اکسی کدون هیدروکلراید

قرص های اکسی کدون هیدروکلراید برای مدیریت درد متوسط ​​تا شدید در بیمارانی که نیاز به درمان با مسکن های اپیوئیدی خوراکی دارند در نظر گرفته شده است. دوز باید به صورت جداگانه با توجه به شدت درد، پاسخ بیمار و اندازه بیمار تنظیم شود. اگر شدت درد افزایش یابد، اگر بی دردی کافی نباشد، یا اگر تحمل رخ دهد، ممکن است به افزایش تدریجی دوز نیاز باشد. بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت نکرده‌اند باید در صورت نیاز برای درد، قرص‌های اکسی کدون هیدروکلراید را در محدوده دوز 5 تا 15 میلی‌گرم هر 4 تا 6 ساعت شروع کنند. دوز باید بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه قرص اکسی کدون هیدروکلراید تیتر شود. بیماران مبتلا به درد مزمن باید دوز مصرفی خود را به صورت شبانه روزی برای جلوگیری از عود مجدد درد به جای درمان درد پس از بروز آن تجویز کنند. سپس این دوز را می توان با در نظر گرفتن عوارض جانبی تجربه شده توسط بیمار، تا سطح قابل قبولی از بی دردی تنظیم کرد. برای کنترل دردهای مزمن شدید، قرص های اکسی کدون هیدروکلراید باید به صورت برنامه ریزی شده منظم، هر 4 تا 6 ساعت، در پایین ترین سطح دوز تجویز شوند که باعث ایجاد بی دردی کافی می شود. مانند هر اپیوئیدی قوی، تنظیم رژیم دوز برای هر بیمار به صورت جداگانه، با در نظر گرفتن تجربه قبلی بیمار در درمان ضد درد بسیار مهم است. اگرچه فهرست کردن همه شرایطی که برای انتخاب دوز اولیه قرص اکسی کدون هیدروکلراید مهم است ممکن نیست، باید به موارد زیر توجه کرد: 1) دوز روزانه، قدرت و ویژگی های یک آگونیست خالص یا آگونیست/آنتاگونیست مختلط که بیمار قبلاً مصرف کرده است، 2) قابلیت اطمینان تخمین قدرت نسبی برای محاسبه دوز مورد نیاز اکسی کدون، 3) درجه تحمل به مواد افیونی، 4) وضعیت عمومی و وضعیت پزشکی بیمار بین تجارب نامطلوب درد و 5) تبدیل از نسبت ثابت مواد افیونی/استامینوفن، اپیوئید/آسپرین یا داروهای ترکیبی اوپیوئیدی/غیر استروئیدی هنگام تبدیل بیماران از رژیم‌های دارویی با نسبت ثابت مواد افیونی/غیرافیونی، باید تصمیم گرفت که آیا مسکن غیرافیونی ادامه یابد یا نه. اگر تصمیمی برای قطع مصرف مسکن های غیرافیونی گرفته شود، ممکن است لازم باشد دوز قرص اکسی کدون هیدروکلراید را در پاسخ به سطح بی دردی و عوارض جانبی ناشی از رژیم دوز، تیتر کنید. اگر رژیم غیرافیونی به‌عنوان یک عامل مجزا ادامه یابد، دوز شروع قرص‌های اکسی کدون هیدروکلراید باید بر اساس آخرین دوز اپیوئیدی به عنوان خط پایه برای تیتراسیون بیشتر اکسی کدون باشد. افزایش تدریجی باید بر اساس عوارض جانبی تا سطح قابل قبولی از بی دردی سنجیده شود. بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با مواد افیونی هستند اگر بیمار قبل از مصرف قرص های اکسی کدون هیدروکلراید داروهای حاوی مواد افیونی دریافت کرده باشد، قدرت اپیوئید قبلی نسبت به اکسی کدون باید در انتخاب دوز کل روزانه (TDD) اکسی کدون لحاظ شود. در تبدیل بیماران از سایر مواد افیونی به قرص های اکسی کدون هیدروکلراید، مشاهده دقیق و تنظیم دوز بر اساس پاسخ بیمار به قرص های اکسی کدون هیدروکلراید ضروری است. تجویز بی‌دردی تکمیلی برای درد ناگهانی یا بروز درد و تیتر کردن کل دوز روزانه