پالبوسیکلیب

• دوز شروع توصیه شده: 125 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا به مدت 21 روز مصرف شود و سپس 7 روز از درمان قطع شود. (2.1)
• قطع دوز و/یا کاهش دوز بر اساس ایمنی و تحمل فردی توصیه می شود. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده IBRANCE یک کپسول 125 میلی گرمی است که به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی مصرف می شود و پس از آن 7 روز تعطیل از درمان برای تشکیل یک چرخه کامل 28 روزه استفاده می شود. کپسول IBRANCE باید با غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که دوز IBRANCE خود را تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنند. اگر بیمار استفراغ کرد یا یک دوز را فراموش کرد، دوز اضافی نباید مصرف شود. دوز بعدی تجویز شده باید در زمان معمول مصرف شود. کپسول های IBRANCE باید به طور کامل بلعیده شوند (قبل از بلع، آنها را نجوید، له نکنید یا باز نکنید). اگر کپسول ها شکسته، ترک خورده یا دست نخورده نیستند، نباید بلعیده شوند. زنان قبل از یائسگی که با ترکیبی از IBRANCE به همراه یک مهارکننده آروماتاز ​​یا فولوسترانت، IBRANCE به علاوه ایناولیزیب و درمان با فولوسترانت، یا IBRANCE به علاوه تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب، به علاوه درمان غدد درون ریز تحت درمان قرار می‌گیرند، نیز باید با هورمون‌های لوتئین‌کننده (بر اساس استانداردهای بالینی هورمون‌های آزادکننده هورمون جسم زرد) تحت درمان قرار گیرند. برای مردانی که با ترکیبی از IBRANCE به همراه مهارکننده آروماتاز، IBRANCE به همراه ایناولیزیب و درمان با فولوسترانت، یا IBRANCE به علاوه تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب، به علاوه درمان غدد درون ریز تحت درمان هستند، درمان با آگونیست LHRH را مطابق با استانداردهای فعلی بالینی در نظر بگیرید. برای دریافت دوز توصیه شده برای درمان غدد درون ریز، inavolisib، trastuzumab و pertuzumab که در ترکیب با IBRANCE تجویز می شوند، به اطلاعات تجویز مراجعه کنید.

2.2 اصلاح دوز اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جداول 1، 2 و 3 ذکر شده است. جدول 1. اصلاح دوز توصیه شده برای عوارض جانبی سطح دوز دوز شروع توصیه شده 125 میلی گرم در روز، کاهش دوز اول 100 میلی گرم در روز، کاهش بیشتر 100 میلی گرم در روز، 75 دوز کاهش بیشتر لازم است. متوقف کردن جدول 2. اصلاح و مدیریت دوز - جدول سموم خونی برای همه عوارض جانبی خونی به جز لنفوپنی (مگر اینکه با رویدادهای بالینی مرتبط باشد، به عنوان مثال، عفونت های فرصت طلب) اعمال می شود. درجه بندی بر اساس CTCAE 4.0. CTCAE=معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب. LLN = حد پایین تر از نرمال. شمارش کامل خون را قبل از شروع درمان با IBRANCE و در آغاز هر سیکل و همچنین در روز 15 از 2 سیکل اول و طبق اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. برای بیمارانی که حداکثر نوتروپنی درجه 1 یا 2 را در 6 سیکل اول تجربه می کنند، شمارش کامل خون را برای سیکل های بعدی هر 3 ماه یکبار، قبل از شروع یک سیکل و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. تغییرات دوز درجه CTCAE درجه 1 یا 2 نیازی به تنظیم دوز نیست. درجه 3 روز 1 سیکل: IBRANCE را متوقف کنید، نظارت کامل بر شمارش خون را ظرف 1 هفته تکرار کنید. پس از بازیابی به درجه ≤2، چرخه بعدی را با همان دوز شروع کنید. روز 15 از 2 سیکل اول: اگر درجه 3 در روز 15 بود، IBRANCE را با دوز فعلی ادامه دهید تا سیکل کامل شود و شمارش کامل خون را در روز 22 تکرار کنید. اگر درجه 4 در روز 22 است، دستورالعمل های اصلاح دوز درجه 4 را در زیر ببینید. کاهش دوز را در موارد بهبودی طولانی مدت (بیش از 1 هفته) از نوتروپنی درجه 3 یا نوتروپنی درجه 3 مکرر در روز 1 سیکل های بعدی در نظر بگیرید. نوتروپنی درجه 3 تعداد مطلق نوتروفیل (ANC): درجه 1: ANC < LLN - 1500/mm 3 . درجه 2: ANC 1000 - <1500/mm 3؛ درجه 3: ANC 500 - <1000/mm 3؛ درجه 4: ANC <500/mm 3. با تب ≥38.5 ºC و/یا عفونت در هر زمان: IBRANCE را تا زمان بهبودی تا درجه 2 ≤ متوقف کنید. در دوز پایین بعدی از سرگیری کنید. درجه 4 در هر زمان: IBRANCE را تا زمان بهبودی به درجه 2 ≤ خودداری کنید. در دوز پایین بعدی از سرگیری کنید. جدول 3. اصلاح و مدیریت دوز - مسمومیت های غیر هماتولوژیک درجه بندی تغییرات دوز CTCAE بر اساس CTCAE 4.0. CTCAE=معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب. درجه 1 یا 2 نیازی به تنظیم دوز نیست. درجه ≥3 مسمومیت غیر هماتولوژیک (در صورتی که علیرغم درمان بهینه پزشکی ادامه یابد) تا زمانی که علایم برطرف شوند خودداری کنید:

• درجه ≤1؛
• درجه ≤2 (اگر خطر ایمنی برای بیمار در نظر گرفته نشود) با دوز پایین بعدی از سرگیری شود. در بیماران مبتلا به بیماری شدید بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت، IBRANCE را برای همیشه قطع کنید. برای دستورالعمل‌های تنظیم دوز در صورت بروز سمیت و سایر اطلاعات ایمنی مرتبط یا موارد منع مصرف، به اطلاعات کامل تجویز برای درمان غدد درون ریز، ایناولیزیب، تراستوزوماب و پرتوزوماب که همراه با IBRANCE تجویز می‌شوند، مراجعه کنید. تغییرات دوز برای استفاده با مهارکننده‌های قوی CYP3A از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A خودداری کنید و یک داروی جایگزین جایگزین بدون یا حداقل مهار CYP3A را در نظر بگیرید. اگر بیماران باید همزمان از یک مهارکننده قوی CYP3A استفاده کنند، دوز IBRANCE را به 75 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. در صورت قطع مصرف مهارکننده قوی، دوز IBRANCE (پس از 3 تا 5 نیمه عمر مهارکننده) را به دوز مورد استفاده قبل از شروع مهارکننده قوی CYP3A افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تغییرات دوز برای نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس های A و B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، دوز توصیه شده IBRANCE 75 میلی گرم یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی و به دنبال آن 7 روز تعطیلی درمان است تا یک چرخه کامل 28 روزه را شامل شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• نوتروپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• ILD/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥20%) در ترکیب با لتروزول یا فولوسترانت، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، کاهش تعداد گلبول‌های سفید، کاهش نوتروفیل‌ها، کاهش کراتینین خون، افزایش عفونت پلاکت‌آز، کاهش هموگلوبین ترانسفرات، کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون افزایش، آلانین آمینوترانسفراز افزایش، خستگی، حالت تهوع، استوماتیت، اسهال و آلوپسی. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (شیوع ≥20٪) در ترکیب با ایناولیزیب و فولوسترانت، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش نوتروفیل ها، کاهش هموگلوبین، افزایش گلوکز ناشتا، کاهش پلاکت ها، کاهش لنفوسیت ها، استوماتیت، کاهش اسهال، کاهش اسهال، کاهش اسهال، کاهش هموگلوبین بود. کراتینین افزایش یافت، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) افزایش یافت، تهوع، کاهش سدیم، کاهش منیزیم، بثورات پوستی، کاهش اشتها، عفونت COVID-19 و سردرد. (6.1) شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع ≥20%) در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب، و درمان غدد درون ریز، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، کاهش گلبول‌های سفید، کاهش تعداد نوتروفیل، افزایش کراتینین، کاهش هموگلوبین، اسهال، کاهش شمارش آمینوپارت‌آز، اسهال، عفونت‌ها، کاهش تعداد پلاکت‌ها، عفونت‌ها، کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها افزایش یافت، کاهش یافت افزایش کلسیم، آلانین آمینوترانسفراز، کاهش پتاسیم، خستگی، آلکالین فسفاتاز افزایش، تهوع، آستنی، سردرد، بثورات پوستی، خارش و اسپاسم عضلانی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. PALOMA-2: