پاکریتینیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خونریزی: از مصرف در بیماران مبتلا به خونریزی فعال خودداری کنید و VONJO را قبل از هر گونه عمل جراحی برنامه ریزی شده نگه دارید. بسته به شدت ممکن است نیاز به قطع دوز، کاهش دوز یا قطع دائمی داشته باشد (5.1). اسهال: اسهال قابل توجه را با داروهای ضد اسهال، کاهش دوز یا قطع دوز مدیریت کنید (5.2). ترومبوسیتوپنی: با کاهش یا قطع دوز مدیریت کنید (5.3). فاصله QT طولانی مدت: از مصرف در بیماران با QTc پایه > 480 میلی ثانیه اجتناب شود. در بیمارانی که QTcF >500 میلی ثانیه دارند، دوز VONJO را قطع و کاهش دهید. هیپوکالمی را قبل و در طول تجویز VONJO اصلاح کنید (5.4). عوارض جانبی عمده قلبی (MACE): خطر ممکن است در افراد سیگاری فعلی/گذشته و بیماران با سایر عوامل خطر قلبی عروقی افزایش یابد. علائم را بررسی کنید، ارزیابی کنید و به سرعت درمان کنید (5.5). ترومبوز: از جمله ترومبوز وریدی عمقی، آمبولی ریه و ترومبوز شریانی ممکن است رخ دهد. علائم را پایش کنید، ارزیابی کنید و به سرعت درمان کنید (5.6). بدخیمی های ثانویه: لنفوم و سایر بدخیمی ها ممکن است رخ دهد. سیگاری‌های قبلی/حالی ممکن است در معرض خطر بیشتری باشند (5.7). خطر عفونت: شروع VONJO را تا زمانی که عفونت های جدی فعال برطرف نشده اند به تاخیر بیاندازید. علائم و نشانه های عفونت را مشاهده کنید و به سرعت مدیریت کنید (5.8). تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع مصرف: با مراقبت های حمایتی مدیریت کنید و از سرگیری درمان با VONJO را در نظر بگیرید (5.9).

5.1 خونریزی خونریزی های جدی (11%) و کشنده (2%) در بیماران تحت درمان با VONJO با تعداد پلاکت کمتر از 100 x 109 در لیتر رخ داده است. خونریزی های جدی (13%) و کشنده (2%) در بیماران تحت درمان با VONJO با تعداد پلاکت <50 x 109 /L رخ داده است. وقایع خونریزی درجه 3 (که به عنوان نیاز به انتقال خون یا مداخله تهاجمی تعریف می شود) در 15٪ از بیماران تحت درمان با VONJO در مقایسه با 7٪ از بیماران تحت درمان در بازوی کنترل رخ داده است. به دلیل خونریزی، کاهش دوز VONJO، قطع دوز، یا قطع دائمی به ترتیب در 3٪، 3٪ و 5٪ از بیماران رخ داد. از مصرف VONJO در بیماران مبتلا به خونریزی فعال خودداری کنید و VONJO را 7 روز قبل از هر گونه عمل جراحی یا تهاجمی برنامه ریزی شده نگه دارید. تعداد پلاکت ها را به صورت دوره ای ارزیابی کنید، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. با استفاده از قطع درمان و مداخله پزشکی، خونریزی را مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.2 اسهال VONJO باعث اسهال در تقریباً 48٪ از بیماران در مقایسه با 15٪ از بیماران تحت درمان در بازوی کنترل در یک کارآزمایی بالینی شد. میانگین زمان بهبودی در بیماران تحت درمان با VONJO 2 هفته بود. بروز اسهال گزارش شده در طول زمان کاهش یافت و 41 درصد از بیماران اسهال را در 8 هفته اول درمان، 15 درصد در هفته های 8 تا 16 و 8 درصد در هفته های 16 تا 24 گزارش کردند. اسهال منجر به قطع درمان در 3 درصد از بیماران تحت درمان با VONJO شد. عوارض جانبی شدید اسهال در 2٪ از بیماران تحت درمان با VONJO رخ داد در حالی که در بیماران گروه شاهد چنین واکنش های جانبی وجود نداشت. در گزارشات پس از فروش، اسهال شدید منجر به آسیب حاد کلیه و قطع درمان با VONJO گزارش شده است. قبل از شروع درمان با VONJO، اسهال از قبل موجود را کنترل کنید. اسهال را با داروهای ضد اسهال، جایگزینی مایعات و تغییر دوز مدیریت کنید. پس از شروع درمان، یک داروی ضد اسهال (مثلاً لوپرامید) تجویز کنید و به بیماران آموزش دهید که اسهال را در اولین شروع علائم (تغییر در تعداد دفعات یا قوام حرکات روده) پس از شروع VONJO درمان کنند. قطع یا کاهش دوز VONJO در بیماران مبتلا به اسهال قابل توجه علیرغم مراقبت های حمایتی مطلوب [دوز و تجویز (2.5) را ببینید].

5.3 ترومبوسیتوپنی VONJO می تواند باعث بدتر شدن ترومبوسیتوپنی شود. دوز VONJO به دلیل بدتر شدن ترومبوسیتوپنی در 2٪ از بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی متوسط ​​تا شدید (تعداد پلاکت <109 x 100 / L) کاهش یافت. دوز VONJO به دلیل بدتر شدن ترومبوسیتوپنی در 2٪ از بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی شدید از قبل (تعداد پلاکت <50 x 109 / L) کاهش یافت. قبل از درمان با VONJO و همانطور که از نظر بالینی در طول درمان نشان داده شده است، شمارش پلاکت ها را کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. VONJO را در بیماران مبتلا به تشدید بالینی قابل توجه ترومبوسیتوپنی که بیش از 7 روز طول می کشد، قطع کنید. پس از برطرف شدن سمیت، VONJO را با 50% آخرین دوز داده شده مجدداً شروع کنید. اگر سمیت عود کرد VONJO را نگه دارید. پس از رفع مسمومیت، VONJO را با 50% آخرین دوز داده شده مجدداً شروع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.4 طولانی شدن فاصله QT VONJO می تواند باعث طولانی شدن فاصله QTc شود. طولانی شدن QTc بیش از 500 میلی ثانیه در بیماران تحت درمان با VONJO بیشتر از بیماران در گروه کنترل بود (1.4٪ در مقابل 1٪). افزایش QTc از پایه به میزان 60 میلی ثانیه یا بیشتر در بیماران تحت درمان با VONJO بیشتر از بیماران بازوی کنترل بود (1.9٪ در مقابل 1٪). عوارض جانبی طولانی شدن QTc برای 3.8٪ از بیماران تحت درمان با VONJO و 2٪ از بیماران بازوی کنترل گزارش شد. هیچ موردی از torsades de pointes گزارش نشده است. از مصرف VONJO در بیمارانی که QTc پایه آنها بیش از 480 میلی ثانیه است خودداری کنید. از مصرف داروهای با پتانسیل قابل توجه برای طولانی شدن QTc در ترکیب با VONJO خودداری کنید. هیپوکالمی را قبل و در طول درمان VONJO اصلاح کنید. با استفاده از وقفه VONJO و مدیریت الکترولیت، طولانی شدن QTc را مدیریت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.5 عوارض جانبی عمده قلبی (MACE) یکی دیگر از مهارکننده‌های کیناز مرتبط با Janus (JAK) خطر ابتلا به MACE را افزایش داده است، از جمله مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس میوکارد و سکته (در مقایسه با مواردی که با مسدودکننده‌های TNF درمان می‌شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که VONJO نشان داده نشده است. قبل از شروع یا ادامه درمان با VONJO، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند و بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند. بیماران باید در مورد علائم حوادث جدی قلبی عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند.

