اوزانیمود هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت ها: ZEPOSIA ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. قبل از شروع درمان، شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. در طول درمان و تا 3 ماه پس از قطع، عفونت را تحت نظر داشته باشید. ZEPOSIA را در بیماران مبتلا به عفونت فعال شروع نکنید. (5.1) لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): ZEPOSIA را در اولین علامت یا علامت نشان دهنده PML خودداری کنید. (5.2) برادی آریتمی و تاخیر در هدایت دهلیزی: ZEPOSIA ممکن است منجر به کاهش گذرا در ضربان قلب شود. برای شروع درمان نیاز به تیتراسیون است. قبل از شروع ZEPOSIA، نوار قلب (ECG) را برای ارزیابی ناهنجاری های هدایت قلبی از قبل بررسی کنید. برای ناهنجاری های هدایتی یا مصرف همزمان با سایر داروهایی که ضربان قلب را کاهش می دهند، مشاوره قلب و عروق را در نظر بگیرید. (2.1، 2.2، 5.3، 7) آسیب کبدی: نتایج آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان دریافت کنید. اگر شواهدی از آسیب کبدی بدون دلیل دیگر وجود داشت، قطع کنید. (5.4) خطر جنین: زنان در سنین باروری باید در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از قطع ZEPOSIA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.5، 8.3) افزایش فشار خون (BP): فشار خون را در طول درمان کنترل کنید. (5.6) اثرات تنفسی: ممکن است باعث کاهش عملکرد ریوی شود. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، عملکرد ریه را ارزیابی کنید (به عنوان مثال، اسپیرومتری). (5.7) ادم ماکولا: خطر ادم ماکولا را افزایش می دهد. یک ارزیابی پایه از فوندوس، از جمله ماکولا، در نزدیکی شروع درمان با ZEPOSIA انجام دهید. ارزیابی فوندوس، از جمله ماکولا، به صورت دوره ای در حین درمان و هر زمان که تغییری در بینایی ایجاد شد، انجام دهید. در صورت ایجاد ادم ماکولا، مصرف ZEPOSIA را قطع کنید. دیابت و یووئیت خطر را افزایش می دهند. (5.8) بدخیمی های پوستی: معاینه پوست قبل یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان و به طور دوره ای پس از آن توصیه می شود. ضایعات پوستی مشکوک باید ارزیابی شوند. (5.9)

5.1 عفونت ها خطر عفونت ZEPOSIA باعث کاهش میانگین تعداد لنفوسیت های خون محیطی به تقریباً 45٪ مقادیر پایه می شود، زیرا به دلیل جداسازی برگشت پذیر لنفوسیت ها در بافت های لنفاوی [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. بنابراین، ZEPOSIA ممکن است حساسیت به عفونت‌ها را افزایش دهد، برخی از ماهیت‌های جدی. در بیمارانی که ZEPOSIA دریافت می کنند، عفونت های کشنده و تهدید کننده زندگی رخ داده است. قبل از شروع ZEPOSIA شمارش کامل خون (CBC) شامل شمارش لنفوسیت‌ها را اخیراً (یعنی ظرف 6 ماه یا پس از قطع درمان قبلی MS یا UC) دریافت کنید. تاخیر در شروع ZEPOSIA در بیماران مبتلا به عفونت فعال تا زمانی که عفونت برطرف شود. در مطالعه MS 1 و مطالعه 2، میزان کلی عفونت و میزان عفونت های جدی در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA مشابه بیمارانی بود که اینترفرون (IFN) بتا-1a دریافت کردند (به ترتیب 35% در مقابل 34% و 1% در مقابل 0.8%). در مطالعه 1 و مطالعه 3 UC، میزان کلی عفونت و میزان عفونت های جدی در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA مشابه بیمارانی بود که دارونما دریافت کرده بودند (به ترتیب 9.9٪ در مقابل 10.7٪ و 0.8٪ در مقابل 0.4٪). در مطالعه UC 2، میزان کلی عفونت در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود (23٪ در مقابل. 12٪ و میزان عفونت های جدی مشابه بود (0.9٪ در مقابل 1.8٪). ZEPOSIA خطر عفونت های ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت های دستگاه ادراری و عفونت های تبخال را افزایش می دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نسبت بیماران تحت درمان با ZEPOSIA که تعداد لنفوسیت کمتر از 0.2 × 109/L را تجربه کردند، در مطالعه MS 1 و مطالعه 2 3.3 درصد بود. نسبت بیماران تحت درمان با ZEPOSIA با تعداد لنفوسیت کمتر از 0.2 × 10 9 / L 2٪ در UC مطالعه 1 و مطالعه 3 و 2.3٪ در UC مطالعه 2 بود. این مقادیر به طور کلی به بیش از 0.2 × 109 / L بازگشتند در حالی که بیماران ZEPOSIA در درمان باقی ماندند. پس از قطع مصرف 0.92 میلی گرم ZEPOSIA، میانگین زمان بازگشت لنفوسیت های خون محیطی به محدوده طبیعی تقریباً 30 روز بود که تقریباً 80 تا 90 درصد بیماران در محدوده طبیعی در عرض 3 ماه قرار داشتند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. اگر بیمار دچار عفونت جدی شد، درمان با ZEPOSIA را قطع کنید. از آنجا که حذف ZEPOSIA پس از قطع ممکن است تا 3 ماه طول بکشد، نظارت بر عفونت را در طول این دوره ادامه دهید. عفونت ویروسی هرپس موارد عفونت موضعی ویروس هرپس (به عنوان مثال، هرپس زوستر و هرپس سیمپلکس) در آزمایشات بالینی ZEPOSIA مشاهده شد. در مطالعه MS 1 و مطالعه 2، هرپس زوستر به عنوان یک واکنش جانبی در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA 0.92 میلی گرم و در 0.2٪ از بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کردند، گزارش شد. در مطالعه 1 و مطالعه 3 UC، هرپس زوستر در 0.4٪ از بیمارانی که ZEPOSIA دریافت کردند و هیچ یک در بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. در مطالعه 2 UC، هرپس زوستر در 2.2 درصد از بیمارانی که ZEPOSIA و 0.4 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. هیچ کدام جدی یا منتشر نشدند. آنسفالیت هرپس سیمپلکس و مننژیت واریسلا زوستر با تعدیل کننده های گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات (S1P) گزارش شده است. بیمارانی که سابقه تایید شده توسط متخصصین بهداشت و درمان واریسلا (آبله مرغان)، یا بدون مستندات دوره کامل واکسیناسیون علیه ویروس واریسلا زوستر (VZV) را ندارند، باید قبل از شروع ZEPOSIA از نظر آنتی بادی علیه VZV آزمایش شوند (به واکسیناسیون زیر مراجعه کنید). عفونت کریپتوکوک مواردی از مننژیت کریپتوکوکی کشنده (CM) و عفونت های کریپتوکوکی منتشر با تعدیل کننده های گیرنده S1P گزارش شده است. پزشکان باید مراقب علائم بالینی یا علائم CM باشند. بیمارانی که علائم یا نشانه های منطبق با عفونت کریپتوکوک دارند باید تحت ارزیابی و درمان تشخیصی سریع قرار گیرند. درمان با ZEPOSIA باید تا زمانی که عفونت کریپتوکوک حذف نشود، به حالت تعلیق در آید. اگر CM تشخیص داده شود، درمان مناسب باید آغاز شود. درمان قبلی و همزمان با درمان‌های ضد نئوپلاستیک، سرکوب‌کننده سیستم ایمنی غیر کورتیکواستروئیدی یا درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی در مطالعات بالینی MS و UC، بیمارانی که ZEPOSIA دریافت کرده‌اند نباید درمان همزمان با داروهای ضد نئوپلاستیک، غیر کورتیکواستروئیدی و داروهای سرکوب‌کننده ایمنی UC و درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی MS را دریافت کنند. انتظار می رود مصرف همزمان ZEPOSIA با هر یک از این درمان ها خطر سرکوب سیستم ایمنی را افزایش دهد. در مطالعات UC، استفاده همزمان از کورتیکواستروئیدها مجاز بود و به نظر نمی رسید که بر ایمنی یا اثربخشی ZEPOSIA تأثیر بگذارد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. درمان‌های ضد نئوپلاستیک، تعدیل‌کننده ایمنی یا سرکوب‌کننده سیستم ایمنی (از جمله کورتیکواستروئیدها) باید با احتیاط همزمان تجویز شوند زیرا خطر اثرات افزایشی سیستم ایمنی در طول چنین درمانی وجود دارد. هنگام تغییر به ZEPOSIA از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، مدت زمان اثرات آنها و نحوه عملکرد آنها را در نظر بگیرید تا از اثرات ناخواسته افزایشی سرکوب کننده ایمنی جلوگیری کنید. واکسیناسیون بیماران بدون سابقه تایید شده توسط متخصصین بهداشتی از آبله مرغان یا بدون مستندات دوره کامل واکسیناسیون علیه VZV باید قبل از شروع ZEPOSIA برای آنتی بادی های VZV آزمایش شوند. قبل از شروع درمان با ZEPOSIA یک دوره کامل واکسیناسیون برای بیماران آنتی بادی منفی با واکسن واریسلا توصیه می شود، پس از آن شروع درمان با ZEPOSIA باید به مدت 4 هفته به تعویق بیفتد تا اثر کامل واکسیناسیون رخ دهد. هیچ اطلاعات بالینی در مورد اثربخشی و ایمنی واکسیناسیون در بیمارانی که ZEPOSIA مصرف می کنند در دسترس نیست. اگر در طول درمان ZEPOSIA انجام شود، واکسیناسیون ممکن است کمتر موثر باشد. اگر واکسن زنده ضعیف شده مورد نیاز است، حداقل 1 ماه قبل از شروع ZEPOSIA تزریق شود. از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده در طول درمان با ZEPOSIA و به مدت 3 ماه پس از آن خودداری کنید.

