اوتسکونازول

VIVJOA™ یک ضد قارچ آزول است که برای کاهش بروز کاندیدیازیس عود کننده ولوواژینال (RVVC) در زنان با سابقه RVVC که دارای پتانسیل باروری نیستند نشان داده شده است. (1)

1.1 کاندیدیازیس ولوواژینال VIVJOA برای کاهش بروز کاندیدیازیس ولوواژینال مکرر (RVVC) در زنان با سابقه RVVC که پتانسیل باروری ندارند نشان داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص، و در مطالعات 1.3 مراجعه کنید.

1.2 استفاده اگر نمونه هایی برای کشت قارچ قبل از درمان به دست آید، درمان ضد قارچی ممکن است قبل از مشخص شدن نتایج کشت ها انجام شود. با این حال، هنگامی که این نتایج در دسترس قرار گرفت، درمان ضد قارچی باید متناسب با آن تنظیم شود.

دو رژیم دوز توصیه شده VIVJOA وجود دارد: یک رژیم فقط VIVJOA و یک رژیم Fluconazole/VIVJOA. از یکی از این دو رژیم دارویی استفاده کنید. (2.1) VIVJOA را به صورت خوراکی همراه با غذا تجویز کنید. ( 2.1 ) برای رژیم دوز فقط VIVJOA: ( 2.2 ) در روز 1: VIVJOA 600 میلی گرم (به عنوان یک دوز واحد)، سپس در روز 2: تجویز VIVJOA 450 میلی گرم (به عنوان یک دوز واحد)، سپس از روز 14 شروع می شود: VIVJOA 150 میلی گرم یک بار در هفته (هر 7 روز) به مدت 11 هفته (هفته 2 تا 12) تجویز شود. برای رژیم دارویی Fluconazole/VIVJOA، فلوکونازول را تجویز کنید و: (2.3) در روز 1، روز 4 و روز 7: فلوکونازول 150 میلی گرم را به صورت خوراکی مصرف کنید، سپس در روزهای 14 تا 20: VIVJOA را 150 میلی گرم در روز به مدت 150 میلی گرم در روز به مدت 7 روز تجویز کنید. VIVJOA 150 میلی گرم یک بار در هفته (هر 7 روز) به مدت 11 هفته (هفته 4 تا 14) تجویز شود.

2.1 مروری بر دوز و دستورالعمل های تجویز مهم دو رژیم دوز توصیه شده VIVJOA وجود دارد: یک رژیم فقط VIVJOA و یک رژیم Fluconazole/VIVJOA. از یکی از دو رژیم دوز زیر استفاده کنید: رژیم دوز فقط VIVJOA [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید] رژیم دوز فلوکونازول/VIVJOA [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. VIVJOA را به صورت خوراکی همراه با غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کپسول ها را به طور کامل ببلعید. کپسول ها را نجوید، خرد نکنید، حل نکنید یا باز نکنید.

2.2 رژیم دوز فقط VIVJOA برای رژیم دوز فقط VIVJOA: در روز 1: VIVJOA 600 میلی گرم (به عنوان یک دوز واحد)، سپس در روز 2: تجویز VIVJOA 450 میلی گرم (به عنوان یک دوز واحد)، سپس شروع در روز 14 V0JOmini یک بار (یک بار در هفته VIVJOA) روز) به مدت 11 هفته (هفته 2 تا 12).

2.3 رژیم دارویی فلوکونازول / VIVJOA برای رژیم دوز فلوکونازول / VIVJOA، فلوکونازول را تجویز کنید و: در روز 1، روز 4 و روز 7: فلوکونازول 150 میلی گرم خوراکی تجویز کنید، سپس در روزهای 14 تا 20: روزانه یک بار در روز V5J، V5JO را یک بار مصرف کنید. 28: VIVJOA 150 میلی گرم یک بار در هفته (هر 7 روز) به مدت 11 هفته (هفته 4 تا 14) تجویز شود.

