اگزاپروزین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی را به بیماران اطلاع دهید. در صورت تداوم یا بدتر شدن آزمایشات غیرطبیعی کبد یا در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبد، آن را متوقف کنید. (5.3) پرفشاری خون: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید. (5.4، 7) نارسایی قلبی و ادم: از مصرف اگزاپروزین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. (5.5) سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی کنترل کنید. از مصرف اگزاپروزین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. (5.6) واکنش های آنافیلاکتیک: در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید. (5.7) تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین: اگزاپروزین در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید. (5.8) واکنش های جدی پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف اگزاپروزین را قطع کنید. (5.9) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): قطع و ارزیابی بالینی. (5.10) سمیت جنینی: استفاده از NSAID ها از جمله اگزاپروزین را بین 20 تا 30 هفته در بارداری به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین محدود کنید. به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین، از مصرف NSAIDها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید. (5.11، 8.1) سمیت خونی: هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیمارانی که علائم یا نشانه های کم خونی دارند، کنترل کنید. ( 5.12 , 7 )

5.1 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی سیکلواکسیژناز-2 (COX-2) تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده‌اند که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID، مانند اگزاپروزین، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف اگزاپروزین در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر اگزاپروزین در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.2 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله oxaprozin، باعث عوارض جانبی جدی دستگاه گوارش (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ می شوند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی می تواند در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار که در درمان NSAID دچار عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی می شود، علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2٪ تا 4٪ از بیمارانی که به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم معده و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین)، داروهای ضد انعقاد یا مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. استراتژی‌هایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID: از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه‌ترین مدت ممکن استفاده کنید. از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید. از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید. در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید. اگر مشکوک به یک عارضه جانبی جدی GI باشد، به سرعت ارزیابی و درمان را آغاز کنید و تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، اگزاپروزین را قطع کنید. در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.3 سمیت کبدی افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) (سه برابر یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان با NSAID در آزمایشات بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAIDها از جمله اگزاپروزین رخ دهد. علائم و نشانه های هشداردهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم "شبیه آنفولانزا") را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی)، فورا مصرف oxaprozin را قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید.

5.4 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله اگزاپروزین، می توانند منجر به شروع جدید فشار خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.5 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز همکاری کوکسیب و کارآزمایی‌های NSAID سنتی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از اگزاپروزین ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از مصرف اگزاپروزین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. در صورت استفاده از اگزاپروزین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.6 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از اگزاپروزین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. اثرات کلیوی اگزاپروزین ممکن است پیشرفت اختلال عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از پیش موجود تسریع کند. وضعیت صحیح حجم در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع اکساپروزین. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول استفاده از اگزاپروزین کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف اگزاپروزین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود فواید آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. اگر اگزاپروزین در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAID ها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.7 واکنش های آنافیلاکتیک اگزاپروزین با واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به اگزاپروزین و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین همراه بوده است [منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) را ببینید]. در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.8 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، اگزاپروزین در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که اگزاپروزین در بیماران مبتلا به آسم از قبل موجود (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر بگیرید.

5.9 واکنش های جدی پوستی NSAID ها، از جمله oxaprozin، می توانند عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS) و نکروز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. بیماران را در مورد علائم و نشانه های واکنش های جدی پوستی آگاه کنید و در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت بیش از حد، مصرف اگزاپروزین را قطع کنند. اگزاپروزین در بیمارانی که قبلاً واکنش‌های جدی پوستی به NSAID داشته‌اند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که NSAID ها مانند اگزاپروزین مصرف می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا علائمی، مصرف اگزاپروزین را قطع کرده و بلافاصله بیمار را ارزیابی کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها از جمله اگزاپروزین در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن خودداری کنید. NSAID ها، از جمله اگزاپروزین، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها، از جمله اگزاپروزین، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین هفته 20 تا 30 بارداری ضروری است، مصرف اگزاپروزین را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با اگزاپروزین بیش از 48 ساعت طول کشید، مانیتورینگ مایع آمنیوتیک را با سونوگرافی در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، اگزاپروزین را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.12 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص بر روی اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با اگزاپروزین علائم یا علائم کم خونی دارد، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله اگزاپروزین، ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین)، SSRI ها و مهارکننده های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.13 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی اگزاپروزین در کاهش التهاب و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.14 نظارت آزمایشگاهی از آنجایی که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی و آسیب کلیوی می‌تواند بدون علائم یا علائم هشداردهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی‌مدت NSAID را با شمارش کامل خون (CBC) و مشخصات شیمیایی به صورت دوره‌ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 6) مراجعه کنید.

5.15 حساسیت به نور اگزاپروزین با راش و/یا حساسیت خفیف به نور در آزمایشات پوستی همراه است. در برخی از بیماران در کارآزمایی‌های بالینی، افزایش بروز بثورات روی پوست در معرض آفتاب مشاهده شد.

