اوسلتامیویر

درمان آنفولانزا بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر): 75 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز (2.2) بیماران کودکان 1 تا 12 سال: بر اساس وزن دو بار در روز به مدت 5 روز (2.2) بیماران کودکان 2 هفته تا کمتر از 1 سال. بیماران (کلیرانس کراتینین > 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه): به 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز کاهش دهید (4/2) بیماران بالغ با نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین > 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه): به 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز کاهش دهید (4/2) بیماران ESRD تحت همودیالیز: بلافاصله بعد از هر سیکل 30 میلی گرم به 30 میلی گرم کاهش دهید. مدت درمان بیش از 5 روز نباشد (2.4) بیماران ESRD مبتلا به CAPD: کاهش فوری دوز 30 میلی گرمی (2.4) پیشگیری از آنفولانزا بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر): 75 میلی گرم یک بار در روز به مدت حداقل 10 روز (2.3) - شیوع جامعه: 75 میلی گرم یک بار در روز تا حداکثر 6 هفته (2.3 یک بار در روز) یک بار در روز برای کودکان با وزن 10 سال. ( 2.3 ) - فرار از جامعه: بر اساس وزن یک بار در روز تا 6 هفته (2.3) بیماران بالغ با نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین > 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه): کاهش به 30 میلی گرم یک بار در روز (2.4) بیماران بالغ با نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین > 10 تا 30 میلی لیتر در هر دقیقه). همودیالیز: بلافاصله به 30 میلی گرم و سپس 30 میلی گرم پس از سیکل های همودیالیز متناوب برای مدت زمان توصیه شده پروفیلاکسی کاهش دهید (2.4) بیماران ESRD مبتلا به CAPD: بلافاصله به 30 میلی گرم و سپس 30 میلی گرم یک بار در هفته برای مدت زمان توصیه شده پروفیلاکسی کاهش دهید (2.4).

2.1 بررسی اجمالی دوز و نحوه تجویز کپسول های فسفات اوسلتامیویر را برای درمان آنفولانزا در بیماران 2 هفته ای یا بیشتر تجویز کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید] یا برای پیشگیری از آنفولانزا در بیماران 1 سال و بالاتر [نگاه کنید به مقدار مصرف و نحوه تجویز کپسول مصرفی Ophasultasmi (2.3) با استفاده از: با یا بدون غذا؛ با این حال، اگر کپسول فسفات اسلتامیویر همراه با غذا مصرف شود، تحمل ممکن است افزایش یابد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید، دوز کپسول فسفات اوسلتامیویر را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. برای بیمارانی که نمی توانند کپسول ها را قورت دهند، اوسلتامیویر فسفات برای سوسپانسیون خوراکی فرمول ترجیحی است. هنگامی که اسلتامیویر فسفات برای سوسپانسیون خوراکی از عمده‌فروش یا سازنده در دسترس نیست، کپسول‌های فسفات اوسلتامیویر را می‌توان باز کرد و با مایعات شیرین مانند شربت شکلات معمولی یا بدون شکر، شربت ذرت، رویه کارامل یا شکر قهوه‌ای روشن (محلول در آب) مخلوط کرد. در مواقع اضطراری و زمانی که سوسپانسیون خوراکی یا قدرت مناسب سن کپسول فسفات اوسلتامیویر برای مخلوط کردن با مایعات شیرین در دسترس نباشد، داروساز ممکن است یک منبع اضطراری سوسپانسیون خوراکی از کپسول‌های اوسلتامیویر فسفات 75 میلی‌گرمی تهیه کند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.6)].

2.2 دوز توصیه شده برای درمان آنفولانزا درمان با کپسول فسفات اوسلتامیویر را ظرف 48 ساعت پس از شروع علائم آنفولانزا آغاز کنید. بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) دوز خوراکی توصیه شده کپسول فسفات اسلتامیویر برای درمان آنفولانزا در بزرگسالان و نوجوانان 13 سال و بالاتر 75 میلی گرم دو بار در روز (یک کپسول 75 میلی گرم یا 12.5 میلی لیتر سوسپانسیون خوراکی به مدت 5 روز دو بار در روز) است. بیماران اطفال (از سنین 2 هفته تا 12 سال) جدول 1 دوز خوراکی توصیه شده کپسول فسفات اسلتامیویر را برای درمان آنفولانزا در بیماران کودکان 2 هفته تا 12 سال نشان می دهد و اطلاعاتی در مورد تجویز کپسول یا فرمول سوسپانسیون خوراکی ارائه می دهد.

2.3 دوز توصیه شده برای پیشگیری از آنفولانزا پروفیلاکسی پس از مواجهه را با کپسول فسفات اوسلتامیویر در عرض 48 ساعت پس از تماس نزدیک با فرد آلوده آغاز کنید. پروفیلاکسی فصلی را با کپسول های فسفات اوسلتامیویر در طول شیوع بیماری آغاز کنید. بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) دوز توصیه شده کپسول اوسلتامیویر فسفات برای پیشگیری از آنفولانزا در بزرگسالان و نوجوانان 13 سال و بالاتر 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (یک کپسول 75 میلی گرم یا 12.5 میلی لیتر یک بار در روز پس از تماس نزدیک به مدت 10 روز) و حداقل یک بار در روز پس از تماس با یک سوسپانسیون خوراکی. تا 6 هفته در طول شیوع جامعه. در بیماران دچار نقص ایمنی، کپسول فسفات اوسلتامیویر ممکن است تا 12 هفته ادامه یابد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.9) مراجعه کنید]. مدت زمان حفاظت تا زمانی که دوز مصرفی کپسول فسفات اسلتامیویر ادامه یابد ادامه دارد. بیماران اطفال (1 سال تا 12 سال) جدول 1 دوز خوراکی توصیه شده کپسول فسفات اسلتامیویر را برای پیشگیری از آنفولانزا در کودکان 1 تا 12 ساله بر اساس وزن بدن نشان می دهد و اطلاعاتی در مورد تجویز کپسول یا فرمول سوسپانسیون خوراکی ارائه می دهد. پروفیلاکسی در بیماران اطفال به مدت 10 روز پس از تماس نزدیک با فرد آلوده و تا 6 هفته در طول شیوع بیماری توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. جدول 1: توصیه های دوز Oseltamivir فسفات در بیماران اطفال برای درمان و پیشگیری از آنفولانزا درمان وزنی دوز برای 5 روز پروفیلاکسی دوز برای 10 روز * حجم سوسپانسیون خوراکی (6 میلی گرم در میلی لیتر) برای هر دوز توزیع (قدرت) ‡ بیماران از 2 هفته تا کمتر از 1 سال هر وزن 3 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار روزانه قابل استفاده نیست 0.5 