کپسول های VIVJOA: 150 میلی گرم اتسکونازول در کپسول های ژلاتین سخت اسطوخودوس که با OTE 150 با جوهر سیاه چاپ شده است. فلوکونازول در کارتن عرضه نمی شود. کپسول: 150 میلی گرم اتسکونازول (فلوکونازول در کارتن موجود نیست). (3)

VIVJOA در موارد زیر منع مصرف دارد: زنان دارای پتانسیل باروری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.3)] زنان باردار و شیرده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید، و استفاده در جمعیت های خاص (8.2) با حساسیت بیش از حد شناخته شده] 8. اوتسکونازول زنان دارای پتانسیل باروری (4)، (5.1)، (8.3) زنان باردار و شیرده (4)، (8.1)، (8.2) حساسیت مفرط به اتسکونازول (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت جنینی- جنینی: بر اساس مطالعات حیوانی، VIVJOA ممکن است باعث آسیب جنین شود. دوره قرار گرفتن در معرض دارو تقریباً 690 روز (بر اساس 5 برابر نیمه عمر اوتسکونازول) از کاهش کافی خطرات سمیت جنینی و جنینی جلوگیری می کند. به بیماران توصیه کنید که VIVJOA در زنان دارای پتانسیل باروری و در زنان باردار و شیرده به دلیل خطرات احتمالی برای جنین یا نوزاد شیرده منع مصرف دارد. (5.1، 8.1، 8.2، 8.3)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی VIVJOA در زنان دارای پتانسیل باروری و در زنان باردار و شیرده منع مصرف دارد. بر اساس مطالعات حیوانی، VIVJOA ممکن است باعث آسیب جنین شود. دوره قرار گرفتن در معرض دارو تقریباً 690 روز (بر اساس 5 برابر نیمه عمر اوتسکونازول) از کاهش کافی خطرات سمیت جنینی و جنینی جلوگیری می کند. ناهنجاری های چشمی در فرزندان موش های باردار با دوز 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی از طریق شیردهی در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد مشاهده شد. ناهنجاری های چشمی مشاهده شده شامل آب مروارید، کدورت، اگزوفتالموس/بوفتالموس، آتروفی عصب بینایی/شبکیه، دژنراسیون عدسی و خونریزی بود. ناهنجاری های چشمی در دوزهای حدود 3.5 برابر مواجهه بالینی حالت پایدار که در بیماران تحت درمان برای RVVC دیده می شود، رخ داده است. به بیماران توصیه کنید که VIVJOA در زنان با پتانسیل باروری، و در زنان باردار و شیرده به دلیل خطرات احتمالی برای جنین یا نوزاد شیرده منع مصرف دارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.2، 8.3) مراجعه کنید.

سوبستراهای BCRP (پروتئین مقاوم به سرطان پستان): مصرف همزمان VIVJOA با سوبستراهای BCRP ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای BCRP هستند افزایش دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این داروها را افزایش دهد. از کمترین دوز اولیه ممکن از سوبسترای BCRP استفاده کنید یا دوز داروهای سوبسترا را کاهش دهید و از نظر عوارض جانبی نظارت کنید. (7.1)