IBRANCE به علاوه لتروزول بیماران مبتلا به گیرنده استروژن (ER) مثبت، سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک HER2 منفی برای درمان اولیه مبتنی بر غدد درون ریز ایمنی IBRANCE به همراه لتروزول در یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور (PALOMA-2) در 666 بیمار مبتلا به سرطان پستان HER2 پیشرفته با HER2 مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعات (14.1) ] . متوسط ​​طول مدت درمان برای IBRANCE به همراه لتروزول 19.8 ماه بود در حالی که میانگین مدت درمان برای بازوی دارونما به همراه لتروزول 13.8 ماه بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب از هر درجه در 36٪ از بیمارانی که IBRANCE به همراه لتروزول دریافت می کردند، رخ داد. هیچ کاهش دوز برای لتروزول در PALOMA-2 مجاز نبود. قطع دائمی همراه با یک واکنش نامطلوب در 43 نفر از 444 (10%) بیمار دریافت کننده IBRANCE به همراه لتروزول و در 13 از 222 (6%) بیمار دریافت کننده دارونما به همراه لتروزول رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی برای بیمارانی که IBRANCE به همراه لتروزول دریافت می کردند شامل نوتروپنی (1.1٪) و افزایش آلانین آمینوترانسفراز (0.7٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) از هر درجه ای که در بیماران در بازوی IBRANCE به علاوه لتروزول با فراوانی نزولی گزارش شده بود، نوتروپنی، عفونت، لکوپنی، خستگی، تهوع، آلوپسی، استوماتیت، اسهال، کم خونی، بثورات پوستی، استنی، ترومبوسیتوپنی، کاهش اشتها، خشکی پوست، استفراغ بود. دیسگوزی شایع ترین واکنش های جانبی درجه ≥3 (≥5٪) در بیمارانی که IBRANCE به اضافه لتروزول دریافت می کردند با فرکانس نزولی، نوتروپنی، لکوپنی، عفونت ها و کم خونی بود. عوارض جانبی (≥10٪) گزارش شده در بیمارانی که IBRANCE به همراه لتروزول یا دارونما به همراه لتروزول در PALOMA-2 دریافت کردند در جدول 4 فهرست شده است. جدول 4. عوارض جانبی (≥10%) در PALOMA-2 IBRANCE به علاوه لتروزول (N=444) دارونما به علاوه لتروزول (N=222) واکنش نامطلوب همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % درجه بندی طبق CTCAE 4.0. CTCAE=معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب. N=تعداد بیماران; N/A=ناکاربرد. عفونت‌ها و آلودگی‌ها عفونت‌ها شامل همه اصطلاحات ترجیحی گزارش‌شده (PTs) می‌شود که بخشی از عفونت‌ها و آلودگی‌های کلاس ارگان سیستم هستند. 60 شایع ترین عفونت ها (≥1%) عبارتند از: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت ادراری، تبخال دهان، سینوزیت، رینیت، برونشیت، آنفولانزا، ذات الریه، گاستروانتریت، ورم ملتحمه، هرپس زوستر، فارنژیت، سلولیت، سیستیت، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، عفونت دستگاه تنفسی معده، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی ویروسی، عفونت دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی ویروسی، و فولیکولیت 6 1 42 3 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی 80 56 10 6 1 1 لکوپنی 39 24 1 2 0 0 کم خونی 24 5 <1 9 2 0 ترومبوسیتوپنی 16 1 <1 1 1 0 اختلالات مغزی 1 0 0 9 0 0 اختلالات سیستم عصبی دیسگوزیا 10 0 0 5 0 0 اختلالات گوارشی استوماتیت استوماتیت شامل: استوماتیت آفتی، کیلیت، گلوسیت، گلوسودینیا، زخم دهان، التهاب مخاط، درد دهان، ناراحتی دهان، درد اوروفارنکس و استوماتیت. 30 1 0 14 0 0 تهوع 35 <1 0 26 2 0 اسهال 26 1 0 19 1 0 استفراغ 16 1 0 17 1 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 33 وقایع درجه 1 - 30 درصد; رویدادهای درجه 2 - 3٪. N/A N/A 16 رویداد درجه 1 – 15%؛ رویدادهای درجه 2 - 1٪. راش شامل موارد زیر است: راش، راش ماکولو-پاپولار، راش خارش دار، بثورات اریتماتوز، راش پاپولار، درماتیت، درماتیت آکنه فرم و برآمدگی سمی پوست. 18 1 0 12 1 0 خشکی پوست 12 0 0 6 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 37 2 0 28 1 0 آستنی 17 2 0 12 0 0 پیرکسی 12 0 0 9 0 0 12 0 0 9 0 0 10% از بیماران مبتلا به عوارض جانبی کمتر از 10% از بیماران مبتلا به عوارض جانبی مرتبط PALOMA-2 شامل اپیستاکسی (9%)، افزایش اشکی (6%)، خشکی چشم (4.1%)، تاری دید (3.6%) و نوتروپنی تب (2.5%) بود. جدول 5. ناهنجاری های آزمایشگاهی در PALOMA-2 IBRANCE به اضافه لتروزول (N=444) دارونما به علاوه لتروزول (N=222) ناهنجاری آزمایشگاهی همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % N=تعداد بیماران; WBC=گلبول های سفید. WBC کاهش یافت 97 35 1 25 1 0 کراتینین خون افزایش یافت 96 2 <1 91 0 0 نوتروفیل ها کاهش یافت 95 56 12 20 1 1 هموگلوبین کاهش یافت 78 6 0 42 2 0 پلاکت ها کاهش یافت 614 آمینوپارتات 2010 افزایش یافت 0 34 1 0 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 43 2 <1 30 0 0 PALOMA-3: IBRANCE plus Fulvestrant بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک با HR مثبت، HER2 منفی که پیشرفت بیماری در یا پس از درمان کمکی قبلی یا متاستاتیک غدد درون ریز داشته اند ایمنی IBRANCE به علاوه فولوسترانت در یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور دوسوکور با بیماران HR پیشرفته (PALOMA-2-3, HR) در ER ارزیابی شد. یا سرطان سینه متاستاتیک [به بالینی مراجعه کنید مطالعات (14.1) ] . متوسط ​​طول مدت درمان برای IBRANCE به علاوه فولوسترانت 10.8 ماه بود در حالی که میانگین مدت درمان برای دارونما به همراه بازوی فولوسترانت 4.8 ماه بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب از هر درجه در 36٪ از بیماران دریافت کننده IBRANCE به همراه فولوسترانت رخ داد. هیچ کاهش دوز برای fulvestrant در PALOMA-3 مجاز نبود. قطع دائمی همراه با یک واکنش نامطلوب در 19 نفر از 345 (6%) بیمار دریافت کننده IBRANCE به همراه فالوسترانت و در 6 نفر از 172 (3%) بیمار دریافت کننده دارونما به همراه فولوسترانت رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع مصرف برای بیمارانی که IBRANCE به همراه فولوسترانت دریافت می کردند شامل خستگی (0.6٪)، عفونت (0.6٪)، و ترومبوسیتوپنی (0.6٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) از هر درجه ای که در بیماران در بازوی IBRANCE به علاوه فولوسترانت با فراوانی نزولی گزارش شده بود، نوتروپنی، لکوپنی، عفونت، خستگی، تهوع، کم خونی، استوماتیت، اسهال، ترومبوسیتوپنی، استفراغ، آلوپسی، کاهش اشتها، راش، و کاهش اشتها بود. شایع ترین واکنش های جانبی درجه ≥3 (≥5%) در بیمارانی که IBRANCE به همراه فولوسترانت در فرکانس نزولی دریافت می کردند، نوتروپنی و لکوپنی بود. عوارض جانبی (≥10٪) گزارش شده در بیمارانی که IBRANCE به همراه فالوسترانت یا دارونما به همراه فولوسترانت در PALOMA-3 دریافت کردند در جدول 6 فهرست شده است. جدول 6. واکنش‌های نامطلوب (≥10%) در PALOMA-3 واکنش نامطلوب IBRANCE به اضافه Fulvestrant (N=345) دارونما به علاوه Fulvestrant (N=172) همه درجات درجه 3 درجه 4 همه درجه‌ها درجه 3 درجه 4 % % % % % % % درجه بندی طبق CTCAE 4. CTCAE=معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب. N=تعداد بیماران; N/A = قابل اجرا نیست. عفونت‌ها و آلودگی‌ها عفونت‌ها شامل همه اصطلاحات ترجیحی گزارش‌شده (PTs) می‌شود که بخشی از عفونت‌ها و آلودگی‌های کلاس ارگان سیستم هستند. 47 شایع ترین عفونت ها (≥1%) عبارتند از: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری، برونشیت، رینیت، آنفولانزا، ورم ملتحمه، سینوزیت، ذات الریه، سیستیت، تبخال دهان، عفونت دستگاه تنفسی، گاستروانتریت، عفونت دندان، فارنژیت، عفونت چشم، هرپس سیمپلکس، و. 3 1 31 3 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی 83 55 11 4 1 0 لکوپنی 53 30 1 5 1 1 1 کم خونی 30 4 0 13 2 0 ترومبوسیتوپنی 23 2 1 0 اختلالات متابولیسم1 00 0 8 1 0 اختلالات گوارشی تهوع 34 0 0 28 1 0 استوماتیت استوماتیت شامل: استوماتیت آفتی، کیلیت، گلوسیت، گلوسودینیا، زخم دهان، التهاب مخاط، درد دهان، ناراحتی دهان و حلق، درد اوروفارنکس، استوماتیت. 