برای تداخلات دارویی مهم با اگزاپروزین به جدول 2 مراجعه کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2: تداخلات دارویی مهم بالینی با داروهای اگزاپروزین که با هموستاز تداخل دارند تأثیر بالینی: اگزاپروزین و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان اگزاپروزین و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد. ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با مصرف همزمان اگزاپروزین با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین)، SSRIs و SNRI ها را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی آسپرین: مطالعات بالینی کنترل شده نشان داد که استفاده همزمان از NSAID ها و دوزهای ضد درد آسپرین هیچ اثر درمانی بیشتری نسبت به استفاده از NSAID ها به تنهایی ایجاد نمی کند. در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی از بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان اگزاپروزین و دوزهای ضد درد آسپرین به دلیل افزایش خطر خونریزی معمولاً توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. اگزاپروزین جایگزین آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیست. تأثیر بالینی مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های بتا: NSAID ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده های ACE، ARBs، یا مسدودکننده های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند. در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا دارای نارسایی کلیوی هستند، تجویز همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله: در طول مصرف همزمان اگزاپروزین و مهارکننده‌های ACE، ARBs یا مسدودکننده‌های بتا، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می‌آید. در طول مصرف همزمان اگزاپروزین و مهارکننده‌های ACE یا ARBs در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هنگامی که این داروها به طور همزمان تجویز می شوند، بیماران باید به اندازه کافی هیدراته شوند. عملکرد کلیه را در آغاز درمان همزمان و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. تأثیر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAID ها اثر ناتریورتیک دیورتیک های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان اگزاپروزین با دیورتیک ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیوی مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی دیگوکسین: گزارش شده است که مصرف همزمان اگزاپروزین با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود. مداخله: در طول مصرف همزمان اگزاپروزین و دیگوکسین، سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. تأثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان اگزاپروزین و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه) را افزایش دهد، زیرا مصرف NSAID ممکن است منجر به افزایش سطح پلاسمایی متوترکسات شود، به ویژه در بیمارانی که دوزهای بالایی از متوترکسات دریافت می کنند. مداخله: در طول مصرف همزمان اگزاپروزین و متوترکسات، بیماران را از نظر سمیت متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان اگزاپروزین و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان اگزاپروزین و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان اگزاپروزین با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (به عنوان مثال، دیفلونیسال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد، با افزایش کم یا بدون افزایش اثر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان اگزاپروزین با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها توصیه نمی شود. تاثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان اگزاپروزین و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب عضلانی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و گوارشی را افزایش دهد (به اطلاعات تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول مصرف همزمان اگزاپروزین و پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپریشن، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. از مصرف داروهای غیراستروئیدی غیراستروئیدی با نیمه عمر کوتاه (مانند دیکلوفناک، ایندومتاسین) باید به مدت دو روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد اجتناب شود. در صورت عدم وجود اطلاعات در مورد تداخل بالقوه بین پمترکسد و NSAID ها با نیمه عمر طولانی تر (مانند ملوکسیکام، نابومتون)، بیمارانی که این NSAID ها را مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد، دوز را قطع کنند. تأثیر بالینی کورتیکواستروئیدها: مصرف همزمان کورتیکواستروئیدها با اگزاپروزین ممکن است خطر زخم گوارشی یا خونریزی را افزایش دهد. مداخله: بیماران با مصرف همزمان اگزاپروزین با کورتیکواستروئیدها را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی گلایبورید: در حالی که اگزاپروزین فارماکوکینتیک گلیبورید را تغییر می دهد، تجویز همزمان اگزاپروزین در بیماران دیابتی غیر وابسته به انسولین نوع II بر ناحیه زیر منحنی غلظت گلوکز و میزان یا مدت زمان کنترل تأثیری نداشت. مداخله: در طول مصرف همزمان اگزاپروزین و گلیبورید، گلوکز خون بیمار را در مرحله ابتدایی کوتراپی کنترل کنید. تداخلات تست آزمایشگاهی تست های غربالگری ایمونواسی ادرار مثبت کاذب برای بنزودیازپین ها در بیمارانی که اگزاپروزین مصرف می کنند گزارش شده است. این به دلیل عدم اختصاصی بودن تست های غربالگری است. نتایج آزمایش مثبت کاذب ممکن است برای چند روز پس از قطع درمان با اگزاپروزین قابل انتظار باشد. آزمایشات تاییدی، مانند کروماتوگرافی گازی/ طیف سنجی جرمی، اگزاپروزین را از بنزودیازپین ها متمایز می کند. داروهایی که با هموستاز تداخل می‌کنند (مانند وارفارین، آسپرین، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین [SSRIs]/مهارکننده‌های بازجذب سروتونین نوراپی نفرین [SNRIs]): بیمارانی را از نظر خونریزی که همزمان اگزاپروزین را با داروهایی که اینتراسیس مصرف می‌کنند، کنترل کنید. مصرف همزمان اگزاپروزین و دوزهای مسکن آسپرین به طور کلی توصیه نمی شود. (7) مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARB) یا بتابلوکرها: مصرف همزمان با اگزاپروزین ممکن است اثر ضد فشار خون این داروها را کاهش دهد. فشار خون را کنترل کنید. (7) مهارکننده های ACE و ARB: مصرف همزمان با اگزاپروزین در افراد مسن، کم حجم یا نارسایی کلیوی ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود. در چنین بیماران پرخطر، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید. (7) دیورتیک ها: NSAID ها می توانند اثر ناتریورتیک فوروزماید و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهند. برای اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات ضد فشار خون، بیماران را تحت نظر بگیرید. (7) دیگوکسین: مصرف همزمان با اگزاپروزین می تواند غلظت سرمی را افزایش داده و نیمه عمر دیگوکسین را طولانی کند. سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. (7)