5.6 ترومبوز یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر ترومبوز را افزایش داده است، از جمله ترومبوز وریدی عمقی، آمبولی ریوی و ترومبوز شریانی (در مقایسه با کسانی که با مسدود کننده های TNF درمان می شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که VONJO برای آن اندیکاسیون ندارد. بیمارانی که علائم ترومبوز دارند باید به سرعت مورد ارزیابی و درمان مناسب قرار گیرند.

5.7 بدخیمی های ثانویه یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها را به استثنای سرطان پوست غیر ملانوما (NMSC) (در مقایسه با مواردی که با مسدود کننده های TNF درمان می شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که VONJO برای آن اندیکاسیون ندارد، افزایش داده است. بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند، در معرض خطر بیشتری هستند. قبل از شروع یا ادامه درمان با VONJO، مزایا و خطرات را برای بیمار جداگانه در نظر بگیرید، به ویژه در بیماران مبتلا به بدخیمی شناخته شده (به غیر از NMSC که با موفقیت درمان شده است)، بیمارانی که به بدخیمی مبتلا شده اند، و بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند.

5.8 خطر عفونت یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر عفونت های جدی (در مقایسه با بهترین درمان های موجود) را در بیماران مبتلا به نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو افزایش می دهد. عفونت‌های جدی باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی و ویروسی در بیماران تحت درمان با VONJO ممکن است رخ دهد. شروع درمان با VONJO را تا زمانی که عفونت های جدی فعال برطرف نشده اند به تاخیر بیاندازید. بیماران دریافت کننده VONJO را از نظر علائم و نشانه های عفونت مشاهده کنید و به سرعت درمان کنید. طبق دستورالعمل های بالینی از آنتی بیوتیک های نظارتی فعال و پیشگیری کننده استفاده کنید.

5.9 تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان به دنبال قطع مهارکننده‌های JAK، از جمله VONJO، علائم و نشانه‌های نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو ممکن است شعله‌ور شوند. برخی از بیماران مبتلا به MF یک یا چند مورد از موارد زیر را پس از قطع مصرف مهارکننده‌های JAK تجربه کرده‌اند: تب، دیسترس تنفسی، افت فشار خون، انعقاد داخل عروقی منتشر یا نارسایی چند عضوی. اگر یک یا چند مورد از این علائم و نشانه‌ها پس از قطع مصرف VONJO رخ داد، هر گونه بیماری میان دوره‌ای را ارزیابی و درمان کنید و شروع مجدد VONJO را در نظر بگیرید. به بیماران آموزش دهید که بدون مشورت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی، درمان را قطع یا قطع نکنند. هنگام قطع یا قطع درمان با VONJO به دلایلی غیر از مسمومیت های بالقوه تهدید کننده زندگی، به جای قطع ناگهانی دوز ونجو به تدریج کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.10 تداخل با مهارکننده ها یا القا کننده های CYP3A4 تجویز همزمان VONJO با مهار کننده ها یا القا کننده های قوی CYP3A4 منع مصرف دارد. افزایش عوارض جانبی VONJO را هنگام تجویز با مهارکننده‌های متوسط ​​CYP3A4 کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

مصرف همزمان VONJO با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​می تواند قرار گرفتن در معرض پاکریتینیب را افزایش دهد. افزایش عوارض جانبی VONJO را هنگام تجویز با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​کنترل کنید (7.1). VONJO یک مهارکننده P-gp، BCRP، و CYP1A2 و القاکننده CYP3A4 و CYP2C19 است. بیمارانی را که همزمان سوبستراهای این ناقل‌ها و آنزیم‌ها را دریافت می‌کنند، بررسی کنید و در صورت نیاز دوز سوبستراها را تنظیم کنید (7.2). VONJO ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4 VONJO Pacritinib عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود. مصرف همزمان VONJO با مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4، قرار گرفتن در معرض pacritinib را افزایش می‌دهد، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با مواجهه را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)] تجویز همزمان VONJO با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (منع مصرف دارد). بیمارانی را که همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط ​​(مانند فلوکونازول) دریافت می‌کنند از نظر افزایش عوارض جانبی تحت نظر بگیرید و تغییرات دوز VONJO را بر اساس ایمنی در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مصرف همزمان VONJO با دوزهای بیشتر از 200 میلی گرم فلوکونازول یک بار در روز مطالعه نشده است. القا کننده های قوی CYP3A4 Pacritinib عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. استفاده همزمان از VONJO با القاء کننده های قوی CYP3A4 باعث کاهش قرار گرفتن در معرض پاکریتینیب می شود که ممکن است اثربخشی VONJO را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تجویز همزمان VONJO با القا کننده های قوی CYP3A4 منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