قرص‌های اکسی کدون هیدروکلراید ممکن است ضروری باشد، به‌ویژه در بیمارانی که حالت‌های بیماری دارند که به سرعت در حال تغییر هستند. حفظ درمان ارزیابی مجدد مداوم بیمار دریافت کننده قرص اکسی کدون هیدروکلراید با توجه ویژه به حفظ کنترل درد و بروز نسبی عوارض جانبی مرتبط با درمان مهم است. اگر سطح درد افزایش یابد، باید تلاش کرد تا منبع افزایش درد را شناسایی کرد، در حالی که دوز را همانطور که در بالا توضیح داده شد تنظیم کرد تا سطح درد کاهش یابد. در طول درمان مزمن، به‌ویژه برای دردهای غیر مرتبط با سرطان (یا دردهای مرتبط با سایر بیماری‌های پایان‌دهنده)، نیاز مداوم به استفاده از مسکن‌های اپیوئیدی باید در صورت لزوم مجدداً ارزیابی شود. توقف درمان هنگامی که بیمار دیگر برای درمان درد خود نیازی به درمان با قرص های اکسی کدون هیدروکلراید یا سایر مسکن های اپیوئیدی ندارد، مهم است که درمان به تدریج در طول زمان قطع شود تا از ایجاد سندرم پرهیز از مواد افیونی (ترک مواد مخدر) جلوگیری شود. به طور کلی، با نظارت دقیق علائم و نشانه‌های ترک، درمان را می‌توان 25 تا 50 درصد در روز کاهش داد (برای شرح علائم و نشانه‌های ترک به بخش سوء مصرف و وابستگی مراجعه کنید). اگر بیمار این علائم یا علائم را داشت، دوز باید به سطح قبلی افزایش یابد و با افزایش فاصله بین کاهش، کاهش میزان تغییر در دوز یا هر دو، دوز را به آرامی کاهش داد. مشخص نیست که با چه دوزی از قرص های اکسی کدون هیدروکلراید ممکن است درمان بدون خطر سندرم پرهیز از مواد افیونی قطع شود.

قرص های جنرال اکسی کدون هیدروکلراید برای استفاده در بیمارانی که نیاز به درمان درد خوراکی با آگونیست مواد افیونی دارند در نظر گرفته شده است. مانند هر ضد درد اپیوئیدی، تنظیم رژیم دوز به صورت جداگانه برای هر بیمار بسیار مهم است (به دوز و تجویز مراجعه کنید). انتخاب بیماران برای درمان با قرص‌های اکسی کدون هیدروکلراید باید بر اساس همان اصولی باشد که در مورد استفاده از سایر مسکن‌های مخدر قوی اعمال می‌شود. مسکن‌های اپیوئیدی که در یک برنامه دوز ثابت داده می‌شوند، شاخص درمانی محدودی در جمعیت‌های خاص بیماران دارند، به‌ویژه زمانی که با داروهای دیگر ترکیب می‌شوند، و باید برای مواردی که مزایای بی‌دردی اپیوئیدی بر خطرات شناخته‌شده افسردگی تنفسی، تغییر وضعیت روانی، و افت فشار خون وضعیتی بیشتر باشد، اختصاص داده شوند. پزشکان باید درمان را در هر موردی، با استفاده از مسکن‌های غیر مخدر، مواد افیونی و/یا محصولات ترکیبی، و درمان مزمن مواد افیونی با داروهایی مانند قرص‌های اکسی کدون هیدروکلراید در برنامه‌ای پیشرونده برای مدیریت درد که توسط سازمان جهانی بهداشت، آژانس سیاست‌گذاری و تحقیقات مراقبت‌های بهداشتی، و انجمن درد آمریکا مشخص شده است، فردی کنند. استفاده از قرص اکسی کدون هیدروکلراید با افزایش خطرات بالقوه همراه است و باید در شرایط زیر فقط با احتیاط استفاده شود: الکلیسم حاد. نارسایی قشر آدرنال (به عنوان مثال، بیماری آدیسون)؛ اختلالات تشنجی؛ افسردگی یا کما CNS؛ دلیریوم ترمنس؛ بیماران ناتوان؛ کیفوسکولیوز همراه با افسردگی تنفسی؛ میکسدم یا کم کاری تیروئید؛ هیپرتروفی پروستات یا تنگی مجرای ادرار؛ اختلال شدید عملکرد کبدی، ریوی یا کلیوی؛ و روان پریشی