اکسی کدون هیدروکلراید

فقط توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی و آگاه در استفاده از مواد افیونی قوی برای مدیریت درد مزمن تجویز شود. (2.1) قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی قرص های 80 میلی گرمی، یک دوز منفرد بیشتر از 40 میلی گرم، یا دوز کل روزانه بیش از 80 میلی گرم فقط برای استفاده در بیمارانی است که در آنها تحمل به یک اپیوئید با قدرت مشابه ثابت شده است. (2.1) بیمارانی که به مواد مخدر متحمل می شوند، کسانی هستند که به مدت یک هفته یا بیشتر، حداقل 60 میلی گرم مرفین خوراکی در روز، 25 میکروگرم فنتانیل ترانس درمال در ساعت، 30 میلی گرم اکسی کدون خوراکی در روز، 8 میلی گرم هیدرومورفون خوراکی در روز، 25 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، 25 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی یا 6 میلی گرم در روز، یا 6 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، مصرف می کنند. دوز ضد درد یک مخدر دیگر. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید (2.1). دوز را بر اساس شدت درد، پاسخ بیمار، تجربه قبلی از مسکن، و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست، فردی کنید. ( 2.1 ) به بیماران آموزش دهید که قرص ها را دست نخورده ببلعند و قرص ها را برش ندهند، بشکنند، نجوند، خرد کنند یا حل نکنند (خطر دوز کشنده بالقوه). (2.1، 5.1) به بیماران دستور دهید که قرص ها را یکی یکی با آب کافی مصرف کنند تا از بلع کامل بلافاصله پس از قرار دادن در دهان اطمینان حاصل شود. (2.1، 5.11) مصرف قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی را به طور ناگهانی در یک بیمار وابسته به بدن قطع نکنید. ( 2.9 ) بزرگسالان : برای بیمارانی که به مواد افیونی ساده استفاده نمی کنند و بیمارانی که به مواد افیونی تحمل نمی کنند، قرص های 10 میلی گرمی خوراکی را هر 12 ساعت شروع کنید. برای دستورالعمل‌های مربوط به تبدیل مواد افیونی به قرص‌های با رهش طولانی‌مدت HCl اکسی کدون، تیتراسیون و نگهداری درمان، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.2، 2.3، 2.5) بیماران کودکان 11 سال و بالاتر برای استفاده فقط در بیماران کودکان 11 سال و بالاتر که قبلاً برای حداقل 5 روز متوالی مواد افیونی دریافت می کنند و تحمل می کنند با حداقل 20 میلی گرم در روز اکسی کدون یا معادل آن با حداقل دو روز قبل از مصرف HCl. قرص های با انتشار طولانی مدت (2.4) برای دستورالعمل‌های مربوط به تبدیل مواد افیونی به قرص‌های با رهش طولانی‌مدت HCl اکسی کدون، تیتراسیون و نگهداری درمان، اطلاعات کامل نسخه را ببینید. (2.4، 2.5) بیماران سالمند: در بیماران سالمند ناتوان و غیر تحمل به مواد افیونی، دوز را از یک سوم تا نصف دوز اولیه توصیه شده شروع کرده و با دقت تیتر کنید. (2.7، 8.5) بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: دوز را از یک سوم تا نصف دوز اولیه توصیه شده شروع کنید و با دقت تیتر کنید. ( 2.8 , 8.6 )

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در استفاده از مواد افیونی قوی برای مدیریت درد مزمن دانش دارند تجویز شود. قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی 60 میلی گرم و قرص 80 میلی گرم، یک دوز منفرد بیشتر از 40 میلی گرم، یا دوز کل روزانه بیش از 80 میلی گرم، فقط برای استفاده در بیمارانی است که در آنها تحمل به مواد افیونی با قدرت مشابه ثابت شده است. بیماران بزرگسالی که به مواد افیونی متحمل می شوند، کسانی هستند که برای یک هفته یا بیشتر، حداقل 60 میلی گرم مورفین خوراکی در روز، 25 میکروگرم فنتانیل ترانس درمال در ساعت، 30 میلی گرم اکسی کدون خوراکی در روز، 8 میلی گرم هیدرومورفون خوراکی در روز، 25 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، 60 میلی گرم اکسی مورفون خوراکی در روز، 60 میلی گرم دوز یا دوز دیگر دریافت می کنند. مواد افیونی از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه‌ترین مدت مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه شروع کنید. با در نظر گرفتن شدت درد بیمار، پاسخ بیمار، تجربه قبلی درمان ضد درد، و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده، و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر افسردگی تنفسی، به ویژه در 24 تا 72 ساعت اول شروع درمان، از نزدیک تحت نظر بگیرید و دوز بعدی با قرص‌های اکسی کدون HCl با رهش طولانی‌مدت افزایش می‌یابد و بر اساس آن دوز را تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به بیماران آموزش دهید که قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی را به طور کامل، یک قرص با آب کافی برای اطمینان از بلع کامل بلافاصله پس از قرار دادن در دهان ببلعند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. به بیماران دستور دهید قبل از قرار دادن قرص در دهان، قرص را از قبل خیس نکنند، لیس نزنند یا خیس نکنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. بریدن، شکستن، خرد کردن، جویدن، یا حل کردن قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت منجر به تحویل کنترل نشده اکسی کدون می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت هر 12 ساعت به صورت خوراکی تجویز می شود.

2.2 دوز اولیه در بزرگسالانی که به مواد افیونی متحمل نیستند دوز اولیه برای بیمارانی که تحمل مواد مخدر ندارند قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی 10 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت است. استفاده از دوزهای اولیه بالاتر در بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند ممکن است باعث افسردگی کشنده تنفسی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.3 تبدیل از اپیوئیدها به قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت در بزرگسالان تبدیل از سایر فرمول های خوراکی اکسی کدون به قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت در صورت تغییر از سایر فرمول های اکسی کدون خوراکی به یک قرص اکسی کدون اکسی کدون گسترش یافته، یک قرص اکسی کدون اکسی کدون را افزایش می دهد. مجموع دوز روزانه اکسی کدون خوراکی بیمار به صورت قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی هر 12 ساعت. تبدیل سایر مواد افیونی به قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت با شروع درمان با قرص های با رهش طولانی مدت اکسی کدون HCl سایر داروهای شبانه روزی را قطع کنید. هیچ نسبت تبدیل ثابتی برای تبدیل از سایر مواد افیونی به قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی تعریف شده توسط کارآزمایی های بالینی وجود ندارد. دوز را با استفاده از قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی 10 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت شروع کنید. دست کم گرفتن نیازهای 24 ساعته اکسی کدون خوراکی بیمار و ارائه داروی نجات (به عنوان مثال، مواد افیونی با رهش فوری) نسبت به تخمین بیش از حد دوز 24 ساعته اکسی کدون خوراکی و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. در حالی که جداول مفید معادل های اپیوئیدی به راحتی در دسترس است، تنوع قابل توجهی بین بیماران در قدرت نسبی مواد افیونی مختلف وجود دارد. مشاهدات دقیق و تیتراسیون مکرر تا زمانی که مدیریت درد روی اپیوئید جدید پایدار نباشد، ضروری است. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی و نشانه‌های بیش از حد آرام‌بخشی/سمیت پس از تبدیل بیماران به قرص‌های اکسی کدون HCl با رهش طولانی‌مدت کنترل کنید. تبدیل از متادون به قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت نظارت دقیق هنگام تبدیل از متادون به سایر آگونیست های اپیوئیدی اهمیت ویژه ای دارد. نسبت بین متادون و سایر آگونیست های اپیوئیدی ممکن است به طور گسترده ای به عنوان تابعی از قرار گرفتن در معرض دوز قبلی متفاوت باشد. متادون نیمه عمر طولانی دارد و می تواند در پلاسما انباشته شود. تبدیل فنتانیل ترانس درمال به قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت درمان با قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی می تواند پس از برداشتن پچ فنتانیل ترانس درمال به مدت حداقل 18 ساعت آغاز شود. اگرچه هیچ ارزیابی سیستماتیکی از چنین تبدیلی وجود نداشته است، با یک تبدیل محافظه کارانه شروع کنید: 10 میلی گرم قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی را هر 12 ساعت برای هر 25 میکروگرم در ساعت فنتانیل پچ ترانس درمال جایگزین کنید. بیمار را در طول تبدیل از فنتانیل ترانس درمال به قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی به دقت دنبال کنید، زیرا تجربه مستند محدودی در مورد این تبدیل وجود دارد.