7.2 اثر VONJO بر سایر داروها سوبستراهای CYP1A2 Pacritinib یک مهارکننده CYP1A2 است. VONJO غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP1A2 را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر واکنش های جانبی از بستر CYP1A2 را افزایش دهد. هنگامی که VONJO همزمان با سوبستراهای CYP1A2 استفاده می شود که در آن حداقل تغییرات غلظت بستر ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، عوارض جانبی مربوط به بستر CYP1A2 را بیشتر بررسی کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز بستر به طور دیگری توصیه شود. سوبستراهای CYP2C19 Pacritinib یک القاء کننده CYP2C19 است. VONJO غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP2C19 را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است کارایی سوبسترای CYP2C19 را کاهش دهد. هنگامی که VONJO همزمان با بسترهای CYP2C19 استفاده می شود که در آن حداقل تغییرات غلظت بستر ممکن است منجر به کاهش اثربخشی شود، کارایی بستر CYP2C19 را بیشتر کنترل کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز سوبسترا به طور دیگری توصیه شود. تنظیم دوز بسترهای CYP2C19 ممکن است مورد نیاز باشد. سوبستراهای CYP3A4 Pacritinib یک القاء کننده CYP3A4 است. VONJO غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP3A4 را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی بستر CYP3A4 را کاهش دهد. هنگامی که VONJO همزمان با بسترهای CYP3A4 استفاده می‌شود، در جایی که حداقل تغییرات غلظت سوبسترا ممکن است منجر به کاهش اثربخشی شود، کارایی بستر CYP3A4 را بیشتر کنترل کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز بستر به‌طور دیگری توصیه شود. تنظیم دوز بسترهای CYP3A4 ممکن است مورد نیاز باشد. داروهای ضد بارداری هورمونی از مصرف همزمان VONJO با داروهای ضد بارداری هورمونی بجز سیستم های داخل رحمی حاوی لوونورژسترل خودداری کنید. اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی، به جز سیستم های داخل رحمی حاوی لوونورژسترل، ممکن است در صورت استفاده با VONJO کاهش یابد. در صورت نیاز یا تمایل، یک ضد بارداری جایگزین که تحت تأثیر عوامل القاء کننده CYP3A4 قرار نگیرد (به عنوان مثال، سیستم داخل رحمی) یا ضد بارداری غیر هورمونی اضافی (مانند کاندوم) باید در هنگام درمان همزمان با VONJO و به مدت 30 روز پس از آخرین دوز VONJO استفاده شود. سوبستراهای P-gp Pacritinib یک مهارکننده P-gp است. VONJO غلظت پلاسمایی بسترهای P-gp را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر واکنش های جانبی از بستر P-gp را افزایش دهد. هنگامی که VONJO همزمان با بسترهای P-gp که در آن تغییرات حداقل غلظت بستر ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، عوارض جانبی مربوط به بستر P-gp را بیشتر بررسی کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز بستر به طور دیگری توصیه شود. دیگوکسین: غلظت سرمی دیگوکسین را قبل از شروع مصرف همزمان با VONJO اندازه گیری کنید و به نظارت بر غلظت دیگوکسین سرم همانطور که در اطلاعات تجویز دیگوکسین توصیه شده است ادامه دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سوبستراهای BCRP Pacritinib یک مهارکننده BCRP است. VONJO غلظت پلاسمایی بسترهای BCRP را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر واکنش های جانبی از بستر BCRP را افزایش دهد. هنگام استفاده همزمان با VONJO، عوارض جانبی مربوط به بستر BCRP را بیشتر بررسی کنید و کاهش دوز بستر BCRP را طبق اطلاعات تجویز آن در نظر بگیرید. روزوواستاتین: دوز روزوواستاتین نباید بیش از 20 میلی گرم یک بار در روز در صورت استفاده همزمان با VONJO [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] ترومبوسیتوپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] طولانی شدن فاصله QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] اقدامات احتیاطی (5.5)] ترومبوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] بدخیمی های ثانویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] خطر عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 20٪ از بیماران) اسهال، ترومبوسیتوپنی، تهوع 1، ترومبوسیتوپنی، و تهوع 1. ). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت Sobi تماس بگیرید. در (866) 773-5274 و www.VONJO.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی PERSIST-2 ایمنی VONJO در کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده PERSIST-2 مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در PERSIST-2، معیارهای اصلی واجد شرایط بودن شامل بزرگسالان با MF متوسط ​​یا پرخطر اولیه یا ثانویه (پس از پلی سیتمی ورا یا ترومبوسیتمی پس از ضروری) با اسپلنومگالی و تعداد پلاکت ≤100 × 109 /L. درمان با مهارکننده کیناز مرتبط با ژانوس (JAK) مجاز بود. بیماران VONJO را با دوز 200 میلی گرم دو بار در روز (106=n)، 400 میلی گرم یک بار در روز (104=n) یا بهترین درمان موجود (BAT) (98=n) دریافت کردند. چهل و هفت (44٪) از 106 بیمار تحت درمان با VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز، تعداد پلاکت پایه <50 × 109 / L داشتند. دوز 400 میلی گرم یک بار در روز نمی تواند بی خطر باشد، بنابراین اطلاعات بیشتری در مورد این بازو ارائه نشده است. در PERSIST-2، در بین 106 بیمار تحت درمان با VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز، میانگین هموگلوبین پایه 9.7 گرم در دسی لیتر و متوسط ​​قرار گرفتن در معرض دارو 25 هفته بود. 54 درصد بیماران به مدت 6 ماه و 18 درصد تقریباً 12 ماه در معرض قرار گرفتند. با در نظر گرفتن کاهش دوز، متوسط ​​دوز روزانه (میانگین شدت نسبی دوز) و دوز متوسط ​​روزانه (شدت دوز نسبی متوسط) به ترتیب 380 میلی گرم (95٪) و 400 میلی گرم (100٪) برای بیمارانی که