سمی تجویز قرص اکسی کدون هیدروکلراید، مانند تمام مسکن های اپیوئیدی، ممکن است تشخیص یا سیر بالینی را در بیماران مبتلا به بیماری های حاد شکمی مبهم کند. اکسی کدون ممکن است تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی تشدید کند و تمام مواد افیونی ممکن است در برخی شرایط بالینی باعث ایجاد یا تشدید تشنج شوند. تحمل و وابستگی فیزیکی وابستگی و تحمل فیزیکی در طول درمان مزمن مواد افیونی غیرعادی نیست. در اکثر بیمارانی که با کمترین دوز اکسی کدون درمان می شوند، تحمل قابل توجهی نباید رخ دهد. با این حال، باید انتظار داشت که بخشی از بیماران درجاتی از تحمل را ایجاد کنند و برای حفظ کنترل درد در طول درمان مزمن، به دوزهای تدریجی بالاتر قرص اکسی کدون هیدروکلراید نیاز داشته باشند. دوز باید با توجه به پاسخ ضد درد فردی بیمار و توانایی تحمل عوارض جانبی انتخاب شود. تحمل به اثرات ضد درد مواد افیونی معمولاً با تحمل عوارض جانبی به جز یبوست مشابه است. وابستگی فیزیکی منجر به علائم ترک در بیمارانی می شود که به طور ناگهانی دارو را قطع می کنند یا ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی تسریع شود. اگر قرص اکسی کدون هیدروکلراید به طور ناگهانی در یک بیمار وابسته به جسمی قطع شود، ممکن است سندرم پرهیز ایجاد شود (به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید). در صورت بروز علائم و نشانه های ترک، بیماران باید با شروع مجدد درمان با مواد افیونی و به دنبال آن کاهش تدریجی دوز قرص اکسی کدون هیدروکلراید همراه با حمایت علامتی تحت درمان قرار گیرند (دوز و نحوه مصرف: قطع درمان را ببینید). مصرف در بیماری لوزالمعده/ مجاری صفراوی قرص اکسی کدون هیدروکلراید ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود و در بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی از جمله پانکراتیت حاد باید با احتیاط مصرف شود. مواد افیونی مانند قرص اکسی کدون هیدروکلراید ممکن است باعث افزایش سطح آمیلاز سرم شوند. اطلاعات برای بیماران/مراقبان در صورت توصیه بالینی، بیماران (یا مراقبان آنها) که قرص اکسی کدون هیدروکلراید دریافت می کنند باید اطلاعات زیر را توسط پزشک، پرستار، داروساز یا مراقب داده شود: به بیماران توصیه شود که دوره هایی از درد ناگهانی و تجربیات نامطلوب را که در طول درمان رخ می دهد گزارش کنند. برای استفاده بهینه از این دارو، تعیین دوز فردی ضروری است. باید به بیماران توصیه شود که دوز قرص اکسی کدون هیدروکلراید را بدون مشورت با پزشک متخصص تنظیم نکنند. به بیماران باید توصیه شود که قرص‌های اکسی کدون هیدروکلراید ممکن است توانایی ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک را مختل کنند (مانند. رانندگی، کار با ماشین آلات سنگین). بیماران نباید قرص اکسی کدون هیدروکلراید را با الکل یا سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی (کمک کننده خواب، آرام بخش) ترکیب کنند، مگر با دستور پزشک تجویز کننده، زیرا ممکن است اثرات افزایشی ایجاد شود. به زنان باردار که باردار می شوند یا قصد باردار شدن دارند، باید در مورد اثرات مسکن ها و سایر مصرف داروها در دوران بارداری بر روی خود و فرزند داخل رحم خود با پزشک خود مشورت کنند. به بیماران باید