اوسپمیفن

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوآمبولی وریدی: خطر DVT و PE (5.1) شناخته شده، مشکوک یا سابقه سرطان پستان (5.2) نارسایی شدید کبدی (5.3، 8.7، 12.3)

5.1 اختلالات قلبی عروقی هر گونه عامل خطر برای اختلالات قلبی عروقی، بیماری عروق شریانی (به عنوان مثال، فشار خون بالا، دیابت شیرین، مصرف دخانیات، کلسترول خون بالا و چاقی) و/یا ترومبوآمبولی وریدی (VTE) را به طور مناسب مدیریت کنید (به عنوان مثال، سابقه شخصی یا سابقه خانوادگی VTE، لوپوس لوپوس، چاقی). سکته مغزی در آزمایشات بالینی OSPHENA (مدت درمان تا 15 ماه)، میزان بروز سکته ترومبوآمبولیک و سکته هموراژیک به ترتیب 1.13 و 3.39 در هزار زن سال در گروه درمان OSPHENA 60 میلی گرم و 3.15 و 0 در هر هزار زن سال در دارونما بود. در صورت بروز یا مشکوک شدن به سکته ترومبوآمبولیک یا هموراژیک فوراً مصرف OSPHENA را قطع کنید. مطالعه فرعی WHI تنها با استروژن، افزایش آماری معنی‌دار خطر سکته مغزی را در زنان 50 تا 79 ساله که روزانه CE (0.625 میلی‌گرم) به تنهایی دریافت می‌کنند، در مقایسه با زنان هم‌گروه سنی دریافت‌کننده دارونما (به‌ترتیب 45 در مقابل 33 سکته در هر ده هزار زن) گزارش کرد. افزایش خطر در سال 1 نشان داده شد و ادامه یافت. بیماری عروق کرونر قلب دو مورد انفارکتوس میوکارد (MI) در زنانی که 60 میلی گرم از اسپمیفن دریافت کرده بودند در آزمایشات بالینی OSPHENA رخ داد. مطالعه فرعی استروژن WHI به تنهایی هیچ اثر کلی بر رویدادهای بیماری عروق کرونر قلب (CHD) (تعریف شده به عنوان MI غیر کشنده، MI خاموش، یا مرگ CHD) در زنان دریافت کننده استروژن به تنهایی در مقایسه با دارونما گزارش نکرد. ترومبوآمبولی وریدی دو مورد DVT در زنان دریافت کننده OSPHENA 60 میلی گرم در آزمایشات بالینی OSPHENA رخ داد. در صورت بروز یا مشکوک شدن به VTE، فوراً مصرف OSPHENA را قطع کنید. در صورت امکان، OSPHENA را حداقل 4 تا 6 هفته قبل از جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت قطع کنید. در مطالعه فرعی استروژن WHI، خطر VTE (DVT و PE) برای زنان دریافت کننده روزانه CE (0.625 میلی گرم) - به تنهایی در مقایسه با دارونما (30 در مقابل 22 در هر ده هزار زن سال) افزایش یافت، اگرچه تنها افزایش خطر DVT به معنی آماری (23 در مقابل 15 در هر ده هزار زن سال) رسید. افزایش خطر VTE در طول 2 سال اول نشان داده شد.