میلی لیتر / کیلوگرم § 1 بطری قابل استفاده نیست بیماران 1 تا 12 ساله بر اساس وزن بدن 15 کیلوگرم یا کمتر 30 میلی گرم دو بار در روز 30 میلی گرم یک بار در روز 5 میلی لیتر 1 بطری 10 کپسول (30 میلی گرم) 15.1 کیلوگرم دو بار در روز 23 میلی گرم بطری 45 میلی گرم در روز 45 میلی گرم 10 کپسول (45 میلی گرم) 23.1 کیلوگرم تا 40 کیلوگرم 60 میلی گرم دو بار در روز 60 میلی گرم یک بار در روز 10 میلی لیتر 2 بطری 20 کپسول (30 میلی گرم) 40.1 کیلوگرم یا بیشتر 75 میلی گرم دو بار در روز روزانه 75 میلی گرم یک بار در روز 12.5 میلی لیتر 3 بطری 10 کپسول (75 میلی گرم) * مدت زمان توصیه شده برای پروفیلاکسی پس از مواجهه 10 روز و مدت زمان توصیه شده برای پیشگیری از شیوع جامعه (فصلی/پیش از مواجهه) تا 6 هفته (یا تا 12 هفته در بیماران ایمونوکوم پروموز) است. مقدار ارائه شده (به عنوان مثال، تعداد بطری یا کپسول) برای پیشگیری فصلی ممکن است بیشتر از پیشگیری پس از مواجهه باشد. † از یک دستگاه دوز خوراکی استفاده کنید که حجم مناسب را در میلی لیتر با سوسپانسیون خوراکی اندازه گیری می کند. ‡ Oseltamivir فسفات برای سوسپانسیون خوراکی فرمول ترجیحی برای بیمارانی است که نمی توانند کپسول ها را قورت دهند. § برای بیماران کمتر از 1 سال، یک دستگاه دوز مناسب تهیه کنید که بتواند حجم های کوچک را به دقت اندازه گیری و تجویز کند.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی جدول 2 توصیه های دوز را برای درمان و پیشگیری از آنفولانزا در بزرگسالان با مراحل مختلف نارسایی کلیوی نشان می دهد (کلرانس کراتینین تخمینی کمتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه). اصلاح دوز در بزرگسالان با کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه توصیه می شود [به مصرف در جمعیت خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای درمان و پیشگیری از آنفولانزا در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی یا مرحله پایانی بیماری کلیوی (ESRD) در نارسایی کلیوی دیالیز (کلیرانس کراتینین) رژیم درمانی توصیه شده * رژیم پیشگیری توصیه شده میلی‌لیتر از میلی‌لیتر تا 90 دقیقه 75 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز 75 میلی گرم یک بار در روز متوسط (> 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) 30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز 30 میلی گرم یک بار در روز شدید (بیش از 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه) 30 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز 30 میلی گرم یک روز در میان ESRD بیماران تحت همودیالیز (≤ 10 میلی لیتر در دقیقه) 30 میلی گرم بلافاصله و سپس 30 میلی گرم پس از هر چرخه همودیالیز (مدت درمان نباید از 5 روز تجاوز کند و سپس به طور متناوب 30 میلی گرم پس از هر سیکل همودیالیز) بیماران ESRD تحت دیالیز صفاقی سرپایی مداوم ‡ (≤10 میلی لیتر در دقیقه) A یک دوز 30 میلی گرمی بلافاصله 30 میلی گرم بلافاصله و سپس 30 میلی گرم یک بار در هفته ESRD بیمارانی که دیالیز نمی شوند کپسول های فسفات اوسلتامیویر توصیه نمی شود. † مدت زمان توصیه شده برای پیشگیری پس از مواجهه حداقل 10 روز و مدت زمان توصیه شده برای پیشگیری از شیوع اجتماعی (فصلی/پیش از مواجهه) تا 6 هفته (یا تا 12 هفته در بیماران دچار نقص ایمنی) است. ‡ داده های به دست آمده از مطالعات در بیماران دیالیز صفاقی سرپایی مداوم (CAPD).

2.6 تهیه اضطراری سوسپانسیون خوراکی از کپسول های 75 میلی گرمی Oseltamivir فسفات دستورالعمل های زیر فقط برای استفاده در مواقع اضطراری ارائه شده است و زمانی که Oseltamivir فسفات تجاری مورد تایید FDA برای سوسپانسیون خوراکی از عمده فروشان یا سازنده در دسترس نیست. دستورالعمل های آماده سازی اضطراری زیر به یک بیمار به اندازه کافی فسفات اسلتامیویر برای یک دوره 5 روزه درمان آنفولانزا یا یک دوره 10 روزه پیشگیری از آنفولانزا ارائه می دهد: مرحله 1: دوز اسلتامیویر فسفات را برای بیمار تعیین کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2، 2.3، و 2.4) مراجعه کنید] سپس حجم کل سوسپانسیون خوراکی مورد نیاز برای تهیه را تعیین کنید (به جدول 3 مراجعه کنید). جدول 3: آمادگی اضطراری: حجم سوسپانسیون خوراکی آماده (6 میلی گرم در میلی لیتر) بر اساس دوز فسفات اوسلتامیویر دوز فسفات اوسلتامیویر * حجم کل برای تهیه برای هر بیمار 15 میلی گرم یا کمتر 37.5 میلی لیتر 30 میلی گرم 75 میلی لیتر 45 میلی گرم 45 میلی گرم 100 میلی لیتر mg 100 میلی لیتر دوز فسفات بین دوزهای ذکر شده است، از دوز ذکر شده بیشتر برای تعیین حجم کل سوسپانسیون خوراکی تهیه شده استفاده کنید. مرحله شماره 2: آماده سازی باید تنها با یکی از وسایل زیر انجام شود (سایر وسایل نقلیه مورد مطالعه قرار نگرفته اند): شربت گیلاس (Humco®)، Ora-Sweet® SF (بدون قند) (Paddock Laboratories)، یا شربت ساده. تعداد کپسول ها و مقدار آب و وسیله نقلیه مورد نیاز برای تهیه کل حجم (جدول 3) سوسپانسیون خوراکی آماده شده (6 میلی گرم در میلی لیتر) را برای یک دوره درمانی کامل یا پیشگیرانه تعیین کنید (جدول 4 را ببینید). جدول 4: آمادگی اضطراری: تعداد کپسول اوسلتامیویر فسفات 75 میلی گرم و مقدار آب و وسیله نقلیه مورد نیاز برای تهیه حجم کل سوسپانسیون خوراکی آماده (6 میلی گرم در هر میلی لیتر) حجم کل سوسپانسیون خوراکی آماده 37.5 میلی لیتر 75 میلی لیتر 100 میلی لیتر 125 میلی لیتر Phavir 125 میلی لیتر کپسول 75 میلی گرم (قدرت کل) * 3 (225 میلی گرم) 6 (450 میلی گرم) 8 (600 میلی گرم) 10 (750 میلی گرم) 12 (900 میلی گرم) مقدار آب 2.5 میلی لیتر 5 میلی لیتر 7 میلی لیتر 8 میلی لیتر 10 میلی‌لیتر حجم شربت گیلاس خودرو (Humco®) یا Ora-Sweet® SF (Paddock Laboratories) یا شربت ساده 34.5 میلی‌لیتر 69 میلی‌لیتر 91 میلی‌لیتر 115 میلی‌لیتر 137 میلی‌لیتر * شامل بیش از حد مجاز برای اطمینان از اینکه همه دوزها می‌توانند برای تهیه تمام دوزها، دستورالعمل‌های مرحله 5 را برای یاس‌فاتل 7 ارائه کنید، دنبال