5.2 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) یک عفونت ویروسی فرصت طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می شود که معمولاً در بیمارانی که دچار نقص ایمنی هستند رخ می دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. PML در بیماران تحت درمان با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P، از جمله ZEPOSIA، و سایر درمان‌های ام اس (MS) و UC گزارش شده است و با برخی عوامل خطر (مانند بیماران دچار نقص ایمنی، پلی‌تراپی با سرکوب‌کننده‌های ایمنی، مدت زمان استفاده) مرتبط است. بر اساس داده‌های بیماران مبتلا به MS، طول مدت درمان طولانی‌تر خطر ابتلا به PML را در بیماران تحت درمان با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P افزایش می‌دهد و اکثر موارد PML در بیماران تحت درمان با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P به مدت حداقل 18 ماه رخ داده است. پزشکان باید نسبت به علائم بالینی یا یافته های MRI که ممکن است نشان دهنده PML باشند، هوشیار باشند. یافته های MRI ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار شود. اگر مشکوک به PML باشد، درمان با ZEPOSIA باید تا زمانی که PML توسط یک ارزیابی تشخیصی مناسب کنار گذاشته شود، متوقف شود. در صورت تایید PML، درمان با ZEPOSIA باید قطع شود. سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (IRIS) در بیماران ام اس تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P که دچار PML شده و متعاقباً درمان را قطع کردند، گزارش شده است. IRIS به صورت کاهش بالینی در وضعیت بیمار ظاهر می شود که ممکن است سریع باشد، می تواند منجر به عوارض عصبی جدی یا مرگ شود و اغلب با تغییرات مشخصه در MRI همراه است. زمان شروع IRIS در بیماران مبتلا به PML عموماً چند ماه پس از قطع تعدیل کننده گیرنده S1P بود. نظارت بر توسعه IRIS و درمان مناسب التهاب همراه باید انجام شود.

5.3 برادی آریتمی و تأخیر در هدایت دهلیزی از آنجایی که شروع ZEPOSIA ممکن است منجر به کاهش گذرا در ضربان قلب و تأخیر در هدایت دهلیزی شود، باید از طرح افزایش تیتراسیون برای رسیدن به دوز نگهدارنده ZEPOSIA استفاده شود [به دوز و تجویز (2.2 و Clinical) مراجعه کنید. ZEPOSIA در بیمارانی که دارای موارد زیر بودند مورد مطالعه قرار نگرفت: انفارکتوس میوکارد، آنژین ناپایدار، سکته مغزی، TIA، یا نارسایی قلبی جبران نشده که نیاز به بستری شدن در بیمارستان در 6 ماه گذشته دارد، نارسایی قلبی کلاس III/IV انجمن قلب نیویورک، اختلالات هدایت قلبی یا ریتم، از جمله سندرم سینوس بیمار، طولانی شدن QT قابل توجه (QTcF > 450 ms, QTms > 450 ms برای 4 میلی‌ثانیه برمسیر). طولانی شدن یا رسانایی دیگر ناهنجاری ها یا شرایط قلبی که به نظر محقق معالج می تواند سلامت بیمار را به خطر بیندازد سایر شرایط قلبی پایدار از قبل بدون تایید پزشک قلب، آپنه خواب درمان نشده شدید ضربان قلب در حالت استراحت کمتر از 55 ضربه در دقیقه (bpm) در خط پایه کاهش ضربان قلب افزایش ضربان قلب در شروع EPIA ممکن است منجر به کاهش ضربان قلب شود. پس از دوز اولیه ZEPOSIA 0.23 میلی‌گرم، بیشترین میانگین کاهش ضربان قلب نسبت به سطح پایه در ساعت 5 در روز 1 رخ داد (کاهش 1.2 bpm در مطالعه MS 1 و مطالعه 2، و 0.7 bpm در مطالعه UC 1 و مطالعه 3)، بازگشت به نزدیک به خط اولیه، با ادامه حداکثر ضربان قلب در ساعت 6. در روز 8 سودمندی انجام مانیتورینگ دوز اول قلب هنگام شروع ZEPOSIA در بیمارانی با ویژگی های مشابه با موارد مطالعه شده در کارآزمایی های بالینی ZEPOSIA نامشخص است. ضربان قلب زیر 40 ضربان در دقیقه مشاهده نشد. شروع ZEPOSIA بدون تیتراسیون ممکن است منجر به کاهش بیشتر ضربان قلب شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در مطالعه MS 1 و مطالعه 2، برادی کاردی در روز شروع درمان در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA در مقایسه با بیمارانی که IFN beta-1a دریافت نکرده بودند، گزارش شد. پس از روز اول، بروز برادی کاردی در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA 0.8 درصد بود در مقایسه با 0.7 درصد بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کردند. در مطالعه 1 و مطالعه 3 UC، برادی کاردی در روز شروع درمان در 1 بیمار (0.2٪) تحت درمان با ZEPOSIA گزارش شد در حالی که در بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند هیچ یک گزارش نشد. پس از روز 1، برادی کاردی در 1 بیمار (0.2٪) تحت درمان با ZEPOSIA گزارش شد. در مطالعه UC 2، برادی کاردی گزارش نشد. تأخیرهای هدایت دهلیزی شروع ZEPOSIA ممکن است منجر به تأخیر انتقال دهلیزی گذرا شود. در مواجهه با ZEPOSIA بالاتر از دوز توصیه شده بدون تیتراژ دوز، بلوک های دهلیزی بطنی درجه اول و دوم در داوطلبان سالم مشاهده شد. با این حال، در مطالعه MS 1 و مطالعه 2 و UC مطالعه 1 و مطالعه 3 با تیتراسیون دوز، بلوک دهلیزی درجه دوم یا سوم Mobitz نوع 2 در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA گزارش نشده است. اگر درمان با ZEPOSIA در نظر گرفته می شود، باید از یک متخصص قلب برای این افراد مشورت شود: با طولانی شدن قابل توجه QT (QTcF > 450 میلی‌ثانیه در مردان، > 470 میلی‌ثانیه در زنان) با آریتمی‌هایی که نیاز به درمان با داروهای ضد آریتمی کلاس Ia یا کلاس III دارند، بیماری ایسکمیک قلبی، نارسایی قلبی، سابقه ایست قلبی یا انفارکتوس میوکارد، سابقه هیپرواسکولار مغزی غیرقابل کنترل، و سابقه بیماری عروق مغزی غیرقابل کنترل بلوک موبیتز نوع II یا بالاتر، سندرم سینوسی بیمار یا بلوک قلبی سینوسی دهلیزی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] 5.4 آسیب کبدی آسیب جدی بالینی کبد، از جمله نارسایی حاد کبدی که نیاز به پیوند دارد، در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA در شرایط پس از فروش رخ داده است. علائم آسیب کبدی، از جمله افزایش آنزیم های کبدی سرم و افزایش بیلی روبین تام، ده روز پس از اولین دوز ظاهر شده است. در مطالعه MS 1 و مطالعه 2، افزایش ALT به 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) یا بیشتر در 1.6٪ از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA 0.92 میلی گرم و 1.3٪ از بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کردند، رخ داد. افزایش 3 برابری ULN یا بیشتر در 5.5٪ از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و 3.1٪ از بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کردند، رخ داد. میانگین زمان رسیدن به ارتفاع 3 برابر ULN 6 ماه بود. اکثریت (79٪) بیماران درمان با ZEPOSIA را با مقادیر کمتر از 3 برابر ULN در حدود 2-4 هفته ادامه دادند. ZEPOSIA برای ارتفاع تایید شده بیشتر از 5 برابر ULN متوقف شد. به طور کلی، میزان قطع مصرف به دلیل افزایش آنزیم های کبدی 1.1 درصد از بیماران مبتلا به ام اس تحت درمان با ZEPOSIA 0.92 میلی گرم و 0.8 درصد از بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کردند، بود. در مطالعه UC 1، افزایش ALT به 5 برابر ULN یا بیشتر در 0.9٪ از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA 0.92 میلی گرم و 0.5٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، و در مطالعه UC 2 افزایش به ترتیب در 0.9٪ از بیماران و هیچ بیمار مشاهده نشد. در مطالعه UC 1، افزایش ALT به 3 برابر ULN یا بیشتر در 2.6٪ از بیماران UC تحت درمان با ZEPOSIA 0.92 میلی گرم و 0.5٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، و در مطالعه UC 2 افزایش به ترتیب در 2.3٪ از بیماران و هیچ بیمار رخ داد. در مطالعات کنترل‌شده و کنترل‌نشده UC، اکثریت (96 درصد) بیماران با ALT بیشتر از 3 برابر ULN به درمان با ZEPOSIA ادامه دادند و مقادیر به کمتر از 3 برابر ULN در طی تقریباً 2 تا 4 هفته بازگشت. به طور کلی، میزان قطع مصرف به دلیل افزایش آنزیم‌های کبدی در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA 0.92 میلی‌گرم 0.4 درصد بود، و در بیمارانی که دارونما در مطالعات UC کنترل‌شده دریافت کردند، هیچ‌یک نبود. افراد با AST یا ALT بیشتر از 1.5 برابر ULN از مطالعه MS 1 و مطالعه 2 و بیش از 2 برابر ULN برای UC مطالعه 1 و مطالعه 3 حذف شدند. هیچ داده ای وجود ندارد که نشان دهد بیماران مبتلا به بیماری کبدی از قبل موجود در معرض خطر افزایش تست عملکرد کبد در هنگام مصرف ZEPOSIA هستند. تنظیم دوز در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh A یا B) مورد نیاز است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید] و استفاده از ZEPOSIA در بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8). قبل از شروع ZEPOSIA، سطوح ترانس آمیناز و بیلی روبین را، اگر اخیراً در دسترس نیست (یعنی ظرف 6 ماه) دریافت کنید. سطوح ترانس آمیناز و سطح بیلی روبین تام را به صورت دوره ای در طول درمان و تا دو ماه پس از قطع ZEPOSIA دریافت کنید. بیماران باید از نظر علائم و نشانه های هرگونه آسیب کبدی تحت نظر باشند. بیمارانی که علائم حاکی از اختلال عملکرد کبدی مانند حالت تهوع غیر قابل توضیح، استفراغ، درد شکمی، خستگی، بی اشتهایی، یا زردی و/یا ادرار تیره را دارند، باید آنزیم های کبدی را به سرعت بررسی کنند و ZEPOSIA باید قطع شود. اگر علت جایگزین قابل قبولی برای علائم و نشانه ها نتوان ایجاد کرد، درمان نباید از سر گرفته شود، زیرا این بیماران در خطر آسیب شدید کبدی ناشی از دارو هستند.