دو بار در روز VONJO دریافت کردند. میانگین سنی بیمارانی که دو بار در روز 200 میلی گرم VONJO دریافت کردند 67 سال بود (محدوده: 39 تا 85 سال)، 59 درصد مرد، 86 درصد سفیدپوست، 3 درصد آسیایی، 2 درصد بومی هاوایی یا سایر جزایر اقیانوس آرام، 0 درصد سیاه پوست بودند، 9 درصد نژاد را گزارش نکردند، و 87 درصد وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی بین 0 تا 1 داشتند. واکنش های جانبی جدی در 47 درصد از بیماران روزانه دو بار در 40% V000 mgO و در 47% ON درمان شده بود. 31 درصد از بیماران تحت درمان با BAT. شایع ترین عوارض جانبی جدی که در بیش از 3 درصد از بیماران دریافت کننده 200 میلی گرم VONJO دو بار در روز رخ داد، کم خونی (8٪)، ترومبوسیتوپنی (6٪)، ذات الریه (6٪)، نارسایی قلبی (4٪)، پیشرفت بیماری (3٪)، تب (3٪) و کارسینوم سلول سنگفرشی پوست (3٪) بود. عوارض جانبی کشنده در 8 درصد از بیمارانی که VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند و در 9 درصد از بیماران تحت درمان با BAT رخ داد. عوارض جانبی کشنده در بین بیماران تحت درمان با VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز شامل رویدادهای پیشرفت بیماری (3٪)، و نارسایی چند عضوی، خونریزی مغزی، مننژوراژی و لوسمی حاد میلوئیدی به ترتیب در کمتر از 1٪ از بیماران بود. قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 15٪ از بیمارانی که VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند در مقایسه با 12٪ از بیماران تحت درمان با BAT رخ داد. شایع ترین دلایل قطع دائمی دارو در 2% ≥ از بیمارانی که 200 میلی گرم VONJO دو بار در روز دریافت می کردند شامل کم خونی (3%) و ترومبوسیتوپنی (2%) بود. قطع دارو به دلیل یک واکنش جانبی در 27٪ از بیمارانی که VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند در مقایسه با 10٪ از بیماران تحت درمان با BAT رخ داد. شایع ترین دلایل قطع دارو در بیش از 2 درصد از بیمارانی که 200 میلی گرم VONJO دو بار در روز دریافت می کردند، کم خونی (5 درصد)، ترومبوسیتوپنی (4 درصد)، اسهال (3 درصد)، تهوع (3 درصد)، نارسایی قلبی (3 درصد)، نوتروپنی (2 درصد) و پنومونی (2 درصد) بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 12٪ از بیمارانی که VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند در مقایسه با 7٪ از بیماران تحت درمان با BAT رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥2٪ از بیمارانی که VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند شامل ترومبوسیتوپنی (2٪)، نوتروپنی (2٪)، خونریزی ملتحمه (2٪)، و اپیستاکسی (2٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی در 20% از بیماران (106=N) اسهال، ترومبوسیتوپنی، تهوع، کم خونی و ادم محیطی بود. جدول 5 واکنش های جانبی رایج در PERSIST-2 را در طول درمان تصادفی خلاصه می کند. جدول 5 عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ بیماران دریافت کننده VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز یا بهترین درمان در دسترس در طول درمان تصادفی در PERSIST-2 یک درجه توسط CTCAE نسخه 4.03 عوارض جانبی VONJO (200 میلی گرم دو بار در روز) (N=98) همه درجات a % درجه ≥3 % همه درجات a % درجه ≥3 % اسهال 48 4 15 0 ترومبوسیتوپنی 34 32 23 18 تهوع 32 1 11 1 کم خونی 24 22 15 14 ادم محیطی 20 1 15 0 استفراغ 19 0 5 1 سرگیجه 15 1 5 0 پیرکسی 15 1 3 0 اپیستاکسی 12 5 13 1 تنگی نفس 10 0 9 3 خارش 10 عفونت دستگاه ادراری 0 2 6 سرفه 8 2 10 0 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید VONJO شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد:

• کلیه: آسیب حاد یا تحت حاد کلیه (ثانویه به اسهال) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: راش
• اختلال متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوگلیسمی (اثر طبقاتی)

12.1 مکانیسم اثر Pacritinib یک مهارکننده کیناز خوراکی با فعالیت در برابر کیناز 2 مرتبط با جنس نوع وحشی (JAK2)، جهش یافته JAK2V617F، تیروزین کیناز 3 شبه FMS (FLT3) و گیرنده اینترلوکین 1 مرتبط با کیناز-1 (تعداد IRAK1) است که به کیناز-1 مرتبط می‌شوند. برای خون سازی و عملکرد سیستم ایمنی پاکریتینیب همچنین یک مهارکننده گیرنده اکتیوین A، نوع 1/گیرنده اکتیوین مانند کیناز 2 (ACVR1/ALK2) است. MF اغلب با سیگنال دهی JAK2 نامنظم همراه است. در غلظت های مرتبط بالینی، پاکریتینیب JAK1 را مهار نمی کند. پاکریتینیب در مقایسه با JAK3 و تیروزین کیناز 2 (TYK2) فعالیت بازدارندگی بالاتری برای JAK2 دارد. Pacritinib فعالیت مهاری در برابر کینازهای سلولی اضافی، مانند گیرنده فاکتور 1 تحریک کننده کلنی (CSF1R) نشان می دهد، که ارتباط بالینی آن در میلوفیبروز ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک Pacritinib فسفوریلاسیون مبدل سیگنال و فعال کننده پروتئین رونویسی 5 (STAT5) را به روشی وابسته به دوز (ex vivo) در سلول های پیش ساز اریتروئید منبسط شده مشتق شده از افراد سالم مهار کرد. تجویز تک دوزهای 400 میلی گرمی پاکریتینیب منجر به مهار متوسط ​​فسفوریلاسیون STAT3 ناشی از اینترلوکین 6 در خون کامل مشتق شده از افراد سالم شد. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه 24 هفته ای روی 54 بیمار مبتلا به MF تحت درمان با VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز، حداکثر میانگین (90% فاصله اطمینان) در QTcF نسبت به پایه 11 (90% فاصله اطمینان: 5-17) میلی ثانیه بود.