2.4 دوز اولیه در کودکان 11 سال و بالاتر اطلاعات دوز زیر فقط برای استفاده در بیماران کودکان 11 سال و بالاتر که قبلاً حداقل پنج روز متوالی مواد افیونی دریافت کرده و تحمل می کنند، می باشد. برای دو روز بلافاصله قبل از مصرف قرص اکسی کدون HCl طولانی مدت، بیماران باید حداقل 20 میلی گرم در روز اکسی کدون یا معادل آن مصرف کنند. قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی برای استفاده در بیماران کودکانی که نیاز به دوز کلی کمتر از 20 میلی گرم روزانه دارند، مناسب نیست. جدول 1، بر اساس تجربه کارآزمایی بالینی، فاکتور تبدیل را هنگام تعویض بیماران کودکان 11 سال و بالاتر (تحت شرایطی که در بالا توضیح داده شد) از مواد افیونی به قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی نشان می دهد. با شروع درمان با قرص های رهش طولانی اکسی کدون HCl، سایر داروهای شبانه روزی شبانه روزی را قطع کنید. تنوع قابل توجهی بین بیماران در قدرت نسبی داروهای مخدر و فرمولاسیون های مختلف وجود دارد. بنابراین، یک رویکرد محافظه کارانه هنگام تعیین دوز کل روزانه قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی توصیه می شود. دست کم گرفتن نیازهای 24 ساعته اکسی کدون خوراکی بیمار و ارائه داروی نجات (به عنوان مثال، مواد افیونی با رهش فوری) نسبت به برآورد بیش از حد نیاز اکسی کدون خوراکی 24 ساعته و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد، ایمن تر است. هنگام استفاده از اطلاعات جدول 1 موارد زیر را در نظر بگیرید. این جدول دوزهای همدردی نیست. فاکتورهای تبدیل در این جدول فقط برای تبدیل یکی از داروهای ضد درد اپیوئیدی خوراکی ذکر شده به قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی است. از جدول نمی توان برای تبدیل قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی به مواد افیونی دیگر استفاده کرد. انجام این کار منجر به تخمین بیش از حد دوز مخدر جدید می شود و ممکن است منجر به مصرف بیش از حد کشنده شود. فرمول تبدیل از مواد افیونی قبلی، از جمله اکسی کدون خوراکی، به دوز روزانه قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی، میلی گرم در روز اپیوئید قبلی x فاکتور = میلی گرم در روز قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی است. دوز کل روزانه محاسبه شده را بر 2 تقسیم کنید تا دوز هر 12 ساعت قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی را بدست آورید. اگر گرد کردن لازم است، همیشه دوز را تا نزدیکترین میزان قدرت قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی در دسترس کاهش دهید. جدول 1: فاکتورهای تبدیل هنگام تعویض بیماران اطفال 11 سال و بالاتر به قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت فاکتور تبدیل مواد مخدر قبلی خوراکی تزریقی * اکسی کدون 1 - هیدروکودون 0.9 - هیدرومورفون 4 20 .231 برای بیماران دریافت کننده ترادوول 0.2. اپیوئیدهای تزریقی با دوز بالا، تبدیل محافظه کارانه تری ضروری است. به عنوان مثال، برای مورفین تزریقی با دوز بالا، از 1.5 به جای 3 به عنوان ضریب ضرب استفاده کنید. مرحله شماره 1: برای محاسبه دوز روزانه قرص اکسی کدون HCl کل تخمین زده شده با استفاده از جدول 1: برای بیماران اطفال که یک تریاک مصرف می کنند، مجموع دوز روزانه کل فعلی تریاک را جمع آوری کنید و سپس دوز کل روزانه را در ضریب تبدیل تقریبی ضرب کنید تا دوز روزانه قرص های اکسی کدون HCl طولانی مدت را محاسبه کنید. برای بیماران اطفال که رژیم بیش از یک تریاک دارند، دوز تقریبی اکسی کدون را برای هر مخدر محاسبه کنید و مجموع آن ها را جمع کنید تا دوز روزانه قرص های اکسی کدون HCl طولانی رهش را به دست آورید. برای بیماران اطفال که رژیمی از محصولات ضددرد اپیوئیدی/غیرافیونی با نسبت ثابت دارند، در تبدیل فقط از جزء اپیوئیدی این محصولات استفاده کنید. مرحله شماره 2: اگر گرد کردن لازم است، همیشه دوز را تا نزدیکترین قدرت قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی در دسترس کاهش دهید و با آن دوز درمان با قرص های اکسی کدون HCl را شروع کنید. اگر مجموع دوز روزانه قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت محاسبه شده کمتر از 20 میلی گرم باشد، هیچ قدرت ایمنی برای تبدیل وجود ندارد و قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی را شروع نکنید. تبدیل نمونه ای از یک اپیوئید منفرد (مثلاً هیدروکودون) به قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی: با استفاده از ضریب تبدیل 0.9 برای هیدروکودون خوراکی در جدول 1، کل دوز روزانه هیدروکودون 50 میلی گرم به 45 میلی گرم اکسی کودون در روز 2.5 میلی گرم HCl 2.2. قرص های طولانی مدت هر 12 ساعت. پس از گرد کردن به نزدیکترین قدرت موجود، قرصهای اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت دوز اولیه 20 میلی گرم هر 12 ساعت توصیه می شود. مرحله 3: مشاهدات دقیق و تیتراسیون تا زمانی که مدیریت درد روی اپیوئید جدید پایدار نباشد، ضروری است. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی یا نشانه‌های آرام‌بخشی/سمیت بیش از حد پس از تبدیل بیماران به قرص‌های اکسی کدون HCl با رهش طولانی‌مدت کنترل کنید. برای دستورالعمل های مهم در مورد تیتراسیون و نگهداری درمان، به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. تجربه محدودی در مورد تبدیل فنتانیل ترانس درمال به قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی در کودکان 11 سال و بالاتر وجود دارد. اگر از پچ فنتانیل ترانس درمال به قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی تغییر دهید، مطمئن شوید که پچ حداقل 18 ساعت قبل از شروع قرص های اکسی کدون HCl طولانی رهش برداشته شده باشد. اگرچه هیچ ارزیابی سیستماتیکی از چنین تبدیلی وجود ندارد، با یک تبدیل محافظه کارانه شروع کنید: 10 میلی گرم قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی را هر 12 ساعت برای هر 25 میکروگرم در ساعت فنتانیل پچ ترانس درمال جایگزین کنید. در طول تبدیل از فنتانیل ترانس درمال به قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت بیمار را از نزدیک دنبال کنید. در صورت استفاده از دوز نامتقارن، به بیماران دستور دهید که دوز بالاتر را در صبح و دوز کمتر را در عصر مصرف کنند.

2.5 تیتراسیون و حفظ درمان در بزرگسالان و کودکان 11 سال و بالاتر قرص‌های اکسی کدون HCl را به صورت جداگانه به دوزی که بی‌دردی کافی و واکنش‌های جانبی را به حداقل می‌رساند، تیتر کنید. بیمارانی که قرص‌های طولانی‌رهش اکسی کدون HCl دریافت می‌کنند، برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی، و واکنش‌های جانبی، و همچنین نظارت بر توسعه اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده، ارزیابی مجدد شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول درمان مزمن، به طور دوره ای نیاز مداوم به استفاده از مسکن های مخدر را ارزیابی مجدد کنید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می کنند ممکن است نیاز به تنظیم دوز قرص های اکسی کدون HCl طولانی رهش داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب از مسکن فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، سعی کنید قبل از افزایش دوز قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی، منبع درد را شناسایی کنید. از آنجایی که غلظت پلاسمایی حالت پایدار در 1 روز تقریبی است، دوز قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی ممکن است هر 1 تا 2 روز تنظیم شود. اگر عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد، دوز را کاهش دهید. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. هیچ مطالعه بالینی کنترل شده ای وجود ندارد که ایمنی و اثربخشی را با دوز بیشتر از هر 12 ساعت ارزیابی کند. به عنوان یک دستورالعمل برای بیماران کودکان 11 سال و بالاتر، دوز کل روزانه اکسی کدون معمولاً می تواند تا 25٪ از کل دوز روزانه فعلی افزایش یابد. به عنوان یک دستورالعمل برای بزرگسالان، کل دوز روزانه اکسی کدون معمولاً می تواند 25٪ تا 50٪ از کل دوز روزانه فعلی افزایش یابد، هر بار که افزایش از نظر بالینی نشان داده شود.

2.6 اصلاح دوز با استفاده همزمان از داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی اگر بیمار در حال حاضر از داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) استفاده می کند و تصمیم به شروع قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی گرفته می شود، با یک سوم تا یک دوم دوز اولیه توصیه شده شروع کنید، با استفاده از قرص های HCl افزایش یافته از دوز پایین تر اکسی کدون استفاده کنید. CNS همزمان افسرده، و بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی، آرامبخشی، و افت فشار خون زیر نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

2.7 تغییرات دوز در بیماران سالمندی که ناتوان هستند و به مواد افیونی متحمل نیستند برای بیماران سالمندی که ناتوان هستند و به مواد افیونی متحمل نمی شوند، دوز را برای بیماران از یک سوم تا یک دوم دوز اولیه توصیه شده شروع کنید و دوز را با احتیاط تیتر کنید [به مصرف در جمعیت خاص مراجعه کنید.