5.5 خطر جنین هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. بر اساس مطالعات حیوانی، ZEPOSIA ممکن است باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. از آنجایی که تقریباً 3 ماه طول می کشد تا ZEPOSIA از بدن حذف شود، زنان در سنین باروری باید برای جلوگیری از بارداری در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از قطع ZEPOSIA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

5.6 افزایش فشار خون در مطالعات MS 1 و مطالعه 2، بیماران تحت درمان با ZEPOSIA نسبت به بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کرده بودند به طور متوسط ​​حدود 1 تا 2 میلی متر جیوه افزایش فشار سیستولیک داشتند و هیچ تأثیری بر فشار دیاستولیک نداشتند. افزایش فشار سیستولیک برای اولین بار پس از تقریباً 3 ماه از درمان مشاهده شد و در طول درمان ادامه داشت. فشار خون بالا به عنوان یک واکنش نامطلوب در 3.9٪ از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA 0.92 میلی گرم و در 2.1٪ از بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کردند، گزارش شد. دو بیمار تحت درمان با ZEPOSIA در مطالعه MS 1 و یک بیمار تحت درمان با اینترفرون (IFN) بتا-1a در مطالعه 2 یک بحران فشار خون بالا را تجربه کردند که به وضوح تحت تأثیر یک داروی همزمان قرار نگرفت. میانگین افزایش فشار خون سیستولیک (SBP) و فشار خون دیاستولیک (DBP) در بیماران UC تحت درمان با ZEPOSIA مشابه بیماران مبتلا به ام اس است. در مطالعه 1 و مطالعه 3 UC، میانگین افزایش SBP نسبت به سطح پایه در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA 3.7 میلی متر جیوه و در بیماران تحت درمان با دارونما 2.3 میلی متر جیوه بود. در مطالعه UC 2، میانگین افزایش SBP از سطح پایه در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA 5.1 میلی متر جیوه و در بیماران تحت درمان با دارونما 1.5 میلی متر جیوه بود. هیچ تاثیری بر DBP وجود نداشت. فشار خون بالا به عنوان یک واکنش نامطلوب در 1.2٪ از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA 0.92 میلی گرم و هیچ یک در بیماران تحت درمان با دارونما در مطالعه UC 1 و مطالعه 3، و در 2.2٪ و 2.2٪ از بیماران در مطالعه 2 UC گزارش شد. بحران فشار خون در دو بیمار دریافت کننده ZEPOSIA و یک بیمار دریافت کننده دارونما گزارش شد. فشار خون باید در طول درمان با ZEPOSIA کنترل شود و به طور مناسب مدیریت شود.

5.7 اثرات تنفسی کاهش وابسته به دوز در حجم بازدمی اجباری مطلق بیش از 1 ثانیه (FEV 1) در بیماران ام اس تحت درمان با ZEPOSIA در اوایل 3 ماه پس از شروع درمان مشاهده شد. در تجزیه و تحلیل های ادغام شده MS مطالعه 1 و مطالعه 2، کاهش FEV 1 مطلق از سطح پایه در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA در مقایسه با بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کردند 60 میلی لیتر بود (95٪ CI: -100، -20) در 12 ماهگی. میانگین تفاوت در درصد پیش‌بینی‌شده FEV 1 در 12 ماه بین بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کرده‌اند 1.9% بود (95% CI: 2.9-، 0.8-). کاهش وابسته به دوز در ظرفیت حیاتی اجباری (FVC) (مقدار مطلق و % پیش‌بینی‌شده) نیز در ماه 3 در تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی مشاهده شد که بیماران تحت درمان با ZEPOSIA را با بیمارانی که IFN beta-1a [60 میلی‌لیتر، 95 درصد فاصله اطمینان (CI) (110-، -10) دریافت کردند، مقایسه کردند. 1.4٪، 95٪ فاصله اطمینان (CI): (2.6-، 0.2-)]، اگرچه کاهش قابل توجهی در سایر مقاطع زمانی مشاهده نشد. اطلاعات کافی برای تعیین برگشت پذیری کاهش FEV 1 یا FVC پس از قطع دارو وجود ندارد. یک بیمار در مطالعه 1 MS، ZEPOSIA را به دلیل تنگی نفس قطع کرد. در مطالعه UC 1، میانگین تفاوت در کاهش FEV 1 مطلق از سطح پایه در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند، 22 میلی لیتر (95% فاصله اطمینان: 84-، 39) در هفته 10 بود. میانگین تفاوت درصد پیش‌بینی‌شده (PPN) FEV 1 طبیعی در 10 هفته بین بیماران تحت درمان با ZEPOSIA در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند 0.8٪ بود (95٪ فاصله اطمینان (CI: -2.6، 1.0). تفاوت در کاهش FVC (مقدار مطلق و % پیش‌بینی‌شده) که در هفته 10 در مطالعه 1 UC مشاهده شد و بیمارانی که تحت درمان با ZEPOSIA قرار گرفتند با افرادی که دارونما دریافت کردند، 44 میلی‌لیتر، 95 درصد فاصله اطمینان (CI) بود (114-، 26). 0.5٪، 95٪ CI (2.3-، 1.2)، به ترتیب. اطلاعات کافی برای تعیین برگشت‌پذیری کاهش مشاهده‌شده در FEV 1 یا FVC پس از قطع ZEPOSIA وجود ندارد، یا اینکه آیا تغییرات می‌توانند با استفاده مداوم پیشرونده باشند یا خیر. ارزیابی اسپیرومتریک عملکرد تنفسی باید در طول درمان با ZEPOSIA انجام شود، در صورت وجود اندیکاسیون بالینی.

5.8 تعدیل کننده های گیرنده ادم ماکولا S1P، از جمله ZEPOSIA، با افزایش خطر ادم ماکولا مرتبط است. یک ارزیابی پایه از فوندوس، از جمله ماکولا، در نزدیکی شروع درمان با ZEPOSIA انجام دهید. معاینه فوندوس از جمله ماکولا را به صورت دوره ای در حین درمان و هر زمان که تغییری در بینایی ایجاد شد انجام دهید. در مطالعه MS 1 و مطالعه 2، ادم ماکولا در 0.3٪ از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و در 0.3٪ از بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کردند، مشاهده شد. ادم ماکولا در مجموع 1 بیمار (0.2%) در UC مطالعه 1 و مطالعه 3، و در 1 (0.4%) بیمار در UC مطالعه 2 تحت درمان با ZEPOSIA گزارش شد و در هیچ بیماری که دارونما دریافت کرده بود. ادامه درمان ZEPOSIA در بیماران مبتلا به ادم ماکولا ارزیابی نشده است. ادم ماکولا در یک دوره زمانی طولانی (یعنی 6 ماه) می تواند منجر به از دست دادن بینایی دائمی شود. در صورت ایجاد ادم ماکولا، مصرف ZEPOSIA را قطع کنید. این تصمیم باید شامل ارزیابی مزایا و خطرات بالقوه برای هر بیمار باشد. خطر عود پس از چالش مجدد ارزیابی نشده است. ادم ماکولا در بیماران با سابقه یووئیت یا دیابت ملیتوس بیماران با سابقه یووئیت و بیماران با سابقه دیابت شیرین در معرض خطر ادم ماکولا در طول درمان با ZEPOSIA هستند.