توصیه شود که قرص های اکسی کدون هیدروکلراید یک داروی بالقوه سوء مصرف هستند. آنها باید آنها را از دزدی محافظت کنند و هرگز نباید آنها را به غیر از شخصی که برای آنها تجویز شده است داده شود. به بیماران باید توصیه شود که اگر بیش از چند هفته تحت درمان با قرص اکسی کدون هیدروکلراید بوده و قطع درمان نشان داده شده است، ممکن است به دلیل خطر تسریع علائم ترک، به جای قطع ناگهانی آن، کاهش دوز قرص اکسی کدون هیدروکلراید مناسب باشد. پزشک آنها می تواند یک برنامه دوز برای قطع تدریجی دارو ارائه دهد. تداخلات دارویی اکسی کدون تا حدی از طریق ایزوآنزیم سیتوکروم p450 CYP2D6 به اکسی مورفون متابولیزه می شود. در حالی که این مسیر ممکن است توسط انواع داروها مسدود شود (به عنوان مثال، داروهای قلبی عروقی خاص و داروهای ضد افسردگی)، چنین محاصره ای هنوز نشان داده نشده است که اهمیت بالینی با این عامل داشته باشد. با این حال، پزشکان باید از این تعامل احتمالی آگاه باشند. عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی – اکسی کدون و همچنین سایر داروهای ضد درد اپیوئیدی، ممکن است عملکرد مسدودکننده عصبی عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. داروهای مضعف CNS – بیمارانی که داروهای ضددرد مخدر، بیهوش‌کننده‌های عمومی، فنوتیازین‌ها، سایر آرام‌بخش‌ها، آرام‌بخش‌ها- خواب‌آور یا سایر مضعف‌کننده‌های CNS (از جمله الکل) را همزمان با قرص‌های اکسی کدون هیدروکلراید دریافت می‌کنند، ممکن است افسردگی افزایشی CNS را نشان دهند. اگر این داروها همراه با دوز معمول قرص اکسی کدون هیدروکلراید مصرف شوند، ممکن است اثرات متقابلی که منجر به افسردگی تنفسی، افت فشار خون، آرامبخشی عمیق یا کما می شود، ایجاد شود. هنگامی که چنین درمان ترکیبی در نظر گرفته می شود، دوز یک یا هر دو دارو باید کاهش یابد. ضددردهای ترکیبی آگونیست/آنتاگونیست اوپیوئیدی – مسکن های آگونیست/آنتاگونیست (مانند پنتازوسین، نالبوفین، بوتورفانول و بوپرنورفین) باید با احتیاط در بیمارانی که دوره ای از درمان با آگونیست های اوپیوئیدی خالص مانند هیدروکسی لوکسی آگونیست دریافت کرده اند یا در حال دریافت آن هستند، تجویز شود. در این شرایط، مسکن‌های آگونیست/آنتاگونیست مخلوط ممکن است اثر ضددردی قرص‌های اکسی کدون هیدروکلراید را کاهش دهند و/یا علائم ترک را در این بیماران تسریع کنند. مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) - گزارش شده است که MAOIs اثرات حداقل یک داروی مخدر را تشدید می کند که باعث اضطراب، گیجی و افسردگی قابل توجه تنفس یا کما می شود. استفاده از قرص های اکسی کدون هیدروکلراید برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا تا 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی قرص های اکسی کدون هیدروکلراید یا اکسی کدون انجام نشده است. اثرات احتمالی بر باروری نر یا ماده در حیوانات مطالعه نشده است. اکسی کدون هیدروکلراید در یک روش آزمایشگاهی لنفوم موش در حضور فعال سازی متابولیک ژنوتوکسیک بود. هیچ شواهدی از پتانسیل ژنوتوکسیک در روش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (سالمونلا تیفی موریوم و اشریشیا کلی) یا در سنجش ناهنجاری‌های کروموزومی (آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش in vivo) وجود نداشت. اثرات تراتوژنیک بارداری رده B - مطالعات تولید مثل در موش‌های Sprague-Dawley و خرگوش‌های نیوزیلندی نشان داد که وقتی اکسی کدون به صورت خوراکی در دوزهای تا 16 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 2 برابر دوز خوراکی روزانه 90 میلی‌گرم برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) و 25 میلی‌گرم در هر مترمربع یا 25 میلی‌گرم در هر کیلوگرم دوز روزانه تجویز شد. بر اساس mg/m2)، به ترتیب تراتوژن یا سمی جنینی-جنی نبود. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد اکسی کدون در زنان باردار وجود ندارد. از آنجایی که مطالعات باروری حیوانی همیشه پاسخ‌های انسانی را پیش‌بینی نمی‌کنند، قرص‌های اکسی کدون هیدروکلراید تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. اثرات غیرتراتوژنیک - نوزادانی که مادران آنها اکسی کدون را به طور مزمن مصرف کرده اند ممکن است افسردگی تنفسی و/یا علائم ترک را در هنگام تولد و/یا در مهد کودک نشان دهند. زایمان و زایمان قرص اکسی کدون هیدروکلراید برای استفاده در زنان در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود. گاهی اوقات، داروهای ضد درد اپیوئیدی ممکن است از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، زایمان را طولانی کنند. نوزادانی که مادرانشان در حین زایمان داروهای ضد درد اپیوئیدی دریافت کرده اند، باید از نظر علائم افسردگی تنفسی از نزدیک تحت نظر باشند. یک آنتاگونیست خاص مخدر، نالوکسان، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد مخدر در نوزاد در دسترس باشد. اکسی کدون مادران شیرده در شیر مادر شناسایی شده است. هنگامی که تجویز ضددرد اپیوئیدی توسط مادر متوقف شود، علائم ترک می تواند در نوزادان شیرده رخ دهد. به طور معمول، در زمانی که بیمار قرص اکسی کدون هیدروکلراید دریافت می کند، شیردهی نباید انجام شود زیرا اکسی کدون ممکن است در شیر دفع شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی اکسی کدون در بیماران اطفال ارزیابی نشده است. استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی قرص های اکسی کدون هیدروکلراید، 20.8٪ (112/538) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 7.2٪ (39/538) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. نارسایی کبدی از آنجایی که اکسی کدون به طور گسترده متابولیزه می شود، کلیرانس آن ممکن است در بیماران نارسایی کبدی کاهش یابد. شروع دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید از یک رویکرد محافظه کارانه پیروی کند. دوزها باید با توجه به وضعیت بالینی تنظیم شوند. نارسایی کلیوی داده های منتشر شده گزارش کردند که حذف اکسی کدون در نارسایی کلیه در مرحله نهایی مختل شده است. میانگین نیمه عمر حذف در بیماران اورمیک به دلیل افزایش حجم توزیع و کاهش کلیرانس طولانی شد. شروع دوز باید از یک رویکرد محافظه کارانه پیروی کند. دوزها باید با توجه به وضعیت بالینی تنظیم شوند. بیماران سرپایی قرص های اکسی کدون هیدروکلراید ممکن است توانایی های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کنند. بیمار مصرف کننده این دارو باید بر این اساس احتیاط کند.