2.8 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، دوز را برای بیماران از یک سوم تا یک دوم دوز اولیه توصیه شده شروع کنید و دوز را با دقت تیتر کنید. علائم افسردگی تنفسی، آرام‌بخشی و افت فشار خون را تحت نظر بگیرید [به استفاده در جمعیت‌های خاص، (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.9 قطع مصرف قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت زمانی که بیمار دیگر نیازی به درمان با قرص اکسی کدون HCl طولانی مدت ندارد، دوز را به تدریج کاهش دهید، 25٪ تا 50٪ هر 2 تا 4 روز، در حالی که علائم و نشانه های ترک را تحت نظر دارید. اگر بیمار این علائم یا علائم را داشت، دوز را به سطح قبلی افزایش دهید و به آرامی کاهش دهید، یا با افزایش فاصله بین کاهش، کاهش مقدار تغییر در دوز، یا هر دو. قرص های اکسی کدون HCl را به طور ناگهانی قطع نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افسردگی تنفسی تهدید کننده حیات در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان: به ویژه در طول شروع و تیتراسیون، به دقت تحت نظر باشید. (5.7) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.8) افت فشار خون شدید: در طول شروع دوز و تیتراسیون، نظارت کنید. از مصرف قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.9) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.10) خطر انسداد در بیمارانی که مشکل بلع دارند یا اختلالات گوارشی زمینه ای دارند که ممکن است آنها را مستعد انسداد کند: استفاده از مسکن جایگزین را در نظر بگیرید. (5.11)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت حاوی اکسی کدون است، یک ماده کنترل شده در جدول II. قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی، به عنوان یک ماده مخدر، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد. از آنجا که محصولات با رهش طولانی مانند قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت مواد افیونی را تحویل می دهند، به دلیل وجود مقدار بیشتر اکسی کدون، خطر بیشتری برای مصرف بیش از حد و مرگ وجود دارد. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می‌تواند در بیمارانی که به‌طور مناسب قرص‌های آزاد رهش اکسی کدون HCl را تجویز می‌کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. قبل از تجویز قرص های رهش طولانی مدت اکسی کدون HCl، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که قرص های رهش طولانی مدت اکسی کدون HCl دریافت می کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط زیر نظر بگیرید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیمارانی که در معرض خطر هستند ممکن است مواد افیونی مانند قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از قرص های طولانی رهش oxycodone HCl همراه با نظارت شدید برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست دارد. سوء استفاده یا استفاده نادرست از قرص های اکسی کدون HCl با له کردن، جویدن، خرخر کردن یا تزریق محصول محلول منجر به تحویل کنترل نشده اکسی کدون می شود و می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. مواد افیونی توسط مصرف کنندگان مواد مخدر و افراد مبتلا به اختلالات اعتیاد به دنبال مواد مخدر هستند و در معرض انحراف جنایی قرار می گیرند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد کنترل شده دولتی تماس بگیرید.

5.2 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء مصرف و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.3 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست های اپیوئیدی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی به‌ویژه در 24 تا 72 ساعت اول پس از شروع درمان با افزایش دوز قرص‌های رهش طولانی‌مدت اکسی کدون HCl و پس از آن، از نزدیک تحت نظر بگیرید. برای کاهش خطر ابتلا به افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تخمین بیش از حد دوز قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به اوردوز کشنده با اولین دوز شود. مصرف تصادفی حتی یک دوز قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد اکسی کدون شود.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده طولانی مدت از قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار توصیه کنید که از مواد افیونی برای مدت طولانی در معرض خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی استفاده کنند و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.5 خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌ها و القاکننده‌های سیتوکروم P450 P450 استفاده همزمان از قرص‌های اکسی کدون HCl با رهش طولانی‌مدت با مهارکننده‌های CYP3A4، مانند آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدها، اریترومی‌ها، اریترومی‌ها). کتوکونازول) و مهارکننده های پروتئاز (مانند ریتوناویر)، ممکن است غلظت پلاسمایی اکسی کدون را افزایش داده و عوارض جانبی مواد افیونی را طولانی کند. واکنش‌هایی که ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از قرص‌های با رهش طولانی اکسی کدون HCl اضافه می‌شود. به طور مشابه، قطع یک القاء کننده CYP3A4، مانند ریفامپین، کاربامازپین، و فنی توئین، در بیماران تحت درمان با قرص اکسی کدون HCl طولانی مدت ممکن است غلظت پلاسمایی اکسی کدون را افزایش دهد و عوارض جانبی مواد مخدر را طولانی کند. هنگام استفاده از قرص های اکسی کدون HCl طولانی رهش با مهارکننده های CYP3A4 یا قطع القاء کننده های CYP3A4 در بیماران تحت درمان با قرص های اکسی کدون HCl طولانی مدت، بیماران را در فواصل زمانی مکرر به دقت تحت نظر قرار دهید و کاهش دوز اکسی کدون HCl را تا زمانی که اثرات داروی اکسی کدون HCl قابل افزایش باشد در نظر بگیرید. تعاملات (7) ] . استفاده همزمان از قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت با القاء کننده های CYP3A4 یا قطع یک مهار کننده CYP3A4 می تواند غلظت اکسی کدون در پلاسما را کاهش دهد، اثربخشی مواد افیونی را کاهش دهد یا احتمالاً منجر به سندرم محرومیت در بیمار مبتلا به دئوکسی فیزیکی شود. هنگام استفاده از قرص اکسی کدون HCl طولانی رهش همراه با القاء کننده های CYP3A4 یا قطع مصرف مهارکننده های CYP3A4، بیماران را به دقت در فواصل زمانی مکرر تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز برای حفظ بی دردی کافی یا در صورت بروز علائم ترک مواد افیونی، افزایش دوز مواد افیونی را در نظر بگیرید (7 را ببینید).

5.6 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در صورت مصرف همزمان قرص اکسی کدون HCl با الکل یا سایر داروهای مضعف سیستم اعصاب مرکزی (مانند داروهای ضد تشویش یا بنزینی غیر تشویشی، ضد تشنجی، داروهای ضد تشنج، داروهای ضد تشنج، و داروهای ضد تشنج، کما، و مرگ) خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی تنفسی و آرام‌بخشی، بیماران را از نزدیک دنبال کنید. به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرام بخشی هنگام استفاده از قرص های اکسی کدون HCl با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی، غربال کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.7 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاككتيك يا ناتوان استفاده از قرص اكسي كدون HCl با رهش تمديد شده در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط عدم كنترل مجدد و يا در صورت عدم وجود تجهيزات كنترل كننده مجدد است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با قرص اکسی کدون HCl با بیماری انسدادی مزمن ریوی یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه‌ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش محرک تنفسی از جمله آپنه‌های تنفسی طولانی‌مدت HCooxle هستند. [ببینید هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] . بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. چنین بیمارانی را به‌ویژه هنگام شروع و تیتراژ قرص‌های با رهش طولانی‌مدت اکسی کدون HCl و زمانی که قرص‌های اکسی کدون HCl همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می‌دهند تجویز می‌شود، به دقت تحت نظر داشته باشید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.8 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک تریاک متفاوت را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.9 هیپوتانسیون شدید قرص های اکسی کودون HCl با رهش طولانی ممکن است باعث افت فشار خون شدید، از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی از داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوش کننده های عمومی) به خطر افتاده است، وجود دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون پس از شروع یا افزایش دوز قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی بررسی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.10 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مثلاً کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای دارند یا تومورهای HCl با افزایش مجدد قرص اکسی را کاهش می دهند). درایو، و احتباس CO 2 حاصل می تواند بیشتر شود افزایش فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.11 مشکل در بلع و خطر انسداد در بیماران در معرض خطر لومن کوچک گوارشی گزارش‌هایی پس از بازاریابی از مشکل در بلع قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی گزارش شده است. این گزارش‌ها شامل خفگی، تنگی نفس، نارسایی و گیرکردن قرص‌ها در گلو بود. به بیماران آموزش دهید که قرص‌های اکسی کدون HCl را قبل از قرار دادن در دهان خیس نکنند، لیس نزنند یا به‌طور دیگری خیس نکنند و هر بار یک قرص را با آب کافی مصرف کنند تا از بلع کامل بلافاصله پس از قرار دادن در دهان اطمینان حاصل شود. گزارش‌های نادری پس از بازاریابی از موارد انسداد روده و تشدید دیورتیکولیت گزارش شده است که برخی از آنها نیاز به مداخله پزشکی برای برداشتن قرص داشته‌اند. بیماران مبتلا به اختلالات گوارشی زمینه ای مانند سرطان مری یا سرطان روده بزرگ با لومن کوچک دستگاه گوارش در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به این عوارض هستند. استفاده از یک مسکن جایگزین را در بیمارانی که در بلع مشکل دارند و بیمارانی که در معرض خطر اختلالات گوارشی زمینه‌ای هستند که منجر به لومن کوچک دستگاه گوارش می‌شود، در نظر بگیرید.

5.12 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. اکسی کدون موجود در قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم زیر نظر بگیرید.

5.13 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج اکسی کدون موجود در قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با قرص های رهش طولانی اکسی کدون HCl تحت نظر بگیرید.

5.14 قطع مصرف از مصرف آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مثلاً بوپرنورفین) در بیمارانی که یک ضددرد آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله قرص اکسی کودون اکستند ر، دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، داروهای ضددرد آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش دهند و/یا علائم ترک را تسریع کنند. هنگام قطع مصرف قرص های اکسی کدون HCl طولانی رهش، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. قرص های اکسی کدون HCl را به طور ناگهانی قطع نکنید [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

5.15 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین آلات قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی ممکن است توانایی های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات قرص های اکسی کدون HCl تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ].

5.16 مانیتورینگ آزمایشگاهی، هر آزمایش دارویی ادرار برای "افیون ها" یا "افیون ها" اکسی کدون را به طور قابل اعتماد تشخیص نمی دهد، به ویژه آنهایی که برای استفاده در مطب طراحی شده اند. علاوه بر این، بسیاری از آزمایشگاه‌ها غلظت داروی ادرار را زیر یک مقدار «برش» مشخص به‌عنوان «منفی» گزارش می‌کنند. بنابراین، اگر آزمایش ادرار برای اکسی کدون در مدیریت بالینی یک بیمار در نظر گرفته می‌شود، اطمینان حاصل کنید که حساسیت و ویژگی سنجش مناسب است و محدودیت‌های آزمایش مورد استفاده را هنگام تفسیر نتایج در نظر بگیرید.