28 1 0 13 0 0 اسهال 24 0 0 19 1 0 استفراغ 19 1 0 15 1 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 18 وقایع درجه 1 - 17%؛ رویدادهای درجه 2 - 1٪. N/A N/A 6 رویدادهای درجه 1 – 6%. راش راش شامل موارد زیر است: بثورات پوستی، بثورات ماکولو-پاپولار، راش خارش دار، بثورات اریتماتوز، بثورات پاپولار، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، رویش سمی پوست. 17 1 0 6 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 41 2 0 29 1 0 پیرکسی 13 <1 0 5 0 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در <10% بیمارانی که IBRANCE به همراه فولوسترانت دریافت کردند در PALOMA-3 شامل آستنی (7%)، دیاکسییست (7%) بود. اشک ریزش (6%)، خشکی پوست (6%)، تاری دید (6%)، خشکی چشم (3.8%) و نوتروپنی تب (0.9%) افزایش یافت. جدول 7. ناهنجاری های آزمایشگاهی در PALOMA-3 ناهنجاری آزمایشگاهی IBRANCE به علاوه فولوسترانت (N=345) دارونما به علاوه فولوسترانت (N=172) همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % همه درجات % درجه 3 % درجه 4 % N=تعداد بیماران; WBC=گلبول های سفید. WBC کاهش یافت 99 45 1 26 0 1 نوتروفیل ها کاهش یافت 96 56 11 14 0 1 کراتینین خون افزایش یافت 95 1 0 82 0 0 0 هموگلوبین کاهش یافت 78 3 0 40 2 0 پلاکت ها کاهش یافت 610 آمینوپارتات 40301 0 48 4 0 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 36 2 0 34 0 0 INAVO120: IBRANCE به علاوه Inavolisib و Fulvestrant بزرگسالان مبتلا به سرطان پستان جهش یافته، HR مثبت، HER2 منفی، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که بیماری آنها در طول یا طی 12 ماه پس از تکمیل درمان کمکی غدد درون ریز پیشرفت کرده است و درمان سیستمیک قبلی را برای بیماری ایمن و ایمن موضعی پیشرفته یا متاستاتیک از RANIBa IB دریافت نکرده اند. فولوسترانت در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (INAVO120) در 324 بیمار مبتلا به سرطان پستان جهش یافته، HR مثبت، HER2 منفی، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک پستان مورد بررسی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران IBRANCE 125 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی دریافت کردند و پس از آن 7 روز از درمان به پایان رسید تا شامل یک چرخه 28 روزه به همراه فولوسترانت در ترکیب با inavolisib (162=n) یا دارونما (n=162) باشد. میانگین طول مدت درمان برای IBRANCE به علاوه ایناولیسیب و فولوسترانت 9 ماه (محدوده: 0 تا 39 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 24 درصد از بیمارانی که IBRANCE به همراه inavolisib و fulvestrant دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در ≥1٪ از بیمارانی که IBRANCE به همراه ایناولیزیب و فولوسترانت دریافت می کردند شامل کم خونی (1.9٪)، اسهال (1.2٪) و عفونت دستگاه ادراری (1.2٪) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.7٪ از بیمارانی که IBRANCE به همراه inavolisib و fulvestrant دریافت کردند، از جمله (0.6٪) سندرم حاد کرونری، خونریزی مغزی، تصادف عروقی مغز، عفونت COVID-19 و خونریزی گوارشی رخ داد. قطع دائم IBRANCE همراه با یک واکنش نامطلوب در 8 بیمار از 162 (4.9٪) بیمار دریافت کننده IBRANCE به همراه ایناولیزیب و فولوسترانت و در 0 نفر از 162 بیمار دریافت کننده IBRANCE به همراه دارونما و فولوسترانت رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع IBRANCE در بیمارانی که IBRANCE به همراه ایناولیزیب و فولوسترانت دریافت کردند عبارت بودند از نوتروپنی، عفونت، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، زخم معده، سوراخ شدن روده، هیپرگلیسمی، دیابت نوع 2، درد استخوان، درد استخوانی عضلانی، درد حاد اسکلتی، 6% آسیب کارسینومای کلیوی. کاهش دوز IBRANCE به دلیل یک واکنش نامطلوب در 38٪ از بیماران دریافت کننده IBRANCE به علاوه ایناولیزیب و فولوسترانت و در 30٪ از بیماران دریافت کننده IBRANCE به همراه دارونما و فولوسترانت رخ داد. عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز IBRANCE در بیماران ≥2% دریافت کننده IBRANCE به همراه ایناولیزیب و فولوسترانت شد، نوتروپنی (30%)، لکوپنی (6%) و ترومبوسیتوپنی (3.7%) بود. قطع دوز IBRANCE به دلیل یک واکنش نامطلوب در 71٪ از بیماران دریافت کننده IBRANCE به علاوه ایناولیسیب و فولوسترانت و در 61٪ از بیمارانی که IBRANCE به همراه دارونما و فولوسترانت دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دوز IBRANCE در 2% از بیماران دریافت کننده IBRANCE به همراه ایناولیزیب و فولوسترانت شد، نوتروپنی (56%)، عفونت (29%)، لکوپنی (12%)، استوماتیت (4.9%)، کم خونی (6%)، ترومبوسیتوپنی (7%،3/4%) بود. (1/3 درصد)، آلانین آمینوترانسفراز (5/2 درصد)، هیپرگلیسمی (5/2 درصد) و تهوع (5/2 درصد) افزایش یافت. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش نوتروفیل ها، کاهش هموگلوبین، افزایش گلوکز ناشتا، کاهش پلاکت ها، کاهش لنفوسیت ها، استوماتیت، اسهال، کاهش کلسیم، خستگی، کاهش پتاسیم ترانس آز، افزایش کراتین آئن آز، افزایش آمینوترانس آالانین (آمینوترانس آلانین) بود. کاهش سدیم، کاهش منیزیم، راش، کاهش یافت اشتها، عفونت COVID-19 و سردرد. عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی در INAVO120 به ترتیب در جدول 8 و جدول 9 خلاصه شده است. جدول 8. واکنش‌های نامطلوب (≥10% با ≥5% [همه درجه‌ها] یا ≥2% [درجه 3-4] بروز بالاتر در بازوی IBRANCE به همراه ایناولیزیب و فولوسترانت) در INAVO120 واکنش نامطلوب IBRANCE به علاوه Inavolisib و Fulvestrant (N=162) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات گوارشی استوماتیت شامل زخم آفتی، گلوسیت، گلوسودینیا، زخم لب، زخم دهان، التهاب مخاطی و استوماتیت. 51 6 هیچ عارضه جانبی درجه 4 مشاهده نشد. 27 0 اسهال 48 3.7 16 0 تهوع 28 0.6 17 0 استفراغ 15 0.6 4.9 1.2 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 38 1.9 25 1.2 پوست و عارضه بافت زیر جلدی شامل سایر اختلالات بافت زیر جلدی است. 26 0 19 0 آلوپسی 19 0 6 0 خشکی پوست شامل پوست خشک، شقاق پوستی، خشکی پوست و خشکی پوست است. 13 0 4.3 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 24 0 9 0 عفونت و هجوم عفونت کووید-19 23 1.9 10 0.6 عفونت دستگاه ادراری 15 1.2 9 0 اختلالات سیستم عصبی کاهش وزن سردرد 140 3.7 0.6 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد بیمارانی که ترکیب سه گانه IBRANCE به همراه ایناولیزیب و ایناولیزیب را دریافت کرده اند رخ می دهد. fulvestrant شامل درد شکم، خشکی چشم، دیسگوزی و سوء هاضمه بود. جدول 9. ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥10% با ≥2% [همه درجات یا درجه 3-4] بروز بالاتر در بازوی IBRANCE به علاوه Inavolisib و Fulvestrant) در INAVO120 ALT=آلانین آمینوترانسفراز. ناهنجاری آزمایشگاهی IBRANCE به علاوه Inavolisib و Fulvestrant مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان از 122 تا 160 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. IBRANCE به اضافه دارونما و Fulvestrant مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان از 131 تا 161 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. همه نمرات (%) درجه 3-4 (%) همه نمرات (%) درجه 3-4 (%) هماتولوژی نوتروفیل ها (کل، مطلق) کاهش یافت 95 82 97 79 هموگلوبین کاهش یافت 88 8 هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 4 مشاهده نشد. 85 2.5 پلاکت ها کاهش یافت 84 16 71 3.7 لنفوسیت ها (مطلق) کاهش یافت 72 9 68 14 شیمی گلوکز (ناشتا) درجه بندی طبق CTCAE نسخه 4.03 افزایش یافت. 85 12 43 0 کلسیم کاهش یافت 42 3.1 32 3.7 پتاسیم کاهش یافت 38 6 21 0.6 کراتینین افزایش یافت 38 1.9 30 1.2 ALT افزایش 34 3.1 29 1.2 سدیم کاهش یافت 219 2.5 سدیم کاهش 219 2.5. 