5.9 بدخیمی های پوستی خطر بدخیمی های پوستی (شامل کارسینوم سلول بازال (BCC)، کارسینوم سلول سنگفرشی (SCC) و ملانوم) در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P افزایش می یابد. موارد BCC، SCC، و ملانوم در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA گزارش شده است. ملانوم و BCC در کارآزمایی‌های کنترل‌شده گزارش شده‌اند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سارکوم کاپوزی و کارسینوم سلول مرکل نیز در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P در شرایط پس از فروش گزارش شده است. معاینات پوستی قبل یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان و پس از آن به صورت دوره ای برای همه بیماران، به ویژه کسانی که عوامل خطر سرطان پوست دارند، توصیه می شود. به ارائه دهندگان و بیماران توصیه می شود ضایعات پوستی مشکوک را تحت نظر داشته باشند. در صورت مشاهده ضایعه مشکوک پوستی باید به سرعت بررسی شود. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. فتوتراپی همزمان با اشعه UV-B یا فتوشیمی درمانی PUVA در بیمارانی که ZEPOSIA مصرف می کنند توصیه نمی شود.

5.10 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی موارد نادری از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در بیماران دریافت کننده تعدیل کننده گیرنده S1P گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده MS با ZEPOSIA، یک مورد PRES گزارش شد. اگر بیمار تحت درمان با ZEPOSIA علائم/نشانه‌های غیرمنتظره عصبی یا روانپزشکی (مانند نقص شناختی، تغییرات رفتاری، اختلالات بینایی قشر مغز یا سایر علائم/نشانه‌های قشری عصبی) داشته باشد، هر علامت/نشانه‌ای که حاکی از افزایش فشار عصبی یا فشار عصبی داخل جمجمه باشد، یا تداخل شدید باشد. برنامه ریزی فیزیکی کامل و معاینه عصبی و باید MRI در نظر گرفته شود. علائم PRES معمولا برگشت پذیر هستند اما ممکن است به سکته مغزی ایسکمیک یا خونریزی مغزی تبدیل شوند. تاخیر در تشخیص و درمان ممکن است منجر به عواقب عصبی دائمی شود. در صورت مشکوک بودن به PRES، درمان با ZEPOSIA باید قطع شود.

5.11 اثرات سرکوب کننده ایمنی افزودنی ناخواسته از درمان قبلی با داروهای سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده سیستم ایمنی هنگام تعویض از داروهایی با اثرات ایمنی طولانی مدت، نیمه عمر و نحوه عملکرد این داروها باید در نظر گرفته شود تا از اثرات سرکوب کننده ایمنی افزودنی ناخواسته جلوگیری شود، در عین حال خطر فعال سازی مجدد OS در عین حال به حداقل می رسد. شروع درمان با ZEPOSIA پس از درمان با آلمتوزوماب توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.12 افزایش شدید ناتوانی مولتیپل اسکلروزیس پس از توقف ZEPOSIA در ام اس، تشدید شدید بیماری، از جمله بازگشت مجدد بیماری، به ندرت پس از قطع تعدیل گیرنده S1P گزارش شده است. احتمال تشدید شدید بیماری باید پس از قطع درمان زپوزیا در نظر گرفته شود. بیماران باید از نظر افزایش شدید ناتوانی پس از قطع ZEPOSIA تحت نظر باشند و در صورت لزوم درمان مناسب باید انجام شود. پس از توقف ZEPOSIA در شرایط PML، از نظر ایجاد سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (PML-IRIS) نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.13 اثرات سیستم ایمنی پس از قطع ZEPOSIA پس از قطع ZEPOSIA، میانگین زمان بازگشت لنفوسیت‌های خون محیطی به محدوده طبیعی تقریباً 30 روز بود که تقریباً 80٪ تا 90٪ بیماران در محدوده طبیعی در عرض 3 ماه قرار گرفتند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. استفاده از سرکوب‌کننده‌های ایمنی در این دوره ممکن است منجر به اثر افزایشی بر روی سیستم ایمنی شود، بنابراین هنگام شروع داروهای دیگر 4 هفته پس از آخرین دوز ZEPOSIA باید احتیاط کرد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