5.2 نئوپلاسم های بدخیم سرطان آندومتر OSPHENA یک آگونیست/آنتاگونیست استروژن با اثرات انتخابی بافت است. در اندومتر، OSPHENA اثرات آگونیستی دارد. در آزمایش‌های بالینی OSPHENA (گروه درمان 60 میلی‌گرم)، هیچ موردی از سرطان آندومتر با قرار گرفتن در معرض تا 52 هفته مشاهده نشد. یک مورد از هیپرپلازی ساده بدون آتیپی وجود داشت. ضخیم شدن آندومتر معادل 5 میلی متر یا بیشتر در گروه های درمانی OSPHENA تا 52 هفته با نرخ 101.4 در هر هزار زن در مقابل 20.9 در هر هزار زن برای دارونما مشاهده شد. بروز هر نوع آندومتر پرولیفراتیو (ضعیف به علاوه فعال به علاوه اختلال) 26.3 در هزار زن در گروه های درمانی OSPHENA تا 52 هفته در مقابل 0 در هر هزار زن برای دارونما بود. پولیپ رحم با بروز 19.6 در هر هزار زن در گروه های درمانی OSPHENA تا 52 هفته در مقابل 8.3 در هر هزار زن برای دارونما رخ داد. افزایش خطر ابتلا به سرطان آندومتر با استفاده از استروژن درمانی بدون مخالفت در زنان دارای رحم گزارش شده است. خطر سرطان آندومتر گزارش شده در میان مصرف کنندگان بدون مخالف استروژن حدود 2 تا 12 برابر بیشتر از افراد غیر مصرف کننده است و به نظر می رسد بستگی به مدت درمان و دوز استروژن دارد. بیشتر مطالعات نشان می‌دهند که خطر افزایش قابل توجهی مرتبط با استفاده از استروژن برای کمتر از 1 سال وجود ندارد. به نظر می رسد بیشترین خطر مربوط به استفاده طولانی مدت باشد، با افزایش خطرات 15 تا 24 برابری برای 5 تا 10 سال یا بیشتر. نشان داده شده است که این خطر حداقل برای 8 تا 15 سال پس از قطع استروژن درمانی باقی می ماند. نشان داده شده است که افزودن پروژسترون به استروژن درمانی پس از یائسگی، خطر هیپرپلازی آندومتر را کاهش می دهد، که ممکن است پیش ساز سرطان آندومتر باشد. با این حال، خطرات احتمالی وجود دارد که ممکن است با استفاده از پروژستین ها با استروژن در مقایسه با رژیم های استروژن به تنهایی همراه باشد. اینها شامل افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه است. استفاده از پروژستین‌ها همراه با درمان OSPHENA در کارآزمایی‌های بالینی مورد ارزیابی قرار نگرفت. نظارت بالینی تمام زنانی که از OSPHENA استفاده می کنند مهم است. اقدامات تشخیصی کافی، از جمله نمونه‌برداری مستقیم یا تصادفی از آندومتر در صورت نیاز، برای رد بدخیمی در زنان یائسه با خونریزی‌های تناسلی غیرطبیعی مداوم یا عودکننده تشخیص داده نشده با علت ناشناخته انجام دهید. سرطان سینه OSPHENA 60 میلی گرم به اندازه کافی در زنان مبتلا به سرطان سینه مطالعه نشده است. بنابراین، در زنان مبتلا به سرطان سینه شناخته شده یا مشکوک یا با سابقه سرطان سینه نباید استفاده شود. مطالعه فرعی ابتکار سلامت زنان (WHI) استروژن کونژوگه روزانه (CE) (0.625 میلی گرم) به تنهایی اطلاعاتی در مورد سرطان سینه در مصرف کنندگان استروژن به تنهایی ارائه کرد. در مطالعه فرعی WHI به تنهایی استروژن، پس از میانگین پیگیری 7.1 سال، CE روزانه به تنهایی با افزایش خطر سرطان سینه مهاجم [خطر نسبی (RR) 0.80] در مقایسه با دارونما همراه نبود. پس از میانگین پیگیری 5.6 سال، مطالعه فرعی WHI CE روزانه (0.625 میلی گرم) به همراه مدروکسی پروژسترون استات (MPA) (2.5 میلی گرم) افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه مهاجم را در زنانی که روزانه CE به اضافه MPA مصرف می کردند در مقایسه با دارونما گزارش کرد. در این مطالعه فرعی، استفاده قبلی از استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون درمانی توسط 26 درصد از زنان گزارش شده است. خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.24 و خطر مطلق 41 در مقابل 33 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش کرده بودند، خطر نسبی سرطان سینه مهاجم 1.86 و خطر مطلق 46 در مقابل 25 مورد در هر 10000 زن در سال، برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در میان زنانی که هیچ استفاده قبلی از هورمون درمانی را گزارش نکرده بودند، خطر نسبی سرطان تهاجمی پستان 1.09 و خطر مطلق 40 در مقابل 36 مورد در هر 10000 زن در سال برای CE به علاوه MPA در مقایسه با دارونما بود. در همان مطالعه فرعی، سرطان‌های