7.1 اثر VIVJOA بر سایر داروها BCRP (پروتئین مقاوم در برابر سرطان پستان) بسترهای انتقال دهنده Oteseconazole یک مهارکننده BCRP است. مصرف همزمان VIVJOA با سوبستراهای BCRP (به عنوان مثال، روزوواستاتین) ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای BCRP (مانند روزوواستاتین) را افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این داروها را افزایش دهد. از کمترین دوز شروع ممکن از سوبسترای BCRP استفاده کنید یا دوز داروی سوبسترا را کاهش دهید و از نظر عوارض جانبی نظارت کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بروز > 2%) سردرد و حالت تهوع بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mycovia Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-855-299-0637 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 580 بیمار در سه کارآزمایی بالینی (کارآزمایی 1، کارآزمایی 2، و کارآزمایی 3) با VIVJOA تحت درمان قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران در کارآزمایی‌های بالینی زنان مبتلا به RVVC بودند که درمان VIVJOA را به مدت 12 هفته دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت بیماران 34 سال (محدوده 78-16 سال) بود که 84 درصد بیماران 18 تا 44 سال و 16 درصد بیماران 45 سال و بالاتر بودند. اگرچه زنان دارای پتانسیل باروری در داده‌های ایمنی بالینی گنجانده شده‌اند، VIVJOA در زنان با پتانسیل باروری به دلیل خطر سمیت جنینی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.4) مراجعه کنید. جمعیت آزمایشات بالینی 75٪ (435/580) سفیدپوست، 17٪ (96/580) سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 6٪ (36/580) آسیایی، و 2٪ (13/580) زنان دیگر بودند. پانزده درصد (86/580) از کل زنان اسپانیایی/لاتین بودند. بیمارانی که در مراحل القایی و نگهداری کارآزمایی‌های بالینی ثبت‌نام کرده بودند، با رژیم‌های دوز مختلف VIVJOA در مقابل مقایسه‌کننده‌ها درمان شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. واکنش نامطلوبی که منجر به قطع در 1 بیمار از 580 (0.2%) بیماران تحت درمان با VIVJOA شد، درماتیت آلرژیک بود. به طور کلی، درصد مشابهی از عوارض جانبی جدی و واکنش‌های جانبی منجر به قطع دارو در گروه‌های دوز بیماران VIVJOA و مقایسه‌کننده گزارش شد. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (شود بیش از 2٪) در بین بیماران تحت درمان با VIVJOA در کارآزمایی 1، کارآزمایی 2 و کارآزمایی 3، سردرد (شامل سردرد، میگرن، سردردهای سینوسی) (7.4٪) و حالت تهوع (3.6٪) بود. سایر عوارض جانبی واکنش‌های جانبی انتخاب شده زیر در کمتر از 2% از بیماران دریافت کننده VIVJOA در کارآزمایی 1، کارآزمایی 2 و کارآزمایی 3 رخ داد: بررسی‌های آزمایشگاهی: افزایش کراتین فسفوکیناز خون اختلالات گوارشی: سوء هاضمه اختلالات عروقی: گرگرفتگی اختلالات کلیوی و ادراری: سوزش ادرار اختلالات دستگاه تناسلی و پستان: منوراژی (شامل خونریزی ناحیه تناسلی، منوراژی، خونریزی منومتروراژین، خونریزی واژی، خونریزی رحمی). متروراژی؛ تحریک ولوواژینال (شامل احساس سوزش ولوواژینال، ناراحتی ولوواژینال و درد ولوواژینال) یافته های آزمایشگاهی افزایش کراتین فسفوکیناز سرم کراتین فسفوکیناز (CPK) (یک نشانگر غیرمستقیم آسیب عضلانی/نکروز) برابر با 1 برابر بیشتر از حد طبیعی بود. 11 بیمار (1.9%) تحت درمان با VIVJOA در مقابل 2 (0.7%) بیماران در گروه های مقایسه کننده در طول کارآزمایی های بالینی VIVJOA. ارتفاعات گذرا بود.