12.3 فارماکوکینتیک Pacritinib میانگین حالت پایدار (CV%) C max 8.4 mg/L (32.4%) و AUC 0-12 95.6 mg×h/L (33.1 درصد) پس از تجویز VONJO 200 mg دو بار در روز در بیماران مبتلا به MF است. فارماکوکینتیک پاکریتینیب به روشی کمتر از دوز متناسب افزایش می یابد. VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز 386٪ تجمع می یابد و در عرض یک هفته به حالت پایدار می رسد. جذب پاکریتینیب Cmax را در حدود 4 تا 5 ساعت پس از مصرف به دست می آورد. اثر غذا پس از تجویز خوراکی VONJO 200 میلی گرم با یک وعده غذایی پرچرب، غذا بر فارماکوکینتیک پاکریتینیب تأثیر معنی داری نداشت. توزیع متوسط ​​(محدوده) حجم ظاهری توزیع پاکریتینیب در حالت پایدار 229 لیتر (156 تا 591 لیتر) در بیماران مبتلا به MF است که 200 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کنند. اتصال پاکریتینیب به پروتئین پلاسما تقریباً 98.8٪ است. متابولیسم Pacritinib عمدتاً توسط ایزوآنزیم CYP3A4 متابولیزه می شود. Pacritinib جزء اصلی در گردش است و فعالیت دارویی عمدتاً به مولکول مادر نسبت داده می شود. دو متابولیت اصلی M1 و M2 در کل پلاسمای انسان به ترتیب 9.6% و 10.5% از قرار گرفتن در معرض داروی مادر را تشکیل می دهند. حذف میانگین کلیرانس ظاهری پاکریتینیب در حالت پایدار (CV%) 2.09 L/h (33.1%) و میانگین نیمه عمر موثر (CV%) 27.7 ساعت (17.0%) است. دفع پس از تجویز خوراکی 400 میلی‌گرم پاکریتینیب نشاندار شده رادیواکتیو در افراد بالغ سالم، 87 درصد از رادیواکتیویته در مدفوع و 6 درصد در ادرار بازیابی شد. هیچ دارویی بدون تغییر از طریق مدفوع دفع نشد و 0.12 درصد از داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پاکریتینیب بر اساس سن، جنس، وزن بدن، یا نژاد مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی Pacritinib C max و AUC در افراد با eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه، همانطور که توسط معادله مطالعه MDRD تخمین زده می شود، در مقایسه با افراد با eGFR ≥90 میلی لیتر در دقیقه مشابه بودند. Cmax و AUC در افراد دارای eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه و eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه در همودیالیز تقریباً 30 درصد افزایش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک پاکریتینیب در افراد با عملکرد طبیعی یا اختلال کبدی با دوز 200 میلی گرم VONJO دو بار در روز به مدت 14 روز مورد مطالعه قرار گرفت. میانگین هندسی AUC پاکریتینیب تام در افراد مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​[Child-Pugh B، n=8] یا شدید [Child-Pugh C، n=6] در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد (11=n) به دلیل کاهش اتصال به پروتئین پلاسما کاهش یافت. میانگین هندسی AUC پاکریتینیب غیر متصل، پارامتر مربوط به فارماکولوژیک، در افراد سالم در مقایسه با افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​مشابه بود و در افراد با نارسایی شدید کبدی 23 درصد افزایش یافت (جدول 6 را ببینید). جدول 6 تغییرات فارماکوکینتیک حالت پایدار در پاکریتینیب با دوز 200 میلی گرم VONJO BID: افراد دارای نارسایی متوسط ​​/ شدید کبدی در مقابل. عملکرد طبیعی کبد نسبت نارسایی کبدی (90% CI) قرار گرفتن در معرض پاکریتینیب 1 C max غیر محدود AUC 0-tau اختلال متوسط (Child-Pugh B) 1.06 (0.72، 1.58) 1.05 (0.69-0.69، C. ج) 1.24 (0.93، 1.65) 1.23 (0.91، 1.66) یادداشت ها: AUC 0-tau = ناحیه زیر منحنی از صفر تا tau پس از دوز پس از 14 روز دو بار در روز با دوز VONJO 200 میلی گرم. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. 1 نسبت Cmax و AUC قرار گرفتن در معرض pacritinib غیر متصل در افراد مبتلا به نارسایی کبدی را در مقابل عملکرد طبیعی کبد پس از تجویز VONJO 200 میلی گرم در روز به مدت 14 روز مقایسه می کند. تداخلات دارویی اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک VONJO اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با پاکریتینیب در جدول 7 و جدول 8 نشان داده شده است. جدول 7 تغییر در فارماکوکینتیک پاکریتینیب به دنبال تجویز تک دوز 400 میلی گرم VONJO در حضور داروهای همزمان رژیم دارویی همزمان تجویز نسبت داروی همزمان (90% CI) قرار گرفتن در معرض pacritinib 1myCAthroYCmax مهارکننده) 500 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 5 روز 1.30 (1.22، 1.39) 1.80 (1.67، 1.94) ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) 600 mg یک بار در روز به مدت 10 روز 0.49 (0.43، 0.55) 0.13 (0.11، 0.15) نکات: AUC 0-t = سطح زیر منحنی از صفر تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری. CI = فاصله اطمینان. نسبت CYP = سیتوکروم P450 1 برای Cmax و AUC مصرف همزمان دارو را با VONJO در مقابل مقایسه می کند. تجویز تک دوز 400 میلی گرم VONJO به تنهایی جدول 8 تغییر در فارماکوکینتیک 200 میلی گرم VONJO BID در حالت ثابت در حضور داروهای همزمان رژیم دارویی همزمان با تجویز نسبت داروی همزمان (90٪ CI) از قرار گرفتن در معرض pacritinib-aU-Clu0uolee. (مهارکننده CYP3A4 متوسط) 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز 1.41 (1.35، 1.48) 1.45 (1.39، 1.52) Bosentan (متوسط القاء کننده CYP3A4) 125 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز 0.84 (0.76، 0.92) 0.79 (0.72، 0.87) نکات: AUC 0-tau = ناحیه زیر منحنی برای فاصله دوز. BID = دو بار در روز. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. CYP = سیتوکروم P450. 