جداول 5 و 6 شامل داروهایی با تداخلات دارویی و واکسن از نظر بالینی مهم در صورت تجویز همزمان با ZEPOSIA و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها می باشد. جدول 5: تداخلات بالینی مرتبط مؤثر بر داروها و واکسن‌های تجویز شده همزمان با درمان‌های ضد نئوپلاستیک، تعدیل‌کننده ایمنی یا غیر کورتیکواستروئیدی ZEPOSIA تأثیر بالینی: ZEPOSIA در ترکیب با درمان‌های ضد نئوپلاستیک، تعدیل‌کننده ایمنی یا سرکوب‌کننده سیستم ایمنی غیر کورتیکواستروئیدی مورد مطالعه قرار نگرفته است، به استثنای سیکلوسپورین، که هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت: در طول مصرف همزمان باید احتیاط کرد زیرا خطر عوارض ایمنی افزایشی در طول چنین درمانی و در هفته‌های پس از مصرف وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هنگام تعویض از داروهایی با اثرات ایمنی طولانی مدت، نیمه عمر و نحوه عملکرد این داروها باید در نظر گرفته شود تا از اثرات سرکوب کننده ایمنی افزایشی ناخواسته جلوگیری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. آلمتوزوماب: شروع درمان با ZEPOSIA پس از آلمتوزوماب به دلیل ویژگی ها و مدت زمان اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی آلمتوزوماب توصیه نمی شود. بتا اینترفرون یا گلاتیرامر استات: ZEPOSIA معمولاً می تواند بلافاصله پس از قطع بتا اینترفرون یا گلاتیرامر استات شروع شود. داروهای ضد آریتمی، داروهای طولانی‌کننده QT، داروهایی که ممکن است ضربان قلب را کاهش دهند تأثیر بالینی: ZEPOSIA در بیمارانی که داروهای طولانی‌کننده QT مصرف می‌کنند مورد مطالعه قرار نگرفته است. داروهای ضد آریتمی کلاس Ia (مانند کینیدین، پروکائین آمید) و کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول) با موارد Torsades de Pointes در بیماران مبتلا به برادی کاردی مرتبط است. پیشگیری یا مدیریت: اگر درمان با ZEPOSIA در بیمارانی که از داروهای ضد آریتمی کلاس Ia یا کلاس III استفاده می کنند، در نظر گرفته شود، باید از یک متخصص قلب مشورت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به دلیل اثرات افزایشی بالقوه بر ضربان قلب، درمان با ZEPOSIA به طور کلی نباید در بیمارانی که همزمان با داروهای طولانی‌کننده QT با خواص آریتموژنیک شناخته شده درمان می‌شوند، شروع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر شروع درمان با ZEPOSIA در بیمارانی که از داروهای طولانی کننده QT استفاده می کنند در نظر گرفته شود، باید از یک متخصص قلب مشورت شود. اثرات بالینی ترکیبی بتا بلاکر و مسدود کننده کانال کلسیم: تجویز همزمان ZEPOSIA با هر دو مسدود کننده بتا و مسدود کننده کانال کلسیم مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، پتانسیل اثرات افزایشی بر ضربان قلب وجود دارد. پیشگیری یا مدیریت: درمان با ZEPOSIA به طور کلی نباید در بیمارانی که همزمان با هر دو مسدود کننده کانال کلسیم کاهنده ضربان قلب (مانند وراپامیل، دیلتیازم) و مسدودکننده بتا درمان می‌شوند، شروع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر شروع درمان با ZEPOSIA در بیمارانی که هم مسدودکننده کانال کلسیمی کاهش دهنده ضربان قلب و هم مسدودکننده بتا هستند در نظر گرفته شود، باید از یک متخصص قلب مشورت شود. تأثیر بالینی واکسیناسیون: در طول و تا سه ماه پس از قطع درمان با ZEPOSIA، واکسیناسیون ممکن است کمتر مؤثر باشد. استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده ممکن است خطر عفونت را به همراه داشته باشد. پیشگیری یا مدیریت: در طول درمان با ZEPOSIA و تا 3 ماه پس از قطع درمان با ZEPOSIA باید از واکسن های ضعیف شده زنده اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 6: تداخلات مرتبط بالینی موثر بر ZEPOSIA هنگام مصرف همزمان با داروهای دیگر مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) تأثیر بالینی: اثر مهار MAO بر اوزانیمود و/یا متابولیت های آن از نظر بالینی مورد مطالعه قرار نگرفته است. اثرات بالقوه بر اثربخشی یا ایمنی با مصرف همزمان مهارکننده های MAO به دلیل قرار گرفتن در معرض تغییر یافته با اوزانیمود و/یا متابولیت های آن را نمی توان رد کرد. پیشگیری یا مدیریت: تجویز همزمان ZEPOSIA با مهارکننده‌های MAO (مانند سلژیلین، فنلزین، لینزولید) منع مصرف دارد. حداقل 14 روز بین قطع ZEPOSIA و شروع درمان با مهار کننده های MAO باید فاصله باشد. تأثیر بالینی قوی مهارکننده‌های CYP2C8: تجویز همزمان ZEPOSIA با مهارکننده‌های قوی CYP2C8 قرار گرفتن در معرض متابولیت‌های فعال اوزانیمود را افزایش می‌دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی ZEPOSIA را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت: تجویز همزمان ZEPOSIA با مهارکننده های قوی CYP2C8 (مانند جمفیبروزیل) توصیه نمی شود. تأثیر بالینی القاء کننده های قوی CYP2C8: تجویز همزمان ZEPOSIA با القاء کننده های قوی CYP2C8 (به عنوان مثال، ریفامپین) قرار گرفتن در معرض متابولیت های فعال اصلی اوزانیمود را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی ZEPOSIA را کاهش دهد. پیشگیری یا مدیریت: از مصرف همزمان ZEPOSIA با القا کننده های قوی CYP2C8 باید اجتناب شود. واکسیناسیون: از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده در طول درمان با ZEPOSIA و تا 3 ماه پس از آن خودداری کنید. ( 7 ) برای فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] ] لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] برادی آریتمی و تأخیر در هدایت دهلیزی بطنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] خطر [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] افزایش فشار خون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] تنفسی اثرات [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] ادم ماکولا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] بدخیمی‌های پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی غیرضروری] اثرات درمان قبلی با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی یا تعدیل کننده سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] افزایش شدید ناتوانی در مولتیپل اسکلروزیس پس از توقف ZEPOSIA [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] اثرات سیستم ایمنی پس از توقف ZEPOSIA [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (شود ≥4%) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، افزایش ترانس آمیناز کبدی، افت فشار خون ارتواستاتیک، عفونت دستگاه ادراری، کمردرد و فشار خون بالا. (6.1) کولیت اولسراتیو: افزایش تست کبد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb با شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی رایج مولتیپل اسکلروزیس ایمنی ZEPOSIA در دو مطالعه بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با مقایسه فعال (مطالعه MS 1 و مطالعه MS 2) که در آن 882 بیمار ZEPOSIA 0.92 میلی گرم دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] مورد ارزیابی قرار گرفت. جدول 2 عوارض جانبی را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و بیشتر از مقایسه کننده رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 4 درصد از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و بیشتر از بیمارانی که IFN beta-1a دریافت کرده بودند رخ داد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، افزایش ترانس آمیناز کبدی، افت فشار خون ارتواستاتیک، عفونت دستگاه ادراری، کمردرد و فشار خون بالا بود. جدول 2: عوارض جانبی با بروز حداقل 2٪ در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و حداقل 1٪ بیشتر از IFN beta-1a در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس (مطالعه MS تلفیقی 1 و مطالعه 2) a داده ها مبنای مناسبی برای مقایسه میزان بین کنترل فعال و ZEPOSIA نیستند. b شامل اصطلاحات زیر است: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی، برونشیت، رینیت، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی، رینوره، نای و لارنژیت. ج شامل اصطلاحات زیر است: آلانین آمینوترانسفراز افزایش، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش، آنزیم کبدی افزایش، تست عملکرد غیر طبیعی کبد و افزایش ترانس آمینازها. d شامل فشار خون بالا، فشار خون ضروری و فشار خون بالا ارتواستاتیک است. e ZEPOSIA با یک تیتراسیون 7 روزه شروع شد [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مطالعات MS 1 و 2 ZEPOSIA 0.92 میلی گرم یک بار در روز e (n=882) % IFN beta-1a 30 میکروگرم عضلانی یک بار در هفته (n=885) % عفونت تنفسی فوقانی b 26 23 عفونت کبدی ترانس آمیناز افزایش فشار خون اورترانسیون 10 10 3 کمردرد 4 3 فشار خون بالا d 4 2 درد بالای شکم 2 1 کولیت اولسراتیو ایمنی ZEPOSIA در دو گروه تصادفی بررسی شد. مطالعات بالینی دوسوکور، کنترل شده با دارونما [UC مطالعه 1 (القاء)، n=429. و UC مطالعه 2 (نگهداری)، n=230] در بیماران بزرگسال مبتلا به کولیت اولسراتیو فعال متوسط ​​تا شدید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. داده های اضافی از دوره القایی یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (UC مطالعه 3، NCT01647516) شامل 67 بیمار بود که ZEPOSIA 0.92 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. عوارض جانبی رایج در مطالعه UC 1 و مطالعه 3 و در UC مطالعه 2 به ترتیب در جداول 3 و 4 ذکر شده است. شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 4 درصد از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند رخ داد، افزایش آزمایش کبد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و سردرد بود. جدول 3: عوارض جانبی با بروز حداقل 2٪ در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و حداقل 1٪ بیشتر از دارونما در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو (مطالعه UC تلفیقی 1 و مطالعه 3) a شامل عبارات زیر است: فارنژیت استرپتوکوکی، فارنژیت فارنژیت، فارنژیت باکتریایی، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، فارنژیت، سینوزیت، التهاب لوزه، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی، لارنژیت، سینوزیت حاد، آب مروارید، سینوزیت مزمن، التهاب مزمن تنفسی، التهاب مزمن تنفسی، التهاب ریه فوقانی سینوزیت ویروسی، سینوزیت باکتریایی، بالای باکتری عفونت دستگاه تنفسی، لابیرنتیت ویروسی، التهاب حنجره و التهاب حلق. b شامل عبارات زیر است: افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آنزیم کبدی، هیپربیلی روبینمی، افزایش تست عملکرد کبد، افزایش آلکالین فسفاتاز خون و افزایش ترانس آمینازها. c ZEPOSIA با یک تیتراسیون 7 روزه شروع شد [دوز و تجویز (2.2) را ببینید]. d درصدها به عنوان مجموع هر درصد مطالعه فردی ضرب در وزن کوکران-منتل-هنزل آن محاسبه شد. دوره‌های القای واکنش‌های نامطلوب (مطالعه UC 1 و مطالعه 3) ZEPOSIA 0.92 میلی‌گرم یک بار در روز (496=n) c,d % دارونما (n=281) %d عفونت تنفسی فوقانی 5 4 آزمایش کبدی افزایش یافت b 5 0 سردرد 4 3 تب 22 تورم نارسایی 3 4: عوارض جانبی با بروز حداقل 4٪ در بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و حداقل 1٪ بیشتر از دارونما در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو (مطالعه UC 2) a شامل عبارات زیر است: افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آنزیم کبدی، هیپربیلی روبینمی، افزایش بیلی روبین خون، افزایش تست عملکرد کبد و افزایش آلکالین فسفاتاز خون. دوره نگهداری عوارض جانبی (مطالعه UC 2) ZEPOSIA 0.92 میلی گرم یک بار در روز (n=230) % دارونما (n=227) % آزمایش کبدی سردرد 11 2 را افزایش داد اقدامات احتیاطی (5.3) ]. اثرات تنفسی کاهش وابسته به دوز در FEV 1 و FVC مطلق در بیماران MS و UC تحت درمان با ZEPOSIA مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. بدخیمی ها بدخیمی ها مانند ملانوم، کارسینوم سلول بازال، سرطان سینه، سمینوما، کارسینوم دهانه رحم، و آدنوکارسینوم ها، از جمله آدنوکارسینوم رکتوم، با ZEPOSIA در کارآزمایی های کنترل شده MS و UC گزارش شده است. افزایش خطر بدخیمی های پوستی با تعدیل کننده های گیرنده S1P گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. حساسیت بیش از حد حساسیت مفرط، از جمله راش و کهیر، با ZEPOSIA در کارآزمایی‌های بالینی MS با کنترل فعال گزارش شده است. ادم محیطی ادم محیطی در 3 درصد از بیماران تحت درمان با ZEPOSIA و در 0.4 درصد از بیمارانی که دارونما در مطالعه 2 UC دریافت کردند، مشاهده شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ZEPOSIA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]

نارسایی کبدی: استفاده در نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) توصیه نمی شود. ( 2.3 , 8.6 )