تهاجمی پستان بزرگ‌تر بودند، احتمال مثبت شدن گره‌ها بیشتر بود و در گروه CE (0.625 میلی‌گرم) به علاوه MPA (2.5 میلی‌گرم) در مراحل پیشرفته‌تر در مقایسه با گروه دارونما تشخیص داده شدند. بیماری متاستاتیک نادر بود، بدون تفاوت ظاهری بین دو گروه. سایر عوامل پیش آگهی مانند زیرگروه بافت شناسی، درجه و وضعیت گیرنده هورمونی بین گروه ها تفاوتی نداشت. مطابق با کارآزمایی‌های بالینی ابتکار سلامت زنان (WHI)، مطالعات مشاهده‌ای همچنین افزایش خطر ابتلا به سرطان سینه را برای درمان با استروژن به همراه پروژسترون و خطر کمتر، اما همچنان افزایش یافته، برای درمان به تنهایی استروژن پس از چندین سال استفاده گزارش کرده‌اند. یک متاآنالیز بزرگ از مطالعات کوهورت آینده‌نگر، افزایش خطراتی را گزارش کرد که به مدت استفاده بستگی دارد و می‌تواند تا بیش از 10 سال پس از قطع درمان با استروژن به اضافه پروژسترون و درمان به تنهایی استروژن ادامه داشته باشد. گسترش کارآزمایی‌های WHI همچنین افزایش خطر سرطان سینه مرتبط با درمان با استروژن و پروژسترون را نشان داد. مطالعات مشاهده‌ای همچنین نشان می‌دهد که خطر سرطان سینه با درمان استروژن به اضافه پروژسترون در مقایسه با خطر درمان با استروژن به تنهایی، بیشتر بوده و زودتر آشکار شده است. با این حال، این مطالعات تفاوت قابل توجهی در خطر ابتلا به سرطان سینه در میان ترکیبات مختلف استروژن به همراه پروژسترون، دوزها یا مسیرهای تجویز پیدا نکرده است. گزارش شده است که استفاده از استروژن به تنهایی و استروژن به اضافه پروژستین منجر به افزایش ماموگرافی غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد. همه زنان باید سالانه توسط یک پزشک معاینه پستان دریافت کنند و ماهانه خود معاینه پستان را انجام دهند. علاوه بر این، معاینات ماموگرافی باید بر اساس سن بیمار، عوامل خطر و نتایج ماموگرافی قبلی برنامه ریزی شود.

5.3 نارسایی شدید کبدی OSPHENA نباید در زنان مبتلا به نارسایی شدید کبدی استفاده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر OSPHENA یک آگونیست/آنتاگونیست گیرنده استروژن با اثرات انتخابی بافت است. اعمال بیولوژیکی آن از طریق اتصال به گیرنده های استروژن انجام می شود. این اتصال منجر به فعال شدن مسیرهای استروژنی در برخی بافت ها (اگونیسم) و مسدود شدن مسیرهای استروژنی در برخی دیگر (آنتاگونیسم) می شود.

12.2 فارماکودینامیک به طور کلی، غلظت استروژن سرم پاسخ درمانی یک زن به OSPHENA یا خطر پیامدهای نامطلوب را پیش بینی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از یک بار مصرف خوراکی قرص 60 میلی گرمی OSPHENA در زنان یائسه در شرایط ناشتا، حداکثر غلظت سرمی متوسط ​​تقریباً 2 ساعت (محدوده: 1 تا 8 ساعت) پس از مصرف به دست آمد (شکل 2 را ببینید). میانگین ospemifene C max و AUC 0-inf به ترتیب ng/mL 533 و ng∙hr/mL 4165 بود. پس از یک بار مصرف خوراکی قرص 60 میلی گرمی OSPHENA در زنان یائسه با یک وعده غذایی پرچرب/کالری بالا (860 کیلو کالری)، C max تقریباً در 2.5 ساعت (محدوده: 1 تا 6 ساعت) پس از مصرف به دست آمد. میانگین ospemifene C max و AUC 0-inf به ترتیب 1198 نانوگرم در میلی لیتر و 7521 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. فراهمی زیستی مطلق ospemifene مورد ارزیابی قرار نگرفت. Ospemifene کمتر از دوز متناسب با فرمولاسیون کپسول ospemifene از 25 تا 200 میلی گرم است. تجمع اسپمیفن با توجه به AUC 0-inf تقریباً 2 بعد از دوازده هفته مصرف روزانه بود. حالت پایدار پس از نه روز تجویز ospemifene به دست آمد. شکل 2: نمایه میانگین غلظت سرمی اوسپمیفن به دنبال یک تجویز خوراکی قرص 60 میلی گرمی OSPHENA در زنان یائسه تحت شرایط تغذیه (N=28) و ناشتا (N=91) در یک مقایسه مطالعات متقابل، قرص 60 میلی گرمی OSPHENA تک دوز تجویز شده همراه با یک وعده غذایی پرچرب/کالری (860 کیلو کالری) در زنان یائسه، Cmax و AUC 0-inf را به ترتیب 2.3 و 1.7 برابر نسبت به شرایط ناشتا افزایش داد. نیمه عمر حذف و زمان رسیدن به حداکثر غلظت (T max) در حضور غذا بدون تغییر بود. در دو مطالعه تأثیر غذا در مردان سالم با استفاده از فرمول‌های مختلف قرص ospemifene، C max و