جدول 4 شامل تداخلات دارویی مهم با قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی است. جدول 4: تداخلات دارویی مهم بالینی با قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت مهارکننده های تأثیر بالینی CYP3A4 و CYP2D6: استفاده همزمان از قرص‌های اکسی کدون HCl با رهش طولانی و مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی اکسی کدون را افزایش دهد و در نتیجه اثرات اوپیوئیدی افزایش یافته یا طولانی‌تر شود. این اثرات می‌تواند با استفاده همزمان از قرص‌های اکسی کدون HCl با رهش طولانی و مهارکننده‌های CYP2D6 و CYP3A4 آشکارتر شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از قرص‌های اکسی کدون HCl با رهش طولانی اضافه شود [به هشدارها مراجعه کنید]. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت اکسی کدون در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به اکسی کدون داشتند. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، کاهش دوز قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظر بگیرید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. نمونه‌هایی از آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از قرص‌های اکسی کدون HCl با رهش طولانی و القاکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی اکسی کدون را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی جسمی پیش از آن و وابستگی به اورژانس دارند. (5.5) ] . پس از قطع یک القاء کننده CYP3A4، با کاهش اثرات القا کننده، غلظت اکسی کدون در پلاسما افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می تواند اثرات درمانی و واکنش های جانبی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود را در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شد، کاهش دوز قرص اکسی کدون HCl طولانی مدت را در نظر بگیرید و علائم دپرسیون تنفسی را کنترل کنید. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تاثیر بالینی: به دلیل اثر دارویی افزودنی، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، کاهش فشار خون، مرگ و میر، افسردگی شدید تنفسی را افزایش دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. از نظر علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی بیماران را از نزدیک دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. مثال ها: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به‌ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز به دقت تحت نظر قرار دهید. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (به عنوان مثال، ترازواکسیداز، ترامزوآپین، میرتازون‌آز، ترومادازاپین)، مهارکننده ها (آنهایی که برای درمان اختلالات روانپزشکی و همچنین سایرین، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تاثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: استفاده از قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. مثالها: فنیلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و ضددردهای افیونی آگونیست جزئی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضددردی قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: اکسی کدون ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز قرص اکسی کدون HCl و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده در هنگام استفاده همزمان از قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی مدت با داروهای آنتی کولینرژیک تحت نظر بگیرید. داروهای مضعف CNS: مصرف همزمان ممکن است باعث افت فشار خون، آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود. در صورت نیاز به تجویز همزمان و تصمیم برای شروع قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی، با 1/3 تا 1/2 دوز اولیه توصیه شده شروع کنید، استفاده از دوز کمتری از داروهای مضعف CNS را در نظر بگیرید و به دقت تحت نظر قرار دهید. (2.6، 5.6، 7) داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص اکسی کدون HCl با رهش طولانی را قطع کنید. (7) ضددردهای افیونی آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی: از مصرف با قرص های اکسی کدون HCl با رهش طولانی خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد درد قرص های اکسی کدون HCl طولانی رهش را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (5.14، 7) مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs): می توانند اثرات مورفین را تقویت کنند. از مصرف همزمان در بیمارانی که MAOI دریافت می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع درمان با MAOI خودداری کنید. (7)

The following serious adverse reactions are described elsewhere in the labeling: Addiction, Abuse, and Misuse [see Warnings and Precautions (5.1) ] Life-Threatening Respiratory Depression [see Warnings and Precautions (5.3) ] Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome [see Warnings and Precautions (5.4) ] Interactions With Benzodiazepines and Other CNS Depressants [see Warnings and Precautions (5.6) ] Adrenal Insufficiency [see Warnings and Precautions (5.8) ] Severe Hypotension [see Warnings and Precautions (5.9) ] Gastrointestinal Adverse Reactions [see Warnings and Precautions (5.11 , 5.12) ] Seizures [see Warnings and Precautions (5.13) ] Withdrawal [see Warnings and Precautions (5.14) ] Most common adverse reactions (incidence >5%) were constipation, nausea, somnolence, dizziness, vomiting, pruritus, headache, dry mouth, asthenia, and sweating. ( 6.1 ) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Amneal Pharmaceuticals at 1-877-835-5472 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch .

6.1 Clinical Trial Experience Adult Clinical Trial Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The safety of oxycodone HCl extended-release tablets was evaluated in double-blind clinical trials involving 713 patients with moderate to severe pain of various etiologies. In open-label studies of cancer pain, 187 patients received oxycodone HCl extended-release tablets in total daily doses ranging from 20 mg to 640 mg per day. The average total daily dose was approximately 105 mg per day. Oxycodone HCl extended-release tablets may increase the risk of serious adverse reactions such as those observed with other opioid analgesics, including respiratory depression, apnea, respiratory arrest, circulatory depression, hypotension, or shock [see Overdosage (10) ] . The most common adverse reactions (>5%) reported by patients in clinical trials comparing oxycodone HCl extended-release tablets with placebo are shown in Table 2 below: T able 2: Common Adverse Reactions (>5%) Adverse Reaction Oxycodone HCl extended-release tablets (n=227) Placebo (n=45) (%) (%) Constipation (23) (7) Nausea (23) (11) Somnolence (23) (4) Dizziness (13) (9) Pruritus (13) (2) Vomiting (12) (7) Headache (7) (7) Dry Mouth (6) (2) Asthenia (6) - Sweating (5) (2) In clinical trials, the following adverse reactions were reported in patients treated with oxycodone HCl extended-release tablets with an incidence between 1% and 5%: Gastrointestinal disorders: abdominal pain, diarrhea, dyspepsia, gastritis General disorders and administration site conditions: chills, fever Metabolism and nutrition disorders: anorexia Musculoskeletal and connective tissue disorders: twitching Psychiatric disorders: abnormal dreams, anxiety, confusion, dysphoria, euphoria, insomnia, nervousness, thought abnormalities Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dyspnea, hiccups Skin and subcutaneous tissue disorders : rash Vascular disorders : postural hypotension The following adverse reactions occurred in less than 1% of patients involved in clinical trials: Blood and lymphatic system disorders : lymphadenopathy Ear and labyrinth disorders: tinnitus Eye disorders: abnormal vision Gastrointestinal disorders: dysphagia, eructation, flatulence, gastrointestinal disorder, increased appetite, stomatitis General disorders and administration site conditions: withdrawal syndrome (with and without seizures), edema, peripheral edema, thirst, malaise, chest pain, facial edema Injury, poisoning and procedural complications: accidental injury Investigations: ST depression Metabolism and nutrition disorders: dehydration Nervous system disorders: syncope, migraine, abnormal gait, amnesia, hyperkinesia, hypoesthesia, hypotonia, paresthesia, speech disorder, stupor, tremor, vertigo, taste perversion Psychiatric disorders: depression, agitation, depersonalization, emotional lability, hallucination Renal and urinary disorders: dysuria, hematuria, polyuria, urinary retention Reproductive system and breast disorders: impotence Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: cough increased, voice alteration Skin and subcutaneous tissue disorders: dry skin, exfoliative dermatitis Clinical Trial Experience in Pediatric Patients 11 Years and Older The safety of oxycodone HCl extended-release tablets has been evaluated in one clinical trial with 140 patients 11 to 16 years of age. The median duration of treatment was approximately three weeks. The most frequently reported adverse events were vomiting, nausea, headache, pyrexia, and constipation. Table 3 includes a summary of the incidence of treatment emergent adverse events reported in ≥ 5% of patients. Table 3: Incidence of Adverse Reactions Reported in ≥ 5.0% Patients 11 to 16 Years System Organ Class Preferred Term 11 to 16 Years (N=140) n (%) Any Adverse Event >= 5% 71 (51) GASTROINTESTINAL DISORDERS 56 (40) Vomiting 30 (21) Nausea 21 (15) Constipation 13 (9) Diarrhea 8 (6) GENERAL DISORDERS AND ADMINISTRATION SITE CONDITIONS 32 (23) Pyrexia 15 (11) METABOLISM AND NUTRITION DISORDERS 9 (6) Decreased appetite 7 (5) NERVOUS SYSTEM DISORDERS 37 (26) Headache 20 (14) Dizziness 12 (9) SKIN AND SUBCUTANEOUS TISSUE DISORDERS 23 (16) Pruritus 8 (6) The following adverse reactions occurred in a clinical trial of oxycodone HCl extended-release tablets in patients 11 to 16 years of age with an incidence between ≥1.0% and < 5.0%. Events are listed within each System/Organ Class. Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, neutropenia Cardiac disorders: tachycardia Gastrointestinal disorders: abdominal pain, gastroesophageal reflux disease General disorders and administration site conditions: fatigue, pain, chills, asthenia Injury, poisoning, and procedural complications: procedural pain, seroma Investigations: oxygen saturation decreased, alanine aminotransferase increased, hemoglobin decreased, platelet count decreased, neutrophil count decreased, red blood cell count decreased, weight decreased Metabolic and nutrition disorders: hypochloremia, hyponatremia Musculoskeletal and connective tissue disorders: pain in extremity, musculoskeletal pain Nervous system disorders: somnolence, hypoesthesia, lethargy, paresthesia Psychiatric disorders: insomnia, anxiety, depression, agitation Renal and urinary disorders: dysuria, urinary retention Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders: oropharyngeal pain Skin and subcutaneous tissue disorders: hyperhidrosis, rash 6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post-approval use of extended-release oxycodone. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Abuse, addiction, aggression, amenorrhea, cholestasis, completed suicide, death, dental caries, increased hepatic enzymes, hyperalgesia, hypogonadism, hyponatremia, ileus, intentional overdose, mood altered, muscular hypertonia, overdose, palpitations (in the context of withdrawal), seizures, suicidal attempt, suicidal ideation, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, and urticaria. In addition to the events listed above, the following have also been reported, potentially due to the swelling and hydrogelling property of the tablet: choking, gagging, regurgitation, tablets stuck in the throat and difficulty swallowing the tablet. Serotonin syndrome : Cases of serotonin syndrome, a potentially life-threatening condition, have been reported during concomitant use of opioids with serotonergic drugs. Adrenal insufficiency : Cases of adrenal insufficiency have been reported with opioid use, more often following greater than one month of use. Anaphylaxis : Anaphylaxis has been reported with ingredients contained in oxycodone HCl extended-release tablets. Androgen deficiency : Cases of androgen deficiency have occurred with chronic use of opioids [see Clinical Pharmacology (12.2) ].

