Osilodrostat

ISTURISA برای درمان هیپرکورتیزولمی درون زا در بزرگسالان مبتلا به سندرم کوشینگ که جراحی برای آنها یک گزینه نیست یا درمان نشده است، اندیکاسیون دارد. ISTURISA یک مهارکننده سنتز کورتیزول است که برای درمان هیپرکورتیزولمی درون زا در بزرگسالان مبتلا به سندرم کوشینگ که جراحی برای آنها یک گزینه نیست یا درمان کننده نبوده است نشان داده شده است (1).

هیپوکالمی و هیپومنیزیمی را تصحیح کنید و قبل از شروع ISTURISA نوار قلب پایه بگیرید (2.1، 5.2، 5.3) دوز را با 2 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، با یا بدون غذا (2.2) شروع کنید. علائم و نشانه ها ( 2.2 ) حداکثر دوز توصیه شده 30 میلی گرم دو بار در روز است ( 2.2 ) برای تیتراسیون کامل، توصیه های آزمایشگاهی و اصلاح دوز به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید (2.1، 2.2، 2.3) بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: Child-Pugh B: دوز شروع توصیه شده برای Child-7 P: 2 بار در روز، 8 mg. دوز شروع توصیه شده 1 میلی گرم یک بار در روز در شب است (2.5، 8.7)

2.1 آزمایش آزمایشگاهی قبل از شروع ISTURISA هیپوکالمی و هیپومنیزیمی را قبل از شروع ISTURISA اصلاح کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. الکتروکاردیوگرام پایه (ECG) را دریافت کنید. ECG را ظرف یک هفته پس از شروع درمان تکرار کنید، و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده، تیتراسیون و نظارت، دوز 2 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، با یا بدون غذا را شروع کنید. در ابتدا، دوز را با 1 میلی گرم تا 2 میلی گرم دو بار در روز، نه بیشتر از هر 2 هفته، بر اساس میزان تغییرات کورتیزول، تحمل فردی و بهبود علائم و نشانه های سندرم کوشینگ تیتر کنید. اگر بیمار دوز 10 میلی گرم ISTURISA را دو بار در روز تحمل کند و همچنان سطوح کورتیزول آزاد 24 ساعته ادرار (UFC) را بالاتر از حد نرمال بالا داشته باشد، دوز را می توان با 5 میلی گرم دو بار در روز هر 2 هفته تیتر کرد. سطح کورتیزول را از حداقل دو مجموعه کورتیزول بدون ادرار 24 ساعته هر 1 تا 2 هفته تا زمانی که پاسخ بالینی کافی حفظ شود، کنترل کنید. دوز نگهدارنده ISTURISA به صورت فردی و با تیتراسیون بر اساس سطح کورتیزول و علائم و نشانه های بیمار تعیین می شود. دوز نگهدارنده بین 2 تا 7 میلی گرم دو بار در روز در آزمایشات بالینی متفاوت بود. حداکثر دوز توصیه شده نگهداری ISTURISA 30 میلی گرم دو بار در روز است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هنگامی که دوز نگهدارنده به دست آمد، سطح کورتیزول را حداقل هر 1 تا 2 ماه یا همانطور که نشان داده شده است، کنترل کنید.

2.3 وقفه ها و تغییرات دوز مصرف ISTURISA را کاهش دهید یا موقتاً قطع کنید اگر سطح کورتیزول آزاد ادرار کمتر از محدوده هدف باشد، سطح کورتیزول به سرعت کاهش یابد و/یا بیماران علائم هیپوکورتیزولیسم را گزارش کنند. در صورت لزوم، درمان جایگزینی با گلوکوکورتیکوئید باید شروع شود. اگر سطح کورتیزول سرم یا پلاسما کمتر از محدوده هدف است و بیماران علائم نارسایی آدرنال را دارند، ISTURISA را متوقف کنید و درمان جایگزین گلوکوکورتیکوئید اگزوژن انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر درمان قطع شد، زمانی که سطح کورتیزول در محدوده هدف قرار گرفت و علائم بیمار برطرف شد، ISTURISA را با دوز پایین‌تر دوباره شروع کنید.

2.4 دوز و نظارت توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست. در تفسیر سطح کورتیزول بدون ادرار در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید، به دلیل کاهش دفع کورتیزول آزاد ادرار، احتیاط کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.5 دوز و نظارت توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B)، دوز شروع توصیه شده 1 میلی گرم دو بار در روز است. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، دوز شروع توصیه شده 1 میلی گرم یک بار در روز در شب است. برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند (Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز نیست. نظارت مکرر بر عملکرد آدرنال ممکن است در طول تیتراسیون دوز در تمام بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مورد نیاز باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.6 دوز فراموش شده اگر یک دوز از ISTURISA فراموش شود، بیمار باید دوز بعدی خود را در زمان برنامه ریزی شده منظم مصرف کند.