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ZEPOSIA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را به صورت آنلاین ثبت نام کنند، یا زنان باردار می توانند خود را در https://www.zeposiapregnancyregistry.com/ یا با شماره تلفن 1-877-301-9314 ثبت نام کنند. در حال حاضر این رجیستری از زنان مبتلا به ام اس ثبت نام می کند. اطلاعات مربوط به ثبت نام زنان باردار مبتلا به UC در آینده در دسترس خواهد بود. خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از ZEPOSIA در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، تجویز اوزانیمود در دوران بارداری اثرات نامطلوبی بر رشد، از جمله مرگ و میر جنینی، افزایش ناهنجاری‌های جنینی، و تغییرات عصبی رفتاری، در غیاب سمیت مادری ایجاد کرد. در خرگوش‌ها، ناهنجاری‌های عروق خونی جنین در مواجهه با اوزانیمود و متابولیت‌های مادر از نظر بالینی رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). نشان داده شده است که گیرنده تحت تاثیر اوزانیمود (اسفنگوزین 1-فسفات) نقش مهمی در جنین زایی، از جمله رشد عروقی و عصبی دارد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی تجویز خوراکی اوزانیمود (0، 0.2، 1، یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های ماده در طول اندام زایی منجر به افزایش قابل توجه مرگ و میر جنینی، افزایش ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی (غیرطبیعی/تاخیر استخوانی شدن) و کاهش وزن بدن جنین در بالاترین دوز شد. هیچ سمیت مادری مشاهده نشد. در دوز بدون اثر (1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی، قرار گرفتن در معرض اوزانیمود پلاسما (AUC) برای اوزانیمود تقریبا 60 برابر در انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 0.92 میلی گرم در روز بود. AUC های پلاسما برای متابولیت های اصلی انسان، CC112273 و CC1084037، به ترتیب مشابه و کمتر از متابولیت های انسان در MRHD بود. تجویز خوراکی اوزانیمود (0، 0.2، 0.6 یا 2.0 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های ماده در طول اندام زایی منجر به افزایش قابل توجه مرگ و میر جنینی در بالاترین دوز آزمایش شده و افزایش ناهنجاری های جنینی (رگ های خونی بدشکل) و تغییرات اسکلتی در دوزهای متوسط ​​و بالا شد. سمیت مادری مشاهده نشد. در دوز بدون اثر (0.2 میلی گرم / کیلوگرم / روز) برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی در خرگوش، قرار گرفتن در معرض اوزانیمود پلاسما (AUC) تقریبا 2 برابر در انسان در MRHD بود. AUC های پلاسما برای متابولیت های اصلی انسان، CC112273 و CC1084037، کمتر از آن در انسان در MRHD بود. تجویز خوراکی اوزانیمود (0، 0.2، 0.7، یا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های ماده در طول بارداری و شیردهی منجر به کاهش مداوم وزن بدن و اثرات طولانی مدت بر تولید مثل (طولانی شدن چرخه فحلی) و عملکرد عصبی-رفتاری (افزایش فعالیت حرکتی) در فرزندان شد که در بالاترین حد آزمایشات سمی با مادر همراه نبود. در دوز بدون اثر (0.7 mg/kg/day) برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد، قرار گرفتن در معرض اوزانیمود پلاسما (AUC) 30 برابر در انسان در MRHD بود. AUC های پلاسما برای متابولیت های اصلی انسان، CC112273 و CC1084037، کمتر از آن در انسان در MRHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اوزانیمود در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. پس از تجویز خوراکی اوزانیمود، اوزانیمود و/یا متابولیت ها در شیر موش های شیرده در سطوح بالاتر از پلاسمای مادر مشاهده شد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ZEPOSIA و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از ZEPOSIA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Contraception Before initiation of ZEPOSIA treatment, women of childbearing potential should be counseled on the potential for a serious risk to the fetus and the need for contraception during treatment with ZEPOSIA [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Because of the time it takes to eliminate the drug from the body after stopping treatment, the potential risk to the fetus may persist and women of childbearing age should also use effective contraception for 3 months after stopping ZEPOSIA.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of ZEPOSIA did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ozanimod and CC112273 were observed based on age [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Monitor elderly patients for cardiac and hepatic adverse reactions, because of the greater frequency of reduced cardiac and hepatic function in the elderly population.

8.6 Hepatic Impairment In patients with mild (Child-Pugh class A) or moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B), the exposures of ozanimod and its active metabolites are higher than those in healthy controls [see Clinical Pharmacology (12.3) ] , which may increase the risk of adverse reactions. Therefore, dosage adjustment in patients with mild or moderate hepatic impairment is required [see Dosage and Administration (2.3) ] . The pharmacokinetics of ozanimod and its active metabolites were not evaluated in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C). Therefore, use of ZEPOSIA in patients with severe hepatic impairment is not recommended.

12.1 Mechanism of Action Ozanimod is a sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulator that binds with high affinity to S1P receptors 1 and 5. Ozanimod blocks the capacity of lymphocytes to egress from lymph nodes, reducing the number of lymphocytes in peripheral blood. Ozanimod has minimal or no activity on S1P 2 , S1P 3 , and S1P 4 . The mechanism by which ozanimod exerts therapeutic effects in multiple sclerosis and ulcerative colitis is unknown but may involve the reduction of lymphocyte migration into the central nervous system and intestine.

12.2 Pharmacodynamics Reduction in Blood Lymphocyte Counts In active-controlled MS and controlled UC clinical trials, mean lymphocyte counts decreased to approximately 45% of baseline at 3 months (approximate mean blood lymphocyte counts 0.8 × 10 9 /L), and low lymphocyte counts were maintained during treatment with ZEPOSIA [see Warnings and Precautions (5.1) ]. After discontinuing ZEPOSIA 0.92 mg, the median time for peripheral blood lymphocytes to return to the normal range was 30 days, with approximately 90% of patients in the normal range within 3 months. Reduction in Heart Rate ZEPOSIA may cause a transient decrease in heart rate on initiation of dosing [see Warnings and Precautions (5.3) ]. An up-titration schedule of ZEPOSIA 0.23 mg followed by doses of 0.46 mg, and 0.92 mg attenuates the magnitude of heart rate reductions [see Dosage and Administration (2.2) ]. Tyramine Challenge Test No clinically significant effect in tyramine induced pressor response was observed when steady state ZEPOSIA 0.92 mg (recommended dose) or 1.84 mg was co-administered with increasing doses of oral tyramine (a monoamine oxidase substrate). Drug Interaction Studies Sympathomimetic Agents No clinically significant differences in heart rate or blood pressure was observed when ZEPOSIA 1.84 mg daily (two times the recommended dosage) for 28 days was co-administered with a single dose of 60 mg pseudoephedrine (a sympathomimetic agent) compared to pseudoephedrine alone. Beta Blocker or Calcium Channel Blocker The effect of co-administration of the maintenance dosage of ZEPOSIA, propranolol, or diltiazem, or administration with both a beta blocker and a calcium channel blocker taken together has not been studied [see Drug Interactions (7) ] . Pulmonary Function Dose-dependent reductions in FEV 1 and FVC were observed in patients treated with ZEPOSIA [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Cardiac Electrophysiology Following a 14-day titration regimen of once daily doses of ozanimod 0.23 mg for 4 days, 0.46 mg for 3 days, 0.92 mg for 3 days, and 1.84 mg (2 times the maximum approved recommended dose) for 4 days in healthy subjects, ZEPOSIA did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent [see Warnings and Precautions (5.3) ].