1 نسبت C max و AUC 0-tau مصرف همزمان دارو را با 200 میلی گرم VONJO BID در مقابل مقایسه می کند. تجویز 200 میلی گرم VONJO به تنهایی در حالت پایدار. اثرات VONJO بر فارماکوکینتیک سایر داروها اثر پاکریتینیب بر قرار گرفتن در معرض سایر داروهای همزمان در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9 تغییر در فارماکوکینتیک داروهای همزمان تجویز شده با 200 میلی گرم VONJO BID در رژیم دارویی همزمان تجویز شده در حالت ثابت داروی همزمان (تک دوز) نسبت (90% CI) قرار گرفتن در معرض داروی همزمان 1 C max AUCY01 0.99 (0.92، 1.07) 1.22 (1.12، 1.32) میدازولام (سوبسترای CYP3A4) 2 میلی گرم 0.40 (0.34، 0.46) 0.40 (0.35، 0.46) امپرازول (سابسترات CYP3A4) 20 میلی گرم 0.73 (0.46، 1.15) 0.49 (0.27، 0.89) نکات: AUC = سطح زیر منحنی از صفر تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری نمایش داده شده برای کافئین و AUC از صفر برون یابی تا بی نهایت نمایش داده شده برای میدازولام و امپرازول. BID = دو بار در روز. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. CYP = سیتوکروم P450. 1 نسبت Cmax و AUC یک دوز منفرد از داروی تجویز شده همزمان را با 200 میلی گرم VONJO BID در حالت پایدار در مقابل تجویز یک دوز منفرد از داروی همزمان مقایسه می کند. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): پاکریتینیب یک مهارکننده وابسته به زمان CYP1A2 و CYP3A4 و یک مهارکننده برگشت‌پذیر CYP3A4 و CYP2C19 (Ki ≤10 میکرومولار) است. Pacritinib مهار مستقیم کمتری نسبت به CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2D6 نشان می‌دهد (Ki > 10 میکرومولار). پاکریتینیب القاکننده CYP1A2 و CYP3A4 است. سیستم های انتقال دهنده جدول 10 تغییر در فارماکوکینتیک داروهای همزمان تجویز شده با 200 میلی گرم VONJO BID در رژیم دارویی همزمان تجویز شده در حالت ثابت نسبت داروی همزمان تجویز شده (تک دوز) نسبت (90% CI) مواجهه با داروی همزمان تجویز شده میلی گرم 0.96 (0.87، 1.07) 1.05 (0.96، 1.15) دیگوکسین (سوبسترای P-gp) 0.25 میلی گرم 1.29 (1.13، 1.47) 1.15 (1.05، 1.27) روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) 5 میلی گرم 2.04 (1.79، 2.31) 1.80 (1.63، 1.99) یادداشت ها: AUC = سطح زیر منحنی از صفر تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری نمایش داده شده برای دیگوکسین و روزوواستاتین و AUC از فرمت صفر به من برون یابی شده است. BID = دو بار در روز. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. نسبت CYP = سیتوکروم P450 1 برای Cmax و AUC یک دوز منفرد از داروی تجویز شده همزمان را با 200 میلی گرم VONJO BID در حالت پایدار در مقابل تجویز یک دوز منفرد از داروی همزمان مقایسه می کند. سیستم های انتقال دهنده مطالعات آزمایشگاهی: پاکریتینیب سوبسترای BCRP، MRP2، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، یا P-gp نیست. Pacritinib یک مهارکننده BCRP، OCT1، OCT2 و P-gp است. پاکریتینیب مهارکننده BSEP، MRP2، OAT1 یا OAT3 نیست.

پس از تجویز VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز در بیماران مبتلا به MF، میانگین حالت پایدار (CV%) پاکریتینیب Cmax 8.4 میلی گرم در لیتر (32.4%) و AUC 0-12 95.6 میلی گرم در ساعت در لیتر (33.1%) است. فارماکوکینتیک پاکریتینیب به روشی کمتر از دوز متناسب افزایش می یابد. VONJO 200 میلی گرم دو بار در روز 386٪ تجمع می یابد و در عرض یک هفته به حالت پایدار می رسد. جذب پاکریتینیب Cmax را در حدود 4 تا 5 ساعت پس از مصرف به دست می آورد. اثر غذا پس از تجویز خوراکی VONJO 200 میلی گرم با یک وعده غذایی پرچرب، غذا بر فارماکوکینتیک پاکریتینیب تأثیر معنی داری نداشت. توزیع متوسط ​​(محدوده) حجم ظاهری توزیع پاکریتینیب در حالت پایدار 229 لیتر (156 تا 591 لیتر) در بیماران مبتلا به MF است که 200 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کنند. اتصال پاکریتینیب به پروتئین پلاسما تقریباً 98.8٪ است. متابولیسم Pacritinib عمدتاً توسط ایزوآنزیم CYP3A4 متابولیزه می شود. Pacritinib جزء اصلی در گردش است و فعالیت دارویی عمدتاً به مولکول مادر نسبت داده می شود. دو متابولیت اصلی M1 و M2 در کل پلاسمای انسان به ترتیب 9.6% و 10.5% از قرار گرفتن در معرض داروی مادر را تشکیل می دهند. حذف میانگین کلیرانس ظاهری پاکریتینیب در حالت پایدار (CV%) 2.09 L/h (33.1%) و میانگین نیمه عمر موثر (CV%) 27.7 ساعت (17.0%) است. دفع پس از تجویز خوراکی 400 میلی‌گرم پاکریتینیب نشاندار شده رادیواکتیو در افراد بالغ سالم، 87 درصد از رادیواکتیویته در مدفوع و 6 درصد در ادرار بازیابی شد. هیچ دارویی بدون تغییر از طریق مدفوع دفع نشد و 0.12 درصد از داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پاکریتینیب بر اساس سن، جنس، وزن بدن، یا نژاد مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی Pacritinib C max و AUC در افراد با eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه، همانطور که توسط معادله مطالعه MDRD تخمین زده می شود، در مقایسه با افراد با eGFR ≥90 میلی لیتر در دقیقه مشابه بودند. Cmax و AUC در افراد دارای eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه و eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه در همودیالیز تقریباً 30 درصد افزایش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک پاکریتینیب در افراد با عملکرد طبیعی یا اختلال کبدی با دوز 200 میلی گرم VONJO دو بار در روز به مدت 14 روز مورد مطالعه قرار گرفت. میانگین هندسی AUC پاکریتینیب تام در افراد مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​[Child-Pugh B، n=8] یا شدید [Child-Pugh C، n=6] در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد (11=n) به دلیل کاهش اتصال به پروتئین پلاسما کاهش یافت. میانگین هندسی AUC پاکریتینیب غیر متصل، پارامتر مربوط به فارماکولوژیک، در افراد سالم در مقایسه با افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​مشابه بود و در افراد با نارسایی شدید کبدی 23 درصد افزایش یافت (جدول 6 را ببینید). جدول 6 تغییرات فارماکوکینتیک حالت پایدار در پاکریتینیب با دوز 200 میلی گرم VONJO BID: افراد دارای نارسایی متوسط ​​/ شدید کبدی در مقابل. عملکرد طبیعی کبد نسبت نارسایی کبدی (90% CI) قرار گرفتن در معرض پاکریتینیب 1 C max غیر محدود AUC 0-tau اختلال متوسط (Child-Pugh B) 1.06 (0.72، 1.58) 1.05 (0.69-0.69، C. ج) 1.24 (0.93، 1.65) 1.23 (0.91، 1.66) یادداشت ها: AUC 0-tau = ناحیه زیر منحنی از صفر تا tau پس از دوز پس از 14 روز دو بار در روز با دوز VONJO 200 میلی گرم. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. 1 نسبت Cmax و AUC قرار گرفتن در معرض pacritinib غیر متصل در افراد مبتلا به نارسایی کبدی را در مقابل عملکرد طبیعی کبد پس از تجویز VONJO 200 میلی گرم در روز به مدت 14 روز مقایسه می کند. تداخلات دارویی اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک VONJO اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با پاکریتینیب در جدول 7 و جدول 8 نشان داده شده است. جدول 7 تغییر در فارماکوکینتیک پاکریتینیب به دنبال تجویز تک دوز 400 میلی گرم VONJO در حضور داروهای همزمان رژیم دارویی همزمان تجویز نسبت داروی همزمان (90% CI) قرار گرفتن در معرض pacritinib 1myCAthroYCmax مهارکننده) 500 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 5 روز 1.30 (1.22، 1.39) 1.80 (1.67، 1.94) ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) 600 mg یک بار در روز به مدت 10 روز 0.49 (0.43، 0.55) 0.13 (0.11، 0.15) نکات: AUC 0-t = سطح زیر منحنی از صفر تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری. CI = فاصله اطمینان. نسبت CYP = سیتوکروم P450 1 برای Cmax و AUC مصرف همزمان دارو را با VONJO در مقابل مقایسه می کند. تجویز تک دوز 400 میلی گرم VONJO به تنهایی جدول 8 تغییر در فارماکوکینتیک 200 میلی گرم VONJO BID در حالت ثابت در حضور داروهای همزمان رژیم دارویی همزمان با تجویز نسبت داروی همزمان (90٪ CI) از قرار گرفتن در معرض pacritinib-aU-Clu0uolee. (مهارکننده CYP3A4 متوسط) 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز 1.41 (1.35، 1.48) 1.45 (1.39، 1.52) Bosentan (متوسط القاء کننده CYP3A4) 125 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز 0.84 (0.76، 0.92) 0.79 (0.72، 0.87) نکات: AUC 0-tau = ناحیه زیر منحنی برای فاصله دوز. BID = دو بار در روز. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. CYP = سیتوکروم P450. 1 نسبت C max و AUC 0-tau مصرف همزمان دارو را با 200 میلی گرم VONJO BID در مقابل مقایسه می کند. تجویز 200 میلی گرم VONJO به تنهایی در حالت پایدار. اثرات VONJO بر فارماکوکینتیک سایر داروها اثر پاکریتینیب بر قرار گرفتن در معرض سایر داروهای همزمان در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9 تغییر در فارماکوکینتیک داروهای همزمان تجویز شده با 200 میلی گرم VONJO BID در رژیم دارویی همزمان تجویز شده در حالت ثابت داروی همزمان (تک دوز) نسبت (90% CI) قرار گرفتن در معرض داروی همزمان 1 C max AUCY01 0.99 (0.92، 1.07) 1.22 (1.12، 1.32) میدازولام (سوبسترای CYP3A4) 2 میلی گرم 0.40 (0.34، 0.46) 0.40 (0.35، 0.46) امپرازول (سابسترات CYP3A4) 20 میلی گرم 0.73 (0.46، 1.15) 0.49 (0.27، 0.89) نکات: AUC = سطح زیر منحنی از صفر تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری نمایش داده شده برای کافئین و AUC از صفر برون یابی تا بی نهایت نمایش داده شده برای میدازولام و امپرازول. BID = دو بار در روز. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. CYP = سیتوکروم P450. 1 نسبت Cmax و AUC یک دوز منفرد از داروی تجویز شده همزمان را با 200 میلی گرم VONJO BID در حالت پایدار در مقابل تجویز یک دوز منفرد از داروی همزمان مقایسه می کند. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): پاکریتینیب یک مهارکننده وابسته به زمان CYP1A2 و CYP3A4 و یک مهارکننده برگشت‌پذیر CYP3A4 و CYP2C19 (Ki ≤10 میکرومولار) است. Pacritinib مهار مستقیم کمتری نسبت به CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2D6 نشان می‌دهد (Ki > 10 میکرومولار). پاکریتینیب القاکننده CYP1A2 و CYP3A4 است. سیستم های انتقال دهنده جدول 10 تغییر در فارماکوکینتیک داروهای همزمان تجویز شده با 200 میلی گرم VONJO BID در رژیم دارویی همزمان تجویز شده در حالت ثابت نسبت داروی همزمان تجویز شده (تک دوز) نسبت (90% CI) مواجهه با داروی همزمان تجویز شده میلی گرم 0.96 (0.87، 1.07) 1.05 (0.96، 1.15) دیگوکسین (سوبسترای P-gp) 0.25 میلی گرم 1.29 (1.13، 1.47) 1.15 (1.05، 1.27) روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) 5 میلی گرم 2.04 (1.79، 2.31) 1.80 (1.63، 1.99) یادداشت ها: AUC = سطح زیر منحنی از صفر تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری نمایش داده شده برای دیگوکسین و روزوواستاتین و AUC از فرمت صفر به من برون یابی شده است. BID = دو بار در روز. CI = فاصله اطمینان. C max = حداکثر غلظت پلاسما. نسبت CYP = سیتوکروم P450 1 برای Cmax و AUC یک دوز منفرد از داروی تجویز شده همزمان را با 200 میلی گرم VONJO BID در حالت پایدار در مقابل تجویز یک دوز منفرد از داروی همزمان مقایسه می کند. سیستم های انتقال دهنده مطالعات آزمایشگاهی: پاکریتینیب سوبسترای BCRP، MRP2، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، یا P-gp نیست. Pacritinib یک مهارکننده BCRP، OCT1، OCT2 و P-gp است. پاکریتینیب مهارکننده BSEP، MRP2، OAT1 یا OAT3 نیست.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) مراجعه کنید. قبل و در طول درمان با VONJO موارد زیر را با بیمار در میان بگذارید: درمان فعلی با یک مهارکننده کیناز دیگر به بیمارانی که در حال حاضر از یک مهارکننده کیناز استفاده می‌کنند، توصیه کنید که قبل از شروع VONJO، باید درمان با مهارکننده کیناز فعلی خود را با توجه به درج بسته آن دارو کاهش دهند یا قطع کنند. خونریزی به بیماران توصیه کنید که VONJO می تواند باعث خونریزی شود و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز خونریزی فوراً با پزشک خود مشورت کنند. به بیماران در مورد چگونگی تشخیص خونریزی و نیاز فوری به گزارش هر گونه خونریزی غیرعادی به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود توصیه کنید. بیماران باید فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی اورژانسی برای هرگونه خونریزی غیرقابل توقف باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اسهال