ISTURISA به صورت قرص های 1 میلی گرمی موجود است: قرص های زرد کم رنگ، بدون خط، گرد، دو محدب با لبه های اریب، با علامت "1" در یک طرف. قرص‌های 5 میلی‌گرمی: قرص زرد، بدون خط، گرد، دو محدب با لبه‌های مورب، با علامت «5» در یک طرف. قرص: 1 میلی گرم و 5 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوکورتیزولیسم: بیماران را از نظر هیپوکورتیزولیسم و ​​نارسایی بالقوه تهدید کننده زندگی آدرنال از نزدیک تحت نظر بگیرید. ممکن است کاهش یا قطع دوز لازم باشد. پس از قطع یا قطع ISTURISA، ممکن است سرکوب کورتیزول ادامه یابد و بیماران باید به طور منظم تحت نظر باشند (5.1) طولانی شدن QTc: انجام الکتروکاردیوگرام در همه بیماران با احتیاط در بیماران دارای عوامل خطر برای طولانی شدن QTc استفاده شود (5.2) افزایش پیش سازهای هورمون آدرنال و آندروژن ها: برای هیپوکالمی، بدتر شدن فشار خون بالا، ادم و هیرسوتیسم نظارت کنید (5.3).

5.1 هیپوکورتیزولیسم ISTURISA سطح کورتیزول را کاهش می دهد و می تواند منجر به هیپوکورتیزولیسم و ​​گاهی اوقات نارسایی آدرنال تهدید کننده زندگی شود. کاهش کورتیزول می تواند باعث تهوع، استفراغ، خستگی، درد شکم، از دست دادن اشتها، سرگیجه شود. کاهش قابل توجه کورتیزول سرم ممکن است منجر به افت فشار خون، سطوح غیر طبیعی الکترولیت ها و هیپوگلیسمی شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. هیپوکورتیزولیسم ممکن است در هر زمانی در طول درمان با ایستوریزا رخ دهد. بیماران را از نظر علل تسریع کننده هیپوکورتیزولیسم (عفونت، استرس فیزیکی و غیره) ارزیابی کنید. در طول درمان با ISTURISA، کورتیزول بدون ادرار، کورتیزول سرم یا پلاسما و علائم و نشانه‌های بیمار را به صورت 24 ساعته کنترل کنید. کاهش یا قطع موقت ISTURISA در صورتی که سطح کورتیزول آزاد ادرار کمتر از محدوده هدف باشد، سطح کورتیزول به سرعت کاهش یابد و/یا بیماران علائم هیپوکورتیزولیسم را گزارش کنند. اگر سطح کورتیزول سرم یا پلاسما کمتر از محدوده هدف باشد و بیماران علائم نارسایی آدرنال را داشته باشند، ISTURISA را متوقف کنید و درمان جایگزین گلوکوکورتیکوئید اگزوژن را انجام دهید. پس از قطع یا قطع ISTURISA، سرکوب کورتیزول ممکن است بیش از نیمه عمر 4 ساعت ادامه یابد. بیماران را به طور منظم تحت نظر داشته باشید و هنگامی که سطح کورتیزول آزاد ادرار، کورتیزول سرم یا پلاسما در محدوده هدف قرار دارد و/یا علائم بیمار برطرف شد، ISTURISA را با دوز پایین‌تر دوباره شروع کنید. به بیماران در مورد علائم مرتبط با هیپوکورتیزولیسم آموزش دهید و به آنها توصیه کنید در صورت بروز با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند.

5.2 طولانی شدن QTc ISTURISA با طولانی شدن فاصله QT وابسته به دوز (حداکثر افزایش میانگین تخمینی QTcF تا 5.3 میلی‌ثانیه در 30 میلی‌گرم)، که ممکن است باعث آریتمی‌های قلبی شود [رجوع کنید به واکنش‌های نامطلوب (6)، فارماکولوژی بالینی (12.2) قبل از شروع درمان با ISTURISA برای اندازه‌گیری فاصله QTc پایه، نوار قلب را انجام دهید و پس از آن بر روی فاصله QTc نظارت کنید. هیپوکالمی و/یا هیپومنیزیمی را قبل از شروع ISTURISA اصلاح کنید و در طول درمان با ISTURISA به طور دوره ای کنترل کنید. در صورت لزوم، ناهنجاری های الکترولیت را اصلاح کنید. در صورت افزایش فاصله QTc بیش از 480 میلی ثانیه، قطع موقت ISTURISA را در نظر بگیرید. در بیمارانی که فاکتورهای خطر طولانی شدن QT دارند (مانند سندرم مادرزادی QT طولانی، نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، ناهنجاری های الکترولیتی اصلاح نشده و داروهای همزمان شناخته شده برای طولانی شدن فاصله QT) احتیاط کنید و نظارت مکرر ECG را در نظر بگیرید.