ناباروری: NSAID ها با ناباروری برگشت پذیر مرتبط هستند. ترک اگزاپروزین را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند، در نظر بگیرید. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از NSAID ها، از جمله اگزاپروزین، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت استفاده از اگزاپروزین را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف اگزاپروزین در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی، از جمله اگزاپروزین، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی اگزاپروزین به خرگوش های باردار در دوزهای 0.1 برابر حداکثر دوز روزانه انسان (بر اساس سطح بدن) شواهدی از تراتوژنیسیته را نشان داد. با این حال، تجویز خوراکی اگزاپروزین به موش‌های باردار و موش‌های صحرایی در طول ارگانوژنز در دوزهای معادل حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته یا سمیت جنینی نشان نداد. در مطالعات تولید مثل موش که در آن اگزاپروزین از طریق نارسایی در اواخر بارداری تجویز شد و کاهش شاخص تولد زنده در دوزهای معادل حداکثر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده شد. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده‌های سنتز پروستاگلاندین مانند اگزاپروزین، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و اواخر بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله اگزاپروزین، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند (داده ها را ببینید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با اگزاپروزین بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف اگزاپروزین را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به داده ها مراجعه کنید). زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات اگزاپروزین در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله اگزاپروزین، سنتز پروستاگلاندین را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، نه در همه موارد، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش های تهاجمی، مانند تعویض خون یا دیالیز دارد. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده‌های حیوانی مطالعات تراتولوژی با اگزاپروزین در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها در حیوانات باردار انجام شد که به ترتیب دوزهای خوراکی تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی مصرف کردند. در خرگوش‌ها، ناهنجاری‌هایی در دوزهای بیشتر یا مساوی 7.5 mg/kg/day oxaprozin مشاهده شد (0.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه [MRHD] 1800 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن). با این حال، در موش‌ها و موش‌ها، هیچ ناهنجاری رشدی مرتبط با دارو یا سمیت جنینی در دوزهای 50 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز اگزاپروزین مشاهده نشد (0.1 برابر و 1.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 1800 میلی‌گرم بر اساس مقایسه سطح بدن به ترتیب). در مطالعات باروری/باروری در موش‌ها، 200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز اگزاپروزین به‌مدت 14 روز قبل از جفت‌گیری تا روز شیردهی (LD) 2 یا از روز حاملگی (GD) 15 تا LD2 به صورت خوراکی به موش‌های ماده داده شد و ماده‌ها با نرهای تحت درمان با mg/kprog0 روز قبل از 20 تا 20 روز جفت شدند. جفت گیری تجویز اگزاپروزین منجر به ناتوانی در زایمان و کاهش شاخص تولد زنده در 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد (1.1 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1800 میلی گرم بر اساس مقایسه سطح بدن).

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات شیردهی با اگزاپروزین انجام نشده است. مشخص نیست که آیا اگزاپروزین در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. اکساپروزین تنها در صورتی باید برای زنان شیرده تجویز شود که مشخص باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به اگزاپروزین و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از اگزاپروزین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از NSAID با واسطه پروستاگلاندین، از جمله اگزاپروزین، ممکن است پارگی فولیکول های تخمدان را به تأخیر بیندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که با ناباروری برگشت پذیر در برخی از زنان همراه است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع NSAID ها، از جمله اگزاپروزین را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند یا تحت بررسی ناباروری قرار دارند، در نظر بگیرید. انحطاط بیضه نر در سگ های بیگلی که با 37.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس سطح بدن) اگزاپروزین به مدت 42 روز یا 6 ماه درمان شده بودند مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی اگزاپروزین در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. اثربخشی اگزاپروزین برای درمان علائم و نشانه‌های آرتریت روماتوئید نوجوانان (JRA) در کودکان 6 تا 16 ساله توسط شواهد حاصل از مطالعات کافی و کنترل‌شده در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسالان تأیید می‌شود و بر اساس برون‌یابی اثربخشی نشان‌داده‌شده در آرتریت بزرگسالان با آرتریت مشابه در بزرگسالان است. سیر بیماری و مکانیسم اثر دارو بین این دو جمعیت بیمار. استفاده از اگزاپروزین در بیماران 6 تا 16 ساله JRA نیز توسط مطالعات کودکان زیر پشتیبانی می شود. مشخصات فارماکوکینتیک و تحمل اگزاپروزین در بیماران JRA نسبت به بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بالغ در یک مطالعه فارماکوکینتیک با دوز چندگانه 14 روزه ارزیابی شد. کلیرانس ظاهری اگزاپروزین متصل نشده در بیماران JRA در مقایسه با بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسالان کاهش یافت، اما این کاهش را می توان با تفاوت در وزن بدن به حساب آورد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیکی برای کودکان زیر 6 سال در دسترس نیست. عوارض جانبی توسط تقریباً 45٪ از بیماران