خلاصه خطر VIVJOA در زنان با پتانسیل باروری و در زنان باردار منع مصرف دارد. بر اساس مطالعات حیوانی، VIVJOA ممکن است در هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. علاوه بر این، دوره قرار گرفتن در معرض دارو حدوداً 690 روز (بر اساس 5 برابر نیمه عمر اوتسکونازول) از کاهش کافی خطرات سمیت جنینی و جنینی جلوگیری می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ناهنجاری‌های چشمی در یک مطالعه حیوانی قبل و بعد از تولد در فرزندان موش‌ها مشاهده شد که از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی اتسکونازول در دوزهایی حدود 3.5 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس مقایسه‌های AUC تجویز کردند (به داده‌ها مراجعه کنید). ناهنجاری های چشمی مشاهده شده شامل آب مروارید، کدورت، اگزوفتالموس/بوفتالموس، آتروفی عصب بینایی/شبکیه، دژنراسیون عدسی و خونریزی بود. داده های انسانی محدودی در زنان باردار که در طول آزمایشات بالینی در معرض VIVJOA قرار گرفتند، وجود دارد. این داده ها برای رد خطر احتمالی آب مروارید یا سایر ناهنجاری های چشمی در نوزادان انسان کافی نیست. داده‌های حیوانی رشد جنینی موش و خرگوش پس از تجویز خوراکی اوتسکونازول بررسی شد. هیچ سمیت جنینی یا ناهنجاری در 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پس از تجویز اتسکونازول در طول اندام زایی در موش های باردار در دوزهای حدود 10 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض انسان برای RVVC بر اساس مقایسه AUC وجود نداشت. سقط جنین در خرگوش ها در حضور سمیت مادری (کاهش افزایش وزن بدن با کاهش مصرف غذا) رخ داد، اما هیچ ناهنجاری در 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پس از تجویز اتسکونازول در طول ارگانوژنز در خرگوش های باردار حدود 6 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض انسان برای RVVC بر اساس مقایسه AUC وجود نداشت. ناهنجاری‌های چشمی از جمله آب مروارید، کدورت، اگزوفتالموس/بوفتالموس، آتروفی عصب بینایی/شبکیه، دژنراسیون عدسی و خونریزی در فرزندان موش‌هایی که از روز ششم بارداری تا روز 20 شیردهی با دوز 7.5 میلی‌گرم بر 3 میلی‌گرم سانتی‌گراد بر اساس دوز 5/3 میلی‌گرم سانتی‌گراد در روز توصیه شده بر اساس دوز 5/5 میلی‌گرم سانتی‌گراد در روز توصیه می‌شود، ناهنجاری‌های چشمی مشاهده شد. مقایسه ها). در این مطالعات قبل و بعد از زایمان در هیچ دوزی تاثیری بر بارداری یا زایمان وجود نداشت.

VIVJOA در زنان دارای پتانسیل باروری منع مصرف دارد. بر اساس مطالعات حیوانی، VIVJOA ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار یا آسیب احتمالی برای نوزاد شیرده شود. دوره قرار گرفتن در معرض دارو تقریباً 690 روز (بر اساس 5 برابر نیمه عمر اتسکونازول) از کاهش کافی خطرات سمیت جنینی-جنی مرتبط با استفاده از VIVJOA جلوگیری می کند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، 8.2، و موارد مصرف (8.1 خاص) مراجعه کنید. فارماکولوژی بالینی (12.3) ] . ایمنی و اثربخشی VIVJOA در زنان اطفال قبل از قاعدگی ثابت نشده است.