5.3 افزایش در پیش سازهای هورمون آدرنال و آندروژن ها ISTURISA سنتز کورتیزول را مسدود می کند و ممکن است سطوح در گردش کورتیزول و پیش سازهای آلدوسترون (11-دئوکسی کورتیزول و 11-دئوکسی کورتیکوسترون) و آندروژن ها را افزایش دهد. افزایش سطوح 11-دئوکسی کورتیکوسترون ممکن است گیرنده های مینرالوکورتیکوئیدی را فعال کرده و باعث هیپوکالمی، ادم و فشار خون بالا شود [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. هیپوکالمی باید قبل از شروع ISTURISA اصلاح شود. بیماران تحت درمان با ISTURISA را از نظر هیپوکالمی، بدتر شدن فشار خون بالا و ادم تحت نظر بگیرید. هیپوکالمی ناشی از ISTURISA باید با مکمل پتاسیم داخل وریدی یا خوراکی بر اساس شدت رویداد درمان شود. اگر هیپوکالمی علیرغم مصرف مکمل پتاسیم ادامه داشت، آنتاگونیست های مینرالوکورتیکوئید را در نظر بگیرید. کاهش یا قطع دوز ISTURISA ممکن است ضروری باشد. تجمع آندروژن ها ممکن است به هیرسوتیسم، هیپرتریکوزیس و آکنه (در زنان) منجر شود. بیماران را از علائم مرتبط با هیپرآندروژنیسم آگاه کنید و به آنها توصیه کنید در صورت بروز با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند.

مهارکننده CYP3A4: با استفاده همزمان از یک مهارکننده قوی CYP3A4 (7.1) CYP3A4 و CYP2B6 دوز ISTURISA را به نصف کاهش دهید: در صورت استفاده همزمان از ISTURISA در CYPYP2BA و داروهای قوی CYPYP2B4، ممکن است به افزایش دوز ISTURISA نیاز باشد. کاهش دوز ISTURISA ممکن است مورد نیاز باشد اگر القا کننده های قوی CYP3A4 و CYP2B6 در حین استفاده از ISTURISA قطع شود (7.1).

7.1 اثر سایر داروها بر ISTURISA اثر سایر داروها بر ISTURISA در جدول 3 آمده است. مصرف همزمان ISTURISA با یک مهارکننده قوی CYP3A4 (به عنوان مثال، ایتراکونازول، کلاریترومایسین) ممکن است باعث افزایش غلظت اوسیلودروستات شود و ممکن است خطر عوارض جانبی مربوط به ISTURISA را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: با مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 دوز ISTURISA را به نصف کاهش دهید. تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A4 و CYP2B6: مصرف همزمان ISTURISA با القا کننده های قوی CYP3A4 و/یا CYP2B6 (به عنوان مثال، کاربامازپین، ریفامپین، فنوباربیتال) ممکن است باعث کاهش غلظت اوسیلودروستات شود و ممکن است اثربخشی ISTURISA را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3). قطع القاء کننده های قوی CYP3A4 و/یا CYP2B6 در حین استفاده از ISTURISA ممکن است باعث افزایش غلظت osilodrostat شود و ممکن است خطر عوارض جانبی مربوط به ISTURISA را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: در طول مصرف همزمان ISTURISA با القا کننده های قوی CYP3A4 و CYP2B6، غلظت کورتیزول و علائم و نشانه های بیمار را کنترل کنید. ممکن است نیاز به افزایش دوز ISTURISA باشد. پس از قطع القا کننده های قوی CYP3A4 و CYP2B6 در طول درمان با ISTURISA، غلظت کورتیزول و علائم و نشانه های بیمار را کنترل کنید. ممکن است نیاز به کاهش دوز ISTURISA باشد.

7.2 اثر ISTURISA بر سایر داروها ISTURISA باید با احتیاط هنگام مصرف همزمان با بسترهای CYP1A2 و CYP2C19 با شاخص درمانی محدود مانند تئوفیلین، تیزانیدین و S-مفنی توئین استفاده شود (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید).

مصرف بیش از حد ممکن است منجر به هیپوکورتیزولیسم شدید شود. علائم و نشانه های نشان دهنده هیپوکورتیزولیسم ممکن است شامل تهوع، استفراغ، خستگی، فشار خون پایین، درد شکم، از دست دادن اشتها، سرگیجه و سنکوپ باشد. در صورت مشکوک به مصرف بیش از حد، مصرف ISTURISA باید به طور موقت قطع شود، سطح کورتیزول باید بررسی شود و در صورت لزوم، مکمل کورتیکواستروئید باید شروع شود. نظارت دقیق ممکن است ضروری باشد، از جمله نظارت بر فاصله QT، فشار خون، گلوکز، مایعات و الکترولیت تا زمانی که وضعیت بیمار پایدار شود.