JRA در مقابل بروز تقریبی 30٪ عوارض جانبی در گروه بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسالان گزارش شده است. بیشتر عوارض جانبی مربوط به دستگاه گوارش و خفیف تا متوسط ​​بود. در یک مطالعه برچسب باز 3 ماهه، 10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز اگزاپروزین به 59 بیمار JRA تجویز شد. عوارض جانبی توسط 58 درصد از بیماران JRA گزارش شده است. اکثر موارد گزارش شده عموماً خفیف تا متوسط ​​بودند، توسط بیماران قابل تحمل بودند و تداخلی با ادامه درمان نداشتند. علائم گوارشی شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده بود و با شیوع بالاتری نسبت به مواردی که در مطالعات کنترل شده در بزرگسالان مشاهده شده بود، رخ داد. 52 بیمار 3 ماه درمان را با میانگین دوز روزانه mg/kg 20 تکمیل کردند. از 30 بیمار که درمان را ادامه دادند (19 تا 48 هفته طول کل دوره درمان)، 9 نفر (30%) دچار بثورات پوستی در نواحی در معرض آفتاب شدند و 5 نفر از آن‌ها درمان را قطع کردند. کارآزمایی های بالینی کنترل شده با اگزاپروزین در بیماران اطفال انجام نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن، در مقایسه با بیماران جوانتر، در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، گوارشی و/یا کلیوی مرتبط با NSAID هستند. اگر سود پیش‌بینی‌شده برای بیمار مسن بیشتر از این خطرات بالقوه است، دوز را در انتهای محدوده دوز شروع کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3، 5.6، 5.14) مراجعه کنید]. هیچ تنظیمی در دوز اگزاپروزین در افراد مسن ضروری نیست، اگرچه بسیاری از سالمندان ممکن است به دلیل وزن کم بدن یا اختلالات مرتبط با افزایش سن نیاز به دریافت دوز کاهش یافته داشته باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از تعداد کل افراد مورد بررسی در چهار مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما، 39٪ 65 سال و بالاتر و 11٪ 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. اگرچه بیماران مسن منتخب در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده اکساپروزین و همچنین بیماران جوان‌تر را تحمل کردند، اما در درمان افراد مسن باید احتیاط کرد. اگزاپروزین به طور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به اگزاپروزین در بیمارانی که عملکرد کلیوی دارند بیشتر است. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

خلاصه خطر استفاده از NSAID ها، از جمله اگزاپروزین، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت استفاده از اگزاپروزین را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف اگزاپروزین در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی، از جمله اگزاپروزین، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی اگزاپروزین به خرگوش های باردار در دوزهای 0.1 برابر حداکثر دوز روزانه انسان (بر اساس سطح بدن) شواهدی از تراتوژنیسیته را نشان داد. با این حال، تجویز خوراکی اگزاپروزین به موش‌های باردار و موش‌های صحرایی در طول ارگانوژنز در دوزهای معادل حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، هیچ شواهدی از تراتوژنیسیته یا سمیت جنینی نشان نداد. در مطالعات تولید مثل موش که در آن اگزاپروزین از طریق نارسایی در اواخر بارداری تجویز شد و کاهش شاخص تولد زنده در دوزهای معادل حداکثر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده شد. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده‌های سنتز پروستاگلاندین مانند اگزاپروزین، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و اواخر بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله اگزاپروزین، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند (داده ها را ببینید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان با اگزاپروزین بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف اگزاپروزین را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به داده ها مراجعه کنید). زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات اگزاپروزین در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله اگزاپروزین، سنتز پروستاگلاندین را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، نه در همه موارد، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش های تهاجمی، مانند تعویض خون یا دیالیز دارد. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده‌های حیوانی مطالعات تراتولوژی با اگزاپروزین در موش‌ها، موش‌ها و خرگوش‌ها در حیوانات باردار انجام شد که به ترتیب دوزهای خوراکی تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی مصرف کردند. در خرگوش‌ها، ناهنجاری‌هایی در دوزهای بیشتر یا مساوی 7.5 mg/kg/day oxaprozin مشاهده شد (0.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه [MRHD] 1800 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن). با این حال، در موش‌ها و موش‌ها، هیچ ناهنجاری رشدی مرتبط با دارو یا سمیت جنینی در دوزهای 50 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز اگزاپروزین مشاهده نشد (0.1 برابر و 1.1 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 1800 میلی‌گرم بر اساس مقایسه سطح بدن به ترتیب). در مطالعات باروری/باروری در موش‌ها، 200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز اگزاپروزین به‌مدت 14 روز قبل از جفت‌گیری تا روز شیردهی (LD) 2 یا از روز حاملگی (GD) 15 تا LD2 به صورت خوراکی به موش‌های ماده داده شد و ماده‌ها با نرهای تحت درمان با mg/kprog0 روز قبل از 20 تا 20 روز جفت شدند. جفت گیری تجویز اگزاپروزین منجر به ناتوانی در زایمان و کاهش شاخص تولد زنده در 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد (1.1 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 1800 میلی گرم بر اساس مقایسه سطح بدن).

12.1 مکانیسم اثر Oxaprozin دارای خواص ضد درد، ضد التهابی و تب بر است. مکانیسم اثر اگزاپروزین، مانند سایر NSAID ها، کاملاً شناخته نشده است، اما شامل مهار سیکلواکسیژناز (COX-1 و COX-2) است. اگزاپروزین یک مهارکننده قوی سنتز پروستاگلاندین در شرایط آزمایشگاهی است. غلظت اگزاپروزین به دست آمده در طول درمان، اثرات in vivo ایجاد کرده است. پروستاگلاندین ها اعصاب آوران را حساس می کنند و عمل برادی کینین را در القای درد در مدل های حیوانی تقویت می کنند. پروستاگلاندین ها واسطه های التهاب هستند. از آنجا که اگزاپروزین یک مهارکننده سنتز پروستاگلاندین است، نحوه عملکرد آن ممکن است به دلیل کاهش پروستاگلاندین ها در بافت های محیطی باشد.