مطالعات بالینی VIVJOA شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

VIVJOA (کپسول اوتسکونازول) حاوی اوتسکونازول است که یک عامل ضد قارچ خوراکی آزول است. نام شیمیایی اوتسکونازول (R)-2-(2،4-دی فلوروفنیل)-1،1-دی فلوئورو-3-(1H-تترازول-1-ایل)-1-(5-(4-(2،2،2-تری فلوئورواتوکسی)فنیل) پیریدین-2- یل) پروپان اتان-2، یرول است. α-(2،4-دی فلوروفنیل)-β β-دی فلوئورو-α-(1H-تترازول-1-ایل متیل)-5-(4-(2،2،2-تری فلوئورواتوکسی) فنیل)-، (αR)-. فرمول تجربی C 23 H 16 F 7 N 5 O 2 است. وزن مولکولی 527.39 گرم بر مول است. فرمول ساختاری این است که Oteseconazole یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید است و عملاً در آب در محدوده pH 1 تا 9 نامحلول است اما در انواع حلال‌های آلی محلول است. هر کپسول اوتسکونازول، برای مصرف خوراکی، حاوی 150 میلی گرم اتسکونازول و مواد غیرفعال زیر است: سدیم کراسکارملوز، هیدروکسی پروپیل سلولز، لاکتوز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده و سدیم لوریل سولفات. پوسته کپسول و اجزای چاپ: FD&C آبی #1، FD&C قرمز #3، ژلاتین، Opacode SW-9008/SW-9009 و دی اکسید تیتانیوم. حاوی هیچ ماده ای نیست که از دانه های حاوی گلوتن (گندم، جو یا چاودار) ساخته شده باشد. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر Oteseconazole یک داروی ضد قارچ است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه و پاسخ اوتسکونازول و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب در 5 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده، VIVJOA فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک AUC اتسکونازول تقریباً دوز را به تناسب افزایش داد در حالی که C max به نسبت دوز 20 میلی گرم (0.13 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 320 میلی گرم (0.53 برابر بالاترین دوز توصیه شده) به نسبت کمتر از دوز افزایش یافت. پارامترهای فارماکوکینتیک Oteseconazole مرتبط با تجویز رژیم دوز توصیه شده VIVJOA در جدول 1 ارائه شده است. میانگین (± SD) C max (µg/mL) 2.8 (1.25) AUC 24h (h∙µg/mL) 64.2 (29.4) Cmin (µg/mL) 2.5 (1.19) جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی اوتسه‌کونازول تقریباً 5 ساعت بود. تأثیر تجویز غذای VIVJOA با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (800-1000 کالری). 50٪ چربی) Cmax و AUC 0-72 ساعت را 45٪ و 36٪ افزایش داد، اما تفاوت معنی داری با یک وعده غذایی کم چرب و کم کالری مشاهده نشد. توزیع حجم مرکزی توزیع اوتسکونازول تقریباً 423 لیتر است. اوتسکونازول 99.5-99.7٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. مطالعات حیوانی نشان داد که قرار گرفتن در معرض oteseconazole در بافت واژن با قرار گرفتن در معرض پلاسما قابل مقایسه است. حذف نیمه عمر نهایی اوتسکونازول تقریباً 138 روز است. متابولیسم اتسکونازول متابولیسم قابل توجهی ندارد. دفع پس از تجویز خوراکی اوتسکونازول نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 56٪ از دوز نشاندار شده رادیواکتیو در مدفوع عمدتاً از طریق دفع صفراوی و 26٪ از طریق ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک اتسکونازول بر اساس جنس، نژاد/قومیت یا نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی سوبستراهای BCRP: Oteseconazole Cmax و AUC 0-24h روزوواستاتین، یک سوبسترای BCRP را به ترتیب 118% و 114% افزایش داد. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر در هنگام تجویز همزمان با اوتسکونازول مشاهده نشد: میدازولام (سوبسترای حساس CYP3A4)، اتینیل استرادیول (سوبسترای CYP3A4)، نورتیندرون (سوبسترای CYP3A4)، یا دیگوکسین (P-g).

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی: اوتسکونازول یک مهارکننده متالوآنزیم آزول است که استرول قارچی، 14αدمیلاز (CYP51) را هدف قرار می دهد، آنزیمی که مرحله اولیه در مسیر بیوسنتزی ارگوسترول، یک استرول مورد نیاز برای تشکیل غشای قارچی و سلولی را کاتالیز می کند. مهار CYP51 منجر به تجمع استرول های 14 متیله می شود که برخی از آنها برای قارچ ها سمی هستند. از طریق گنجاندن یک گروه اتصال دهنده فلزی تترازول، اتسکونازول تمایل کمتری به آنزیم های CYP انسانی دارد. مقاومت: پتانسیل افزایش حداقل غلظت های مهاری (MIC) نسبت به اتسکونازول در شرایط آزمایشگاهی از جمله مکانیسم های خاص مقاومت ارزیابی شده است. افزایش در MIC اتسکونازول با تنظیم دخل و خرج پمپ های جریان CDR1، MDR1، و هدف آزول، لانوسترول 14-آلفا-دمتیلاز (CYP51) همراه بود. در برابر برخی گونه های کاندیدا. oteseconazole فعالیت in vitro معنی‌داری را در برابر ایزوله‌های بالینی مقاوم به فلوکونازول حفظ کرد. فعالیت ضد میکروبی: داده های in vitro زیر در دسترس است، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. نشان داده شده است که اوتسکونازول در برابر اکثر ایزوله‌های میکروارگانیسم‌های زیر مرتبط با RVVC فعال است [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.1)]: Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Candida lusitaniae Candida dubliniensis