به بیماران توصیه کنید که VONJO می تواند باعث اسهال شود. به بیماران توصیه کنید هنگام مصرف VONJO هیدراته بمانند و در صورت تجربه اسهال به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران آموزش دهید که پس از شروع VONJO در اولین شروع علائم (افزایش دفعات یا تغییر قوام حرکات روده [شل شدن]) فوراً داروهای ضد اسهال را شروع کنند. به بیماران توصیه کنید اگر اسهال شدید شد فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی اورژانسی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی به بیماران توصیه کنید که VONJO می تواند باعث ترومبوسیتوپنی و نیاز به نظارت بر شمارش کامل خون قبل و در طول درمان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فاصله QT طولانی مدت به بیماران توصیه کنید در صورت احساس ضعف، از دست دادن هوشیاری یا داشتن علائم یا علائمی که نشان دهنده آریتمی هستند، فوراً با پزشک خود مشورت کنند. به بیماران با سابقه هیپوکالمی در مورد اهمیت نظارت بر الکترولیت های آنها توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی عمده قلبی (MACE) به بیماران توصیه کنید که در مطالعات بالینی با یکی دیگر از مهارکننده‌های JAK که برای درمان آرتریت روماتوئید استفاده می‌شود، رویدادهای عوارض جانبی عمده قلبی (MACE) از جمله انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و مرگ قلبی عروقی گزارش شده است. به بیماران، به ویژه سیگاری‌های فعلی یا گذشته یا بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند، توصیه کنید که نسبت به بروز علائم و نشانه‌های حوادث قلبی عروقی هوشیار باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. ترومبوز به بیماران توصیه کنید که حوادث ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در مطالعات بالینی با یکی دیگر از مهارکننده های JAK که برای درمان آرتریت روماتوئید استفاده می شود، گزارش شده است، وضعیتی که VONJO برای آن اندیکاسیون ندارد. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز هر گونه علائم یا نشانه های DVT یا PE به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بدخیمی های ثانویه به بیماران، به ویژه سیگاری های فعلی یا گذشته و بیماران مبتلا به بدخیمی ثانویه شناخته شده (غیر از NMSC که با موفقیت درمان شده است)، توصیه کنید که لنفوم و سایر بدخیمی ها (به استثنای NMSC) در مطالعات بالینی با یک مهارکننده JAK دیگر که برای درمان آرتریت روماتوئید استفاده می شود، گزارش شده است، وضعیتی که نشان دهنده واریسیت نیست. 5.7)]. عفونت ها به بیماران توصیه کنید که درمان با یک مهارکننده دیگر JAK خطر عفونت های جدی را در بیماران مبتلا به نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو افزایش داده است و ممکن است عفونت های جدی باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی و ویروسی در بیماران تحت درمان با VONJO رخ دهد. بیماران را از علائم و نشانه‌های عفونت آگاه کنید و هر گونه علائم و نشانه‌هایی از این قبیل را به سرعت گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. تهوع و استفراغ به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با VONJO ممکن است حالت تهوع و استفراغ ایجاد شود. نحوه مدیریت تهوع و استفراغ را به آنها آموزش دهید و اگر حالت تهوع/استفراغ شدید شد، فوراً به پزشک خود اطلاع دهید. تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان با VONJO به بیماران اطلاع دهید که پس از قطع درمان، علائم و نشانه های نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو ممکن است شعله ور شوند. به بیماران آموزش دهید که بدون مشورت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود، درمان با VONJO را قطع یا قطع نکنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. تداخلات دارو و دارو به بیماران توصیه کنید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود را از تمام داروهایی که مصرف می کنند، از جمله داروهای تجویزی و بدون نسخه، ویتامین ها، محصولات گیاهی و مکمل های غذایی، مطلع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. زنان را از کاهش اثربخشی احتمالی داروهای ضد بارداری هورمونی در هنگام درمان با VONJO و 30 روز پس از آخرین دوز مطلع کنید. به زنان بالقوه باروری که VONJO و پیشگیری از بارداری هورمونی دریافت می‌کنند، توصیه کنید که از روش‌های ضد بارداری غیر هورمونی اضافی استفاده کنند یا از یک ضد بارداری جایگزین استفاده کنند که تحت تأثیر القاکننده‌های CYP3A4 قرار نگیرد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. دوز به بیماران توصیه کنید که ونجو را دو بار در روز، با یا بدون غذا یا نوشیدنی مصرف کنند. VONJO باید هر روز در ساعات مشابهی مصرف شود. به بیماران دستور دهید کپسول های VONJO را به طور کامل ببلعند و کپسول ها را باز نکنند، نشکنند یا نجوند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. به بیماران آموزش دهید که اگر یک دوز از VONJO را فراموش کردند، دوز را نادیده بگیرند و دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کنند و به برنامه عادی خود برگردند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. به بیماران هشدار دهید که 2 دوز را برای جبران دوز فراموش شده مصرف نکنند. به بیماران دستور دهید که 7 روز قبل از هر عمل جراحی یا روش های تهاجمی (مانند کاتتریزاسیون قلب، استنت گذاری عروق کرونر یا فرسایش وریدهای واریسی) به دلیل خطر خونریزی، VONJO را قطع کنند و فقط با دستور پزشک خود VONJO را مجدداً شروع کنند. بیماران نباید بدون مشورت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود، مصرف VONJO را تغییر دهند یا قطع کنند. شیردهی به بیماران توصیه کنید در حین مصرف VONJO و به مدت 2 هفته پس از دوز نهایی از شیردهی خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تولید و عرضه شده توسط: Sobi, Inc. 77 4th Ave, FL 3 Waltham, MA, 02451 SOBI VONJO ® یک علامت تجاری ثبت شده شرکت Sobi است. کلیه حقوق محفوظ است. ©2022 کلیه حقوق محفوظ است.