12.3 فارماکوکینتیک خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی در مطالعات تناسب دوز با استفاده از دوزهای 600 میلی گرم، 1200 میلی گرم و 1800 میلی گرم، فارماکوکینتیک اگزاپروزین در افراد سالم سینتیک غیرخطی کل و غیرمرتبط دارو را در جهت افزایش میزان دارو در کل و کاهش مجموع دارو در جهت های مخالف، افزایش دوز دارو، نشان داد. ترخیص نامحدود دارو. کاهش ترخیص کالا از گمرک داروی بدون پیوند عمدتاً به کاهش حجم توزیع داروی متصل نشده و نه افزایش نیمه عمر حذف مربوط می شود. در نظر گرفته می‌شود که این پدیده کمترین تأثیر را بر تجمع دارو در دوزهای متعدد دارد. پارامترهای فارماکوکینتیک اگزاپروزین در افراد سالم دریافت کننده یک دوز واحد یا چندین دوز یک بار در روز 1200 میلی گرم در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3. پارامترهای فارماکوکینتیک اگزاپروزین [میانگین (%CV)] (1200 میلی گرم) بزرگسالان سالم (19 تا 78 سال) کل داروی بدون پیوند داروی تک N=35 چندگانه N=12 تک N=35 چندگانه N=12 T max (ساعت) 3.09 (39) (39) (39) 2.44 (3.4) 2.44 (3.4) پاکسازی دهانی (L/hr/70 کیلوگرم) 0.150 (24) 0.301 (29) 136 (24) 102 (45) حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار (Vd/F; L/70 kg) 11.7 (13) 16.7 (14) 6230 (28) 2420 (38) نیمه عمر حذف (ساعت) 54.9 (49) 41.4 (27) 27.8 (34) 19.5 (15) T max غلظت پلاسما = زمان رسیدن به حداکثر غلظت پرواکسین پلاسما. جذب اگزاپروزین 95% پس از مصرف خوراکی جذب می شود. غذا ممکن است سرعت جذب اگزاپروزین را کاهش دهد، اما میزان جذب بدون تغییر است. آنتی اسیدها تأثیر قابل توجهی بر میزان و سرعت جذب اگزاپروزین ندارند. توزیع حجم ظاهری توزیع (Vd/F) کل اگزاپروزین تقریباً 11 تا 17 لیتر در 70 کیلوگرم است. اکساپروزین 99% به پروتئین های پلاسما و در درجه اول به آلبومین متصل می شود. در غلظت‌های دارویی، اتصال اگزاپروزین به پروتئین پلاسما اشباع‌پذیر است و در نتیجه با افزایش غلظت کل دارو، نسبت داروی آزاد بیشتر می‌شود. با افزایش دوزهای منفرد یا به دنبال دوزهای متعدد یک بار در روز، حجم ظاهری توزیع و کلیرانس کل دارو افزایش یافت، در حالی که حجم داروی بدون پیوند به دلیل اثرات اتصال غیرخطی پروتئین کاهش یافت. اگزاپروزین با غلظت اگزاپروزین به ترتیب 2 برابر و 3 برابر بیشتر از پلاسما و مایع سینوویال به بافت سینوویال بیماران آرتریت روماتوئید نفوذ می کند. انتظار می رود اگزاپروزین بر اساس خواص فیزیکی و شیمیایی آن در شیر انسان دفع شود. با این حال، مقدار اگزاپروزین دفع شده در شیر مادر ارزیابی نشده است. دفع متابولیسم چندین متابولیت oxaprozin در ادرار یا مدفوع انسان شناسایی شده است. اگزاپروزین عمدتاً در کبد متابولیزه می شود، هم از طریق اکسیداسیون میکروزومی (65٪) و هم از طریق کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک (35٪). استر و اتر گلوکورونید متابولیت های مزدوج اصلی اگزاپروزین هستند. در دوزهای مزمن، متابولیت ها در پلاسمای بیماران با عملکرد طبیعی کلیه تجمع نمی یابند. غلظت متابولیت ها در پلاسما بسیار کم است. متابولیت های اگزاپروزین فعالیت فارماکولوژیک قابل توجهی ندارند. متابولیت های کونژوگه استر و اتر گلوکورونید همراه با اگزاپروزین در مطالعات اتصال گیرنده و مدل های حیوانی in vivo مورد ارزیابی قرار گرفته اند و هیچ فعالیتی نشان نداده اند. مقدار کمی (< 5٪) از متابولیت های فنلی فعال تولید می شود، اما سهم آن در فعالیت کلی محدود است. دفع تقریباً 5 درصد از دوز اگزاپروزین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. شصت و پنج درصد (65٪) از دوز از طریق ادرار و 35٪ از طریق مدفوع به عنوان متابولیت دفع می شود. دفع صفراوی اگزاپروزین بدون تغییر یک مسیر جزئی است و بازیافت کبدی اگزاپروزین ناچیز است. با دوز مزمن، نیمه عمر تجمع تقریباً 22 ساعت است. نیمه عمر حذف تقریباً دو برابر نیمه عمر تجمعی است به دلیل افزایش اتصال و کاهش کلیرانس در غلظت های پایین تر. جمعیت های خاص سالمندان: یک مطالعه با دوز چندگانه که فارماکوکینتیک اگزاپروزین (1200 میلی گرم یک بار در روز) را در 20 بزرگسال جوان (21 تا 44 سال) و 20 فرد مسن (64 تا 83 سال) مقایسه کرد، تفاوت آماری معنی داری را بین گروه های سنی نشان نداد. اطفال: یک مطالعه فارماکوکینتیک جمعیتی هیچ تغییر بالینی مهم وابسته به سن را در کلیرانس آشکار اگزاپروزین غیرمجاز بین بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسالان (N=40) و بیماران روماتوئید روماتوئید نوجوانان (JRA) (6 سال ≥، N=44) نشان داد، زمانی که تنظیمات برای تفاوت وزن بدن بین این گروه‌های بیمار انجام شد. میزان اتصال پروتئین oxaprozin در غلظت‌های مختلف درمانی پلاسمایی نیز بین گروه‌های بیمار بزرگسال و کودکان مشابه بود. برآوردهای مبتنی بر مدل فارماکوکینتیک از مواجهه روزانه (AUC 0-24) با اگزاپروزین بدون پیوند در بیماران JRA نسبت به بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسالان، دوز را با محدوده وزن بدن نشان می دهد، همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. محدوده دوز به وزن بدن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض وضعیت ثابت مشابه (AUC 0-24 ساعت) با Oxaprozin غیرمحدود در بیماران JRA نسبت به 70 کیلوگرم بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسالان Oxaprozin 1200 میلی گرم یک بار در روز 1 دوز هر دو وزن (میلی گرم) 31 900 32 تا 54 1200 ≥ 55 1 نوموگرام مبتنی بر مدل مشتق شده از غلظت های پلاسمایی حالت پایدار oxaprozin غیر متصل در بیماران JRA با وزن 22.1 تا 42.7 کیلوگرم یا ≥ 45 کیلوگرم، اگزاپروزین 600 میلی گرم یا 1200 میلی گرم به ترتیب یک بار در روز به مدت 14 روز تجویز شد. نژاد: تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مشخص نشده است. نارسایی کبدی: تقریباً 95 درصد اگزاپروزین توسط کبد متابولیزه می شود. با این حال، بیماران مبتلا به سیروز خوب جبران شده در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد، نیازی به کاهش دوز اگزاپروزین ندارند. با این وجود، بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی شدید را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید. نارسایی کلیه: ترخیص کالا از گمرک کلیوی اگزاپروزین متناسب با کلیرانس کراتینین (CrCL) کاهش می یابد، اما از آنجایی که تنها حدود 5 درصد از دوز اگزاپروزین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، کاهش کلیرانس کل بدن تنها در افراد دارای CrCL بسیار کاهش یافته از نظر بالینی مهم می شود. در بیمارانی که تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی متحرک مداوم (CAPD) قرار می‌گیرند، اگزاپروزین به دلیل اتصال به پروتئین بالا، به طور قابل توجهی از خون خارج نمی‌شود. اتصال به پروتئین پلاسما اگزاپروزین ممکن است در بیماران مبتلا به کمبود شدید کلیوی کاهش یابد. تنظیم دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ضروری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. نارسایی قلبی: نارسایی قلبی که به خوبی جبران شده باشد، بر اتصال پروتئین پلاسما یا فارماکوکینتیک اگزاپروزین تأثیر نمی گذارد. مطالعات تداخل دارویی مهارکننده‌های ACE (انالاپریل): نشان داده شده است که اگزاپروزین فارماکوکینتیک انالاپریل (کاهش قابل توجهی در AUC 0-24 و C max تنظیم شده با دوز) و متابولیت فعال آن انالاپریلات (افزایش قابل توجهی در AUC 0-24 با دوز تنظیم شده) را تغییر می دهد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. آسپرین: هنگامی که اگزاپروزین همراه با آسپرین تجویز شد، اتصال به پروتئین اگزاپروزین کاهش یافت، اگرچه کلیرانس اگزاپروزین آزاد تغییری نکرد. اهمیت بالینی این تداخل مشخص نیست. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که اگزاپروزین به طور قابل توجهی با فعالیت ضد پلاکتی آسپرین تداخل دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. بتا بلوکرها (متوپرولول): افراد دریافت کننده 1200 میلی گرم اگزاپروزین یک بار در روز با 100 میلی گرم متوپرولول دو بار در روز، از نظر آماری معنی دار اما افزایش گذرا در فشار خون نشسته و ایستاده پس از 14 روز نشان دادند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. گلایبورید: اگزاپروزین فارماکوکینتیک گلیبورید را تغییر داد. با این حال، تجویز همزمان اگزاپروزین در بیماران دیابتی غیر وابسته به انسولین نوع II بر ناحیه زیر منحنی غلظت گلوکز و میزان یا مدت زمان کنترل تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2 (سایمتیدین، رانیتیدین): کلیرانس کل اگزاپروزین در افرادی که همزمان دوزهای درمانی سایمتیدین یا رانیتیدین را دریافت کرده بودند، 20 درصد کاهش یافت. هیچ پارامتر فارماکوکینتیک دیگری تحت تأثیر قرار نگرفت. تغییر پاکسازی به این بزرگی در محدوده تغییرات طبیعی قرار دارد و بعید است که تفاوت قابل تشخیص بالینی در نتیجه درمان ایجاد کند. لیتیوم: اگزاپروزین باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده است. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15٪ افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20٪ کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. متوترکسات: مصرف همزمان اگزاپروزین با متوترکسات منجر به کاهش تقریباً 36 درصدی کلیرانس خوراکی متوترکسات شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سایر داروها: مصرف همزمان اگزاپروزین و آنتی اسیدها، استامینوفن یا استروژن های کونژوگه هیچ تغییر آماری معنی داری در پارامترهای فارماکوکینتیک در مطالعات تک دوز و/یا چند دوز نداشت. تعامل اگزاپروزین با گلیکوزیدهای قلبی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