AUC 0-inf به ترتیب 2.3 و 1.8 برابر با یک وعده غذایی کم چربی/کم کالری (300 کیلو کالری) و به ترتیب 3.6 و 2.7 برابر با kcal/0 کالری بالا افزایش یافت. وضعیت ناشتا OSPHENA باید همراه با غذا مصرف شود [به مقدار و نحوه مصرف (2.1) مراجعه کنید]. توزیع OSPHENA بسیار (بیش از 99 درصد) به پروتئین های سرم متصل می شود. حجم ظاهری توزیع 448 لیتر است. متابولیسم آزمایش‌های آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبد انسان نشان داد که ospemifene عمدتاً از طریق CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 متابولیسم می‌شود. متابولیت اصلی 4-هیدروکسی اسپمیفن بود. پاکسازی ظاهری کل بدن با استفاده از رویکرد جمعیت 9.16 لیتر در ساعت است. دفع نیمه عمر نهایی ظاهری اسپمیفن در زنان یائسه تقریباً 26 ساعت است. پس از تجویز خوراکی ospemifene، تقریباً 75٪ و 7٪ از دوز به ترتیب از طریق مدفوع و ادرار دفع می شود. کمتر از 0.2٪ از دوز ospemifene بدون تغییر در ادرار دفع می شود. استفاده در جمعیت های خاص در کودکان فارماکوکینتیک اسپمیفن در بیماران اطفال ارزیابی نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. سالمندان هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک ospemifene با توجه به سن (محدوده 40 تا 80 سال) مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. Race Race اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک ospemifene نداشت. نارسایی کلیوی در زنان با نارسایی شدید کلیوی (CrCL <30 میلی لیتر در دقیقه)، C max و AUC 0-inf برای ospemifene پس از یک دوز 60 میلی گرمی تجویز شده با یک وعده غذایی پرچرب/پر کالری به ترتیب 21% کمتر و 20% بیشتر بود. نارسایی کبدی در زنان با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A)، C max و AUC 0-inf برای اسپمیفن پس از یک دوز 60 میلی گرمی که همراه با یک وعده غذایی پرچرب/کالری تجویز شده بود، به ترتیب 21% و 9.1% کمتر از عملکرد کبدی در زنان بود. در زنان مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، C max و AUC 0-inf برای اسپمیفن پس از یک دوز 60 میلی گرمی با یک وعده غذایی پرچرب/کالری بالا به ترتیب 1 و 29 درصد بیشتر از زنان با عملکرد طبیعی کبد بود. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک اسپمیفن ارزیابی نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید. تداخلات دارویی Ospemifene عمدتاً توسط CYP3A4 و CYP2C9 متابولیزه می شود. CYP2C19 و سایر مسیرها به متابولیسم اسپمیفن کمک می کنند. به منظور کاهش قدرت، ospemifene به عنوان یک مهارکننده ضعیف برای CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2C8، CYP2D6 و CYP3A4 در مطالعات آزمایشگاهی پیشنهاد شد. Ospemifene یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین قابل توجه در شرایط آزمایشگاهی نیست. هیچ مطالعه انتقال دهنده در داخل بدن انجام نشد. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک Ospemifene Fluconazole (مهارکننده CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19) فلوکونازول (یک CYP3A متوسط / CYP2C9 قوی / CYP2C9 قوی / CYP2C9 متوسط / CYP2C19 متوسط در روز 2000 میلی‌گرم از مهارکننده‌های CYP2C19) داده شد. روزهای 2 تا 5 در شرایط ناشتا. در روز 5 تقریباً یک ساعت پس از تجویز فلوکونازول، 60 میلی گرم ospemifene بعد از صبحانه (دو برش نان با ژامبون، پنیر، چند تکه خیار و/یا گوجه فرنگی و آبمیوه) تجویز شد. فلوکونازول 200 میلی گرم به مدت سه روز دیگر تحت شرایط ناشتا مصرف شد. دوزهای متعدد فلوکونازول در چهارده زن یائسه Cmax و AUC 0-inf اسپمیفن را به ترتیب 1.7 و 2.7 برابر افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. ریفامپین (CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19 القاء کننده) ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز متوالی (حداقل یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا داده می شود) در اواخر بعد از ظهر تجویز شد. در روز 6 پس از یک شب ناشتا، 60 میلی گرم ospemifene در صبح پس از تغذیه تحت شرایط تغذیه (دو تکه نان با