Oteseconazole یک داروی ضد قارچ است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

روابط مواجهه-پاسخ اوتسکونازول و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب در 5 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض دوز توصیه شده، VIVJOA فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

AUC اتسکونازول تقریباً به تناسب دوز افزایش یافت در حالی که C max به نسبت دوز 20 میلی گرم (0.13 برابر کمترین دوز توصیه شده) به 320 میلی گرم (0.53 برابر بالاترین دوز توصیه شده) به طور متناسب کمتر از دوز افزایش یافت. پارامترهای فارماکوکینتیک اوتسکونازول مرتبط با تجویز رژیم دوز توصیه شده VIVJOA در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) پارامتر PK Oteseconazole پس از تجویز دوز مکرر VIVJOA در دوز توصیه شده تایید شده برای RVVC در پایان درمان. میانگین (± SD) C max (µg/mL) 2.8 (1.25) AUC 24h (h∙µg/mL) 64.2 (29.4) Cmin (µg/mL) 2.5 (1.19) جذب زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی اوتسه‌کونازول تقریباً 5 ساعت بود. اثر تجویز غذای VIVJOA با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (800-1000 کالری؛ 50٪ چربی) C max و AUC 0-72 ساعت را 45٪ و 36٪ افزایش داد، اما تفاوت معنی داری با یک وعده غذایی کم چرب و کم کالری مشاهده نشد. توزیع حجم مرکزی توزیع اوتسکونازول تقریباً 423 لیتر است. اوتسکونازول 99.5-99.7٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. مطالعات حیوانی نشان داد که قرار گرفتن در معرض oteseconazole در بافت واژن با قرار گرفتن در معرض پلاسما قابل مقایسه است. حذف نیمه عمر نهایی اوتسکونازول تقریباً 138 روز است. متابولیسم اتسکونازول متابولیسم قابل توجهی ندارد. دفع پس از تجویز خوراکی اوتسکونازول نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 56٪ از دوز نشاندار شده رادیواکتیو در مدفوع عمدتاً از طریق دفع صفراوی و 26٪ از طریق ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک اتسکونازول بر اساس جنس، نژاد/قومیت یا نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی سوبستراهای BCRP: Oteseconazole Cmax و AUC 0-24h روزوواستاتین، یک سوبسترای BCRP را به ترتیب 118% و 114% افزایش داد. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر در هنگام مصرف همزمان با اوتسکونازول مشاهده نشد: میدازولام (سوبسترای CYP3A4 حساس)، اتینیل استرادیول (سوبسترای CYP3A4)، نورتیندرون (سوبسترای CYP3A4)، یا دیگوکسین (سوبسترای P-gp).