خصوصیات فارماکوکینتیک عمومی در مطالعات تناسب دوز با استفاده از دوزهای 600 میلی گرم، 1200 میلی گرم و 1800 میلی گرم، فارماکوکینتیک اکساپروزین در افراد سالم سینتیک غیرخطی داروی کل و غیر متصل را در جهت مخالف نشان داد، به عنوان مثال، کاهش شفافیت دارو در مجموع در معرض قرار گرفتن در معرض دارو و افزایش شفاف دارو در اثر قرار گرفتن در معرض دارو. کاهش ترخیص کالا از گمرک داروی بدون پیوند عمدتاً به کاهش حجم توزیع داروی متصل نشده و نه افزایش نیمه عمر حذف مربوط می شود. در نظر گرفته می‌شود که این پدیده کمترین تأثیر را بر تجمع دارو در دوزهای متعدد دارد. پارامترهای فارماکوکینتیک اگزاپروزین در افراد سالم دریافت کننده یک دوز واحد یا چندین دوز یک بار در روز 1200 میلی گرم در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3. پارامترهای فارماکوکینتیک اگزاپروزین [میانگین (%CV)] (1200 میلی گرم) بزرگسالان سالم (19 تا 78 سال) کل داروی بدون پیوند داروی تک N=35 چندگانه N=12 تک N=35 چندگانه N=12 T max (ساعت) 3.09 (39) (39) (39) 2.44 (3.4) 2.44 (3.4) پاکسازی دهانی (L/hr/70 کیلوگرم) 0.150 (24) 0.301 (29) 136 (24) 102 (45) حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار (Vd/F; L/70 kg) 11.7 (13) 16.7 (14) 6230 (28) 2420 (38) نیمه عمر حذف (ساعت) 54.9 (49) 41.4 (27) 27.8 (34) 19.5 (15) T max غلظت پلاسما = زمان رسیدن به حداکثر غلظت پرواکسین پلاسما. جذب اگزاپروزین 95% پس از مصرف خوراکی جذب می شود. غذا ممکن است سرعت جذب اگزاپروزین را کاهش دهد، اما میزان جذب بدون تغییر است. آنتی اسیدها تأثیر قابل توجهی بر میزان و سرعت جذب اگزاپروزین ندارند. توزیع حجم ظاهری توزیع (Vd/F) کل اگزاپروزین تقریباً 11 تا 17 لیتر در 70 کیلوگرم است. اکساپروزین 99% به پروتئین های پلاسما و در درجه اول به آلبومین متصل می شود. در غلظت‌های دارویی، اتصال اگزاپروزین به پروتئین پلاسما اشباع‌پذیر است و در نتیجه با افزایش غلظت کل دارو، نسبت داروی آزاد بیشتر می‌شود. با افزایش دوزهای منفرد یا به دنبال دوزهای متعدد یک بار در روز، حجم ظاهری توزیع و کلیرانس کل دارو افزایش یافت، در حالی که حجم داروی بدون پیوند به دلیل اثرات اتصال غیرخطی پروتئین کاهش یافت. اگزاپروزین با غلظت اگزاپروزین به ترتیب 2 برابر و 3 برابر بیشتر از پلاسما و مایع سینوویال به بافت سینوویال بیماران آرتریت روماتوئید نفوذ می کند. انتظار می رود اگزاپروزین بر اساس خواص فیزیکی و شیمیایی آن در شیر انسان دفع شود. با این حال، مقدار اگزاپروزین دفع شده در شیر مادر ارزیابی نشده است. دفع متابولیسم چندین متابولیت oxaprozin در ادرار یا مدفوع انسان شناسایی شده است. اگزاپروزین عمدتاً در کبد متابولیزه می شود، هم از طریق اکسیداسیون میکروزومی (65٪) و هم از طریق کونژوگاسیون اسید گلوکورونیک (35٪). استر و اتر گلوکورونید متابولیت های مزدوج اصلی اگزاپروزین هستند. در دوزهای مزمن، متابولیت ها در پلاسمای بیماران با عملکرد طبیعی کلیه تجمع نمی یابند. غلظت متابولیت ها در پلاسما بسیار کم است. متابولیت های اگزاپروزین فعالیت فارماکولوژیک قابل توجهی ندارند. متابولیت های کونژوگه استر و اتر گلوکورونید همراه با اگزاپروزین در مطالعات اتصال گیرنده و مدل های حیوانی in vivo مورد ارزیابی قرار گرفته اند و هیچ فعالیتی نشان نداده اند. مقدار کمی (< 5٪) از متابولیت های فنلی فعال تولید می شود، اما سهم آن در فعالیت کلی محدود است. دفع تقریباً 5 درصد از دوز اگزاپروزین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. شصت و پنج درصد (65٪) از دوز از طریق ادرار و 35٪ از طریق مدفوع به عنوان متابولیت دفع می شود. دفع صفراوی اگزاپروزین بدون تغییر یک مسیر جزئی است و بازیافت کبدی اگزاپروزین ناچیز است. با دوز مزمن، نیمه عمر تجمع تقریباً 22 ساعت است. نیمه عمر حذف تقریباً دو برابر نیمه عمر تجمعی است به دلیل افزایش اتصال و کاهش کلیرانس در غلظت های پایین تر. جمعیت های خاص سالمندان: یک مطالعه با دوز چندگانه که فارماکوکینتیک اگزاپروزین (1200 میلی گرم یک بار در روز) را در 20 بزرگسال جوان (21 تا 44 سال) و 20 فرد مسن (64 تا 83 سال) مقایسه کرد، تفاوت آماری معنی داری را بین گروه های سنی نشان نداد. اطفال: یک مطالعه فارماکوکینتیک جمعیتی هیچ تغییر بالینی مهم وابسته به سن را در کلیرانس آشکار اگزاپروزین غیرمجاز بین بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسالان (N=40) و بیماران روماتوئید روماتوئید نوجوانان (JRA) (6 سال ≥، N=44) نشان داد، زمانی که تنظیمات برای تفاوت وزن بدن بین این گروه‌های بیمار انجام شد. میزان اتصال پروتئین oxaprozin در غلظت‌های مختلف درمانی پلاسمایی نیز بین گروه‌های بیمار بزرگسال و کودکان مشابه بود. برآوردهای مبتنی بر مدل فارماکوکینتیک از