ژامبون، پنیر، چند تکه خیار و/یا گوجه فرنگی و آبمیوه) تجویز شد. دوزهای متعدد ریفامپین 600 میلی گرم در دوازده زن یائسه به ترتیب Cmax و AUC 0-inf اسپمیفن را به میزان 51% و 58% کاهش داد. انتظار می رود ریفامپین و سایر القاء کننده های CYP3A4 باعث کاهش مواجهه سیستمیک با اسپمیفن شوند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. کتوکونازول (مهارکننده CYP3A4) کتوکونازول 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز متوالی بعد از صبحانه داده شد. در روز 5 پس از یک شب ناشتا، کتوکونازول 400 میلی گرم و اسپمیفن 60 میلی گرم تحت شرایط تغذیه همزمان (دو تکه نان با ژامبون، پنیر، چند تکه خیار و/یا گوجه فرنگی و آب میوه) تجویز شدند. تجویز کتوکونازول یک بار در روز به مدت 3 روز دیگر (روزهای 6 تا 8) ادامه یافت. تجویز همزمان یک دوز 60 میلی گرمی اسپمیفن و دوزهای متعدد کتوکونازول در دوازده زن یائسه، Cmax و AUC 0-inf را به ترتیب 1.5 و 1.4 برابر افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. امپرازول (مهارکننده CYP2C19) امپرازول (یک مهارکننده CYP2C19 متوسط) 40 میلی گرم به مدت 5 روز تجویز شد. در روز پنجم، تقریباً یک ساعت پس از تجویز امپرازول، اسپمیفن 60 میلی گرم بعد از صبحانه (دو تکه نان با ژامبون، پنیر، چند تکه خیار و/یا گوجه فرنگی و آبمیوه) تجویز شد. دوزهای متعدد امپرازول در چهارده زن یائسه Cmax و AUC 0-inf را به ترتیب 1.20 و 1.17 برابر افزایش داد. اثر Ospemifene بر فارماکوکینتیک داروی همزمان وارفارین Ospemifene 60 میلی گرم پس از یک صبحانه سبک (دو تکه نان با ژامبون و پنیر و آبمیوه) یک بار در روز به مدت 12 روز در شانزده زن یائسه که مشخص شد متابولیزه کننده سریع CYP یا CYP29 هستند (CYP2*99) داده شد. CYP2C9*1/*2). در روز 8، یک دوز واحد وارفارین 10 میلی گرم و ویتامین K 10 میلی گرم یک ساعت پس از یک صبحانه سبک تجویز شد. نسبت متوسط ​​هندسی (90% CI) برای S-وارفارین با و بدون اسپمیفن برای C max و AUC 0-inf به ترتیب 0.97 (0.92-1.02) و 0.96 (0.91-1.02) بود. دوزهای چندگانه ospemifene تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک یک دوز وارفارین نداشت. هیچ مطالعه ای با دوزهای متعدد وارفارین انجام نشد. امپرازول اوسپمیفن 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز پس از یک وعده غذایی سبک در اواخر بعد از ظهر در چهارده زن یائسه تجویز شد. در روز 8 پس از یک شب ناشتا، یک دوز 20 میلی گرمی امپرازول در صبح حداقل 10 ساعت تجویز شد. ospemifene در روز 8 داده نشد. نسبت متوسط ​​هندسی برای شاخص متابولیک (امپرازول/5-هیدروکسیومپرازول) در غلظت در زمان 3 ساعت و برای AUC 0-8 ساعت 0.97 با و بدون اسپمیفن بود. مشخص نیست که آیا اسپمیفن بر فارماکوکینتیک داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19 تأثیر می گذارد، زیرا فاصله زمانی قابل توجهی بین تجویز اوسپمیفن و امپرازول وجود دارد. بوپروپیون اوسپمیفن 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت هفت روز متوالی بعد از وعده غذایی عصر در شانزده زن یائسه (برای CYP2B6*6 هموزیگوت نبود) تجویز شد. در روز 8 پس از یک شب ناشتا، یک دوز 150 میلی گرمی از بوپروپیون رهش پایدار در صبح در شرایط ناشتا تجویز شد. نسبت متوسط ​​هندسی (90% CI) برای بوپروپیون با و بدون ospemifene برای C max و AUC 0-inf به ترتیب 0.82 (0.75-0.91) و 0.81 (0.77-0.86) بود. نسبت متوسط ​​هندسی (90٪ CI) برای هیدروکسی بوپروپیون، یک متابولیت فعال تشکیل شده از طریق CYP2B6، با و بدون اسپمیفن برای C max و AUC 0-inf به ترتیب 1.16 (1.09-1.24) و 0.98 (0.92-1.04) بود. میدازولام اوسپمیفن 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز در پانزده زن یائسه تجویز شد. در روز 14، یک دوز 5 میلی گرمی از میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4) تجویز شد. تمام دوزهای میدازولام و اسپمیفن در صبح در حالت تغذیه (یعنی بعد از یک صبحانه استاندارد و هر روز در ساعت معین) تجویز شد. نسبت متوسط ​​هندسی (90% CI) برای میدازولام با و بدون اسپمیفن برای C max و AUC 0-inf به ترتیب 1.05 (0.95-1.16) و 0.87 (0.82-0.92) بود.