9.1 Controlled Substance Oxycodone HCl extended-release tablets contains oxycodone, a Schedule II controlled substance.

9.2 Abuse Oxycodone HCl extended-release tablets contains oxycodone, a substance with a high potential for abuse similar to other opioids including fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, methadone, morphine, oxymorphone, and tapentadol. Oxycodone HCl extended-release tablets can be abused and is subject to misuse, addiction, and criminal diversion [see Warnings and Precautions (5.1) ] . The high drug content in extended-release formulations adds to the risk of adverse outcomes from abuse and misuse. All patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use. Prescription drug abuse is the intentional non-therapeutic use of a prescription drug, even once, for its rewarding psychological or physiological effects. Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that develop after repeated substance use and includes: a strong desire to take the drug, difficulties in controlling its use, persisting in its use despite harmful consequences, a higher priority given to drug use than to other activities and obligations, increased tolerance, and sometimes a physical withdrawal. "Drug-seeking" behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing or referral, repeated “loss” of prescriptions, tampering with prescriptions, and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating healthcare provider(s). “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with poor pain control. Abuse and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance. Healthcare providers should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence in all addicts. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of true addiction. Oxycodone HCl extended-release tablets, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised. Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic reevaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs. Risks Specific to Abuse of Oxycodone HCl Extended-Release Tablets Oxycodone HCl extended-release tablets are for oral use only. Abuse of oxycodone HCl extended-release tablets poses a risk of overdose and death. The risk is increased with concurrent use of oxycodone HCl extended-release tablets with alcohol and other central nervous system depressants. Taking cut, broken, chewed, crushed, or dissolved oxycodone HCl extended-release tablets enhances drug release and increases the risk of overdose and death. With parenteral abuse, the inactive ingredients in oxycodone HCl extended-release tablets can be expected to result in local tissue necrosis, infection, pulmonary granulomas, increased risk of endocarditis, valvular heart injury, embolism, and death. Cases of thrombotic microangiopathy (a condition characterized clinically by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia) associated with parenteral abuse have been reported. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases, such as hepatitis and HIV. Abuse Deterrence Studies Oxycodone HCl extended-release tablets are formulated with inactive ingredients intended to make the tablet more difficult to manipulate for misuse and abuse. For the purposes of describing the results of studies of the abuse-deterrent characteristics of oxycodone HCl extended-release tablets resulting from a change in formulation, in this section, the original formulation of oxycodone HCl extended-release tablets, which is no longer marketed, will be referred to as “original OxyContin” and the reformulated, currently marketed product will be referred to as “oxycodone HCl extended-release tablets". In Vitro Testing In vitro physical and chemical tablet manipulation studies were performed to evaluate the success of different extraction methods in defeating the extended-release formulation. Results support that, relative to original OxyContin, there is an increase in the ability of oxycodone HCl extended-release tablets to resist crushing, breaking, and dissolution using a variety of tools and solvents. The results of these studies also support this finding for oxycodone HCl extended-release tablets relative to an immediate-release oxycodone. When subjected to an aqueous environment, oxycodone HCl extended-release tablets gradually forms a viscous hydrogel (i.e., a gelatinous mass) that resists passage through a needle. Clinical Studies In a randomized, double-blind, placebo-controlled 5-period crossover pharmacodynamic study, 30 recreational opioid users with a history of intranasal drug abuse received intranasally administered active and placebo drug treatments. The five treatment arms were finely crushed oxycodone HCl extended-release tablets 30 mg tablets, coarsely crushed oxycodone HCl extended-release tablets 30 mg tablets, finely crushed original OxyContin 30 mg tablets, powdered oxycodone HCl 30 mg, and placebo. Data for finely crushed oxycodone HCl extended-release tablets, finely crushed original OxyContin, and powdered oxycodone HCl are described below. Drug liking was measured on a bipolar drug liking scale of 0 to 100 where 50 represents a neutral response of neither liking nor disliking, 0 represents maximum disliking and 100 represents maximum liking. Response to whether the subject would take the study drug again was also measured on a bipolar scale of 0 to 100 where 50 represents a neutral response, 0 represents the strongest negative response (“definitely would not take drug again”) and 100 represents the strongest positive response (“definitely would take drug again”). Twenty-seven of the subjects completed the study. Incomplete dosing due to granules falling from the subjects’ nostrils occurred in 34% (n = 10) of subjects with finely crushed oxycodone HCl extended-release tablets, compared with 7% (n = 2) of subjects with finely crushed original OxyContin and no subjects with powdered oxycodone HCl. The intranasal administration of finely crushed oxycodone HCl extended-release tablets was associated with a numerically lower mean and median drug liking score and a lower mean and median score for take drug again, compared to finely crushed original OxyContin or powdered oxycodone HCl as summarized in Table 5. Table 5: Summary of Maximum Drug Liking (E max ) Data Following Intranasal Administration VAS Scale (100 mm)* Oxycodone HCl extended-release tablets (finely crushed) Original OxyContin (finely crushed) Oxycodone HCl (powdered) Drug Liking Mean (SE) 80.4 (3.9) 94.0 (2.7) 89.3 (3.1) Median (Range) 88 (36-100) 100 (51-100) 100 (50-100) Take Drug Again Mean (SE) 64.0 (7.1) 89.6 (3.9) 86.6 (4.4) Median (Range) 78 (0-100) 100 (20-100) 100 (0-100) * Bipolar scales (0 = maximum negative response, 50 = neutral response, 100 = maximum positive response) Figure 1 demonstrates a comparison of drug liking for finely crushed oxycodone HCl extended-release tablets compared to powdered oxycodone HCl in subjects who received both treatments. The Y-axis represents the percent of subjects attaining a percent reduction in drug liking for oxycodone HCl extended-release tablets vs. oxycodone HCl powder greater than or equal to the value on the X-axis. Approximately 44% (n = 12) had no reduction in liking with oxycodone HCl extended-release tablets relative to oxycodone HCl. Approximately 56% (n = 15) of subjects had some reduction in drug liking with oxycodone HCl extended-release tablets relative to oxycodone HCl. Thirty-three percent (n = 9) of subjects had a reduction of at least 30% in drug liking with oxycodone HCl extended-release tablets compared to oxycodone HCl, and approximately 22% (n = 6) of subjects had a reduction of at least 50% in drug liking with oxycodone HCl extended-release tablets compared to oxycodone HCl. Figure 1: Percent Reduction Profiles for E max of Drug Liking VAS for Oxycodone HCl Extended-Release Tablets vs. Oxycodone HCl, N=27 Following Intranasal Administration The results of a similar analysis of drug liking for finely crushed oxycodone HCl extended-release tablets relative to finely crushed original OxyContin were comparable to the results of finely crushed oxycodone HCl extended-release tablets relative to powdered oxycodone HCl. Approximately 43% (n = 12) of subjects had no reduction in liking with oxycodone HCl extended-release tablets relative to original OxyContin. Approximately 57% (n = 16) of subjects had some reduction in drug liking, 36% (n = 10) of subjects had a reduction of at least 30% in drug liking, and approximately 29% (n = 8) of subjects had a reduction of at least 50% in drug liking with oxycodone HCl extended-release tablets compared to original OxyContin. Summary The in vitro data demonstrate that oxycodone HCl extended-release tablets have physicochemical properties expected to make abuse via injection difficult. The data from the clinical study, along with support from the in vitro data, also indicate that oxycodone HCl extended-release tablets have physicochemical properties that are expected to reduce abuse via the intranasal route. However, abuse of oxycodone HCl extended-release tablets by these routes, as well as by the oral route, is still possible. Additional data, including epidemiological data, when available, may provide further information on the impact of the current formulation of oxycodone HCl extended-release tablets on the abuse liability of the drug. Accordingly, this section may be updated in the future as appropriate. Oxycodone HCl extended-release tablets contain oxycodone, an opioid agonist and Schedule II controlled substance with an abuse liability similar to other opioid agonists, legal or illicit, including fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, and oxymorphone. Oxycodone HCl extended-release tablets can be abused and is subject to misuse, addiction, and criminal diversion [see Warnings and Precautions (5.1) and Drug Abuse and Dependence (9.1) ] . 1 9.3 Dependence Both tolerance and physical dependence can develop during chronic opioid therapy. Tolerance is the need for increasing doses of opioids to maintain a defined effect such as analgesia (in the absence of disease progression or other external factors). Tolerance may occur to both the desired and undesired effects of drugs, and may develop at different rates for different effects. Physical dependence results in withdrawal symptoms after abrupt discontinuation or a significant dosage reduction of a drug. Withdrawal also may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (e.g., naloxone, nalmefene), mixed agonist/antagonist analgesics (e.g., pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (e.g., buprenorphine). Physical dependence may not occur to a clinically significant degree until after several days to weeks of continued opioid usage. Oxycodone HCl extended-release tablets should not be abruptly discontinued [see Dosage and Administration (2.9) ] . If oxycodone HCl extended-release tablets are abruptly discontinued in a physically-dependent patient, a withdrawal syndrome may occur. Some or all of the following can characterize this syndrome: restlessness, lacrimation, rhinorrhea, yawning, perspiration, chills, myalgia, and mydriasis. Other signs and symptoms also may develop, including irritability, anxiety, backache, joint pain, weakness, abdominal cramps, insomnia, nausea, anorexia, vomiting, diarrhea, or increased blood pressure, respiratory rate, or heart rate. Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal signs [see Use in Specific Populations (8.1) ] .