کنید: کپسول برای تولید سوسپانسیون خوراکی (6 میلی گرم در میلی لیتر): الف. مقدار مشخص شده آب را در یک بطری پلی اتیلن ترفتالات (PET) یا شیشه قرار دهید (جدول 4 را ببینید). استفاده از بطری در سایر انواع بطری توصیه نمی شود زیرا هیچ داده پایداری با سایر انواع بطری وجود ندارد. ب بدنه و درپوش کپسول را با دقت جدا کرده و محتویات کپسول 75 میلی گرمی اوسلتامیویر فسفات را به تعداد مورد نیاز در بطری PET یا شیشه بریزید. ج سوسپانسیون را به آرامی بچرخانید تا از خیس شدن کافی پودر فسفات اوسلتامیویر به مدت حداقل 2 دقیقه اطمینان حاصل کنید. د به آرامی مقدار مشخص شده وسیله نقلیه را به بطری اضافه کنید. ه. بطری را با استفاده از درپوش مقاوم در برابر کودکان ببندید و به مدت 30 ثانیه خوب تکان دهید تا داروی فعال کاملاً حل شود و از توزیع همگن داروی محلول در سوسپانسیون حاصل اطمینان حاصل شود. داروی فعال، اوسلتامیویر فسفات، به آسانی در وسایل نقلیه مشخص شده حل می شود. سوسپانسیون ناشی از مواد بی اثر کپسول های فسفات اوسلتامیویر است که در این خودروها نامحلول هستند. f. یک برچسب کمکی روی بطری قرار دهید که نشانگر «قبل از استفاده خوب تکان دهید». g. به والدین یا مراقب خود بگویید که هر گونه سوسپانسیون استفاده نشده باقی مانده در بطری پس از اتمام درمان باید با چسباندن یک برچسب کمکی به بطری یا افزودن عبارتی به دستورالعمل برچسب داروخانه دور ریخته شود. ساعت برچسب داروخانه را روی بطری قرار دهید که شامل نام بیمار، دستورالعمل‌های دوز، نام دارو و سایر اطلاعات مورد نیاز است تا با تمام مقررات داروسازی ایالتی و فدرال مطابقت داشته باشد. تاریخ انقضای مناسب را با توجه به شرایط نگهداری زیر روی برچسب قرار دهید. من دوز توصیه شده را بر روی برچسب داروخانه مطابق جداول 1 و 2 درج کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، و 2.4) را ببینید]. j سوسپانسیون خوراکی آماده شده را در بطری های شیشه ای یا PET نگهداری کنید:

• در یخچال [2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت)]: زمانی که در یخچال نگهداری می شود به مدت 5 هفته پایدار است.
• در دمای اتاق [25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت)]: به ​​مدت 5 روز در دمای اتاق نگهداری می شود.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های جدی پوستی و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] رویدادهای عصبی روانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 1٪ و شایع‌تر از دارونما): سردرد، مطالعات، استفراغ، تهوع. (6.1) مطالعات پیشگیرانه - تهوع، استفراغ، سردرد، درد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alembic Pharmaceuticals Limited به شماره 1-866-210-9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی ناشی از کارآزمایی‌های درمانی و پیشگیری در بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) مشخصات کلی ایمنی اسلتامیویر فسفات بر اساس داده‌های 2646 فرد بزرگسال و نوجوانی است که دوز توصیه شده 75 میلی‌گرم خوراکی را 2 بار در روز به مدت 5 روز و 19 نفر بالغ برای درمان آنفولانزا دریافت کردند. توصیه می شود دوز 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا 6 هفته برای پیشگیری از آنفولانزا در آزمایشات بالینی. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در درمان تلفیقی و کارآزمایی‌های پیشگیرانه تلفیقی در بزرگسالان و نوجوانان در جدول 5 نشان داده شده است. اکثر این عوارض جانبی در یک مورد گزارش شده است، در روز اول یا دوم درمان رخ داده و به طور خود به خود طی 1 تا 2 روز برطرف می شود. این خلاصه شامل بزرگسالان/نوجوانان سالم و افراد «در معرض خطر» است (آزمودنی‌هایی که در معرض خطر بالاتر ابتلا به عوارض مرتبط با آنفولانزا هستند، به عنوان مثال، بیماران مسن و بیماران مبتلا به بیماری مزمن قلبی یا تنفسی). به طور کلی، مشخصات ایمنی در افراد "در معرض خطر" از نظر کیفی مشابه با بزرگسالان / نوجوانان سالم بود. جدول 5: عوارض جانبی که در ≥1% از بزرگسالان و نوجوانان (13 سال و بالاتر) در کارآزمایی‌های درمان و پیشگیری رخ می‌دهد * کارآزمایی‌های درمان واکنش‌های نامطلوب کلاس ارگانی کارآزمایی‌های پیش‌گیرانه Oseltamivir فسفات 75 میلی‌گرم دو بار در روز (n = 2646 Phosphate 2646) 75 میلی گرم یک بار در روز (1943=n) دارونما (1586=n) اختلالات گوارشی تهوع 10% 6% 8% 4% استفراغ 8% 3% 2% 1% اختلالات سیستم عصبی سردرد 2% 1% 17% 16% اختلالات عمومی درد <1% <1% 4% 3% * عوارض جانبی که در ≥1% از بزرگسالان و نوجوانان تحت درمان با اسلتامیویر فسفات و ≥1% بیشتر از افراد مبتلا به اوسلتامیویر فسفات رخ داده است. افراد در کارآزمایی های درمانی یا پیشگیری. واکنش‌های نامطلوب ناشی از کارآزمایی‌های درمانی و پیشگیری در افراد اطفال (1 تا 12 سال) در مجموع 1481 کودک (شامل افراد سالم کودکان 1 سال تا 12 سال و کودکان مبتلا به آسم 6 تا 12 سال) در درمان سه‌گانه‌های بالینی osephatamivirus شرکت کردند. در مجموع 859 کودک تحت درمان با اسلتامیویر فسفات برای سوسپانسیون خوراکی یا با دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز به مدت 5 روز یا با دوز باند وزنی قرار گرفتند. استفراغ تنها واکنش نامطلوب گزارش شده با فرکانس ≥1% در افراد دریافت کننده فسفات اوسلتامیویر (16%) در مقایسه با دارونما (8%) بود. در میان 148 کودک 1 تا 12 ساله که اوسلتامیویر فسفات را با دوزهای 30 تا 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز در یک مطالعه پیشگیرانه پس از مواجهه در تماس های خانگی دریافت کردند (99 نفر)، و در یک مطالعه جداگانه 6 هفته ای، بیشترین واکنش ایمنی آنفولانزای فصلی 4 بود. (8٪ در اسلتامیویر فسفات در مقابل 2٪ در بدون پیشگیری گروه). واکنش‌های نامطلوب حاصل از کارآزمایی‌های درمانی در افراد اطفال (از 2 هفته تا کمتر از 1 سال) ارزیابی عوارض جانبی در کودکان 2 هفته تا کمتر از 1 سال بر اساس دو مطالعه برچسب باز بود که شامل داده‌های ایمنی روی 135 فرد مبتلا به آنفلوآنزا از 