جذب پس از یک بار مصرف خوراکی قرص 60 میلی گرمی OSPHENA در زنان یائسه در شرایط ناشتا، حداکثر غلظت سرمی متوسط ​​تقریباً 2 ساعت (محدوده: 1 تا 8 ساعت) پس از مصرف به دست آمد (شکل 2 را ببینید). میانگین ospemifene C max و AUC 0-inf به ترتیب ng/mL 533 و ng∙hr/mL 4165 بود. پس از یک بار مصرف خوراکی قرص 60 میلی گرمی OSPHENA در زنان یائسه با یک وعده غذایی پرچرب/کالری بالا (860 کیلو کالری)، C max تقریباً در 2.5 ساعت (محدوده: 1 تا 6 ساعت) پس از مصرف به دست آمد. میانگین ospemifene C max و AUC 0-inf به ترتیب 1198 نانوگرم در میلی لیتر و 7521 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. فراهمی زیستی مطلق ospemifene مورد ارزیابی قرار نگرفت. Ospemifene کمتر از دوز متناسب با فرمولاسیون کپسول ospemifene از 25 تا 200 میلی گرم است. تجمع اسپمیفن با توجه به AUC 0-inf تقریباً 2 بعد از دوازده هفته مصرف روزانه بود. حالت پایدار پس از نه روز تجویز ospemifene به دست آمد. شکل 2: نمایه میانگین غلظت سرمی اوسپمیفن به دنبال یک تجویز خوراکی قرص 60 میلی گرمی OSPHENA در زنان یائسه تحت شرایط تغذیه (N=28) و ناشتا (N=91) در یک مقایسه مطالعات متقابل، قرص 60 میلی گرمی OSPHENA تک دوز تجویز شده همراه با یک وعده غذایی پرچرب/کالری (860 کیلو کالری) در زنان یائسه، Cmax و AUC 0-inf را به ترتیب 2.3 و 1.7 برابر نسبت به شرایط ناشتا افزایش داد. نیمه عمر حذف و زمان رسیدن به حداکثر غلظت (T max) در حضور غذا بدون تغییر بود. در دو مطالعه تأثیر غذا در مردان سالم با استفاده از فرمول‌های مختلف قرص ospemifene، C max و AUC 0-inf به ترتیب 2.3 و 1.8 برابر با یک وعده غذایی کم چربی/کم کالری (300 کیلو کالری) و به ترتیب 3.6 و 2.7 برابر با kcal/0 کالری بالا افزایش یافت. وضعیت ناشتا OSPHENA باید همراه با غذا مصرف شود [به مقدار و نحوه مصرف (2.1) مراجعه کنید]. توزیع OSPHENA بسیار (بیش از 99 درصد) به پروتئین های سرم متصل می شود. حجم ظاهری توزیع 448 لیتر است. متابولیسم آزمایش‌های آزمایشگاهی با میکروزوم‌های کبد انسان نشان داد که ospemifene عمدتاً از طریق CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 متابولیسم می‌شود. متابولیت اصلی 4-هیدروکسی اسپمیفن بود. پاکسازی ظاهری کل بدن با استفاده از رویکرد جمعیت 9.16 لیتر در ساعت است. دفع نیمه عمر نهایی ظاهری اسپمیفن در زنان یائسه تقریباً 26 ساعت است. پس از مصرف خوراکی ospemifene، تقریباً 75٪ و 7٪ از دوز به ترتیب از طریق مدفوع و ادرار دفع می شود. کمتر از 0.2٪ از دوز ospemifene بدون تغییر در ادرار دفع می شود. استفاده در جمعیت های خاص در کودکان فارماکوکینتیک اسپمیفن در بیماران اطفال ارزیابی نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. سالمندان هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک ospemifene با توجه به سن (محدوده 40 تا 80 سال) مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. Race Race اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک اسپمیفن نداشت. نارسایی کلیوی در زنان با نارسایی شدید کلیوی (CrCL <30 میلی لیتر در دقیقه)، C max و AUC 0-inf برای ospemifene پس از یک دوز 60 میلی گرمی تجویز شده با یک وعده غذایی پرچرب/پر کالری به ترتیب 21% کمتر و 20% بیشتر