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی هیچ افزایشی در بروز تومورها به دنبال تجویز خوراکی روزانه اوتسکونازول به موش های Tg.rasH2 به مدت 6 ماه در دوزهای mg/kg/day 5 (نر) و mg/kg/day 15 (ماده ها) مشاهده نشد که به ترتیب تا حداکثر 3، و 10 برابر با RV، 10 برابر ولتاژ انسانی است. مقایسه AUC در یک مطالعه سرطان‌زایی خوراکی، موش‌های Sprague Dawley دوزهای 0.5، 1.5، یا 5 mg/kg/day oteseconazole یک بار در روز به مدت 90 هفته دریافت کردند. دوز بالا در ابتدا از 5 به 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به دلیل مرگ و میر بیش از حد در مردان و کاهش وزن بدن در زنان کاهش یافت. در مردان، افزایش بروز آدنوم سلول لیدیگ بیضه ها و آدنوم/کارسینوم سلول فولیکولی تیروئید (ترکیب) در ≥1.5 میلی گرم/کیلوگرم در روز (مشابه حداکثر قرار گرفتن در معرض انسان برای RVVC بر اساس مقایسه AUC) افزایش یافت. در زنان، آدنوم سلول فولیکولی تیروئید و کارسینوم (ترکیب) در ≥1.5 mg/kg/day (مشابه حداکثر قرار گرفتن در معرض انسان برای RVVC بر اساس مقایسه AUC) و کارسینوم تیروئید 5 تا 3 mg/kg/day (5 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس RAUC) افزایش یافت. یافته های لیدیگ و تیروئید ارتباط نامشخصی با انسان دارند. جهش زایی Oteseconazole در روش جهش معکوس باکتریایی، سنجش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی و سنجش میکرونوکلئوس در موش‌ها منفی بود. اختلال در باروری موش‌های صحرایی نر دوزهای خوراکی روزانه 0، 0.5، 3 یا 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز اوتسکونازول از 42 روز قبل از جفت شدن با ماده‌های درمان‌نشده، در طول دوره جفت‌گیری و پس از جفت‌گیری تا اتانازی در روز 76 درمان و پس از آن یک دوره بهبودی هفته‌ای 12 دریافت کردند. هیچ تأثیری بر پارامترهای باروری و/یا باروری در زمان جفت‌گیری با 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (7 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض انسان برای RVVC بر اساس مقایسه‌های AUC) وجود نداشت. افزایش بروز اسپرم غیرطبیعی در mg/kg/day 3 مشاهده شد و تعداد اسپرم ها با mg/kg/day 10 کاهش یافت. اگرچه باروری تحت تأثیر قرار نگرفت، غلظت اسپرم در پایان دوره بهبودی کاهش یافت. موش‌های ماده با دوزهای خوراکی روزانه 0، 1.5، 5، یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز اوتسکونازول از 28 روز قبل از زندگی مشترک با نرهای درمان نشده، در طول جفت‌گیری و تا روز 7 بارداری ادامه یافت. اگرچه هیچ تأثیری بر چرخه فحلی وجود نداشت، تأثیرات بر پارامترهای باروری و باروری در 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در حضور سمیت مادری مشاهده شد (11 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض انسان برای RVVC بر اساس مقایسه AUC).

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. مسمومیت جنینی- جنینی به بیماران توصیه کنید که VIVJOA در زنان با پتانسیل باروری و در زنان باردار منع مصرف دارد زیرا ممکن است به جنین آسیب برساند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید. شیردهی به بیماران توصیه کنید که VIVJOA در زنان شیرده منع مصرف دارد زیرا ممکن است به نوزاد شیرخوار آسیب برساند [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.2) را ببینید]. دستورالعمل های مهم تجویز به بیماران توصیه می شود که VIVJOA باید با غذا مصرف شود و کپسول ها باید به طور کامل بلعیده شوند و جویده نشوند، خرد شوند، حل شوند یا باز شوند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تجویز همزمان با بسترهای انتقال دهنده BCRP به بیماران توصیه کنید در صورت مصرف سوبسترای BCRP (مثلاً روزوواستاتین) به پزشک خود اطلاع دهند. مصرف همزمان با VIVJOA ممکن است قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای BCRP هستند افزایش دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این داروها را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

16.1 نحوه عرضه VIVJOA (کپسول اوتسکونازول) به عنوان کپسول ژلاتین سخت اسطوخودوس عرضه می شود. چاپ سیاه "OTE 150" بر روی کپسول و حاوی 150 میلی گرم اوتسکونازول. آنها در بسته بندی تاول 18 عددی (NDC 74695-823-18) در یک کیف پول مقاوم برای کودکان موجود هستند. یک بسته تاول در هر کیف پول و یک کیف پول در هر کارتن بیرونی وجود خواهد داشت. رژیم دوز فلوکونازول/VIVJOA در یک بسته تاول 18 عددی (NDC 74695-945-18) در یک کیف پول مقاوم برای کودکان است. یک بسته بلیستر VIVJOA (کپسول اوتسکونازول) در هر کیف پول و یک کیف پول در هر کارتن بیرونی وجود دارد. کارتن بیرونی و کیف پول حاوی موارد زیر است: "رژیم دوز فلوکونازول / VIVJOA" و "فلوکونازول جداگانه تجویز می شود". فلوکونازول در کارتن عرضه نمی شود.