مواجهه روزانه (AUC 0-24) با اگزاپروزین بدون پیوند در بیماران JRA نسبت به بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسالان، دوز را با محدوده وزن بدن نشان می دهد، همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. محدوده دوز به وزن بدن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض وضعیت ثابت مشابه (AUC 0-24 ساعت) با Oxaprozin غیرمحدود در بیماران JRA نسبت به 70 کیلوگرم بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید بزرگسالان Oxaprozin 1200 میلی گرم یک بار در روز 1 دوز هر دو وزن (میلی گرم) 31 900 32 تا 54 1200 ≥ 55 1 نوموگرام مبتنی بر مدل مشتق شده از غلظت های پلاسمایی حالت پایدار oxaprozin غیر متصل در بیماران JRA با وزن 22.1 تا 42.7 کیلوگرم یا ≥ 45 کیلوگرم، اگزاپروزین 600 میلی گرم یا 1200 میلی گرم به ترتیب یک بار در روز به مدت 14 روز تجویز شد. نژاد: تفاوت فارماکوکینتیک به دلیل نژاد مشخص نشده است. نارسایی کبدی: تقریباً 95 درصد اگزاپروزین توسط کبد متابولیزه می شود. با این حال، بیماران مبتلا به سیروز خوب جبران شده در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد، نیازی به کاهش دوز اگزاپروزین ندارند. با این وجود، بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی شدید را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید. نارسایی کلیه: ترخیص کالا از گمرک کلیوی اگزاپروزین متناسب با کلیرانس کراتینین (CrCL) کاهش می یابد، اما از آنجایی که تنها حدود 5 درصد از دوز اگزاپروزین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود، کاهش کلیرانس کل بدن تنها در افراد دارای CrCL بسیار کاهش یافته از نظر بالینی مهم می شود. در بیمارانی که تحت همودیالیز یا دیالیز صفاقی متحرک مداوم (CAPD) قرار می‌گیرند، اگزاپروزین به دلیل اتصال به پروتئین بالا، به طور قابل توجهی از خون خارج نمی‌شود. اتصال به پروتئین پلاسما اگزاپروزین ممکن است در بیماران مبتلا به کمبود شدید کلیوی کاهش یابد. تنظیم دوز ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ضروری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. نارسایی قلبی: نارسایی قلبی که به خوبی جبران شده باشد، بر اتصال پروتئین پلاسما یا فارماکوکینتیک اگزاپروزین تأثیر نمی گذارد. مطالعات تداخل دارویی مهارکننده‌های ACE (انالاپریل): نشان داده شده است که اگزاپروزین فارماکوکینتیک انالاپریل (کاهش قابل توجهی در AUC 0-24 و C max تنظیم شده با دوز) و متابولیت فعال آن انالاپریلات (افزایش قابل توجهی در AUC 0-24 با دوز تنظیم شده) را تغییر می دهد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. آسپرین: هنگامی که اگزاپروزین همراه با آسپرین تجویز شد، اتصال به پروتئین اگزاپروزین کاهش یافت، اگرچه کلیرانس اگزاپروزین آزاد تغییری نکرد. اهمیت بالینی این تداخل مشخص نیست. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که اگزاپروزین به طور قابل توجهی با فعالیت ضد پلاکتی آسپرین تداخل دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. بتا بلوکرها (متوپرولول): افراد دریافت کننده 1200 میلی گرم اگزاپروزین یک بار در روز با 100 میلی گرم متوپرولول دو بار در روز، از نظر آماری معنی دار اما افزایش گذرا در فشار خون نشسته و ایستاده پس از 14 روز نشان دادند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. گلایبورید: اگزاپروزین فارماکوکینتیک گلیبورید را تغییر داد. با این حال، تجویز همزمان اگزاپروزین در بیماران دیابتی غیر وابسته به انسولین نوع II بر ناحیه زیر منحنی غلظت گلوکز و میزان یا مدت زمان کنترل تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2 (سایمتیدین، رانیتیدین): کلیرانس کل اگزاپروزین در افرادی که همزمان دوزهای درمانی سایمتیدین یا رانیتیدین را دریافت کرده بودند، 20 درصد کاهش یافت. هیچ پارامتر فارماکوکینتیک دیگری تحت تأثیر قرار نگرفت. تغییر پاکسازی به این بزرگی در محدوده تغییرات طبیعی قرار دارد و بعید است که تفاوت قابل تشخیص بالینی در نتیجه درمان ایجاد کند. لیتیوم: اگزاپروزین باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده است. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15٪ افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20٪ کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. متوترکسات: مصرف همزمان اگزاپروزین با متوترکسات منجر به کاهش تقریباً 36 درصدی کلیرانس خوراکی متوترکسات شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سایر داروها: مصرف همزمان اگزاپروزین و آنتی اسیدها، استامینوفن یا استروژن های کونژوگه هیچ تغییر آماری معنی داری در پارامترهای فارماکوکینتیک در مطالعات تک دوز و/یا چند دوز نداشت. تعامل اگزاپروزین با گلیکوزیدهای قلبی مورد مطالعه قرار نگرفته است.