بود. نارسایی کبدی در زنان با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A)، C max و AUC 0-inf برای اسپمیفن پس از یک دوز 60 میلی گرمی که همراه با یک وعده غذایی پرچرب/کالری تجویز شده بود، به ترتیب 21% و 9.1% کمتر از عملکرد کبدی در زنان بود. در زنان مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، C max و AUC 0-inf برای اسپمیفن پس از یک دوز 60 میلی گرمی با یک وعده غذایی پرچرب/کالری بالا به ترتیب 1 و 29 درصد بیشتر از زنان با عملکرد طبیعی کبد بود. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک اسپمیفن ارزیابی نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید. تداخلات دارویی Ospemifene عمدتاً توسط CYP3A4 و CYP2C9 متابولیزه می شود. CYP2C19 و سایر مسیرها به متابولیسم اسپمیفن کمک می کنند. به منظور کاهش قدرت، ospemifene به عنوان یک مهارکننده ضعیف برای CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2C8، CYP2D6 و CYP3A4 در مطالعات آزمایشگاهی پیشنهاد شد. Ospemifene یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین قابل توجه در شرایط آزمایشگاهی نیست. هیچ مطالعه انتقال دهنده در داخل بدن انجام نشد. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک Ospemifene Fluconazole (مهارکننده CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19) فلوکونازول (یک CYP3A متوسط / CYP2C9 قوی / CYP2C9 قوی / CYP2C9 متوسط / CYP2C19 متوسط در روز 2000 میلی‌گرم از مهارکننده‌های CYP2C19) داده شد. روزهای 2 تا 5 در شرایط ناشتا. در روز 5 تقریباً یک ساعت پس از تجویز فلوکونازول، 60 میلی گرم ospemifene بعد از صبحانه (دو برش نان با ژامبون، پنیر، چند تکه خیار و/یا گوجه فرنگی و آبمیوه) تجویز شد. فلوکونازول 200 میلی گرم به مدت سه روز دیگر تحت شرایط ناشتا مصرف شد. دوزهای متعدد فلوکونازول در چهارده زن یائسه Cmax و AUC 0-inf اسپمیفن را به ترتیب 1.7 و 2.7 برابر افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. ریفامپین (CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19 القاء کننده) ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز متوالی (حداقل یک ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا داده می شود) در اواخر بعد از ظهر تجویز شد. در روز 6 پس از یک شب ناشتا، 60 میلی گرم ospemifene در صبح پس از تغذیه تحت شرایط تغذیه (دو تکه نان با ژامبون، پنیر، چند تکه خیار و/یا گوجه فرنگی و آبمیوه) تجویز شد. دوزهای متعدد ریفامپین 600 میلی گرم در دوازده زن یائسه به ترتیب Cmax و AUC 0-inf اسپمیفن را به میزان 51% و 58% کاهش داد. انتظار می رود ریفامپین و سایر القاء کننده های CYP3A4 باعث کاهش مواجهه سیستمیک با اسپمیفن شوند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. کتوکونازول (مهارکننده CYP3A4) کتوکونازول 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز متوالی بعد از صبحانه تجویز شد. در روز 5 پس از یک شب ناشتا، کتوکونازول 400 میلی گرم و اسپمیفن 60 میلی گرم تحت شرایط تغذیه همزمان (دو تکه نان با ژامبون، پنیر، چند تکه خیار و/یا گوجه فرنگی و آب میوه) تجویز شدند. تجویز کتوکونازول یک بار در روز به مدت 3 روز دیگر (روزهای 6 تا 8) ادامه یافت. تجویز همزمان