21 0 لیپاز (ناشتا) افزایش یافت 16 1.4 7 0 PATINA: IBRANCE در ترکیب با Trastuzumab، با یا بدون Pertuzumab، و بیماران تحت درمان غدد درون ریز مبتلا به سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با HR مثبت، HER2 مثبت پس از درمان القایی. ایمنی IBRANCE در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب و درمان غدد درون ریز در یک کارآزمایی با برچسب باز تصادفی (PATINA) در 509 بیمار مبتلا به سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک HR مثبت، HER2 مثبت ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بیماران IBRANCE 125 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی دریافت کردند و پس از آن 7 روز درمان را تعطیل کردند تا شامل یک چرخه 28 روزه در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب، و درمان غدد درون ریز (n=260) یا تراستوزوماب، با یا بدون درمان پرتوزوماب (و غدد درون ریز 249) باشد. میانگین مدت درمان با IBRANCE 28 ماه (محدوده: 0.4 تا 80 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 25 درصد بیمارانی که IBRANCE را همراه با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب و درمان غدد درون ریز دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥1٪ از بیمارانی که IBRANCE را در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب دریافت کردند، و درمان غدد درون ریز شامل عفونت (8٪)، سردرد و تب (هر کدام 1.5٪) و شکستگی استخوان ران (1.2٪) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.2٪ از بیمارانی رخ داد که IBRANCE را همراه با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب، و درمان غدد درون ریز شامل (هر کدام 0.4٪) مرگ، خونریزی کبدی و سپسیس دریافت کردند. قطع دائم IBRANCE همراه با یک واکنش نامطلوب در 46 (18%) بیمار دریافت کننده IBRANCE در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب و درمان غدد درون ریز رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع IBRANCE در ≥1٪ از بیمارانی که IBRANCE را در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب دریافت کردند و درمان غدد درون ریز شامل نوتروپنی (3.8٪)، عفونت و استوماتیت (هر کدام 1.5٪) و خستگی (1.2٪) بود. کاهش دوز IBRANCE به دلیل یک واکنش نامطلوب در 137 (53%) بیمار دریافت کننده IBRANCE در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب و درمان غدد درون ریز رخ داد. عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز IBRANCE در بیش از 2٪ بیماران دریافت کننده IBRANCE در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب، و درمان غدد درون ریز شد، نوتروپنی (38٪)، اسهال (6٪)، استوماتیت (6٪)، خستگی، عفونت و لکوپنی (2.7٪) و لکوپنی (2.7٪) بود. قطع دوز IBRANCE به دلیل یک واکنش جانبی در 181 (70٪) از بیمارانی که IBRANCE را در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب و درمان غدد درون ریز دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دوز IBRANCE در بیش از 2% بیماران دریافت کننده IBRANCE در ترکیب با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب، و درمان غدد درون ریز عبارت بودند از: نوتروپنی (54%)، عفونت (22%)، استوماتیت (8%)، اسهال (7%)، لکوپنی (8%) و 3% آنتروپنیال، آنتروپنیال (5%). (هر کدام 2.7%) و سرفه (2.3%). شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش گلبول های سفید، کاهش تعداد نوتروفیل ها، افزایش کراتینین، کاهش هموگلوبین، اسهال، عفونت ها، کاهش تعداد پلاکت ها، استوماتیت، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش کلسیم، کاهش کلسیم، آلانین چربی، آلانین، آلانین افزایش یافته است. فسفاتاز افزایش یافت، حالت تهوع، آستنی، سردرد، بثورات پوستی، خارش و اسپاسم عضلانی. عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی در PATINA به ترتیب در جدول 10 و جدول 11 خلاصه شده است. جدول 10. عوارض جانبی (≥10%) در PATINA فقط شامل رویدادهای اورژانسی در درمان می شود. درجه بندی بر اساس CTCAE 4.0. CTCAE=معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب. N=تعداد بیماران; N/A = قابل اجرا نیست. ILD=بیماری بینابینی ریه. شرایط ترجیحی واکنش نامطلوب (PTs) طبق MedDRA 27.0 فهرست شده است. IBRANCE به علاوه تراستوزوماب با یا بدون پرتوزوماب و درمان غدد درون ریز (N=260) تراستوزوماب با یا بدون پرتوزوماب و درمان غدد درون ریز (N=249) همه درجات درجه 3 درجه 4 همه درجات درجه 3 درجه 4 (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 1.2 0 استوماتیت استوماتیت شامل PT های زیر است: زخم آفتی، کیلیت، گلوسیت، گلوسودینیا، زخم دهان، التهاب مخاطی، درد دهان، ناراحتی اوروفارنکس، درد اوروفارنکس، استوماتیت. 44 3.5 0 11 0 0 تهوع 30 0.4 0 15 0.4 0 درد شکم 17 1.2 0 6 2 0 استفراغ 15 0.8 0 9 1.2 0 یبوست 13 0 0 0 9 0 0 عفونت گزارش شده است که شامل هر گونه عفونت و عفونت گزارش شده است. عفونت ها و آلودگی های کلاس اندام سیستم. 64 7 0.8 43 4 0.8 اختلالات عمومی و شرایط محل درمان خستگی 32 3.5 0 21 0 0 آستنیا 27 1.9 0 21 0 0 پیرکسی 17 0.8 0.4 6 0.4 0 سیستم عصبی 2015 0.8 0 سرگیجه 14 0.8 0 9 0 0 نوروپاتی محیطی 14 0 0 8 0.4 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش راش شامل موارد زیر است: راش، راش ماکولو پاپولار، راش خارش دار، راش اریتماتوز، راش پاپولار، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، برآمدگی سمی پوست. 22 0 0 17 0 0 خارش 21 1.5 0 17 0 0 خشکی پوست 10 0 0 6 0 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 20 0.4 0 11 0 0 تنفسی، قفسه سینه 0 0 0 0 0 0 6 0 0 0 سرفه 16 0 0 11 0 0 تنگی نفس 10 0.8 0 9 0.8 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 13 0.8 0 5 0 0 اختلالات سیستم تولید مثل و پستان خشکی ولوواژینال 1040. 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که IBRANCE را با تراستوزوماب، با یا بدون پرتوزوماب، و درمان غدد درون ریز دریافت کردند، شامل آلوپسی، افزایش اشک ریزش، خشکی چشم، دیسگوزی، تاری دید، سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلانتار، بیماری ریه بینابینی feneaenia و بیماری ریه بینابینی. جدول 11. ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥10% با ≥2% [همه درجات یا درجه 3-4] بروز بالاتر در بازوی IBRANCE با آنتی HER2 و درمان های غدد درون ریز) در ناهنجاری آزمایشگاهی PATINA IBRANCE به همراه تراستوزوماب با یا بدون درمان با پرتوزوماب و اندوکرین با درمان با اندوکرین نمرات % نمره 3 % نمره 4 % همه نمرات % نمره 3 % نمره 4 % نمره مطابق با CTCAE نسخه 4.0. نمرات که به عنوان درجه NA - CTCAE ظاهر می شوند در آزمایش آزمایشگاهی مربوطه تعریف نشده اند. هماتولوژی گلبول های سفید کاهش یافت 94 25 0.8 25 0.4 0 تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 93 47 3.1 19 1.2 0 هموگلوبین کاهش یافت 81 3.5 NA 47 0 NA تعداد پلاکت ها کاهش یافت 59 0.8 0.8 0.5 همری 06 افزایش یافت. 1.6 0.8 87 1.2 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 39 2.0 0 25 0.4 0 کلسیم کاهش یافت 39 0.4 3.9 30 0.4 2.5 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 38 2.4 0 28 0.4 پوتاسیم کاهش یافت 33 3.1 0.8 17 0.4 0.8 آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 31 0.4 0.8 23 0 0 سایر کارآزمایی های بالینی تجربه واکنش نامطلوب زیر به دنبال تجویز IBRANCE گزارش شده است: ترومبوآمبولی وریدی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید IBRANCE شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات تنفسی: بیماری بینابینی ریه (ILD) / پنومونیت غیر عفونی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم اریترودیسستزی کف پا (PPES) بیماران مرد مبتلا به سرطان پستان HR-مثبت، HER2-منفی پیشرفته یا متاستاتیک بر اساس داده های محدود از گزارش های پس از بازاریابی و سوابق سلامت الکترونیکی، مشخصات ایمنی برای مردان تحت درمان با IBRANCE با مشخصات ایمنی در زنان تحت درمان با IBRANCE مطابقت دارد.