Pregnancy : May cause fetal harm. ( 8.1 ) Lactation : Not recommended. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4) ] . There are no available data with oxycodone HCl extended-release tablets in pregnant women to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies, there was no embryo-fetal toxicity when oxycodone hydrochloride was orally administered to rats and rabbits, during the period of organogenesis, at doses 1.3 to 40 times the adult human dose of 60 mg/day, respectively. In a pre- and postnatal toxicity study, when oxycodone was orally administered to rats, there was transiently decreased pup body weight during lactation and the early post-weaning period at the dose equivalent to an adult dose of 60 mg/day. In several published studies, treatment of pregnant rats with oxycodone hydrochloride at clinically relevant doses and below resulted in neurobehavioral effects in offspring [see Data] . Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Oxycodone HCl extended-release tablets is not recommended for use in women immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including oxycodone HCl extended-release tablets, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilatation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Animal Data Pregnant rats were treated with 0.5, 2, 4, and 8 mg/kg oxycodone hydrochloride (0.08, 0.3, 0.7, and 1.3 times the human daily dose of 60 mg/day, respectively based on a mg/m 2 basis) during the period of organogenesis. Oxycodone did not cause adverse effects to the fetus at exposures up to 1.3 times the human dose of 60 mg/day. The high dose produced maternal toxicity characterized by excessive gnawing on forelimbs and decreased body weight gain. Pregnant rabbits were treated with 1, 5, 25, and 125 mg/kg oxycodone hydrochloride (0.3, 2, 8, and 40 times the human daily dose of 60 mg/day, respectively, based on a mg/m 2 basis) during the period of organogenesis. Oxycodone did not cause adverse effects to the fetus at exposures up to 40 times the human dose of 60 mg/day. The 25 mg/kg and 125 mg/kg doses high doses produced maternal toxicity characterized by decreased food consumption and body weight gain. Pregnant rats were treated with 0.5, 2, and 6 mg/kg oxycodone hydrochloride (0.08, 0.32, and 1 times the human daily dose of 60 mg/kg, respective, based on a mg/m 2 basis, during the period of organogenesis through lactation. Decreased body weight was found during lactation and the early post-weaning phase in pups nursed by mothers given the highest dose used (6 mg/kg/day, equivalent to an adult human dose of 60 mg/day, on a mg/m 2 basis). However, body weight of these pups recovered. In published studies, offspring of pregnant rats administered oxycodone hydrochloride during gestation have been reported to exhibit neurobehavioral effects including altered stress responses and increased anxiety-like behavior (2 mg/kg/day IV from Gestation Day 8 to 21 and Postnatal Day 1, 3, and 5; 0.3 times an adult human oral dose of 60 mg/day on a mg/m 2 basis), and altered learning and memory (15 mg/kg/day orally from breeding through parturition; 2.4 times an adult human oral dose of 60 mg/day on a mg/m 2 basis).

8.2 Lactation Oxycodone is present in breast milk. Published lactation studies report variable concentrations of oxycodone in breast milk with administration of immediate-release oxycodone to nursing mothers in the early postpartum period. The lactation studies did not assess breastfed infants for potential adverse reactions. Lactation studies have not been conducted with extended–release oxycodone, including oxycodone HCl extended-release tablets, and no information is available on the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation and respiratory depression in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with oxycodone HCl extended-release tablets. Clinical Considerations Infants exposed to oxycodone HCl extended-release tablets through breast milk should be monitored for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breast-fed infants when maternal administration of an opioid analgesic is stopped, or when breast-feeding is stopped.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Chronic use of opioids may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6.2) , Clinical Pharmacology (12.2) ] .

8.4 Pediatric Use The safety and efficacy of oxycodone HCl extended-release tablets have been established in pediatric patients ages 11 to 16 years. Use of oxycodone HCl extended-release tablets is supported by evidence from adequate and well-controlled trials with oxycodone HCl extended-release tablets in adults as well as an open-label study in pediatric patients ages 6 to 16 years. However, there were insufficient numbers of patients less than 11 years of age enrolled in this study to establish the safety of the product in this age group. The safety of oxycodone HCl extended-release tablets in pediatric patients was evaluated in 155 patients previously receiving and tolerating opioids for at least 5 consecutive days with a minimum of 20 mg per day of oxycodone or its equivalent on the two days immediately preceding dosing with oxycodone HCl extended-release tablets. Patients were started on a total daily dose ranging between 20 mg and 100 mg depending on prior opioid dose. The most frequent adverse events observed in pediatric patients were vomiting, nausea, headache, pyrexia, and constipation [see Dosage and Administration (2.4) , Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) and Clinical Trials (14) ] .

8.5 Geriatric Use In controlled pharmacokinetic studies in elderly subjects (greater than 65 years) the clearance of oxycodone was slightly reduced. Compared to young adults, the plasma concentrations of oxycodone were increased approximately 15% [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Of the total number of subjects (445) in clinical studies of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets, 148 (33.3%) were age 65 and older (including those age 75 and older) while 40 (9.0%) were age 75 and older. In clinical trials with appropriate initiation of therapy and dose titration, no untoward or unexpected adverse reactions were seen in the elderly patients who received oxycodone hydrochloride controlled-release tablets. Thus, the usual doses and dosing intervals may be appropriate for elderly patients. However, a dosage reduction in debilitated, non-opioid-tolerant patients is recommended [see Dosage and Administration (2.7) ] . Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who are not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of oxycodone HCl extended-release tablets slowly in these patients and monitor closely for signs of central nervous system and respiratory depression. [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Oxycodone is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.

8.6 Hepatic Impairment A study of oxycodone HCl extended-release tablets in patients with hepatic impairment demonstrated greater plasma concentrations than those seen at equivalent doses in persons with normal hepatic function [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Therefore, a dosage reduction is recommended for these patients [see Dosage and Administration (2.8) ]. Monitor closely for signs of respiratory depression, sedation, and hypotension.

8.7 Renal Impairment In patients with renal impairment, as evidenced by decreased creatinine clearance (<60 mL/min), the concentrations of oxycodone in the plasma are approximately 50% higher than in subjects with normal renal function [see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ] . Follow a conservative approach to dose initiation and adjust according to the clinical situation.

8.8 Sex Differences In pharmacokinetic studies with oxycodone HCl extended-release tablets, opioid-naïve females demonstrate up to 25% higher average plasma concentrations and greater frequency of typical opioid adverse events than males, even after adjustment for body weight. The clinical relevance of a difference of this magnitude is low for a drug intended for chronic usage at individualized dosages, and there was no male/female difference detected for efficacy or adverse events in clinical trials.

Risk Summary Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4) ] . There are no available data with oxycodone HCl extended-release tablets in pregnant women to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies, there was no embryo-fetal toxicity when oxycodone hydrochloride was orally administered to rats and rabbits, during the period of organogenesis, at doses 1.3 to 40 times the adult human dose of 60 mg/day, respectively. In a pre- and postnatal toxicity study, when oxycodone was orally administered to rats, there was transiently decreased pup body weight during lactation and the early post-weaning period at the dose equivalent to an adult dose of 60 mg/day. In several published studies, treatment of pregnant rats with oxycodone hydrochloride at clinically relevant doses and below resulted in neurobehavioral effects in offspring [see Data] . Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Oxycodone HCl extended-release tablets is not recommended for use in women immediately prior to labor, when use of shorter-acting analgesics or other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including oxycodone HCl extended-release tablets, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilatation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Animal Data Pregnant rats were treated with 0.5, 2, 4, and 8 mg/kg oxycodone hydrochloride (0.08, 0.3, 0.7, and 1.3 times the human daily dose of 60 mg/day, respectively based on a mg/m 2 basis) during the period of organogenesis. Oxycodone did not cause adverse effects to the fetus at exposures up to 1.3 times the human dose of 60 mg/day. The high dose produced maternal toxicity characterized by excessive gnawing on forelimbs and decreased body weight gain. Pregnant rabbits were treated with 1, 5, 25, and 125 mg/kg oxycodone hydrochloride (0.3, 2, 8, and 40 times the human daily dose of 60 mg/day, respectively, based on a mg/m 2 basis) during the period of organogenesis. Oxycodone did not cause adverse effects to the fetus at exposures up to 40 times the human dose of 60 mg/day. The 25 mg/kg and 125 mg/kg doses high doses produced maternal toxicity characterized by decreased food consumption and body weight gain. Pregnant rats were treated with 0.5, 2, and 6 mg/kg oxycodone hydrochloride (0.08, 0.32, and 1 times the human daily dose of 60 mg/kg, respective, based on a mg/m 2 basis, during the period of organogenesis through lactation. Decreased body weight was found during lactation and the early post-weaning phase in pups nursed by mothers given the highest dose used (6 mg/kg/day, equivalent to an adult human dose of 60 mg/day, on a mg/m 2 basis). However, body weight of these pups recovered. In published studies, offspring of pregnant rats administered oxycodone hydrochloride during gestation have been reported to exhibit neurobehavioral effects including altered stress responses and increased anxiety-like behavior (2 mg/kg/day IV from Gestation Day 8 to 21 and Postnatal Day 1, 3, and 5; 0.3 times an adult human oral dose of 60 mg/day on a mg/m 2 basis), and altered learning and memory (15 mg/kg/day orally from breeding through parturition; 2.4 times an adult human oral dose of 60 mg/day on a mg/m 2 basis).