یک دوز 60 میلی گرمی اسپمیفن و دوزهای متعدد کتوکونازول در دوازده زن یائسه، Cmax و AUC 0-inf را به ترتیب 1.5 و 1.4 برابر افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. امپرازول (مهارکننده CYP2C19) امپرازول (یک مهارکننده CYP2C19 متوسط) 40 میلی گرم به مدت 5 روز تجویز شد. در روز پنجم، تقریباً یک ساعت پس از تجویز امپرازول، اسپمیفن 60 میلی گرم بعد از صبحانه (دو تکه نان با ژامبون، پنیر، چند تکه خیار و/یا گوجه فرنگی و آبمیوه) تجویز شد. دوزهای متعدد امپرازول در چهارده زن یائسه Cmax و AUC 0-inf را به ترتیب 1.20 و 1.17 برابر افزایش داد. اثر Ospemifene بر فارماکوکینتیک داروی همزمان وارفارین Ospemifene 60 میلی گرم پس از یک صبحانه سبک (دو تکه نان با ژامبون و پنیر و آبمیوه) یک بار در روز به مدت 12 روز در شانزده زن یائسه که مشخص شد متابولیزه کننده سریع CYP یا CYP29 هستند (CYP2*99) داده شد. CYP2C9*1/*2). در روز 8، یک دوز واحد وارفارین 10 میلی گرم و ویتامین K 10 میلی گرم یک ساعت پس از یک صبحانه سبک تجویز شد. نسبت متوسط ​​هندسی (90% CI) برای S-وارفارین با و بدون اسپمیفن برای C max و AUC 0-inf به ترتیب 0.97 (0.92-1.02) و 0.96 (0.91-1.02) بود. دوزهای چندگانه ospemifene تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک یک دوز وارفارین نداشت. هیچ مطالعه ای با دوزهای متعدد وارفارین انجام نشد. امپرازول اوسپمیفن 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز پس از یک وعده غذایی سبک در اواخر بعد از ظهر در چهارده زن یائسه تجویز شد. در روز 8 پس از یک شب ناشتا، یک دوز 20 میلی گرمی امپرازول در صبح حداقل 10 ساعت تجویز شد. ospemifene در روز 8 داده نشد. نسبت متوسط ​​هندسی برای شاخص متابولیک (امپرازول/5-هیدروکسیومپرازول) در غلظت در زمان 3 ساعت و برای AUC 0-8 ساعت 0.97 با و بدون اسپمیفن بود. مشخص نیست که آیا اسپمیفن بر فارماکوکینتیک داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19 تأثیر می گذارد، زیرا فاصله زمانی قابل توجهی بین تجویز اوسپمیفن و امپرازول وجود دارد. بوپروپیون اوسپمیفن 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت هفت روز متوالی بعد از وعده غذایی عصر در شانزده زن یائسه (برای CYP2B6*6 هموزیگوت نبود) تجویز شد. در روز 8 پس از یک شب ناشتا، یک دوز 150 میلی گرمی از بوپروپیون رهش پایدار در صبح در شرایط ناشتا تجویز شد. نسبت متوسط ​​هندسی (90% CI) برای بوپروپیون با و بدون ospemifene برای C max و AUC 0-inf به ترتیب 0.82 (0.75-0.91) و 0.81 (0.77-0.86) بود. نسبت متوسط ​​هندسی (90٪ CI) برای هیدروکسی بوپروپیون، یک متابولیت فعال تشکیل شده از طریق CYP2B6، با و بدون اسپمیفن برای C max و AUC 0-inf به ترتیب 1.16 (1.09-1.24) و 0.98 (0.92-1.04) بود. میدازولام اوسپمیفن 60 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز در پانزده زن یائسه تجویز شد. در روز 14، یک دوز 5 میلی گرمی از میدازولام (یک سوبسترای CYP3A4) تجویز شد. تمام دوزهای میدازولام و اسپمیفن در صبح در حالت تغذیه (یعنی بعد از یک صبحانه استاندارد و هر روز در ساعت معین) تجویز شد. نسبت متوسط ​​هندسی (90% CI) برای میدازولام با و بدون اسپمیفن برای C max و AUC 0-inf به ترتیب 1.05 (0.95-1.16) و 0.87 (0.82-0.92) بود.