2 هفته تا کمتر از 1 سال در سنین قبل از بارداری بود (در 3 سال قبل از بارداری سن) در معرض به اسلتامیویر فسفات در دوزهای مختلف از 2 تا 3.5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم فرمولاسیون برای سوسپانسیون خوراکی دو بار در روز خوراکی به مدت 5 روز. مشخصات ایمنی اسلتامیویر فسفات در طیف سنی مورد مطالعه مشابه بود، با استفراغ (9٪)، اسهال (7٪) و راش پوشک (7٪) شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده بودند، و به طور کلی با موارد مشاهده شده در افراد مسن تر کودکان و بزرگسالان قابل مقایسه بود. عوارض جانبی کارآزمایی پیشگیرانه در افراد دارای نقص ایمنی در یک مطالعه پروفیلاکسی فصلی 12 هفته ای در 475 فرد مبتلا به نقص ایمنی، از جمله 18 کودک 1 تا 12 ساله، مشخصات ایمنی در 238 نفر مشاهده شد که قبلاً یک بار در روز اوسلتامیویر phos دریافت می کردند. پروفیلاکسی بالینی اوسلتامیویر فسفات کارآزمایی ها [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید اوسلتامیویر فسفات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر فسفات ایجاد کرد. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تورم صورت یا زبان، آلرژی، واکنش های آنافیلاکسی/آنافیلاکتوئید، هیپوترمی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: بثورات پوستی، درماتیت، کهیر، اگزما، نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز جانسون، اریتم مولتی فرم [و 1 Cauting] در تست های هشدار دهنده مراجعه کنید. اختلالات: خونریزی گوارشی، کولیت هموراژیک اختلالات قلبی: آریتمی اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت، تست های عملکرد غیرطبیعی کبد اختلالات سیستم عصبی: تشنج اختلالات متابولیسم و تغذیه: تشدید دیابت اختلالات روانپزشکی: رفتار غیر طبیعی، هذیان، از جمله علائمی مانند توهم، بی قراری، اضطراب، گیجی، گیجی، بی هوشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با کپسول فسفات اوسلتامیویر در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب وجود ندارد. داده های اپیدمیولوژیک منتشر شده موجود نشان می دهد که کپسول فسفات اوسلتامیویر، مصرف شده در هر سه ماهه بارداری، با افزایش خطر نقص مادرزادی مرتبط نیست. با این حال، این مطالعات به صورت جداگانه توسط حجم نمونه کوچک، استفاده از گروه‌های مقایسه مختلف، و برخی فاقد اطلاعات در مورد دوز محدود شده‌اند، که مانع از ارزیابی قطعی خطر می‌شود [به داده‌ها و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی با اسلتامیویر، هیچ اثر نامطلوب رشدی در مواجهه‌های بالینی مرتبط مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین/جنین زنان باردار در معرض خطر بیشتری از عوارض شدید آنفولانزا هستند که ممکن است منجر به حاملگی و/یا پیامدهای نامطلوب جنینی از جمله مرگ مادر، مرده‌زایی، نقایص هنگام تولد، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی شود. Data Human Data مطالعات مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر منتشر شده روی بیش از 5000 زن در معرض کپسول فسفات اسلتامیویر در دوران بارداری، از جمله بیش از 1000 زن در معرض تماس در سه ماهه اول بارداری، نشان می‌دهد که نرخ مشاهده‌شده ناهنجاری‌های مادرزادی بالاتر از نرخ در جمعیت مقایسه عمومی افزایش نیافته است. در طول دوره بارداری تجویز می شود. با این حال، به طور جداگانه، هیچ یک از این مطالعات اندازه نمونه کافی نداشتند و برخی از آنها اطلاعاتی در مورد دوز نداشتند، که مانع از ارزیابی قطعی خطر می شود. داده های حیوانی اوسلتامیویر به صورت خوراکی در طول اندام زایی به موش های باردار (50، 250، یا 1500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای 6 تا 17 بارداری) و خرگوش ها (50، 150، یا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. در موش‌ها، اثرات جنینی- جنینی متشکل از افزایش بروز ناهنجاری‌های اسکلتی خفیف با دوز سمی برای مادر (1500 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) مشاهده شد، که منجر به قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک (بر اساس AUC برای اوسلتامیویر کربوکسیلات) 190 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی phosuls 7mg/kg. دو بار در روز). در مطالعه خرگوش، اثرات جنینی- جنینی متشکل از افزایش بروز ناهنجاری‌های اسکلتی جزئی و انواع آن در دوزهای سمی برای مادر (≥150 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) مشاهده شد که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک (بر اساس AUC برای اوسلتامیویر کربوکسیلات) ≥8 برابر قرار گرفتن در معرض سلول‌های انسانی با MHD در برابر سولفات آمیزی شد. در مطالعات رشد قبل از تولد و پس از تولد در موش‌ها، اسلتامیویر به صورت خوراکی (50، 250، 500 یا 1500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) از اندام‌زایی تا اواخر بارداری، زایمان و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 پس از زایمان) تجویز شد. طول مدت زایمان طولانی و کاهش زنده ماندن فرزندان در دوز سمی برای مادر (1500 میلی گرم / کیلوگرم / روز) مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی برای مادر یا فرزند در دوزهای ≤500 mg/kg/day مشاهده نشد، که منجر به قرار گرفتن در معرض داروی سیستمیک (بر اساس AUC برای اسلتامیویر کربوکسیلات) 44 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD کپسول فسفات اوسلتامیویر شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های محدود منتشر شده، نشان داده شده است که اوسلتامیویر و اوسلتامیویر کربوکسیلات در شیر انسان در سطوح پایینی وجود دارند که بعید به نظر می رسد منجر به سمیت در نوزاد شیرده می شود. تجربه پس از بازاریابی هیچ اطلاعاتی را گزارش نکرده است که نشان دهنده عوارض جانبی جدی قرار گرفتن در معرض اوسلتامیویر از طریق شیر مادر در نوزادان باشد. مشخص نیست که آیا اسلتامیویر بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا خیر. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول فسفات اسلتامیویر و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از دارو یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده کودکان در درمان آنفولانزا ایمنی و اثربخشی اسلتامیویر فسفات برای درمان آنفولانزا در بیماران کودکان 2 هفته تا 17 سال ثابت شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، و سن 7 تا 11 مراجعه کنید] و 3 تا 11 سال است. ایمنی و اثربخشی در بیماران نوجوان 13 تا 17 ساله توسط کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و نوجوانان و بیماران کودکان جوان‌تر و داده‌های ایمنی در نوجوانان تحت درمان با اسلتامیویر فسفات در یک مطالعه درمان و پیشگیری پشتیبانی شد. 1 سال تا 12 سال: ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان 1 تا 12 ساله توسط نتایج یک کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما بر روی 452 بیمار کودک مبتلا به آنفولانزا که در آنها اسلتامیویر فسفات 2 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز یا دارونما طی 48 ساعت پس از شروع علائم تجویز شد، پشتیبانی شد. اطلاعات ایمنی اضافی در یک کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در کودکان 6 تا 12 ساله مبتلا به آسم شناخته شده ارائه شد. اثربخشی در کودکان مبتلا به آسم قابل اثبات نیست. 2 هفته تا کمتر از 1 سال: ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال 2 هفته تا کمتر از 1 سال توسط کارآزمایی های کافی و کنترل شده در بزرگسالان و بیماران اطفال مسن و دو کارآزمایی با برچسب اوسلتامیویر فسفات (2 تا 3.5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم دو بار در روز به مدت 5 روز) در 136 کودک کمتر از 12 سال پشتیبانی می شود. در این دو کارآزمایی، غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر در این افراد مشابه یا بالاتر از غلظت پلاسمایی اوسلتامیویر بود که در افراد مسن‌تر کودکان و بزرگسالان مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی فسفات اسلتامیویر برای درمان آنفولانزا در کودکان کمتر از 2 هفته ثابت نشده است. پیشگیری از آنفولانزا ایمنی و اثربخشی اوسلتامیویر فسفات برای پیشگیری از آنفولانزا در کودکان 1 سال تا 17 سال ثابت شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، و مطالعات بالینی (14.2 تا 3: 1 سال) مراجعه کنید]. پروفیلاکسی در بیماران نوجوان 13 تا 17 ساله توسط یک کارآزمایی پروفیلاکسی خانگی تصادفی شده و کنترل شده با دارونما از اسلتامیویر فسفات 75 میلی گرمی خوراکی یک بار در روز به مدت 7 روز در تماس های خانگی شامل 207 نوجوان پشتیبانی می شود. 1 سال تا 12 سال: Oseltamivir فسفات برای پیشگیری در بیماران کودکان 1 تا 12 ساله توسط یک کارآزمایی پروفیلاکسی خانگی تصادفی شده، برچسب باز و پس از مواجهه شامل کودکان 1 تا 12 ساله که 30 تا 60 میلی گرم اوسلتامیویر یک بار به صورت پودر فسفات یا فسفات روزانه دریافت کرده بودند، پشتیبانی می شود. 10 روز [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اطلاعات ایمنی اضافی در یک مطالعه ایمنی 6 هفته ای پیشگیری فصلی (شیوع جامعه) در 49 بیمار 1 تا 12 ساله ارائه شد. ایمنی و اثربخشی فسفات اسلتامیویر برای پیشگیری از آنفولانزا برای کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان درمان آنفولانزا از 4765 بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی کپسول‌های فسفات اوسلتامیویر برای درمان آنفولانزا، 948 (20%) 65 سال و بالاتر و 329 (7%) 75 سال و بالاتر بودند. در سه کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در درمان آنفولانزا در بیماران حداقل 65 سال، که 741 نفر (374 دارونما دریافت کردند و 362 کپسول فسفات اسلتامیویر دریافت کردند)، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر تفاوت مشاهده نشد. پاسخ های بین افراد مسن و جوان تر [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از آنفولانزا از 4603 بزرگسالی که در کارآزمایی‌های بالینی کپسول‌های فسفات اوسلتامیویر برای پیشگیری از آنفولانزا شرکت کردند، 1046 (23%) 65 سال و بالاتر و 719 (16%) 75 سال و بالاتر بودند. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما بر روی سالمندان ساکن خانه‌های سالمندان که کپسول‌های فسفات اوسلتامیویر را تا 42 روز برای پیشگیری از آنفولانزا مصرف کردند (276 کپسول فسفات اوسلتامیویر، 272=n کپسول دارونما)، هیچ تفاوت کلی بین افراد جوان و ایمنی و تجربه‌های جوان مشاهده نشد. شناسایی نکرده است تفاوت در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی سطوح خونی اوسلتامیویر کربوکسیلات در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه داشتند که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با کپسول فسفات اسلتامیویر را افزایش دهد. بنابراین، تنظیم دوز برای بیمارانی با کلیرانس کراتینین سرم بین 10 تا 60 میلی لیتر در دقیقه و برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) که تحت همودیالیز معمولی یا درمان دیالیز صفاقی مداوم هستند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. کپسول های فسفات Oseltamivir برای بیماران مبتلا به ESRD که تحت دیالیز نیستند توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. ایمنی و فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری‌های مزمن اثربخشی کپسول‌های فسفات اسلتامیویر در درمان آنفولانزا در بیماران مبتلا به بیماری مزمن قلبی و/یا بیماری تنفسی در یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. اثربخشی در این جمعیت، همانطور که با زمان برای کاهش همه علائم اندازه‌گیری شد، ثابت نشد، اما هیچ سیگنال ایمنی جدیدی شناسایی نشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. هیچ داده کارآزمایی بالینی در مورد درمان آنفولانزا در بیماران با هر وضعیت پزشکی به اندازه کافی شدید یا ناپایدار وجود ندارد که در معرض خطر قریب الوقوع نیاز به بستری شدن در بیمارستان در نظر گرفته شود.