شیردهی: شیردهی در طول درمان با ISTURISA و حداقل یک هفته پس از درمان توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از اوسیلودروستات در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. خطرات مرتبط با سندرم کوشینگ فعال در دوران بارداری برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ پیامد رشد نامطلوبی در مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌های باردار مشاهده نشد که در طی ارگانوژنز در دوزهایی که مادر در معرض 7 و 0.5 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی‌گرم دو بار در روز قرار گرفتند، با AUC در معرض اوسیلودروستات قرار گرفتند. در خرگوش ها، قرار گرفتن در معرض سمیت مادری با 7 برابر حداکثر دوز بالینی منجر به کاهش زنده ماندن جنین شد. هیچ پیامد رشدی نامطلوبی در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با تجویز osilodrostat به موش های باردار از ارگانوژنز تا شیردهی با 8 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی گرم دو بار در روز مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری مادر و/یا خطر جنین/جنین سندرم کوشینگ فعال در دوران بارداری با افزایش خطر عوارض و مرگ و میر مادر و جنین (از جمله دیابت بارداری، فشار خون بارداری، پره اکلامپسی، مرگ مادر، سقط جنین، و از دست دادن جنین زودرس) همراه بوده است. داده های حیوانی Osilodrostat تجویز شده به موش های باردار ویستار هان از روز 6-17 حاملگی در دوزهای 0.5، 5، 50 میلی گرم بر کیلوگرم تأثیر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم (8 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی گرم دو بار در روز، بر اساس AUC) نداشت. سمیت مادری، افزایش مرگ و میر جنینی و جنینی، کاهش وزن جنین و ناهنجاری ها در 50 میلی گرم بر کیلوگرم (118 برابر حداکثر دوز بالینی، توسط AUC) رخ داد. Osilodrostat در دوزهای 3، 10 و 30 mg/kg به خرگوش‌های نیوزلندی باردار از روز 7 تا 20 حاملگی در دوزهای 3، 10 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم (5/0 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی‌گرم دو بار در روز، بر اساس AUC) تأثیر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین نداشت. سمیت مادر، افزایش جذب جنین و کاهش زنده ماندن جنین در ≥ 10mg/kg (7 برابر حداکثر دوز بالینی، توسط AUC) مشاهده شد. Osilodrostat که از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی در دوزهای 1، 5 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم بر روی موش های صحرایی ویستار هان تجویز شد تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم (8 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی گرم دو بار در روز، در AUC) تأثیر نامطلوبی بر روی پارامترهای رفتاری، رشدی یا تولید مثلی نداشت. تاخیر در زایمان و دیستوشی در موش های صحرایی مادر و کاهش بقای توله سگ در 20 میلی گرم بر کیلوگرم (43 برابر حداکثر دوز بالینی، توسط AUC) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اوسیلودروستات در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی (مانند نارسایی آدرنال) در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با ISTURISA و تا یک هفته پس از دوز نهایی، شیردهی توصیه نمی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ISTURISA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 167 بیمار در کارآزمایی های بالینی با ISTURISA، 10 نفر (6%) 65 سال و بالاتر بودند. هیچ بیمار بالای 75 سال وجود نداشت. بر اساس داده های موجود در مورد استفاده از ISTURISA در بیماران بالای 65 سال، نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز ISTURISA در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید، به دلیل کاهش دفع UFC، سطح UFC باید با احتیاط تفسیر شود.

8.7 نارسایی کبدی تنظیم دوز در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) لازم نیست، اما برای بیماران با اختلال عملکرد کبدی متوسط (Child-Pugh B) و برای بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C.) (دوزاژ و تجویز داروشناسی را ببینید) لازم است. ] . در تمام بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ممکن است در طول تیتراژ دوز، نظارت بیشتر بر عملکرد آدرنال مورد نیاز باشد.

خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از اوسیلودروستات در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در ارتباط با دارو وجود ندارد. خطرات مرتبط با سندرم کوشینگ فعال در دوران بارداری برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ پیامد رشد نامطلوبی در مطالعات تولید مثل در موش‌ها و خرگوش‌های باردار مشاهده نشد که در طی ارگانوژنز در دوزهایی که مادر در معرض 7 و 0.5 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی‌گرم دو بار در روز قرار گرفتند، با AUC در معرض اوسیلودروستات قرار گرفتند. در خرگوش ها، قرار گرفتن در معرض سمیت مادری با 7 برابر حداکثر دوز بالینی منجر به کاهش زنده ماندن جنین شد. هیچ پیامد رشدی نامطلوبی در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با تجویز osilodrostat به موش های باردار از ارگانوژنز تا شیردهی با 8 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی گرم دو بار در روز مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته‌شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری مادر و/یا خطر جنین/جنین سندرم کوشینگ فعال در دوران بارداری با افزایش خطر عوارض و مرگ و میر مادر و جنین (از جمله دیابت بارداری، فشار خون بارداری، پره اکلامپسی، مرگ مادر، سقط جنین، و از دست دادن جنین زودرس) همراه بوده است. داده های حیوانی Osilodrostat تجویز شده به موش های باردار ویستار هان از روز 6-17 حاملگی در دوزهای 0.5، 5، 50 میلی گرم بر کیلوگرم تأثیر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم (8 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی گرم دو بار در روز، بر اساس AUC) نداشت. سمیت مادری، افزایش مرگ و میر جنینی و جنینی، کاهش وزن جنین و ناهنجاری ها در 50 میلی گرم بر کیلوگرم (118 برابر حداکثر دوز بالینی، توسط AUC) رخ داد. Osilodrostat در دوزهای 3، 10 و 30 mg/kg به خرگوش‌های نیوزلندی باردار از روز 7 تا 20 حاملگی در دوزهای 3، 10 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم (5/0 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی‌گرم دو بار در روز، بر اساس AUC) تأثیر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین نداشت. سمیت مادر، افزایش جذب جنین و کاهش زنده ماندن جنین در ≥ 10mg/kg (7 برابر حداکثر دوز بالینی، توسط AUC) مشاهده شد. Osilodrostat که از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی در دوزهای 1، 5 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم بر روی موش های صحرایی ویستار هان تجویز شد تا 5 میلی گرم بر کیلوگرم (8 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی گرم دو بار در روز، در AUC) تأثیر نامطلوبی بر روی پارامترهای رفتاری، رشدی یا تولید مثلی نداشت. تاخیر در زایمان و دیستوشی در موش های صحرایی مادر و کاهش بقای توله سگ در 20 میلی گرم بر کیلوگرم (43 برابر حداکثر دوز بالینی، توسط AUC) مشاهده شد.

ایمنی و اثربخشی ISTURISA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 167 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی با ISTURISA، 10 نفر (6%) 65 سال و بالاتر بودند. هیچ بیمار بالای 75 سال وجود نداشت. بر اساس داده های موجود در مورد استفاده از ISTURISA در بیماران بالای 65 سال، نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ISTURISA (osilodrostat) یک مهارکننده سنتز کورتیزول است. نام شیمیایی osilodrostat 4-[(5 R)-6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitrile dihydrogen فسفات است. فرمول مولکولی نمک اوسیلودروستات (فسفات) بر اساس بی آب عبارت است از: (C 13 H 11 FN 3 ) (H 2 PO 4 ). جرم مولکولی نسبی نمک فسفات اوسیلودروستات 24/325 گرم بر مول است. قرص ISTURISA برای تجویز خوراکی حاوی 1 میلی گرم یا 5 میلی گرم اوسیلودروستات معادل 1.4 میلی گرم یا 7.2 میلی گرم فسفات اوسیلودروستات و مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، مانیتول، میکروکریستال ماگنوزارات و میکروکریستالین. پوشش فیلم از هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم، اکسید آهن (زرد)، اکسید آهن (قرمز) (فقط 1 میلی گرم)، پلی اتیلن گلیکول 4000 و تالک تشکیل شده است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر Osilodrostat یک مهارکننده سنتز کورتیزول است. این آنزیم 11بتا هیدروکسیلاز (CYP11B1)، آنزیم مسئول مرحله نهایی بیوسنتز کورتیزول در غده فوق کلیوی را مهار می کند. در رده سلولی V79-4 ریه همستر چینی که CYP11B1، آدرنودوکسین و ردوکتاز آدرنودوکسین انسان را بیش از حد بیان می‌کند، osilodrostat فعالیت CYP11B1 انسان را وابسته به دوز با مقادیر IC50 nM 0.1 ± 2.5 nM (n=4) مهار کرد.