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، IBRANCE می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز palbociclib به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت جنینی-جنی در مواجهه‌های مادری شد که ≥4 برابر مواجهه بالینی انسان بر اساس AUC بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش های ماده، palbociclib به مدت 15 روز قبل از جفت گیری تا روز 7 بارداری به صورت خوراکی تجویز شد که در دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با قرار گرفتن در معرض سیستمیک مادر تقریباً 4 برابر دوز توصیه شده (AUC) در معرض سمیت جنینی ایجاد نکرد. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، حیوانات باردار دوزهای خوراکی palbociclib را به ترتیب تا mg/kg/day 300 و mg/kg/day 20 در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. دوز سمی مادر 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها جنینی سمی بود و در نتیجه وزن بدن جنین کاهش یافت. در دوزهای ≥100 mg/kg/day در موش‌ها، افزایش بروز تغییرات اسکلتی (افزایش بروز دنده در مهره هفتم گردنی) وجود داشت. در دوز سمی 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، بروز تغییرات اسکلتی، از جمله فالانژهای کوچک در اندام جلویی افزایش یافت. با دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش، مواجهه سیستمیک مادر به ترتیب تقریباً 4 و 9 برابر میزان قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه شده بود. گزارش شده است که موش های CDK4/6 دو ناک اوت در مراحل پایانی رشد جنین (روز 14.5 بارداری تا تولد) به دلیل کم خونی شدید می میرند. با این حال، داده‌های ناک اوت موش ممکن است به دلیل تفاوت در درجه مهار هدف، اثرات را در انسان پیش‌بینی نکنند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پالبوسیکلیب در شیر انسان، اثرات آن بر تولید شیر یا شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از IBRANCE، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با ایبرانس و تا 3 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان بر اساس مطالعات حیوانی، IBRANCE در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با IBRANCE آزمایش بارداری انجام دهند. پیشگیری از بارداری زنان IBRANCE می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IBRANCE و حداقل 3 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به دلیل پتانسیل سمیت ژنتیکی، به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با IBRANCE و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری مردان بر اساس مطالعات حیوانی، IBRANCE ممکن است باروری را در مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی IBRANCE در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی IBRANCE مورد ارزیابی قرار گرفت اما در سه کارآزمایی ثابت نشد: یک کارآزمایی با برچسب باز [A5481092، (NCT03709680)] که شامل 98 بیمار کودک 2 تا کمتر از 17 سال بود که IBRANCE را در ترکیب با شیمی درمانی برای تومورهای جامد عود کننده یا مقاوم دریافت کردند و دو کارآزمایی با برچسب باز که شامل 42 بیمار کودک 4 تا 17 سال بود که RANCE مجدد را دریافت کردند. تومورهای جامد مقاوم به درمان [APEC1621I, (NCT03526250)] یا تومورهای اولیه سیستم عصبی مرکزی (CNS) [PBTC-042، (NCT02255461)]. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در این آزمایشات مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض Palbociclib در بیماران اطفال که IBRANCE را به صورت یک دارو یا ترکیبی دریافت کردند، در محدوده آنهایی بود که در بزرگسالان که دوز مشابهی بر اساس سطح بدن دریافت کردند، مشاهده شد. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان متابولیسم گلوکز تغییر یافته (گلیکوزوری، هیپرگلیسمی، کاهش انسولین) مرتبط با تغییرات در پانکراس (واکوئولاسیون سلول‌های جزیره‌ای)، چشم (آب مروارید، دژنراسیون عدسی)، کلیه (واکوئولاسیون لوله‌ها، نفروپاتی پیش‌رونده مزمن) و بافت چربی (آتروفی مکرر در مطالعه هفته7) موش هایی که در ابتدا نابالغ بودند از مطالعات و در مردان در دوزهای خوراکی palbociclib ≥30 mg/kg/day (تقریباً 11 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ [AUC] در دوز توصیه شده) شایع‌تر بود. برخی از این یافته‌ها (گلیکوزوری/هیپرگلیسمی، واکوئلاسیون سلول‌های جزایر پانکراس، و واکوئل شدن لوله‌های کلیه) با بروز و شدت کمتر در یک مطالعه سم‌شناسی با دوز تکراری 15 هفته‌ای در موش‌های صحرایی نابالغ وجود داشت. تغییر متابولیسم گلوکز یا تغییرات مرتبط در پانکراس، چشم، کلیه و بافت چربی در یک مطالعه سم شناسی 27 هفته ای با دوز تکراری در موش هایی که در ابتدای مطالعه بالغ بودند و در سگ ها در مطالعات سم شناسی با دوز مکرر تا 39 هفته شناسایی نشد. سمیت در دندان مستقل از متابولیسم گلوکز تغییر یافته در موش مشاهده شد. تجویز 100 میلی گرم بر کیلوگرم پالبوسیکلیب به مدت 27 هفته (تقریباً 15 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ [AUC] در دوز توصیه شده) منجر به ناهنجاری در رشد دندان های ثنایا (تغییر رنگ، دژنراسیون/نکروز آملوبلاست، انفیلتراسیون سلول های تک هسته ای) شد. سایر سمیت های نگران کننده بالقوه برای بیماران اطفال در حیوانات نوجوان ارزیابی نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 444 بیمار دریافت کننده IBRANCE در PALOMA-2، 181 بیمار (41%) بالای 65 سال و 48 بیمار (11%) بالای 75 سال سن داشتند. از 347 بیمار که IBRANCE را در PALOMA-3 دریافت کردند، 86 بیمار (25%) بالای 65 سال و 27 بیمار (8%) بالای 75 سال سن داشتند. از 260 بیمار که IBRANCE را در PATINA دریافت کردند، 41 بیمار (16%) بالای 65 سال و 13 بیمار (5%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در ایمنی یا اثربخشی IBRANCE بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد. از 162 بیمار که IBRANCE را در ترکیب با inavolisib و fulvestrant در INAVO120 دریافت کردند، 15٪ بالای 65 سال و 3٪ بالای 75 سال بودند. تغییرات دوز یا وقفه ناشی از عوارض جانبی در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر (به ترتیب 79٪ در مقابل 68٪) با شیوع بیشتری رخ داد. مطالعات بالینی IBRANCE در ترکیب با inavolisib و fulvestrant شامل تعداد کافی از بیماران بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی (کلاس های A و B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، دوز توصیه شده IBRANCE 75 میلی گرم یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی و پس از 7 روز تعطیلی درمان است تا یک چرخه کامل 28 روزه را شامل شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بر اساس یک کارآزمایی فارماکوکینتیک در افراد با درجات مختلف عملکرد کبدی، قرار گرفتن در معرض palbociclib بدون پیوند (AUC INF غیر متصل) به میزان 17٪ در افراد با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) کاهش یافت و در افراد با کلاس B-Pugh 34٪ و 77٪ (در کلاس B-P شدید) افزایش یافت. (کلاس C Child-Pugh) نارسایی کبدی، به ترتیب، نسبت به افراد عادی عملکرد کبد اوج قرار گرفتن در معرض palbociclib بدون پیوند (Cmax غیر محدود) به ترتیب برای نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد 7، 38 و 72 درصد افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات کامل تجویز برای مهارکننده آروماتاز ​​یا فولوسترانت را برای تغییرات دوز مربوط به نارسایی کبدی مرور کنید.