Pharmacology The analgesic ingredient, oxycodone, is a semi-synthetic narcotic with multiple actions qualitatively similar to those of morphine; the most prominent of these involves the central nervous system and organs composed of smooth muscle. Oxycodone, as the hydrochloride salt, is a pure agonist opioid whose principal therapeutic action is analgesia and has been in clinical use since 1917. Like all pure opioid agonists, there is no ceiling effect to analgesia, such as is seen with partial agonists or non-opioid analgesics. Based upon a single dose, relative-potency study conducted in humans with cancer pain, 10 to 15 mg of oxycodone given intramuscularly produced an analgesic effect similar to 10 mg of morphine given intramuscularly. Both drugs have a 3 to 4 hour duration of action. Oxycodone retains approximately one half of its analgesic activity when administered orally. Effects on Central Nervous System – The precise mechanism of the analgesic action is unknown. However, specific CNS opioid receptors for endogenous compounds with opioid-like activity have been identified throughout the brain and spinal cord and play a role in the analgesic effects of this drug. A significant feature of opioid-induced analgesia is that it occurs without loss of consciousness. The relief of pain by morphine-like opioids is relatively selective, in that other sensory modalities, (e.g., touch, vibrations, vision, hearing, etc.) are not obtunded. Oxycodone produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves both a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to increases in carbon dioxide tension and to electrical stimulation. Oxycodone depresses the cough reflex by direct effect on the cough center in the medulla. Antitussive effects may occur with doses lower than those usually required for analgesia. Oxycodone causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Effects on Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle – Oxycodone, like other opioid analgesics, produces some degree of nausea and vomiting which is caused by direct stimulation of the chemoreceptor trigger zone (CTZ) located in the medulla. The frequency and severity of emesis gradually diminishes with time. Oxycodone may cause a decrease in the secretion of hydrochloric acid in the stomach that reduces motility while increasing the tone of the antrum, stomach, and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase. Effects on Cardiovascular System – Oxycodone, in therapeutic doses, produces peripheral vasodilatation (arteriolar and venous), decreased peripheral resistance, and inhibits baroreceptor reflexes. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilatation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Caution should be used in hypovolemic patients, such as those suffering acute myocardial infarction, because oxycodone may cause or further aggravate their hypotension. Caution should also be used in patients with cor pulmonale who have received therapeutic doses of opioids. Pharmacodynamics The relationship between the plasma level of oxycodone and the analgesic response will depend on the patient's age, state of health, medical condition and extent of previous opioid treatment. The minimum effective plasma concentration of oxycodone to achieve analgesia will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with potent agonist opioids. Thus, patients need to be treated with individualized titration of dosage to the desired effect. The minimum effective analgesic concentration of oxycodone for any individual patient may increase with repeated dosing due to an increase in pain and/or development of tolerance. Pharmacokinetics The activity of oxycodone hydrochloride tablets is primarily due to the parent drug oxycodone. Oxycodone hydrochloride tablets are designed to provide immediate release of oxycodone. Table 1 Pharmacokinetic Parameters (Mean±SD) Dose/Parameters AUC (ng x hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) Cmin (ng/mL) Cavg (ng/mL) Half-Life (hr) Single Dose Pharmacokinetics Oxycodone HCl 5 mg tabs x 3 133.2±33 22.3±8.2 1.8±1.8 n/a n/a 3.73±0.9 Oxycodone HCl 15 mg tab 128.2±35.1 22.2±7.6 1.4±0.7 n/a n/a 3.55±1.0 Oxycodone HCl Liquid Concentrate 15 mg oral solution 130.6±34.7 21.1±6.1 1.9±1.5 n/a n/a 3.71±0.8 Oxycodone HCl 30 mg tab 268.2±60.7 39.3±14.0 2.6±3.0 n/a n/a 3.85±1.3 Food Effect, Single Dose Oxycodone HCl 10 mg/10 mL oral sol'n (fasted) 105±6.2 19.0±3.7 1.25±0.5 n/a n/a 2.9±0.4 Oxycodone HCl 10 mg/10 mL oral sol'n (fed) 133±25.2 17.7±3.0 2.54±1.2 n/a n/a 3.3±0.5 Multiple-Dose Studies AUC(72-84) Oxycodone HCl 5 mg tabs q6h x 14 doses 113.3±24.0 15.7±3.2 1.3±0.3 7.4±1.8 9.4±2.0 n/a Oxycodone HCl 3.33 mg (3.33 mL) oral sol'n q4h x 21 