12.2 فارماکودینامیک افزایش وابسته به دوز در 11-دئوکسی کورتیزول، پیش ساز کورتیزول و سطوح ACTH در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی قلب یک مطالعه QT کامل در 86 مرد و زن داوطلب سالم، حداکثر میانگین افزایش فاصله QTcF تصحیح شده با دارونما را 1.73 میلی ثانیه نشان داد [فاصله اطمینان 90٪ (CI): 0.15، 3.31] در دوز 10 میلی گرم، و 25.38٪ (CIms: 29.38) 23.53، 27.22) در دوز 150 میلی گرم (تا 2.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. میانگین تغییر QTcF تصحیح شده با دارونما از ابتدا در بالاترین دوز توصیه شده در عمل بالینی (30 میلی گرم دو بار در روز) 5.3 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان) تخمین زده شد: 4.2، 6.5)، بر اساس درون یابی داده های مطالعه QT کامل و تجزیه و تحلیل PK جمعیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب Osilodrostat با زمان حداکثر غلظت مشاهده شده (T max) تقریباً 1 ساعت جذب می شود. قرار گرفتن در معرض (AUC inf و C max ) به نسبت دوز در محدوده دوز درمانی 1 تا 30 میلی گرم اندکی افزایش می یابد. اثر غذا در یک مطالعه داوطلب سالم (N = 20)، آزمودنی‌هایی که با یک دوز خوراکی 30 میلی‌گرمی از قرص‌های پوشش‌داده‌شده با فیلم ISTURISA با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شدند، به ترتیب منجر به کاهش AUC تا 11 درصد و Cmax تا 21 درصد شدند. میانگین T max از 1 تا 2.5 ساعت به تعویق افتاد. این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه نیستند، بنابراین ایستوریزا را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع osilodrostat تقریباً 100 لیتر است. اتصال پروتئین کم است (36.4٪). نسبت غلظت خون به پلاسما osilodrostat 0.85 است. دفع نیمه عمر حذف اوسیلودروستات تقریباً 4 ساعت است. در یک مطالعه جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع، اکثر دوز رادیواکتیویته ازیلودروستات از طریق ادرار (میانگین: 90.6 درصد دوز تجویز شده) با مقدار کمی از مدفوع دفع می شود (1.58٪ از دوز). درصد پایین دوز حذف شده در ادرار به عنوان اوسیلودروستات بدون تغییر (5.2٪) نشان می دهد که متابولیسم مسیر اصلی پاکسازی در انسان است. متابولیسم چندین آنزیم CYP (یعنی CYP3A4، CYP2B6 و CYP2D6) و UDP-glucuronosyltransferases به متابولیسم اوسیلودروستات کمک می کنند و هیچ آنزیمی بیش از 25٪ در کلیرانس کل مشارکت نمی کند. انتظار نمی رود متابولیت ها در اثر دارویی اوسیلودروستات نقش داشته باشند. جمعیت های خاص سن و جنسیت تاثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض اوسیلودروستات در بزرگسالان ندارد. نژاد/قومیت دسترسی زیستی نسبی در بیماران آسیایی در مقایسه با غیرآسیایی ها، همراه با Tmax و Cmax بالاتر، در مقایسه با سایر قومیت ها، تقریباً 20 درصد بیشتر است. با این حال، تفاوت از نظر بالینی قابل توجه نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض Osilodrostat در سه گروه عملکرد کلیوی [گروه های بیماری کلیوی نرمال، شدید و مرحله نهایی (ESRD)] مشابه بود و بنابراین مطالعه ای در گروه های نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​انجام نشد. نتایج نشان داد که PK اوسیلودروستات تحت تأثیر درجات مختلف نارسایی کلیوی به میزان قابل توجهی از نظر بالینی قرار نگرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی روند افزایش AUC inf به اوسیلودروستات در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید (میانگین نسبت های جغرافیایی به ترتیب 1.44 و 2.66) در مقایسه با افراد عادی وجود داشت. قرار گرفتن در معرض (Cmax و AUC) اوسیلودروستات در گروه نارسایی خفیف کبدی مشابه با گروه نرمال بود [دوز و نحوه تجویز (2.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید]. تداخل دارویی در یک مطالعه داوطلب سالم (N = 20) با استفاده از یک دوز واحد از اوسیلودروستات (50 میلی گرم) و یک کوکتل داروهای کاوشگر، osilodrostat پتانسیل مهار CYP1A2، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/2.5-، 1.5-، و 1.5-، و ایزوآنزیم های 1.5. افزایش 1.5 برابری در قرار گرفتن در معرض کافئین، امپرازول، دکسترومتورفان و میدازولام به ترتیب [به تداخلات دارویی (7.1)، (7.2) مراجعه کنید]. هیچ تاثیر قابل توجهی از اوسیلودروستات (30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز) بر قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل در افراد زن سالم وجود نداشت.