12.3 Pharmacokinetics The steady state exposure parameters of ozanimod and its major active metabolite, CC112273 are summarized in Table 7. Population pharmacokinetic analysis indicated no meaningful differences in these pharmacokinetic parameters in patients with relapsing MS or UC. Table 7: Exposure Parameters of Ozanimod and its Major Metabolite a a Mean [coefficient of variation (CV%)] following ozanimod 0.92 mg once daily dose in relapsing MS patients, unless otherwise specified. b In healthy subjects. C max,ss = maximum observed plasma concentration at steady state, AUC tau,ss = area under the plasma concentration-time curve during a dosage interval at steady state. Parameters Ozanimod CC112273 C max,ss 0.244 ng/mL (31.8%) 6.98 ng/mL (42.7%) AUC tau,ss 4.46 ng*h/mL (31.8%) 143.77 ng*h/mL (39.2%) Dose Proportionality The C max and AUC increases proportionally over the ozanimod dose range from 0.46 mg to 0.92 mg. Time to Steady State 102 hours (28.2%) b 45 days (45%) Accumulation Ratio 2.40 (21.1%) b 16 (101%) Absorption The T max of ozanimod is approximately 6 to 8 hours. Effect of Food No clinically significant differences in the C max and AUC of ozanimod were observed following administration of ZEPOSIA with either a high-fat, high-calorie meal (1000 calories, 50% fat) or a low-fat, low-calorie meal (300 calories, 10% fat) compared to fasted conditions [see Dosage and Administration (2.2) ] . Distribution The mean (CV%) apparent volume of distribution of ozanimod (Vz/F) is 5590 L (27%). Human plasma proteins binding of ozanimod, CC112273 and CC1084037 is approximately 98.2%, 99.8%, and 99.3%, respectively. Elimination The mean (CV%) plasma half-life (t1/2) of ozanimod is approximately 21 hours (15%). The mean (CV%) effective half-life (t1/2) of CC112273 and its direct interconverting metabolite CC1084037 was approximately 11 days (104%) in relapsing MS patients. The mean (CV%) apparent oral clearance for ozanimod was approximately 192 L/h (37%). Metabolism Ozanimod is metabolized by multiple enzymes to form circulating major active metabolites (e.g., CC112273 and CC1084037) and minor active metabolites (e.g., RP101988, RP101075, and RP112509) with similar activity and selectivity for S1P 1 and S1P 5 . Ozanimod is metabolized by ALDH/ADH to form carboxylate metabolite RP101988 and by CYP3A4 to form RP101075. RP101075 is then metabolized either by NAT-2 to form a minor active metabolite RP101442 or by MAO-B to form CC112273. CC112273 is then metabolized by CYP2C8 to form RP112509 or reduced to form CC1084037. CC1084037 is metabolized by AKR 1C1/1C2 and/or 3β- and 11β-HSD to form CC112273. The interconversion between CC112273 and CC1084037 favors CC112273. Approximately 94% of circulating total active drug exposure is represented by ozanimod (6%), CC112273 (73%), and CC1084037 (15%), in humans. Excretion Following a single oral dose of radiolabeled ozanimod 0.92 mg, approximately 26% of the radioactivity was recovered in urine and 37% in feces, primarily composed of inactive metabolites. Specific Populations Geriatric Patients Population pharmacokinetic analyses showed that steady state exposure (AUC) of CC112273 in UC patients over 65 years of age was approximately 3% to 4% greater than patients 45 to 65 years of age and 27% greater than adult patients under 45 years of age. There is no meaningful difference in the pharmacokinetics in elderly patients with UC [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Male and Female Patients No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ozanimod and CC112273 were observed based on sex or weight. Racial or Ethnic Groups In a dedicated Japanese PK bridging study, following repeated dosing of 0.96 mg ZEPOSIA, ozanimod exposures (C max and AUC tau ) were unchanged and CC112273 exposures (C max and AUC tau ) were approximately 28% and 43% higher, respectively, in Japanese subjects (N=10) compared to Caucasian subjects (N=12). These differences are not considered clinically meaningful. Patients with Renal Impairment In a dedicated renal impairment trial, following a single oral dose of 0.23 mg ZEPOSIA, exposures (AUC last ) for ozanimod and CC112273 were approximately 27% higher and 23% lower, respectively, in subjects with end stage renal disease (N=8) compared to subjects with normal renal function (N=8). Based on this trial, renal impairment has no clinically important effects on pharmacokinetics of ozanimod or CC112273. Patients with Hepatic Impairment In a hepatic impairment study, following an 8-day titration regimen of once daily doses of ZEPOSIA 0.23 mg on days 1 to 4, 0.46 mg on days 5 to 7, and 0.92 mg on day 8, in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A, N=8), mean exposures (AUC last ) of ozanimod and active metabolites CC112273 and CC1084037 on day 8 increased by 60%, 98%, and 107%, respectively, compared to healthy controls (N=8). In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B, N=8) mean exposures (AUC last ) of ozanimod and active metabolites CC112273 and CC1084037 on day 8 increased by 17%, 38%, and 61%, respectively, compared to healthy controls. The pharmacokinetics of ozanimod or its active metabolites were not evaluated in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Smokers Population PK analyses showed that CC112273 steady-state exposure (AUC) was approximately 50% lower in smokers than in nonsmokers, although for smokers this reduction in exposure did not result in meaningful differences in absolute lymphocyte count (ALC) reduction or an apparent impact on clinical efficacy. Drug Interaction Studies Clinical/In Vivo Studies Strong CYP3A and P-gp Inhibitors No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ozanimod and its major active metabolites CC112273 and CC1084037 were observed when co-administered with itraconazole (P-gp and strong CYP3A inhibitor). Strong CYP2C8 Inhibitors Co-administration of ozanimod with gemfibrozil (a strong CYP2C8 inhibitor) increased exposure (AUC) of active metabolites CC112273 and CC1084037 by approximately 47% and 69%, respectively, with no change in the AUC of ozanimod [see Drug Interactions (7) ]. BCRP Inhibitors Co-administration of ozanimod with cyclosporine (BCRP inhibitor) had no effect on the exposure of ozanimod or the major active metabolites CC112273 and CC1084037. Strong CYP2C8 Inducers Co-administration of rifampin (a strong inducer of CYP3A and P-gp, and a moderate inducer of CYP2C8) 600 mg once daily at steady state and a single dose of ZEPOSIA 0.92 mg reduced the exposure (AUC) for ozanimod, CC112273, and CC1084037 by approximately 24%, 60%, and 55%, respectively. The effect on CC112273 and CC1084037 is primarily caused by induction of CYP2C8 [see Drug Interactions (7) ]. Prednisone and Prednisolone Population pharmacokinetic analyses showed that concomitant administration of prednisone or prednisolone in patients with UC did not alter the apparent clearance of the predominant active metabolite CC112273. The impact of prednisone or prednisolone on the pharmacokinetics of CC1084037 is unknown. Monoamine Oxidase Inhibitors No clinical studies evaluating the drug interaction potential of ozanimod with MAO inhibitors have been conducted [see Drug Interactions (7) ]. Monoamine Oxidase Substrates Co-administration of steady state 0.92 mg or 1.84 mg ozanimod had no effect on the plasma concentrations of oral tyramine, an MAO substrate. Oral Contraceptives No clinically significant differences in the pharmacokinetic of oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone were observed when co-administered with ozanimod. In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes Ozanimod, CC112273, CC1084037, and other metabolites do not inhibit CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6, and 3A, and do not induce CYPs 1A2, 2B6, and 3A. In vitro, CC112273 and CC1084037 inhibited MAO-B (IC 50 values of 5.72 nM and 58 nM, respectively) with more than 1000-fold selectivity over monoamine oxidase A (MAO-A) [see Drug Interactions (7) ] . Transporter Systems Ozanimod, CC112273, CC1084037, and other metabolites do not inhibit P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2-K. CC112273 and CC1084037 do not inhibit BCRP at clinically relevant concentrations.

