادبیات گزارش نشده است. اتصال کم پروتئین اوسلتامیویر و اسلتامیویر کربوکسیلات نشان می دهد که احتمال تداخلات جابجایی دارو کم است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که نه اسلتامیویر و نه اسلتامیویر کربوکسیلات سوبسترای خوبی برای اکسیدازهای با عملکرد مخلوط P450 یا گلوکورونیل ترانسفرازها نیستند. مصرف همزمان پروبنسید منجر به افزایش تقریبی دو برابری قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر کربوکسیلات به دلیل کاهش ترشح لوله ای آنیونی فعال در کلیه می شود. با این حال، به دلیل حاشیه ایمنی اوسلتامیویر کربوکسیلات، در هنگام مصرف همزمان با پروبنسید، نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ تداخلات فارماکوکینتیک مرتبط بالینی در هنگام تجویز همزمان اسلتامیویر با آموکسی سیلین، استامینوفن، آسپرین، سایمتیدین، آنتی اسیدها (هیدروکسیدهای منیزیم و آلومینیوم و کربنات کلسیم)، ریمانتادین، آمانتادین یا وارفارین مشاهده نشده است.