8.7 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید (CrCl> 15 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. بر اساس یک کارآزمایی فارماکوکینتیک در افراد با درجات مختلف عملکرد کلیوی، قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب کل (AUC INF) 39٪، 42٪ و 31٪ با خفیف (60 میلی لیتر در دقیقه ≤ CrCl <90 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (30 میلی لیتر در دقیقه / 0 میلی لیتر در دقیقه ≥)، متوسط (30 میلی لیتر در دقیقه / دقیقه ≥ C) افزایش یافت. کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی، به ترتیب، نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی. اوج قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب (Cmax) برای نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کلیوی به ترتیب 17، 12 و 15 درصد نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. فارماکوکینتیک پالبوسیکلیب در بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل Palbociclib یک مهارکننده کینازهای وابسته به سیکلین (CDK) 4 و 6 است. Cyclin D1 و CDK4/6 در پایین دست مسیرهای سیگنالینگ هستند که منجر به تکثیر سلولی می شوند. در شرایط آزمایشگاهی، palbociclib تکثیر سلولی رده‌های سلولی سرطان پستان مثبت گیرنده استروژن (ER) را با مسدود کردن پیشرفت سلول از G1 به فاز S چرخه سلولی کاهش داد. درمان رده های سلولی سرطان سینه با ترکیبی از palbociclib و آنتی استروژن ها منجر به کاهش فسفوریلاسیون پروتئین رتینوبلاستوما (Rb) و در نتیجه کاهش بیان و سیگنال دهی E2F و افزایش توقف رشد در مقایسه با درمان با هر دارو به تنهایی می شود. درمان آزمایشگاهی رده‌های سلولی سرطان سینه با ER مثبت با ترکیبی از palbociclib و آنتی استروژن‌ها منجر به افزایش پیری سلولی در مقایسه با هر دارو به تنهایی شد که تا 6 روز پس از حذف پالبوسیکلیب ادامه داشت و در صورت ادامه درمان ضد استروژن بیشتر بود. مطالعات in vivo با استفاده از یک مدل پیوند زنوگرافت سرطان پستان ER-مثبت مشتق شده از بیمار نشان داد که ترکیب palbociclib و لتروزول باعث افزایش مهار فسفوریلاسیون Rb، سیگنال دهی پایین دستی و رشد تومور در مقایسه با هر دارو به تنهایی می شود. سلول‌های تک هسته‌ای مغز استخوان انسان که با پالبوسیسیلیب در حضور یا عدم حضور یک ضد استروژن در شرایط آزمایشگاهی تیمار شده بودند، پیر نشدند و پس از قطع پالبوسیکلیب، تکثیر خود را از سر گرفتند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر palbociclib بر بازه QT تصحیح شده برای ضربان قلب (QTc) با استفاده از الکتروکاردیوگرام (ECGs) با زمان منطبق برای ارزیابی تغییر از پایه و داده های فارماکوکینتیک متناظر در 77 بیمار مبتلا به سرطان پستان مورد ارزیابی قرار گرفت. Palbociclib هیچ تاثیر زیادی بر QTc (یعنی بیش از 20 میلی‌ثانیه) با 125 میلی‌گرم یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی و پس از آن 7 روز تعطیلی درمان نداشت تا یک چرخه کامل 28 روزه را شامل شود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک (PK) پالبوسیکلیب در بیماران مبتلا به تومورهای جامد از جمله سرطان پستان پیشرفته و در افراد سالم مشخص شد. جذب میانگین حداکثر غلظت مشاهده شده (C max) پالبوسیکلیب معمولاً بین 6 تا 12 ساعت (زمان رسیدن به حداکثر غلظت، T max) پس از مصرف خوراکی مشاهده می شود. میانگین فراهمی زیستی مطلق IBRANCE پس از دوز خوراکی 125 میلی گرم 46٪ است. در محدوده دوز 25 تا 225 میلی گرم، AUC و C max به طور کلی با دوز افزایش یافت. حالت پایدار در عرض 8 روز پس از تکرار دوز یک بار در روز به دست آمد. با مصرف مکرر یک بار در روز، پالبوسیکلیب با نسبت تجمع متوسط ​​2.4 (محدوده 1.5 تا 4.2) انباشته شد. اثر غذایی: جذب و قرار گرفتن در معرض Palbociclib در حدود 13 درصد از جمعیت تحت شرایط ناشتا بسیار کم بود. مصرف غذا باعث افزایش قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب در این زیرمجموعه کوچک از جمعیت شد، اما قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب را در بقیه جمعیت به میزان مرتبط بالینی تغییر نداد. بنابراین، مصرف غذا تنوع بین موضوعی قرار گرفتن در معرض palbociclib را کاهش داد، که از تجویز IBRANCE همراه با غذا پشتیبانی می‌کند. در مقایسه با IBRANCE که در شرایط ناشتا یک شبه داده شد، میانگین منطقه جمعیت تحت منحنی غلظت-زمان از صفر تا بی نهایت (AUC INF) و Cmax پالبوسیکلیب به ترتیب 21% و 38% افزایش یافت که با غذای پرچرب و پرکالری (تقریباً 800، 50، 50 تا 100 و 50 تا 100) افزایش یافت. 600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی، به ترتیب 12٪ و به ترتیب 27 درصد، زمانی که همراه با غذای کم چرب و کم کالری (تقریباً 400 تا 500 کالری با 120، 250 و 28 تا 35 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی) و به ترتیب با 13 درصد و 24 درصد، به ترتیب، 500 تا 500 کالری (معادل 120، 250 و 28 تا 35 کالری). به 700 کالری با 75 تا 105، 250 تا 350 و 175 تا 245 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی، به ترتیب) 1 ساعت قبل و 2 ساعت بعد از دوز IBRANCE داده شد. توزیع اتصال palbociclib به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 85٪ بود، بدون وابستگی به غلظت در محدوده غلظت 500 نانوگرم در میلی لیتر تا 5000 نانوگرم در میلی لیتر. میانگین کسر غیر متصل (fu) پالبوسیکلیب در پلاسمای انسان در داخل بدن با بدتر شدن عملکرد کبد به تدریج افزایش یافت. هیچ روند آشکاری در میانگین palbociclib f u در پلاسمای انسان در داخل بدن با بدتر شدن عملکرد کلیه وجود نداشت. میانگین هندسی حجم ظاهری توزیع (V z /F) 2583 L با ضریب تغییرات (CV) 26٪ بود. متابولیسم مطالعات in vitro و in vivo نشان داد که palbociclib در انسان تحت متابولیسم کبدی قرار می گیرد. پس از تجویز خوراکی یک دوز 125 میلی گرمی [14C]palbociclib به انسان، مسیرهای متابولیکی اولیه برای پالبوسیکلیب شامل اکسیداسیون و سولفوناسیون می‌شود، با آسیلاسیون و گلوکورونیداسیون به عنوان مسیرهای جزئی. Palbociclib اصلی ترین موجودیت مشتق شده از دارو در گردش خون در پلاسما (23٪) بود. متابولیت اصلی در گردش، مزدوج گلوکورونید پالبوسیکلیب بود، اگرچه فقط 1.5٪ از دوز تجویز شده را در مدفوع نشان می داد. Palbociclib به طور گسترده با داروی بدون تغییر متابولیزه شد که به ترتیب 2.3% و 6.9% از رادیواکتیویته در مدفوع و ادرار را تشکیل می داد. در مدفوع، کونژوگه اسید سولفامیک پالبوسیکلیب جزء اصلی مرتبط با دارو بود که 26 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می داد. مطالعات آزمایشگاهی با سلول‌های کبدی انسان، فراکسیون‌های سیتوزولی کبد و S9 و آنزیم‌های نوترکیب SULT نشان داد که CYP3A و SULT2A1 عمدتاً در متابولیسم پالبوسیکلیب نقش دارند. حذف میانگین هندسی کلیرانس دهانی آشکار (CL/F) پالبوسیکلیب 63.1 L/hr (29% CV) و میانگین (± انحراف استاندارد) نیمه عمر حذف پلاسما در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پستان 29 (5±) ساعت بود. در 6 مرد سالم که یک دوز خوراکی [14C]palbociclib دریافت کردند، میانگین 91.6٪ از کل دوز رادیواکتیو تجویز شده در 15 روز بازیابی شد. مدفوع (74.1٪ از دوز) راه اصلی دفع بود، با 17.5٪ از دوز بازیافت در ادرار. اکثر مواد به صورت متابولیت دفع می شوند. جمعیت های خاص سن، جنسیت و وزن بدن بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در 183 بیمار مبتلا به سرطان (50 بیمار مرد و 133 بیمار زن، محدوده سنی 22 تا 89 سال و محدوده وزن بدن از 37.9 تا 123 کیلوگرم)، جنسیت هیچ تاثیری بر قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب بالینی نداشت و تاثیر بالینی وزن و مهمی بر سن و عدم مواجهه با پالبوسیکلیب داشت. پالبوسیکلیب داده‌های مربوط به نارسایی کبدی از یک کارآزمایی فارماکوکینتیک در افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی نشان می‌دهد که AUC INF غیر متصل به پالبوسیکلیب در افراد دارای نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) 17% کاهش یافته و در افراد با کلاس Child-Pugh-Pugh 34% و 77% افزایش یافته است (Child-Pugh-Pughrate). کلاس C) نارسایی کبدی، به ترتیب، نسبت به افراد مبتلا عملکرد طبیعی کبد Palbociclib بدون پیوند C max