8.9 بیماران دچار نقص ایمنی اثربخشی کپسول فسفات اسلتامیویر برای درمان یا پیشگیری از آنفولانزا در بیماران دچار نقص ایمنی ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ایمنی کپسول های فسفات اوسلتامیویر تا 12 هفته برای پیشگیری از آنفولانزا در بیماران نقص ایمنی نشان داده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Oseltamivir یک داروی ضد ویروسی با فعالیت در برابر ویروس آنفولانزا است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 Pharmacokinetics Absorption and Bioavailability Oseltamivir is absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration of oseltamivir phosphate and is extensively converted predominantly by hepatic esterases to oseltamivir carboxylate. At least 75% of an oral dose reaches the systemic circulation as oseltamivir carboxylate and less than 5% of the oral dose reaches the systemic circulation as oseltamivir (see Table 6). Table 6: Mean (% CV) Pharmacokinetic Parameters of Oseltamivir and Oseltamivir Carboxylate Following Multiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20) Parameter Oseltamivir Oseltamivir Carboxylate C max (ng/mL) 65 (26) 348 (18) AUC 0-12h (ng·h/mL) 112 (25) 2719 (20) Plasma concentrations of oseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twice daily (about 6.7 times the maximum recommended oseltamivir phosphate capsule dosage) [see Dosage and Administration (2)]. Coadministration with food had no significant effect on the peak plasma concentration (551 ng/mL under fasted conditions and 441 ng/mL under fed conditions) and the area under the plasma concentration time curve (6218 ng·h/mL under fasted conditions and 6069 ng·h/mL under fed conditions) of oseltamivir carboxylate. Distribution The volume of distribution (V ss ) of oseltamivir carboxylate, following intravenous administration in 24 subjects (oseltamivir phosphate is not available as an IV formulation), ranged between 23 and 26 liters. The binding of oseltamivir carboxylate to human plasma protein is low (3%). The binding of oseltamivir to human plasma protein is 42%, which is insufficient to cause significant displacement-based drug interactions. Elimination Absorbed oseltamivir is primarily (>90%) eliminated by conversion to the active metabolite, oseltamivir carboxylate. Plasma concentrations of oseltamivir declined with a half-life of 1 to 3 hours in most subjects after oral administration. Oseltamivir carboxylate is not further metabolized and is eliminated unchanged in urine. Plasma concentrations of oseltamivir carboxylate declined with a half-life of 6 to 10 hours in most subjects after oral administration. Metabolism Oseltamivir is extensively converted to the active metabolite, oseltamivir carboxylate, by esterases located predominantly in the liver. Oseltamivir carboxylate is not further metabolized. Neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a substrate for, or inhibitor of, cytochrome P450 isoforms. Excretion Oseltamivir carboxylate is eliminated entirely (>99%) by renal excretion. Renal clearance (18.8 L/h) exceeds glomerular filtration rate (7.5 L/h), indicating that tubular secretion (via organic anion transporter) occurs in addition to glomerular filtration. Less than 20% of an oral radiolabeled dose is eliminated in feces. Specific Populations Renal Impairment Administration of 100 mg of oseltamivir phosphate twice daily (about 1.3 times the maximum recommended dosage) for 5 days to subjects with various degrees of renal impairment showed that exposure to oseltamivir carboxylate is inversely proportional to declining renal function. Population-derived pharmacokinetic parameters were determined for patients with varying degrees of renal function including ESRD patients on hemodialysis. Median simulated exposures of oseltamivir carboxylate for recommended treatment and prophylaxis regimens are provided in Table 7. The pharmacokinetics of oseltamivir have not been studied in ESRD patients not undergoing dialysis [see Indications and Usage (1.3), and Use in Specific Populations (8.6)] . Table 7: Simulated Median Treatment Exposure Metrics of Oseltamivir Carboxylate in Patients with Normal Renal Function, with Renal Impairment and ESRD Patients on Hemodialysis Renal Function/ Impairment Normal Creatinine Clearance 90 to140 mL/min (n=57) Mild Creatinine Clearance 60 to 90 mL/min (n=45) Moderate Creatinine Clearance 30 to 60 mL/min (n=13) Severe Creatinine Clearance 10 to 30 mL/min (n=11) ESRD Creatinine Clearance <10 mL/min on Hemodialysis (n=24) Recommended Treatment Regimens PK exposure parameter 75 mg twice daily 75 mg twice daily 30 mg twice daily 30 mg once daily 30 mg every HD cycle C min (ng/mL) 145 253 180 219 221 C max (ng/mL) 298 464 306 477 1170 AUC 48 (ng·h/mL) * 11224 18476 12008 16818 23200 Recommended Treatment Regimens PK exposure parameter 75 mg once daily 75 mg once daily 30 mg once daily 30 mg every other day 30 mg alternate HD cycle C min (ng/mL) 39 62 57 70 42 C max (ng/mL) 213 311 209 377 903 AUC 48 (ng·h/mL)* 5294 8336 6262 9317 11200 * AUC normalized to 48 hours. In continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) patients, the peak concentration of oseltamivir carboxylate following a single 30 mg dose of oseltamivir or once weekly oseltamivir was approximately 3-fold higher than in patients with normal renal function who received 75 mg twice daily. The plasma concentration of oseltamivir carboxylate on Day 5 (147 ng/mL) following a single 30 mg dose in CAPD patients is similar to the predicted C min (160 ng/mL) in patients with normal renal function following 75 mg twice daily. Administration of 30 mg once weekly to CAPD patients resulted in plasma concentrations of oseltamivir carboxylate at the 168-hour blood sample of 63 ng/mL, which were comparable to the C min in patients with normal renal function receiving the approved regimen of 75 mg once daily (40 ng/mL). Hepatic Impairment In clinical studies, oseltamivir carboxylate exposure was not altered in subjects with mild or moderate hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7)] . Pregnant Women A pooled population pharmacokinetic analysis indicates that the oseltamivir phosphate capsules dosage regimen resulted in lower exposure to the active metabolite in pregnant women (n=59) compared to non-pregnant women (n=33). However, this predicted exposure is expected to have activity against susceptible influenza virus strains and there are insufficient pharmacokinetics and safety data to recommend a dose adjustment for pregnant women [see Use in Specific Populations (8.1)] . Pediatric Subjects (1 year to 12 years of age) The pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivir carboxylate have been evaluated in a single-dose pharmacokinetic study in pediatric subjects aged 5 to 16 years (n=18) and in a small number of pediatric subjects aged 3 to 12 years (n=5) enrolled in a clinical trial. Younger pediatric subjects cleared both the prodrug and the active metabolite faster than adult subjects resulting in a lower exposure for a given mg/kg dose. For oseltamivir carboxylate, apparent total clearance decreases linearly with increasing age (up to 12 years). The pharmacokinetics of oseltamivir in pediatric subjects over 12 years of age are similar to those in adult subjects [see Use in Specific Populations (8.4)] . Pediatric Subjects (2 weeks to less than 1 year of age) The pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivir carboxylate have been evaluated in two open-label studies of pediatric subjects less than one year of age (n=122) infected with influenza. Apparent clearance of the active metabolite decreases with decreasing age in subjects less than 1 year of age; however the oseltamivir and oseltamivir carboxylate exposure following a 3 mg/kg dose in subjects under 1 year of age is expected to be within the observed exposures in adults and adolescents receiving 75 mg twice daily and 150 mg twice daily [see Use in Specific Populations (8.4)] . Geriatric Patients Exposure to oseltamivir carboxylate at steady-state was 25 to 35% higher in geriatric subjects (age range 65 to 78 years) compared to young adults given comparable doses of oseltamivir. Half-lives