12.1 Mechanism of Action Oxycodone is a full opioid agonist and is relatively selective for the mu receptor, although it can bind to other opioid receptors at higher doses. The principal therapeutic action of oxycodone is analgesia. Like all full opioid agonists, there is no ceiling effect to analgesia for oxycodone. Clinically, dosage is titrated to provide adequate analgesia and may be limited by adverse reactions, including respiratory and CNS depression. The precise mechanism of the analgesic action is unknown. However, specific CNS opioid receptors for endogenous compounds with opioid-like activity have been identified throughout the brain and spinal cord and are thought to play a role in the analgesic effects of this drug.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Oxycodone produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in CO 2 tension and electrical stimulation. Oxycodone causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origin may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen with hypoxia in overdose situations [see Overdosage (10) ] . Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Oxycodone causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase. Effects on the Cardiovascular System Oxycodone produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2)] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Chronic use of opioids may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6.2) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration –Efficacy Relationships Studies in normal volunteers and patients reveal predictable relationships between oxycodone dosage and plasma oxycodone concentrations, as well as between concentration and certain expected opioid effects, such as pupillary constriction, sedation, overall subjective “drug effect”, analgesia and feelings of relaxation. The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with potent agonist opioids. The minimum effective analgesic concentration of oxycodone for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome, and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1 , 2.5) ] . Concentration –Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing oxycodone plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1 , 2.5) ] .

12.3 Pharmacokinetics The activity of oxycodone HCl extended-release tablets is primarily due to the parent drug oxycodone. Oxycodone HCl extended-release tablets are designed to provide delivery of oxycodone over 12 hours. Cutting, breaking, chewing, crushing or dissolving oxycodone HCl extended-release tablets impairs the controlled-release delivery mechanism and results in the rapid release and absorption of a potentially fatal dose of oxycodone. Oxycodone release from oxycodone HCl extended-release tablets is pH independent. The oral bioavailability of oxycodone is 60% to 87%. The relative oral bioavailability of oxycodone from oxycodone HCl extended-release tablets to that from immediate-release oral dosage forms is 100%. Upon repeated dosing with oxycodone HCl extended-release tablets in healthy subjects in pharmacokinetic studies, steady-state levels were achieved within 24 to 36 hours. Oxycodone is extensively metabolized and eliminated primarily in the urine as both conjugated and unconjugated metabolites. The apparent elimination half-life (t ½ ) of oxycodone following the administration of oxycodone HCl extended-release tablets was 4.5 hours compared to 3.2 hours for immediate-release oxycodone. Absorption About 60% to 87% of an oral dose of oxycodone reaches the central compartment in comparison to a parenteral dose. This high oral bioavailability is due to low pre-systemic and/or first-pass metabolism. Plasma Oxycodone Concentration over Time Dose proportionality has been established for oxycodone HCl extended-release tablets 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, and 80 mg tablet strengths for both peak plasma concentrations (C max ) and extent of absorption (AUC) (see Table 6) . Given the short elimination t ½ of oxycodone, steady-state plasma concentrations of oxycodone are achieved within 24 to 36 hours of initiation of dosing with oxycodone HCl extended-release tablets. In a study comparing 10 mg of oxycodone HCl extended-release tablets every 12 hours to 5 mg of immediate-release oxycodone every 6 hours, the two treatments were found to be equivalent for AUC and C max , and similar for C min (trough) concentrations. Table: 6 Mean [% coefficient of variation] Regimen Dosage Form AUC (ng · hr/mL) * C max (ng/mL) T max (hr) Single Dose† 10 mg 136 [27] 11.5 [27] 5.11 [21] 15 mg 196 [28] 16.8 [29] 4.59 [19] 20 mg 248 [25] 22.7 [25] 4.63 [22] 30 mg 377 [24] 34.6 [21] 4.61 [19] 40 mg 497 [27] 47.4 [30] 4.40 [22] 60 mg 705 [22] 64.6 [24] 4.15 [26] 80 mg 908 [21] 87.1 [29] 4.27 [26] * for single-dose AUC = AUC 0-inf † data obtained while subjects received naltrexone, which can enhance absorption Food Effects Food has no significant effect on the extent of absorption of oxycodone from oxycodone HCl extended-release tablets. Distribution Following intravenous administration, the steady-state volume of distribution (V ss ) for oxycodone was 2.6 L/kg. Oxycodone binding to plasma protein at 37°C and a pH of 7.4 was about 45%. Once absorbed, oxycodone is distributed to skeletal muscle, liver, intestinal tract, lungs, spleen, and brain. Oxycodone has been found in breast milk [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Elimination Metabolism Oxycodone is extensively metabolized by multiple metabolic pathways to produce noroxycodone, oxymorphone and noroxymorphone, which are subsequently glucuronidated. Noroxycodone and noroxymorphone are the major circulating metabolites. CYP3A mediated N -demethylation to noroxycodone is the primary metabolic pathway of oxycodone with a lower contribution from CYP2D6 mediated O -demethylation to oxymorphone. Therefore, the formation of these and related metabolites can, in theory, be affected by other drugs [see Drug Interactions (7) ] . Noroxycodone exhibits very weak anti-nociceptive potency compared to oxycodone, however, it undergoes further oxidation to produce noroxymorphone, which is active at opioid receptors. Although noroxymorphone is an active metabolite and present at relatively high concentrations in circulation, it does not appear to cross the blood-brain barrier to a significant extent. Oxymorphone is present in the plasma only at low concentrations and undergoes further metabolism to form its glucuronide and noroxymorphone. Oxymorphone has been shown to be active and possessing analgesic activity but its contribution to analgesia following oxycodone administration is thought to be clinically insignificant. Other metabolites (α- and ß-oxycodol, noroxycodol and oxymorphol) may be present at very low concentrations and demonstrate limited penetration into the brain as compared to oxycodone. The enzymes responsible for keto-reduction and glucuronidation pathways in oxycodone metabolism have not been established. Excretion Oxycodone and its metabolites are excreted primarily via the kidney. The amounts measured in the urine have been reported as follows: free and conjugated oxycodone 8.9%, free noroxycodone 23%, free oxymorphone less than 1%, conjugated oxymorphone 10%, free and conjugated noroxymorphone 14%, reduced free and conjugated metabolites up to 18%. The total plasma clearance was approximately 1.4 L/min in adults. Specific Populations Age: Geriatric Population The plasma concentrations of oxycodone are only nominally affected by age, being 15% greater in elderly as compared to young subjects (age 21 to 45). Age: Pediatric Population In the pediatric age group of 11 years of age and older, systemic exposure of oxycodone is expected to be similar to adults at any given dose of oxycodone HCl extended-release tablets. Sex Across individual pharmacokinetic studies, average plasma oxycodone concentrations for female subjects were up to 25% higher than for male subjects on a body weight-adjusted basis. The reason for this difference is unknown [see Use in Specific Populations (8.8) ] . Hepatic Impairment Data from a study involving 24 patients with mild to moderate hepatic dysfunction show peak plasma oxycodone and noroxycodone concentrations 50% and 20% higher, respectively, than healthy subjects. AUC values are 95% and 65% higher, respectively. Oxymorphone peak plasma concentrations and AUC values are lower by 30% and 40%. These differences are accompanied by increases in some, but not other, drug effects. The mean elimination t ½ for oxycodone increased by 2.3 hours. Renal Impairment Data from a pharmacokinetic study involving 13 patients with mild to severe renal dysfunction (creatinine clearance <60 mL/min) showed peak plasma oxycodone and noroxycodone concentrations 50% and 20% higher, respectively, and AUC values for oxycodone, noroxycodone, and oxymorphone 60%, 50%, and 40% higher than normal subjects, respectively. This was accompanied by an increase in sedation but not by differences in respiratory rate, pupillary constriction, or several other measures of drug effect. There was an increase in mean elimination t ½ for oxycodone of 1 hour. Drug Interaction Studies CYP3A4 Inhibitors CYP3A4 is the major isoenzyme involved in noroxycodone formation. Co-administration of oxycodone HCl extended-release tablets (10 mg single dose) and the CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg BID) increased oxycodone AUC and C max by 170% and 100%, respectively [see Drug Interactions (7) ] . CYP3A4 Inducers A published study showed that the co-administration of rifampin, a drug metabolizing enzyme inducer, decreased oxycodone AUC and C max values by 86% and 63%, respectively [see Drug Interactions (7) ]. CYP2D6 Inhibitors Oxycodone is metabolized in part to oxymorphone via CYP2D6. While this pathway may be blocked by a variety of drugs such as certain cardiovascular drugs (e.g., quinidine) and antidepressants (e.g., fluoxetine), such blockade has not been shown to be of clinical significance with oxycodone HCl extended-release tablets [see Drug Interactions (7) ] .