به ترتیب 7، 38 و 72 درصد برای نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. علاوه بر این، بر اساس یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل 183 بیمار بود، که در آن 40 بیمار بر اساس طبقه‌بندی موسسه ملی سرطان (NCI) نارسایی خفیف کبدی داشتند (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین تام > 1.0 تا 1.5 × ULN و هیچ گونه اختلالی در AST وجود نداشت)، palbociclib، بیشتر از یافته های اختصاص داده شده حمایت می کند مطالعه نارسایی کبدی داده‌های نارسایی کلیوی از یک کارآزمایی فارماکوکینتیک در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی نشان می‌دهد که AUC INF palbociclib 39٪، 42٪ و 31٪ با خفیف (60 میلی‌لیتر در دقیقه ≤ CrCl <90 میلی‌لیتر در دقیقه)، متوسط (30 میلی‌لیتر در دقیقه <0 میلی‌لیتر بر دقیقه)، متوسط (30 میلی‌لیتر در دقیقه <0 میلی‌لیتر در دقیقه) افزایش یافته است. (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی، به ترتیب، نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی. اوج قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب (Cmax) برای نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کلیوی به ترتیب 17، 12 و 15 درصد نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. علاوه بر این، بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل 183 بیمار بود که 73 بیمار نارسایی کلیوی خفیف و 29 بیمار نارسایی کلیوی متوسط ​​داشتند، نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​هیچ تاثیری بر قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب نداشت. فارماکوکینتیک پالبوسیکلیب در بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند مطالعه نشده است. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP3A و آنزیم SULT SULT2A1 عمدتاً در متابولیسم پالبوسیکلیب نقش دارند. Palbociclib یک مهارکننده ضعیف وابسته به زمان CYP3A به دنبال دوز روزانه 125 میلی گرم تا حالت پایدار در انسان است. در شرایط آزمایشگاهی، palbociclib یک مهارکننده CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، و 2D6 نیست و در غلظت های مرتبط بالینی، القاکننده CYP1A2، 2B6، 2C8 و 3A4 نیست. مهارکننده های CYP3A: داده‌های یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم (N=12) نشان می‌دهد که تجویز همزمان دوزهای متعدد 200 میلی‌گرم روزانه ایتراکونازول با یک دوز 125 میلی‌گرمی IBRANCE، پالبوسیکلیب AUC INF و Cmax را به ترتیب تقریباً 87 درصد و 34 درصد نسبت به یک داروی 125 میلی‌گرمی به تنهایی افزایش داده است. ] . القاء کننده های CYP3A: داده‌های یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم (15=N) نشان می‌دهد که تجویز همزمان دوزهای روزانه 600 میلی‌گرم ریفامپین، یک القاکننده قوی CYP3A، با دوز 125 میلی‌گرمی IBRANCE، پالبوسیکلیب AUC INF و C max را به ترتیب به میزان 85 و 70 درصد به تنهایی نسبت به یک دوز RAN25 کاهش داد. داده‌های حاصل از یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم (14=N) نشان می‌دهد که تجویز همزمان دوزهای متعدد 400 میلی‌گرم روزانه مودافینیل، یک القاکننده CYP3A متوسط، با دوز 125 میلی‌گرمی IBRANCE، پالبوسیکلیب AUC INF و C max را به ترتیب 32 درصد و 15 میلی‌گرم به تنهایی کاهش داد. [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. بسترهای CYP3A: Palbociclib یک مهارکننده ضعیف وابسته به زمان CYP3A به دنبال دوز روزانه 125 میلی گرم تا حالت پایدار در انسان است. در یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم (N=26)، مصرف همزمان میدازولام با دوزهای متعدد IBRANCE، AUC INF و C max میدازولام را به ترتیب 61% و 37% در مقایسه با تجویز میدازولام به تنهایی افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. داروهای افزایش دهنده pH معده: در یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم، تجویز همزمان یک دوز 125 میلی‌گرمی IBRANCE با دوزهای متعدد مهارکننده پمپ پروتون (PPI) رابپرازول در شرایط تغذیه، پالبوسیکلیب C max را تا 41 درصد کاهش داد، اما تأثیر محدودی بر روی AUC INF 3 درصد در مقایسه با 1% داشت. به تنهایی با توجه به کاهش اثر بر pH معده آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و آنتی اسیدهای موضعی در مقایسه با PPIها، انتظار می‌رود اثر این دسته از عوامل کاهش‌دهنده اسید بر قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب در شرایط تغذیه حداقل باشد. تحت شرایط تغذیه، هیچ اثر مرتبط بالینی PPIها، آنتاگونیست‌های گیرنده H2، یا آنتی اسیدهای موضعی بر مواجهه با پالبوسیکلیب وجود ندارد. در مطالعه آزمودنی سالم دیگری، مصرف همزمان یک دوز IBRANCE با دوزهای متعدد از رابپرازول PPI در شرایط ناشتا باعث کاهش AUC INF و C max palbociclib به ترتیب 62% و 80% در مقایسه با یک دوز واحد IBRANCE شد. اثر Palbociclib بر حمل کننده ها: ارزیابی‌های آزمایشگاهی نشان داد که palbociclib پتانسیل پایینی برای مهار فعالیت‌های ناقل دارو، انتقال دهنده آنیون آلی (OAT)1، OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)2، و پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3 در غلظت‌های مرتبط بالینی دارد. در شرایط آزمایشگاهی، palbociclib پتانسیل مهار OCT1 را در غلظت‌های مرتبط بالینی و همچنین پتانسیل مهار P-گلیکوپروتئین (P-gp) یا پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) در دستگاه گوارش در دوز پیشنهادی را دارد. تأثیر حمل‌کننده‌ها بر پالبوسیکلیب: بر اساس داده های آزمایشگاهی، انتقال با واسطه P-gp و BCRP بعید است بر میزان جذب خوراکی پالبوسیکلیب در دوزهای درمانی تأثیر بگذارد.

فارماکوکینتیک (PK) palbociclib در بیماران مبتلا به تومورهای جامد از جمله سرطان پستان پیشرفته و در افراد سالم مشخص شد. جذب میانگین حداکثر غلظت مشاهده شده (C max) پالبوسیکلیب معمولاً بین 6 تا 12 ساعت (زمان رسیدن به حداکثر غلظت، T max) پس از مصرف خوراکی مشاهده می شود. میانگین فراهمی زیستی مطلق IBRANCE پس از دوز خوراکی 125 میلی گرم 46٪ است. در محدوده دوز 25 تا 225 میلی گرم، AUC و C max به طور کلی با دوز افزایش یافت. حالت پایدار در عرض 8 روز پس از تکرار دوز یک بار در روز به دست آمد. با مصرف مکرر یک بار در روز، پالبوسیکلیب با نسبت تجمع متوسط ​​2.4 (محدوده 1.5 تا 4.2) انباشته شد. اثر غذایی: جذب و قرار گرفتن در معرض Palbociclib در حدود 13 درصد از جمعیت تحت شرایط ناشتا بسیار کم بود. مصرف غذا باعث افزایش قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب در این زیرمجموعه کوچک از جمعیت شد، اما قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب را در بقیه جمعیت به میزان مرتبط بالینی تغییر نداد. بنابراین، مصرف غذا تنوع بین موضوعی قرار گرفتن در معرض palbociclib را کاهش داد، که از تجویز IBRANCE همراه با غذا پشتیبانی می‌کند. در مقایسه با IBRANCE که در شرایط ناشتا یک شبه داده شد، میانگین منطقه جمعیت تحت منحنی غلظت-زمان از صفر تا بی نهایت (AUC INF) و Cmax پالبوسیکلیب به ترتیب 21% و 38% افزایش یافت که با غذای پرچرب و پرکالری (تقریباً 800، 50، 50 تا 100 و 50 تا 100) افزایش یافت. 600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی، به ترتیب 12٪ و به ترتیب 27 درصد، زمانی که همراه با غذای کم چرب و کم کالری (تقریباً 400 تا 500 کالری با 120، 250 و 28 تا 35 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی) و به ترتیب با 13 درصد و 24 درصد، به ترتیب، 500 تا 500 کالری (معادل 120، 250 و 28 تا 35 کالری). به 700 کالری با 75 تا 105، 250 تا 350 و 175 تا 245 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی، به ترتیب) 1 ساعت قبل و 2 ساعت بعد از دوز IBRANCE داده شد. توزیع اتصال palbociclib به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 85٪ بود، بدون وابستگی به غلظت در محدوده غلظت 500 نانوگرم در میلی لیتر تا 5000 نانوگرم در میلی لیتر. میانگین کسر غیر متصل (fu) پالبوسیکلیب در پلاسمای انسان در داخل بدن با بدتر شدن عملکرد کبد به تدریج افزایش یافت. هیچ روند آشکاری در میانگین palbociclib f u در پلاسمای انسان در داخل بدن با بدتر شدن عملکرد کلیه وجود