observed in the geriatric subjects were similar to those seen in young adults. Based on drug exposure and tolerability, dose adjustments are not required for geriatric patients for either treatment or prophylaxis [see Use in Specific Populations (8.5)] . Drug Interaction Studies Oseltamivir is extensively converted to oseltamivir carboxylate by esterases, located predominantly in the liver. Drug interactions involving competition for esterases have not been extensively reported in literature. Low protein binding of oseltamivir and oseltamivir carboxylate suggests that the probability of drug displacement interactions is low. In vitro studies demonstrate that neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a good substrate for P450 mixed-function oxidases or for glucuronyl transferases. Coadministration of probenecid results in an approximate two-fold increase in exposure to oseltamivir carboxylate due to a decrease in active anionic tubular secretion in the kidney. However, due to the safety margin of oseltamivir carboxylate, no dose adjustments are required when coadministering with probenecid. No clinically relevant pharmacokinetic interactions have been observed when coadministering oseltamivir with amoxicillin, acetaminophen, aspirin, cimetidine, antacids (magnesium and aluminum hydroxides and calcium carbonates), rimantadine, amantadine, or warfarin.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Oseltamivir phosphate is an ethyl ester prodrug requiring ester hydrolysis for conversion to the active form, oseltamivir carboxylate. Oseltamivir carboxylate is an inhibitor of influenza virus neuraminidase affecting release of viral particles. The median IC 50 values of oseltamivir against influenza A/H1N1, influenza A/H3N2, and influenza B clinical isolates were 2.5 nM (range 0.93 to 4.16 nM, N=74), 0.96 nM (range 0.13 to 7.95 nM, N=774), and 60 nM (20 to 285 nM, N=256), respectively, in a neuraminidase assay with a fluorescently labeled MUNANA substrate. Antiviral Activity The antiviral activity of oseltamivir carboxylate against laboratory strains and clinical isolates of influenza virus was determined in cell culture. The concentrations of oseltamivir carboxylate required for inhibition of influenza virus in cell culture were highly variable depending on the assay method used and the virus tested. The 50% and 90% effective concentrations (EC 50 and EC 90 ) were in the range of 0.0008 micromolar to greater than 35 micromolar and 0.004 micromolar to greater than 100 micromolar, respectively (1 micromolar = 0.284 microgram per mL). The relationship between the antiviral activity in cell culture, inhibitory activity in the neuraminidase assay, and the inhibition of influenza virus replication in humans has not been established. Resistance Cell culture studies: Influenza A virus isolates with reduced susceptibility to oseltamivir carboxylate have been recovered by serial passage of virus in cell culture in the presence of increasing concentrations of oseltamivir carboxylate. Reduced susceptibility of influenza virus to inhibition by oseltamivir carboxylate may be conferred by amino acid substitutions in the viral neuraminidase and/or hemagglutinin proteins. Clinical studies: Reduced susceptibility isolates have been obtained during treatment with oseltamivir and from sampling during community surveillance studies. Changes in the viral neuraminidase that have been associated with reduced susceptibility to oseltamivir carboxylate are summarized in Table 8. The clinical impact of this reduced susceptibility is unknown. Hemagglutinin (HA) substitutions selected in cell culture and associated with reduced susceptibility to oseltamivir include (influenza virus subtype-specific numbering) A11T, K173E, and R453M in H3N2; and H99Q in influenza B virus (Yamagata lineage). In some cases, HA substitutions were selected in conjunction with known NA resistance substitutions and may contribute to reduced susceptibility to oseltamivir; however, the impact of HA substitutions on antiviral activity of oseltamivir in humans is unknown and likely to be strain-dependent. Table 8: Neuraminidase Amino Acid Substitutions Associated with Reduced Susceptibility to Oseltamivir Amino Acid Substitution* Influenza A N1 (N1 numbering in brackets) I117V (I117V), E119V (E119V), R152K (R152K), Y155H (Y155H), F173V (F174V), D198G/N (D199G/N), I222K/R/T/V (I223K/R/T/V), S246G/N (S247G/N), G248R+I266V (G249R+I267V), H274Y (H275Y), N294S (N295S), Q312R+I427T (Q313R+I427T), N325K (N325K), R371K (R368K) Influenza A N2 E41G, E119I/V, D151V, I222L/V, Q226H, SASG245-248 deletion, S247P, R292K, N294S Influenza B (B numbering in brackets) E119A (E117A), P141S (P139S), G142R (G140R), R152K (R150K), D198E/N/Y (D197E/N/Y), I222L/T/V (I221L/T/V), A246D/S/T (A245D/S/T), H274Y (H273Y), N294S (N294S), R371K (R374K), G402S (G407S) * All numbering is N2, except where indicated. Selection of influenza A viruses resistant to oseltamivir can occur at higher frequencies in children. Oseltamivir treatment-associated resistance in pediatric treatment studies has been detected at frequencies of 27 to 37% and 3 to 18% (3/11 to 7/19 and 1/34 to 9/50 post-treatment isolates, respectively) for influenza A/H1N1 virus and influenza A/H3N2 virus, respectively. The frequency of resistance selection to oseltamivir and the prevalence of such resistant virus vary seasonally and geographically. Circulating seasonal influenza strains expressing neuraminidase resistance-associated substitutions have been observed in individuals who have not received oseltamivir treatment. The oseltamivir resistance-associated substitution H275Y was found in more than 99% of US-circulating 2008 H1N1 influenza virus isolates. The 2009 H1N1 influenza virus (“swine flu”) was almost uniformly susceptible to oseltamivir; however, the frequency of circulating resistant variants can change from season to season. Prescribers should consider available information from the CDC on influenza virus drug susceptibility patterns and treatment effects when deciding whether to use oseltamivir phosphate capsules. Cross-resistance Cross-resistance between oseltamivir and zanamivir has been observed in neuraminidase biochemical assays. The H275Y (N1 numbering) or N294S (N2 numbering) oseltamivir resistance-associated substitutions observed in the N1 neuraminidase subtype, and the E119V or N294S oseltamivir resistance-associated substitutions observed in the N2 subtype (N2 numbering), are associated with reduced susceptibility to oseltamivir but not zanamivir. The Q136K and K150T zanamivir resistance-associated substitutions observed in N1 neuraminidase, or the S250G zanamivir resistance-associated substitutions observed in influenza B virus neuraminidase, confer reduced susceptibility to zanamivir but not oseltamivir. The R292K oseltamivir resistance-associated substitution observed in N2, and the I222T, D198E/N, R371K, or G402S oseltamivir resistance-associated substitutions observed in influenza B virus neuraminidase, confer reduced susceptibility to both oseltamivir and zanamivir. These examples do not represent an exhaustive list of cross resistance-associated substitutions and prescribers should consider available information from the CDC on influenza drug susceptibility patterns and treatment effects when deciding whether to use oseltamivir phosphate capsules. No single amino acid substitution has been identified that could confer cross-resistance between the neuraminidase inhibitor class (oseltamivir, zanamivir) and the M2 ion channel inhibitor class (amantadine, rimantadine). However, a virus may carry a neuraminidase inhibitor-associated substitution in neuraminidase and an M2 ion channel inhibitor-associated substitution in M2 and may therefore be resistant to both classes of inhibitors. The clinical relevance of phenotypic cross-resistance evaluations has not been established. Immune Response No influenza vaccine/oseltamivir interaction study has been conducted. In studies of naturally acquired and experimental influenza, treatment with oseltamivir phosphate capsules did not impair normal humoral antibody response to infection.