The activity of oxycodone HCl extended-release tablets is primarily due to the parent drug oxycodone. Oxycodone HCl extended-release tablets are designed to provide delivery of oxycodone over 12 hours. Cutting, breaking, chewing, crushing or dissolving oxycodone HCl extended-release tablets impairs the controlled-release delivery mechanism and results in the rapid release and absorption of a potentially fatal dose of oxycodone. Oxycodone release from oxycodone HCl extended-release tablets is pH independent. The oral bioavailability of oxycodone is 60% to 87%. The relative oral bioavailability of oxycodone from oxycodone HCl extended-release tablets to that from immediate-release oral dosage forms is 100%. Upon repeated dosing with oxycodone HCl extended-release tablets in healthy subjects in pharmacokinetic studies, steady-state levels were achieved within 24 to 36 hours. Oxycodone is extensively metabolized and eliminated primarily in the urine as both conjugated and unconjugated metabolites. The apparent elimination half-life (t ½ ) of oxycodone following the administration of oxycodone HCl extended-release tablets was 4.5 hours compared to 3.2 hours for immediate-release oxycodone. Absorption About 60% to 87% of an oral dose of oxycodone reaches the central compartment in comparison to a parenteral dose. This high oral bioavailability is due to low pre-systemic and/or first-pass metabolism. Plasma Oxycodone Concentration over Time Dose proportionality has been established for oxycodone HCl extended-release tablets 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, and 80 mg tablet strengths for both peak plasma concentrations (C max ) and extent of absorption (AUC) (see Table 6) . Given the short elimination t ½ of oxycodone, steady-state plasma concentrations of oxycodone are achieved within 24 to 36 hours of initiation of dosing with oxycodone HCl extended-release tablets. In a study comparing 10 mg of oxycodone HCl extended-release tablets every 12 hours to 5 mg of immediate-release oxycodone every 6 hours, the two treatments were found to be equivalent for AUC and C max , and similar for C min (trough) concentrations. Table: 6 Mean [% coefficient of variation] Regimen Dosage Form AUC (ng · hr/mL) * C max (ng/mL) T max (hr) Single Dose† 10 mg 136 [27] 11.5 [27] 5.11 [21] 15 mg 196 [28] 16.8 [29] 4.59 [19] 20 mg 248 [25] 22.7 [25] 4.63 [22] 30 mg 377 [24] 34.6 [21] 4.61 [19] 40 mg 497 [27] 47.4 [30] 4.40 [22] 60 mg 705 [22] 64.6 [24] 4.15 [26] 80 mg 908 [21] 87.1 [29] 4.27 [26] * for single-dose AUC = AUC 0-inf † data obtained while subjects received naltrexone, which can enhance absorption Food Effects Food has no significant effect on the extent of absorption of oxycodone from oxycodone HCl extended-release tablets. Distribution Following intravenous administration, the steady-state volume of distribution (V ss ) for oxycodone was 2.6 L/kg. Oxycodone binding to plasma protein at 37°C and a pH of 7.4 was about 45%. Once absorbed, oxycodone is distributed to skeletal muscle, liver, intestinal tract, lungs, spleen, and brain. Oxycodone has been found in breast milk [see Use in Specific Populations (8.4) ] . Elimination Metabolism Oxycodone is extensively metabolized by multiple metabolic pathways to produce noroxycodone, oxymorphone and noroxymorphone, which are subsequently glucuronidated. Noroxycodone and noroxymorphone are the major circulating metabolites. CYP3A mediated N -demethylation to noroxycodone is the primary metabolic pathway of oxycodone with a lower contribution from CYP2D6 mediated O -demethylation to oxymorphone. Therefore, the formation of these and related metabolites can, in theory, be affected by other drugs [see Drug Interactions (7) ] . Noroxycodone exhibits very weak anti-nociceptive potency compared to oxycodone, however, it undergoes further oxidation to produce noroxymorphone, which is active at opioid receptors. Although noroxymorphone is an active metabolite and present at relatively high concentrations in circulation, it does not appear to cross the blood-brain barrier to a significant extent. Oxymorphone is present in the plasma only at low concentrations and undergoes further metabolism to form its glucuronide and noroxymorphone. Oxymorphone has been shown to be active and possessing analgesic activity but its contribution to analgesia following oxycodone administration is thought to be clinically insignificant. Other metabolites (α- and ß-oxycodol, noroxycodol and oxymorphol) may be present at very low concentrations and demonstrate limited penetration into the brain as compared to oxycodone. The enzymes responsible for keto-reduction and glucuronidation pathways in oxycodone metabolism have not been established. Excretion Oxycodone and its metabolites are excreted primarily via the kidney. The amounts measured in the urine have been reported as follows: free and conjugated oxycodone 8.9%, free noroxycodone 23%, free oxymorphone less than 1%, conjugated oxymorphone 10%, free and conjugated noroxymorphone 14%, reduced free and conjugated metabolites up to 18%. The total plasma clearance was approximately 1.4 L/min in adults. Specific Populations Age: Geriatric Population The plasma concentrations of oxycodone are only nominally affected by age, being 15% greater in elderly as compared to young subjects (age 21 to 45). Age: Pediatric Population In the pediatric age group of 11 years of age and older, systemic exposure of oxycodone is expected to be similar to adults at any given dose of oxycodone HCl extended-release tablets. Sex Across individual pharmacokinetic studies, average plasma oxycodone concentrations for female subjects were up to 25% higher than for male subjects on a body weight-adjusted basis. The reason for this difference is unknown [see Use in Specific Populations (8.8) ] . Hepatic Impairment Data from a study involving 24 patients with mild to moderate hepatic dysfunction show peak plasma oxycodone and noroxycodone concentrations 50% and 20% higher, respectively, than healthy subjects. AUC values are 95% and 65% higher, respectively. Oxymorphone peak plasma concentrations and AUC values are lower by 30% and 40%. These differences are accompanied by increases in some, but not other, drug effects. The mean elimination t ½ for oxycodone increased by 2.3 hours. Renal Impairment Data from a pharmacokinetic study involving 13 patients with mild to severe renal dysfunction (creatinine clearance <60 mL/min) showed peak plasma oxycodone and noroxycodone concentrations 50% and 20% higher, respectively, and AUC values for oxycodone, noroxycodone, and oxymorphone 60%, 50%, and 40% higher than normal subjects, respectively. This was accompanied by an increase in sedation but not by differences in respiratory rate, pupillary constriction, or several other measures of drug effect. There was an increase in mean elimination t ½ for oxycodone of 1 hour. Drug Interaction Studies CYP3A4 Inhibitors CYP3A4 is the major isoenzyme involved in noroxycodone formation. Co-administration of oxycodone HCl extended-release tablets (10 mg single dose) and the CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg BID) increased oxycodone AUC and C max by 170% and 100%, respectively [see Drug Interactions (7) ] . CYP3A4 Inducers A published study showed that the co-administration of rifampin, a drug metabolizing enzyme inducer, decreased oxycodone AUC and C max values by 86% and 63%, respectively [see Drug Interactions (7) ]. CYP2D6 Inhibitors Oxycodone is metabolized in part to oxymorphone via CYP2D6. While this pathway may be blocked by a variety of drugs such as certain cardiovascular drugs (e.g., quinidine) and antidepressants (e.g., fluoxetine), such blockade has not been shown to be of clinical significance with oxycodone HCl extended-release tablets [see Drug Interactions (7) ] .

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Addiction, Abuse and Misuse Inform patients that the use of oxycodone HCl extended-release tablets, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose and death [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Instruct patients not to share oxycodone HCl extended-release tablets with others and to take steps to protect oxycodone HCl extended-release tablets from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting oxycodone HCl extended-release tablets or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended dosages [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Advise patients how to recognize respiratory depression and to seek medical attention if breathing difficulties develop. To guard against excessive exposure to oxycodone HCl extended-release tablets by young children, advise caregivers to strictly adhere to recommended oxycodone HCl extended-release tablets dosing. Accidental Ingestion Inform patients that accidental ingestion, especially by children, may result in respiratory depression or death [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Instruct patients to take steps to store oxycodone HCl extended-release tablets securely and to dispose of unused oxycodone HCl extended-release tablets by flushing the tablets down the toilet. Interactions with Benzodiazepines or Other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if oxycodone HCl extended-release tablets are used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol, and not to use these concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.6) , Drug Interactions (7) ]. Serotonin Syndrome Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their healthcare provider if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Drug Interactions (7) ] . MAOI Interaction Inform patients to avoid taking oxycodone HCl extended-release tablets while using any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking oxycodone HCl extended-release tablets [see Drug Interactions (7) ] . Adrenal Insufficiency Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Important Administration Instructions Instruct patients how to properly take oxycodone HCl extended-release tablets, including the following: Oxycodone HCl extended-release tablets are designed to work properly only if swallowed intact. Taking cut, broken, chewed, crushed, or dissolved oxycodone HCl extended-release tablets can result in a fatal overdose [see Dosage and Administration (2.1) ] . Oxycodone HCl extended-release tablets should be taken one tablet at a time [see Dosage and Administration (2.1) ] . Do not pre-soak, lick, or otherwise wet the tablet prior to placing in the mouth [see Dosage and Administration (2.1) ] . Take each tablet with enough water to ensure complete swallowing immediately after placing in the mouth [see Dosage and Administration (2.1) ] . Do not discontinue oxycodone HCl extended-release tablets without first discussing the need for a tapering regimen with the prescriber [see Dosage and Administration (2.9) ] . Hypotension Inform patients that oxycodone HCl extended-release tablets may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in oxycodone HCl extended-release tablets. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Contraindications (4) , Adverse Reactions (6) ] . Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that prolonged use of oxycodone HCl extended-release tablets during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions (5.4) , Use in Specific Populations (8.1) ]. Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that oxycodone HCl extended-release tablets can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Lactation: Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with oxycodone HCl extended-release tablets [see Use in Specific Populations (8.2) ] Infertility Inform patients that chronic use of opioids may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations (8.3) ]. Driving or Operating Heavy Machinery Inform patients that oxycodone HCl extended-release tablets may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see Warnings and Precautions (5.15) ] . Constipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [see Adverse Reactions (6) ] . Disposal of Unused Oxycodone HCl Extended-Release Tablets Advise patients to flush the unused tablets down the toilet when oxycodone HCl extended-release tablets are no longer needed.