نداشت. میانگین هندسی حجم ظاهری توزیع (V z /F) 2583 L با ضریب تغییرات (CV) 26٪ بود. متابولیسم مطالعات in vitro و in vivo نشان داد که palbociclib در انسان تحت متابولیسم کبدی قرار می گیرد. پس از تجویز خوراکی یک دوز 125 میلی گرمی [14C]palbociclib به انسان، مسیرهای متابولیکی اولیه برای پالبوسیکلیب شامل اکسیداسیون و سولفوناسیون می‌شود، با آسیلاسیون و گلوکورونیداسیون به عنوان مسیرهای جزئی. Palbociclib اصلی ترین موجودیت مشتق شده از دارو در گردش خون در پلاسما (23٪) بود. متابولیت اصلی در گردش، مزدوج گلوکورونید پالبوسیکلیب بود، اگرچه فقط 1.5٪ از دوز تجویز شده را در مدفوع نشان می داد. Palbociclib به طور گسترده با داروی بدون تغییر متابولیزه شد که به ترتیب 2.3% و 6.9% از رادیواکتیویته در مدفوع و ادرار را تشکیل می داد. در مدفوع، کونژوگه اسید سولفامیک پالبوسیکلیب جزء اصلی مرتبط با دارو بود که 26 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می داد. مطالعات آزمایشگاهی با سلول‌های کبدی انسان، فراکسیون‌های سیتوزولی کبد و S9 و آنزیم‌های نوترکیب SULT نشان داد که CYP3A و SULT2A1 عمدتاً در متابولیسم پالبوسیکلیب نقش دارند. حذف میانگین هندسی کلیرانس دهانی آشکار (CL/F) پالبوسیکلیب 63.1 L/hr (29% CV) و میانگین (± انحراف استاندارد) نیمه عمر حذف پلاسما در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پستان 29 (5±) ساعت بود. در 6 مرد سالم که یک دوز خوراکی [14C]palbociclib دریافت کردند، میانگین 91.6٪ از کل دوز رادیواکتیو تجویز شده در 15 روز بازیابی شد. مدفوع (74.1٪ از دوز) راه اصلی دفع بود، با 17.5٪ از دوز بازیافت در ادرار. اکثر مواد به صورت متابولیت دفع می شوند. جمعیت های خاص سن، جنسیت و وزن بدن بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در 183 بیمار مبتلا به سرطان (50 بیمار مرد و 133 بیمار زن، محدوده سنی 22 تا 89 سال و محدوده وزن بدن از 37.9 تا 123 کیلوگرم)، جنسیت هیچ تاثیری بر قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب بالینی نداشت و تاثیر بالینی وزن و مهمی بر سن و عدم مواجهه با پالبوسیکلیب داشت. پالبوسیکلیب داده‌های مربوط به نارسایی کبدی از یک کارآزمایی فارماکوکینتیک در افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی نشان می‌دهد که AUC INF غیر متصل به پالبوسیکلیب در افراد دارای نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) 17% کاهش یافته و در افراد با کلاس Child-Pugh-Pugh 34% و 77% افزایش یافته است (Child-Pugh-Pughrate). کلاس C) نارسایی کبدی، به ترتیب، نسبت به افراد مبتلا عملکرد طبیعی کبد Palbociclib بدون پیوند C max به ترتیب 7، 38 و 72 درصد برای نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. علاوه بر این، بر اساس یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل 183 بیمار بود، که در آن 40 بیمار بر اساس طبقه‌بندی موسسه ملی سرطان (NCI) نارسایی خفیف کبدی داشتند (بیلی روبین کل ≤ ULN و AST > ULN، یا بیلی روبین تام > 1.0 تا 1.5 × ULN و هیچ گونه اختلالی در AST وجود نداشت)، palbociclib، بیشتر از یافته های اختصاص داده شده حمایت می کند مطالعه نارسایی کبدی داده‌های نارسایی کلیوی از یک کارآزمایی فارماکوکینتیک در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی نشان می‌دهد که AUC INF palbociclib 39٪، 42٪ و 31٪ با خفیف (60 میلی‌لیتر در دقیقه ≤ CrCl <90 میلی‌لیتر در دقیقه)، متوسط (30 میلی‌لیتر در دقیقه <0 میلی‌لیتر بر دقیقه)، متوسط (30 میلی‌لیتر در دقیقه <0 میلی‌لیتر در دقیقه) افزایش یافته است. (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی، به ترتیب، نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی. اوج قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب (Cmax) برای نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کلیوی به ترتیب 17، 12 و 15 درصد نسبت به افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. علاوه بر این، بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت که شامل 183 بیمار بود که 73 بیمار نارسایی کلیوی خفیف و 29 بیمار نارسایی کلیوی متوسط ​​داشتند، نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​هیچ تاثیری بر قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب نداشت. فارماکوکینتیک پالبوسیکلیب در بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند مطالعه نشده است. تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP3A و آنزیم SULT SULT2A1 عمدتاً در متابولیسم پالبوسیکلیب نقش دارند. Palbociclib یک مهارکننده ضعیف وابسته به زمان CYP3A به دنبال دوز روزانه 125 میلی گرم تا حالت پایدار در انسان است. در شرایط آزمایشگاهی، palbociclib یک مهارکننده CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، و 2D6 نیست و در غلظت های مرتبط بالینی، القاکننده CYP1A2، 2B6، 2C8 و 3A4 نیست. مهارکننده های CYP3A: داده‌های یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم (N=12) نشان می‌دهد که تجویز همزمان دوزهای متعدد 200 میلی‌گرم روزانه ایتراکونازول با یک دوز 125 میلی‌گرمی IBRANCE، پالبوسیکلیب AUC INF و Cmax را به ترتیب تقریباً 87 درصد و 34 درصد نسبت به یک داروی 125 میلی‌گرمی به تنهایی افزایش داده است. ] . القاء کننده های CYP3A: داده‌های یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم (15=N) نشان می‌دهد که تجویز همزمان دوزهای روزانه 600 میلی‌گرم ریفامپین، یک القاکننده قوی CYP3A، با دوز 125 میلی‌گرمی IBRANCE، پالبوسیکلیب AUC INF و C max را به ترتیب به میزان 85 و 70 درصد به تنهایی نسبت به یک دوز RAN25 کاهش داد. داده‌های حاصل از یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم (14=N) نشان می‌دهد که تجویز همزمان دوزهای متعدد 400 میلی‌گرم روزانه مودافینیل، یک القاکننده CYP3A متوسط، با دوز 125 میلی‌گرمی IBRANCE، پالبوسیکلیب AUC INF و C max را به ترتیب 32 درصد و 15 میلی‌گرم به تنهایی کاهش داد. [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. بسترهای CYP3A: Palbociclib یک مهارکننده ضعیف وابسته به زمان CYP3A به دنبال دوز روزانه 125 میلی گرم تا حالت پایدار در انسان است. در یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم (N=26)، مصرف همزمان میدازولام با دوزهای متعدد IBRANCE، AUC INF و C max میدازولام را به ترتیب 61% و 37% در مقایسه با تجویز میدازولام به تنهایی افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. داروهای افزایش دهنده pH معده: در یک کارآزمایی تداخل دارویی در افراد سالم، تجویز همزمان یک دوز 125 میلی‌گرمی IBRANCE با دوزهای متعدد مهارکننده پمپ پروتون (PPI) رابپرازول در شرایط تغذیه، پالبوسیکلیب C max را تا 41 درصد کاهش داد، اما تأثیر محدودی بر روی AUC INF 3 درصد در مقایسه با 1% داشت. به تنهایی با توجه به کاهش اثر بر pH معده آنتاگونیست‌های گیرنده H2 و آنتی اسیدهای موضعی در مقایسه با PPIها، انتظار می‌رود اثر این دسته از عوامل کاهش‌دهنده اسید بر قرار گرفتن در معرض پالبوسیکلیب در شرایط تغذیه حداقل باشد. تحت شرایط تغذیه، هیچ اثر مرتبط بالینی PPIها، آنتاگونیست‌های گیرنده H2، یا آنتی اسیدهای موضعی بر مواجهه با پالبوسیکلیب وجود ندارد. در مطالعه آزمودنی سالم دیگری، مصرف همزمان یک دوز IBRANCE با دوزهای متعدد از رابپرازول PPI در شرایط ناشتا باعث کاهش AUC INF و C max palbociclib به ترتیب 62% و 80% در مقایسه با یک دوز واحد IBRANCE شد. اثر Palbociclib بر حمل کننده ها: ارزیابی‌های آزمایشگاهی نشان داد که palbociclib پتانسیل پایینی برای مهار فعالیت‌های ناقل دارو، انتقال دهنده آنیون آلی (OAT)1، OAT3، ناقل کاتیون آلی (OCT)2، و پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3 در غلظت‌های مرتبط بالینی دارد. در شرایط آزمایشگاهی، palbociclib پتانسیل مهار OCT1 را در غلظت‌های مرتبط بالینی و همچنین پتانسیل مهار P-گلیکوپروتئین (P-gp) یا پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) در دستگاه گوارش در دوز پیشنهادی را دارد. تأثیر حمل‌کننده‌ها بر پالبوسیکلیب: بر اساس داده های آزمایشگاهی، انتقال با واسطه P-gp و BCRP بعید است بر میزان جذب خوراکی پالبوسیکلیب در دوزهای درمانی تأثیر بگذارد.