Absorption and Bioavailability Oseltamivir is absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration of oseltamivir phosphate and is extensively converted predominantly by hepatic esterases to oseltamivir carboxylate. At least 75% of an oral dose reaches the systemic circulation as oseltamivir carboxylate and less than 5% of the oral dose reaches the systemic circulation as oseltamivir (see Table 6). Table 6: Mean (% CV) Pharmacokinetic Parameters of Oseltamivir and Oseltamivir Carboxylate Following Multiple Dosing of 75 mg Capsules Twice Daily (n=20) Parameter Oseltamivir Oseltamivir Carboxylate C max (ng/mL) 65 (26) 348 (18) AUC 0-12h (ng·h/mL) 112 (25) 2719 (20) Plasma concentrations of oseltamivir carboxylate are proportional to doses up to 500 mg given twice daily (about 6.7 times the maximum recommended oseltamivir phosphate capsule dosage) [see Dosage and Administration (2)]. Coadministration with food had no significant effect on the peak plasma concentration (551 ng/mL under fasted conditions and 441 ng/mL under fed conditions) and the area under the plasma concentration time curve (6218 ng·h/mL under fasted conditions and 6069 ng·h/mL under fed conditions) of oseltamivir carboxylate. Distribution The volume of distribution (V ss ) of oseltamivir carboxylate, following intravenous administration in 24 subjects (oseltamivir phosphate is not available as an IV formulation), ranged between 23 and 26 liters. The binding of oseltamivir carboxylate to human plasma protein is low (3%). The binding of oseltamivir to human plasma protein is 42%, which is insufficient to cause significant displacement-based drug interactions. Elimination Absorbed oseltamivir is primarily (>90%) eliminated by conversion to the active metabolite, oseltamivir carboxylate. Plasma concentrations of oseltamivir declined with a half-life of 1 to 3 hours in most subjects after oral administration. Oseltamivir carboxylate is not further metabolized and is eliminated unchanged in urine. Plasma concentrations of oseltamivir carboxylate declined with a half-life of 6 to 10 hours in most subjects after oral administration. Metabolism Oseltamivir is extensively converted to the active metabolite, oseltamivir carboxylate, by esterases located predominantly in the liver. Oseltamivir carboxylate is not further metabolized. Neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a substrate for, or inhibitor of, cytochrome P450 isoforms. Excretion Oseltamivir carboxylate is eliminated entirely (>99%) by renal excretion. Renal clearance (18.8 L/h) exceeds glomerular filtration rate (7.5 L/h), indicating that tubular secretion (via organic anion transporter) occurs in addition to glomerular filtration. Less than 20% of an oral radiolabeled dose is eliminated in feces. Specific Populations Renal Impairment Administration of 100 mg of oseltamivir phosphate twice daily (about 1.3 times the maximum recommended dosage) for 5 days to subjects with various degrees of renal impairment showed that exposure to oseltamivir carboxylate is inversely proportional to declining renal function. Population-derived pharmacokinetic parameters were determined for patients with varying degrees of renal function including ESRD patients on hemodialysis. Median simulated exposures of oseltamivir carboxylate for recommended treatment and prophylaxis regimens are provided in Table 7. The pharmacokinetics of oseltamivir have not been studied in ESRD patients not undergoing dialysis [see Indications and Usage (1.3), and Use in Specific Populations (8.6)] . Table 7: Simulated Median Treatment Exposure Metrics of Oseltamivir Carboxylate in Patients with Normal Renal Function, with Renal Impairment and ESRD Patients on Hemodialysis Renal Function/ Impairment Normal Creatinine Clearance 90 to140 mL/min (n=57) Mild Creatinine Clearance 60 to 90 mL/min (n=45) Moderate Creatinine Clearance 30 to 60 mL/min (n=13) Severe Creatinine Clearance 10 to 30 mL/min (n=11) ESRD Creatinine Clearance <10 mL/min on Hemodialysis (n=24) Recommended Treatment Regimens PK exposure parameter 75 mg twice daily 75 mg twice daily 30 mg twice daily 30 mg once daily 30 mg every HD cycle C min (ng/mL) 145 253 180 219 221 C max (ng/mL) 298 464 306 477 1170 AUC 48 (ng·h/mL) * 11224 18476 12008 16818 23200 Recommended Treatment Regimens PK exposure parameter 75 mg once daily 75 mg once daily 30 mg once daily 30 mg every other day 30 mg alternate HD cycle C min (ng/mL) 39 62 57 70 42 C max (ng/mL) 213 311 209 377 903 AUC 48 (ng·h/mL)* 5294 8336 6262 9317 11200 * AUC normalized to 48 hours. In continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) patients, the peak concentration of oseltamivir carboxylate following a single 30 mg dose of oseltamivir or once weekly oseltamivir was approximately 3-fold higher than in patients with normal renal function who received 75 mg twice daily. The plasma concentration of oseltamivir carboxylate on Day 5 (147 ng/mL) following a single 30 mg dose in CAPD patients is similar to the predicted C min (160 ng/mL) in patients with normal renal function following 75 mg twice daily. Administration of 30 mg once weekly to CAPD patients resulted in plasma concentrations of oseltamivir carboxylate at the 168-hour blood sample of 63 ng/mL, which were comparable to the C min in patients with normal renal function receiving the approved regimen of 75 mg once daily (40 ng/mL). Hepatic Impairment In clinical studies, oseltamivir carboxylate exposure was not altered in subjects with mild or moderate hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7)] . Pregnant Women A pooled population pharmacokinetic analysis indicates that the oseltamivir phosphate capsules dosage regimen resulted in lower exposure to the active metabolite in pregnant women (n=59) compared to non-pregnant women (n=33). However, this predicted exposure is expected to have activity against susceptible influenza virus strains and there are insufficient pharmacokinetics and safety data to recommend a dose adjustment for pregnant women [see Use in Specific Populations (8.1)] . Pediatric Subjects (1 year to 12 years of age) The pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivir carboxylate have been evaluated in a single-dose pharmacokinetic study in pediatric subjects aged 5 to 16 years (n=18) and in a small number of pediatric subjects aged 3 to 12 years (n=5) enrolled in a clinical trial. Younger pediatric subjects cleared both the prodrug and the active metabolite faster than adult subjects resulting in a lower exposure for a given mg/kg dose. For oseltamivir carboxylate, apparent total clearance decreases linearly with increasing age (up to 12 years). The pharmacokinetics of oseltamivir in pediatric subjects over 12 years of age are similar to those in adult subjects [see Use in Specific Populations (8.4)] . Pediatric Subjects (2 weeks to less than 1 year of age) The pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivir carboxylate have been evaluated in two open-label studies of pediatric subjects less than one year of age (n=122) infected with influenza. Apparent clearance of the active metabolite decreases with decreasing age in subjects less than 1 year of age; however the oseltamivir and oseltamivir carboxylate exposure following a 3 mg/kg dose in subjects under 1 year of age is expected to be within the observed exposures in adults and adolescents receiving 75 mg twice daily and 150 mg twice daily [see Use in Specific Populations (8.4)] . Geriatric Patients Exposure to oseltamivir carboxylate at steady-state was 25 to 35% higher in geriatric subjects (age range 65 to 78 years) compared to young adults given comparable doses of oseltamivir. Half-lives observed in the geriatric subjects were similar to those seen in young adults. Based on drug exposure and tolerability, dose adjustments are not required for geriatric patients for either treatment or prophylaxis [see Use in Specific Populations (8.5)] . Drug Interaction Studies Oseltamivir is extensively converted to oseltamivir carboxylate by esterases, located predominantly in the liver. Drug interactions involving competition for esterases have not been extensively reported in literature. Low protein binding of oseltamivir and oseltamivir carboxylate suggests that the probability of drug displacement interactions is low. In vitro studies demonstrate that neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a good substrate for P450 mixed-function oxidases or for glucuronyl transferases. Coadministration of probenecid results in an approximate two-fold increase in exposure to oseltamivir carboxylate due to a decrease in active anionic tubular secretion in the kidney. However, due to the safety margin of oseltamivir carboxylate, no dose adjustments are required when coadministering with probenecid. No clinically relevant pharmacokinetic interactions have been observed when coadministering oseltamivir with amoxicillin, acetaminophen, aspirin, cimetidine, antacids (magnesium and aluminum hydroxides and calcium carbonates), rimantadine, amantadine, or warfarin.