Osilodrostat یک مهارکننده سنتز کورتیزول است. این آنزیم 11بتا هیدروکسیلاز (CYP11B1)، آنزیم مسئول مرحله نهایی بیوسنتز کورتیزول در غده فوق کلیوی را مهار می کند. در رده سلولی V79-4 ریه همستر چینی که CYP11B1، آدرنودوکسین و ردوکتاز آدرنودوکسین انسان را بیش از حد بیان می‌کند، osilodrostat فعالیت CYP11B1 انسان را وابسته به دوز با مقادیر IC50 nM 0.1 ± 2.5 nM (n=4) مهار کرد.

افزایش وابسته به دوز در 11-دئوکسی کورتیزول، پیش ساز کورتیزول و سطوح ACTH در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی قلب یک مطالعه QT کامل در 86 مرد و زن داوطلب سالم، حداکثر میانگین افزایش فاصله QTcF تصحیح شده با دارونما را 1.73 میلی ثانیه نشان داد [فاصله اطمینان 90٪ (CI): 0.15، 3.31] در دوز 10 میلی گرم، و 25.38٪ (CIms: 29.38) 23.53، 27.22) در دوز 150 میلی گرم (تا 2.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. میانگین تغییر QTcF تصحیح شده با دارونما از ابتدا در بالاترین دوز توصیه شده در عمل بالینی (30 میلی گرم دو بار در روز) 5.3 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان) تخمین زده شد: 4.2، 6.5)، بر اساس درون یابی داده های مطالعه QT کامل و تجزیه و تحلیل PK جمعیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

جذب Osilodrostat با زمان حداکثر غلظت مشاهده شده (T max) تقریباً 1 ساعت جذب می شود. قرار گرفتن در معرض (AUC inf و C max ) به نسبت دوز در محدوده دوز درمانی 1 تا 30 میلی گرم اندکی افزایش می یابد. اثر غذا در یک مطالعه داوطلب سالم (N = 20)، آزمودنی‌هایی که با یک دوز خوراکی 30 میلی‌گرمی از قرص‌های پوشش‌داده‌شده با فیلم ISTURISA با یک وعده غذایی پرچرب تجویز شدند، به ترتیب منجر به کاهش AUC تا 11 درصد و Cmax تا 21 درصد شدند. میانگین T max از 1 تا 2.5 ساعت به تعویق افتاد. این تغییرات از نظر بالینی قابل توجه نیستند، بنابراین ایستوریزا را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع osilodrostat تقریباً 100 لیتر است. اتصال پروتئین کم است (36.4٪). نسبت غلظت خون به پلاسما osilodrostat 0.85 است. دفع نیمه عمر حذف اوسیلودروستات تقریباً 4 ساعت است. در یک مطالعه جذب، توزیع، متابولیسم و ​​دفع، اکثر دوز رادیواکتیویته ازیلودروستات از طریق ادرار (میانگین: 90.6 درصد دوز تجویز شده) با مقدار کمی از مدفوع دفع می شود (1.58٪ از دوز). درصد پایین دوز حذف شده در ادرار به عنوان اوسیلودروستات بدون تغییر (5.2٪) نشان می دهد که متابولیسم مسیر اصلی پاکسازی در انسان است. متابولیسم چندین آنزیم CYP (یعنی CYP3A4، CYP2B6 و CYP2D6) و UDP-glucuronosyltransferases به متابولیسم اوسیلودروستات کمک می کنند و هیچ آنزیمی بیش از 25٪ در کلیرانس کل مشارکت نمی کند. انتظار نمی رود متابولیت ها در اثر دارویی اوسیلودروستات نقش داشته باشند. جمعیت های خاص سن و جنسیت تاثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض اوسیلودروستات در بزرگسالان ندارد. نژاد/قومیت دسترسی زیستی نسبی در بیماران آسیایی در مقایسه با غیرآسیایی ها، همراه با Tmax و Cmax بالاتر، در مقایسه با سایر قومیت ها، تقریباً 20 درصد بیشتر است. با این حال، تفاوت از نظر بالینی قابل توجه نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض Osilodrostat در سه گروه عملکرد کلیوی [گروه های بیماری کلیوی نرمال، شدید و مرحله نهایی (ESRD)] مشابه بود و بنابراین مطالعه ای در گروه های نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​انجام نشد. نتایج نشان داد که PK اوسیلودروستات تحت تأثیر درجات مختلف نارسایی کلیوی به میزان قابل توجهی از نظر بالینی قرار نگرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی روند افزایش AUC inf به اوسیلودروستات در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید (میانگین نسبت های جغرافیایی به ترتیب 1.44 و 2.66) در مقایسه با افراد عادی وجود داشت. قرار گرفتن در معرض (Cmax و AUC) اوسیلودروستات در گروه نارسایی خفیف کبدی مشابه با گروه نرمال بود [دوز و نحوه تجویز (2.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید]. تداخل دارویی در یک مطالعه داوطلب سالم (N = 20) با استفاده از یک دوز واحد از اوسیلودروستات (50 میلی گرم) و یک کوکتل داروهای کاوشگر، osilodrostat پتانسیل مهار CYP1A2، CYP2C19، CYP2D6، و CYP3A4/2.5-، 1.5-، و 1.5-، و ایزوآنزیم های 1.5. افزایش 1.5 برابری در قرار گرفتن در معرض کافئین، امپرازول، دکسترومتورفان و میدازولام به ترتیب [به تداخلات دارویی (7.1)، (7.2) مراجعه کنید]. هیچ تاثیر قابل توجهی از اوسیلودروستات (30 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز) بر قرار گرفتن در معرض داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل در افراد زن سالم وجود نداشت.