doses 99.0±24.8 12.9±3.1 1.0±0.3 7.2±2.3 9.7±2.6 n/a Absorption – About 60% to 87% of an oral dose of oxycodone reaches the systemic circulation in comparison to a parenteral dose. This high oral bioavailability (compared to other oral opioids) is due to lower pre-systemic and/or first-pass metabolism of oxycodone. The relative oral bioavailability of oxycodone hydrochloride 15 mg and 30 mg tablets, compared to the 5 mg oxycodone hydrochloride tablets, is 96% and 101% respectively. Oxycodone hydrochloride tablets 15 mg tablets and 30 mg tablets are bioequivalent to the 5 mg oxycodone hydrochloride tablets (see Table 1 Pharmacokinetic Parameters ). Dose proportionality of oxycodone has been established using the oxycodone hydrochloride tablets 5 mg tablets at doses of 5 mg, 15 mg (three 5 mg tablets) and 30 mg (six 5 mg tablets) based on extent of absorption (AUC) (see Figure 1 ). It takes approximately 18 to 24 hours to reach steady-state plasma concentrations of oxycodone with oxycodone hydrochloride tablets. Figure 1. Oxycodone Hydrochloride Dose-Proportionality Study 5 mg, 15 mg and 30 mg (single-dose) Food Effect A single-dose food effect study was conducted in normal volunteers using the 5 mg/5 mL solution. The concurrent intake of a high fat meal was shown to enhance the extent (27% increase in AUC), but not the rate of oxycodone absorption from the oral solution (see Table 1 ). In addition, food caused a delay in Tmax (1.25 to 2.54 hour). Similar effects of food are expected with the 15 mg and 30 mg tablets. Distribution – Following intravenous administration, the volume of distribution (Vss) for oxycodone was 2.6 L/kg. Plasma protein binding of oxycodone at 37°C and a pH of 7.4 was about 45%. Oxycodone has been found in breast milk (See PRECAUTIONS - Nursing Mothers ). Metabolism – Oxycodone hydrochloride is extensively metabolized to noroxycodone, oxymorphone, and their glucuronides. The major circulating metabolite is noroxycodone with an AUC ratio of 0.6 relative to that of oxycodone. Oxymorphone is present in the plasma only in low concentrations. The analgesic activity profile of other metabolites is not known at present. The formation of oxymorphone, but not noroxycodone, is mediated by CYP2D6 and as such its formation can, in theory, be affected by other drugs. (See PRECAUTIONS - Drug Interactions ). Elimination – Oxycodone and its metabolites are excreted primarily via the kidney. The amounts measured in the urine have been reported as follows: free oxycodone up to 19%; conjugated oxycodone up to 50%; free oxymorphone 0%; conjugated oxymorphone ≤14%; both free and conjugated noroxycodone have been found in the urine but not quantified. The total plasma clearance was 0.8 L/min for adults. Apparent elimination half-life of oxycodone following the administration of oxycodone hydrochloride tablets was 3.5 to 4 hours. Special Populations Geriatric – Population pharmacokinetic studies conducted with oxycodone hydrochloride tablets, indicated that the plasma concentrations of oxycodone did not appear to be increased in patients over the age of 65. Gender – Population pharmacokinetic analyses performed in the clinical study support the lack of gender effect on the pharmacokinetics of oxycodone from oxycodone hydrochloride tablets. Race – Population pharmacokinetic analyses support the lack of race effect on oxycodone pharmacokinetics after administration of oxycodone hydrochloride tablets, but these data should be interpreted conservatively, since the majority of patients enrolled into the studies were Caucasians (94%). Renal Insufficiency – In a clinical trial supporting the development of oxycodone hydrochloride tablets, too few patients with decreased renal function were evaluated to study these potential differences. In previous studies, patients with renal impairment (defined as a creatinine clearance < 60 mL/min) had concentrations of oxycodone in the plasma that were higher than in subjects with normal renal function. Based on information available on the metabolism and excretion of oxycodone, dose initiation in patients with renal impairment should follow a conservative approach. Dosages should be adjusted according to the clinical situation. Hepatic Failure – In a clinical trial supporting the development of oxycodone hydrochloride tablets, too few patients with decreased hepatic function were evaluated to study these potential differences. However, since oxycodone is extensively metabolized, its clearance may decrease in hepatic failure patients. Dose initiation in patients with hepatic impairment should follow a conservative approach. Dosages should be adjusted according to the clinical situation. Oxycodone Hydrochloride Dose-Proportionality Study Chart