The steady state exposure parameters of ozanimod and its major active metabolite, CC112273 are summarized in Table 7. Population pharmacokinetic analysis indicated no meaningful differences in these pharmacokinetic parameters in patients with relapsing MS or UC. Table 7: Exposure Parameters of Ozanimod and its Major Metabolite a a Mean [coefficient of variation (CV%)] following ozanimod 0.92 mg once daily dose in relapsing MS patients, unless otherwise specified. b In healthy subjects. C max,ss = maximum observed plasma concentration at steady state, AUC tau,ss = area under the plasma concentration-time curve during a dosage interval at steady state. Parameters Ozanimod CC112273 C max,ss 0.244 ng/mL (31.8%) 6.98 ng/mL (42.7%) AUC tau,ss 4.46 ng*h/mL (31.8%) 143.77 ng*h/mL (39.2%) Dose Proportionality The C max and AUC increases proportionally over the ozanimod dose range from 0.46 mg to 0.92 mg. Time to Steady State 102 hours (28.2%) b 45 days (45%) Accumulation Ratio 2.40 (21.1%) b 16 (101%) Absorption The T max of ozanimod is approximately 6 to 8 hours. Effect of Food No clinically significant differences in the C max and AUC of ozanimod were observed following administration of ZEPOSIA with either a high-fat, high-calorie meal (1000 calories, 50% fat) or a low-fat, low-calorie meal (300 calories, 10% fat) compared to fasted conditions [see Dosage and Administration (2.2) ] . Distribution The mean (CV%) apparent volume of distribution of ozanimod (Vz/F) is 5590 L (27%). Human plasma proteins binding of ozanimod, CC112273 and CC1084037 is approximately 98.2%, 99.8%, and 99.3%, respectively. Elimination The mean (CV%) plasma half-life (t1/2) of ozanimod is approximately 21 hours (15%). The mean (CV%) effective half-life (t1/2) of CC112273 and its direct interconverting metabolite CC1084037 was approximately 11 days (104%) in relapsing MS patients. The mean (CV%) apparent oral clearance for ozanimod was approximately 192 L/h (37%). Metabolism Ozanimod is metabolized by multiple enzymes to form circulating major active metabolites (e.g., CC112273 and CC1084037) and minor active metabolites (e.g., RP101988, RP101075, and RP112509) with similar activity and selectivity for S1P 1 and S1P 5 . Ozanimod is metabolized by ALDH/ADH to form carboxylate metabolite RP101988 and by CYP3A4 to form RP101075. RP101075 is then metabolized either by NAT-2 to form a minor active metabolite RP101442 or by MAO-B to form CC112273. CC112273 is then metabolized by CYP2C8 to form RP112509 or reduced to form CC1084037. CC1084037 is metabolized by AKR 1C1/1C2 and/or 3β- and 11β-HSD to form CC112273. The interconversion between CC112273 and CC1084037 favors CC112273. Approximately 94% of circulating total active drug exposure is represented by ozanimod (6%), CC112273 (73%), and CC1084037 (15%), in humans. Excretion Following a single oral dose of radiolabeled ozanimod 0.92 mg, approximately 26% of the radioactivity was recovered in urine and 37% in feces, primarily composed of inactive metabolites. Specific Populations Geriatric Patients Population pharmacokinetic analyses showed that steady state exposure (AUC) of CC112273 in UC patients over 65 years of age was approximately 3% to 4% greater than patients 45 to 65 years of age and 27% greater than adult patients under 45 years of age. There is no meaningful difference in the pharmacokinetics in elderly patients with UC [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Male and Female Patients No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ozanimod and CC112273 were observed based on sex or weight. Racial or Ethnic Groups In a dedicated Japanese PK bridging study, following repeated dosing of 0.96 mg ZEPOSIA, ozanimod exposures (C max and AUC tau ) were unchanged and CC112273 exposures (C max and AUC tau ) were approximately 28% and 43% higher, respectively, in Japanese subjects (N=10) compared to Caucasian subjects (N=12). These differences are not considered clinically meaningful. Patients with Renal Impairment In a dedicated renal impairment trial, following a single oral dose of 0.23 mg ZEPOSIA, exposures (AUC last ) for ozanimod and CC112273 were approximately 27% higher and 23% lower, respectively, in subjects with end stage renal disease (N=8) compared to subjects with normal renal function (N=8). Based on this trial, renal impairment has no clinically important effects on pharmacokinetics of ozanimod or CC112273. Patients with Hepatic Impairment In a hepatic impairment study, following an 8-day titration regimen of once daily doses of ZEPOSIA 0.23 mg on days 1 to 4, 0.46 mg on days 5 to 7, and 0.92 mg on day 8, in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A, N=8), mean exposures (AUC last ) of ozanimod and active metabolites CC112273 and CC1084037 on day 8 increased by 60%, 98%, and 107%, respectively, compared to healthy controls (N=8). In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B, N=8) mean exposures (AUC last ) of ozanimod and active metabolites CC112273 and CC1084037 on day 8 increased by 17%, 38%, and 61%, respectively, compared to healthy controls. The pharmacokinetics of ozanimod or its active metabolites were not evaluated in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Smokers Population PK analyses showed that CC112273 steady-state exposure (AUC) was approximately 50% lower in smokers than in nonsmokers, although for smokers this reduction in exposure did not result in meaningful differences in absolute lymphocyte count (ALC) reduction or an apparent impact on clinical efficacy. Drug Interaction Studies Clinical/In Vivo Studies Strong CYP3A and P-gp Inhibitors No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ozanimod and its major active metabolites CC112273 and CC1084037 were observed when co-administered with itraconazole (P-gp and strong CYP3A inhibitor). Strong CYP2C8 Inhibitors Co-administration of ozanimod with gemfibrozil (a strong CYP2C8 inhibitor) increased exposure (AUC) of active metabolites CC112273 and CC1084037 by approximately 47% and 69%, respectively, with no change in the AUC of ozanimod [see Drug Interactions (7) ]. BCRP Inhibitors Co-administration of ozanimod with cyclosporine (BCRP inhibitor) had no effect on the exposure of ozanimod or the major active metabolites CC112273 and CC1084037. Strong CYP2C8 Inducers Co-administration of rifampin (a strong inducer of CYP3A and P-gp, and a moderate inducer of CYP2C8) 600 mg once daily at steady state and a single dose of ZEPOSIA 0.92 mg reduced the exposure (AUC) for ozanimod, CC112273, and CC1084037 by approximately 24%, 60%, and 55%, respectively. The effect on CC112273 and CC1084037 is primarily caused by induction of CYP2C8 [see Drug Interactions (7) ]. Prednisone and Prednisolone Population pharmacokinetic analyses showed that concomitant administration of prednisone or prednisolone in patients with UC did not alter the apparent clearance of the predominant active metabolite CC112273. The impact of prednisone or prednisolone on the pharmacokinetics of CC1084037 is unknown. Monoamine Oxidase Inhibitors No clinical studies evaluating the drug interaction potential of ozanimod with MAO inhibitors have been conducted [see Drug Interactions (7) ]. Monoamine Oxidase Substrates Co-administration of steady state 0.92 mg or 1.84 mg ozanimod had no effect on the plasma concentrations of oral tyramine, an MAO substrate. Oral Contraceptives No clinically significant differences in the pharmacokinetic of oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone were observed when co-administered with ozanimod. In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes Ozanimod, CC112273, CC1084037, and other metabolites do not inhibit CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6, and 3A, and do not induce CYPs 1A2, 2B6, and 3A. In vitro, CC112273 and CC1084037 inhibited MAO-B (IC 50 values of 5.72 nM and 58 nM, respectively) with more than 1000-fold selectivity over monoamine oxidase A (MAO-A) [see Drug Interactions (7) ] . Transporter Systems Ozanimod, CC112273, CC1084037, and other metabolites do not inhibit P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2-K. CC112273 and CC1084037 do not inhibit BCRP at clinically relevant concentrations.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Risk of Infections Inform patients that they may be more likely to get infections, some of which could be life-threatening, when taking ZEPOSIA and for 3 months after stopping it, and that they should contact their healthcare provider if they develop symptoms of infection [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Inform patients that prior or concomitant use of drugs that suppress the immune system may increase the risk of infection. Advise patients that some vaccines containing live virus (live attenuated vaccines) should be avoided during treatment with ZEPOSIA. Advise patients that if immunizations are planned, they should be administered at least 1 month prior to initiation of ZEPOSIA. Inform patients that the use of live attenuated vaccines should be avoided during and for 3 months after treatment with ZEPOSIA. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Inform patients that cases of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) have occurred in patients who received ZEPOSIA and other S1P receptor modulators. Inform the patient that PML is characterized by a progression of deficits and usually leads to death or severe disability over weeks or months. Instruct the patient of the importance of contacting their healthcare provider if they develop any symptoms suggestive of PML. Inform the patient that typical symptoms associated with PML are diverse, progress over days to weeks, and include progressive weakness on one side of the body or clumsiness of limbs, disturbance of vision, and changes in thinking, memory, and orientation leading to confusion and personality changes [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Cardiac Effects Advise patients that initiation of ZEPOSIA treatment may result in a transient decrease in heart rate . Inform patients that to reduce this effect, dose titration is required. Advise patients that the dose titration is also required if a dose is missed for 1 day or more during the first 14 days of treatment [see Dosage and Administration (2.2 , 2.4) and Warnings and Precautions (5.3) ]. Liver Injury Inform patients that ZEPOSIA may cause liver injury. Advise patients that they should contact their healthcare provider if they have any unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia, or jaundice and/or dark urine [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Pregnancy and Fetal Risk Inform patients that, based on animal studies, ZEPOSIA may cause fetal harm . Discuss with women of childbearing age whether they are pregnant, might be pregnant, or are trying to become pregnant. Advise women of childbearing potential of the need for effective contraception during treatment with ZEPOSIA and for 3 months after stopping ZEPOSIA. Advise a female patient to immediately inform her healthcare provider if she is pregnant or planning to become pregnant [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.3) ]. Pregnancy Registry Encourage multiple sclerosis patients to enroll in the ZEPOSIA Pregnancy Registry if they become pregnant while taking ZEPOSIA [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Respiratory Effects Advise patients that they should contact their healthcare provider if they experience new onset or worsening dyspnea [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Macular Edema Advise patients that ZEPOSIA may cause macular edema, and that they should obtain an eye exam near the start of treatment with ZEPOSIA, have their eyes monitored periodically by an eye care professional while receiving therapy, and contact their healthcare provider if they experience any changes in their vision while taking ZEPOSIA. Inform patients with diabetes mellitus or a history of uveitis that their risk of macular edema may be increased [see Warnings and Precautions (5.8) ]. Cutaneous Malignancies Inform patients that the risk of basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, and melanoma is increased in patients treated with S1P receptor modulators. Advise patients that any suspicious skin lesions should be promptly evaluated. Advise patients to limit exposure to sunlight and ultraviolet light by wearing protective clothing and using a sunscreen with high protection factor [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome Advise patients to immediately report to their healthcare provide any symptoms involving sudden onset of severe headache, altered mental status, visual disturbances, or seizure. Inform patients that delayed treatment could lead to permanent neurological consequences [see Warnings and Precautions (5.10) ]. Severe Increase in Multiple Sclerosis Disability after Stopping ZEPOSIA Inform patients with multiple sclerosis that severe increase in disability has been reported after discontinuation of a S1P receptor modulator like ZEPOSIA. Advise patients to contact their physician if they develop worsening symptoms of MS following discontinuation of ZEPOSIA [see Warnings and Precautions (5.12) ]. Immune System Effects after Stopping ZEPOSIA Advise patients that ZEPOSIA continues to have effects, such as lowering effects on peripheral lymphocyte count, for up to 3 months after the last dose [see Warnings and Precautions (5.13) ].