جهش زایی و اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی در موش های صحرایی Wistar Han و موش CD1 انجام شد. آدنوم و کارسینوم سلول های کبدی در موش های صحرایی نر با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم و در ماده ها با دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم (به ترتیب 18 و 65 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی گرم دو بار در روز، بر اساس AUC) رخ داد. آدنوم/کارسینوم فولیکولی تیروئید نیز در موش های صحرایی نر با دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. آدنوم و کارسینوم سلول های کبدی در موش های نر با دوز ≥ 10 میلی گرم در کیلوگرم (6 برابر حداکثر دوز بالینی، توسط AUC) اما در موش های ماده در هر دوز ≤ 30 میلی گرم بر کیلوگرم (31 برابر حداکثر دوز بالینی، بر اساس AUC) رخ نداد. این یافته‌ها احتمالاً مخصوص جوندگان هستند و به انسان مربوط نمی‌شوند. مطالعات پروفایل ژنتیکی از فعال شدن گیرنده های سازنده آندروستان کبدی به عنوان مکانیسم احتمالی تومورزایی در جوندگان حمایت می کند و نگرانی قابل توجهی برای خطر انسان در مواجهه بالینی با اوسیلودروستات نیست. سمیت ژنی آزمایش‌های سمیت ژنی در سیستم‌های باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی و در شرایط in vitro و in v ivo در سیستم‌های پستانداران با و بدون فعال‌سازی متابولیک انجام شده، نشان می‌دهد که هیچ خطر ژنوتوکسیک در انسان با اوسیلودروستات وجود ندارد. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌های صحرایی ویستار هان، دوزهای 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (118 برابر حداکثر دوز بالینی 30 میلی‌گرم دو بار در روز، توسط AUC) منجر به تغییر در چرخه فحلی و اختلال در باروری ماده و قابلیت زنده‌مانی جنین شد. هیچ تاثیری بر عملکرد تولیدمثلی در زنان در mg/kg 5 (8 برابر حداکثر دوز بالینی) مشاهده نشد. باروری و عملکرد باروری در موش‌های نر تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (77 برابر حداکثر دوز بالینی، توسط AUC) تحت تأثیر قرار نگرفت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کنند. نظارت به بیماران در مورد اهمیت نظارت آزمایشگاهی و رعایت برنامه ویزیت برگشت آنها آموزش دهید [دوز و تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. هیپوکورتیزولیسم به بیماران توصیه کنید که ISTURISA با حوادث مرتبط با هیپوکورتیزولیسم همراه است. به بیماران توصیه کنید علائم هیپوکورتیزولیسم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. طولانی شدن QT بیماران را در مورد علائم و نشانه های طولانی شدن QT راهنمایی کنید. به بیماران توصیه کنید که فوراً برای علائم یا علائم طولانی شدن QT با پزشک خود تماس بگیرند. به بیماران توصیه کنید که قبل از درمان و پس از آن به صورت دوره ای نوار قلب گرفته شود. به بیماران مبتلا به بیماری قلبی و عوامل خطر برای طولانی شدن QT توصیه کنید که ممکن است تنظیماتی در داروهای قلبی انجام شود و اختلالات الکترولیتی ممکن است نیاز به اصلاح داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پیش سازهای هورمون آدرنال/آندروژن ها به بیماران توصیه کنید که افزایش پیش سازهای هورمون آدرنال ممکن است رخ دهد و منجر به سطوح پایین پتاسیم، بدتر شدن فشار خون بالا و ادم شود. به بیماران توصیه کنید که وقوع این علائم را به پزشک خود گزارش دهند. به بیماران توصیه کنید که افزایش آندروژن ممکن است رخ دهد و ممکن است به هیرسوتیسم، هیپرتریکوزیس و آکنه (در زنان) منجر شود. به بیماران توصیه کنید که وقوع این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شیردهی به خانم ها توصیه کنید در طول درمان با ISTURISA و حداقل یک هفته پس از درمان شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

در دمای اتاق بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است. محافظت از رطوبت