پالمیتات پالیپریدون

فقط برای تزریق عضلانی. (2.1) هر تزریق باید فقط توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی انجام شود. ( 2.1 ) برای تزریق دلتوئید، از سوزن 1 اینچی 23G برای بیماران با وزن کمتر از 90 کیلوگرم یا 1½ اینچ 22G برای بیماران با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر استفاده کنید. برای تزریق گلوتئال، بدون توجه به وزن بیمار، از سوزن 1½ اینچی 22G استفاده کنید. (2.1) اندیکاسیون شروع دوز (دلتوئید) دوز نگهداری ماهانه 5 هفته پس از اولین تزریق تجویز می شود. (دلتوئید یا گلوتئال) حداکثر دوز ماهانه روز 1 روز 8 اسکیزوفرنی (2.2) 234 میلی گرم 156 میلی گرم 39-234 میلی گرم دوز نگهدارنده توصیه شده برای درمان اسکیزوفرنی 117 میلی گرم است. برخی از بیماران ممکن است از دوزهای نگهدارنده کمتر یا بالاتر در مقادیر اضافی موجود (39 میلی گرم، 78 میلی گرم، 156 میلی گرم و 234 میلی گرم) بهره مند شوند. 234 میلی گرم اختلال اسکیزوافکتیو (2.2) 234 میلی گرم 156 میلی گرم 78-234 میلی گرم دوز را بر اساس تحمل و/یا اثربخشی با استفاده از قوت های موجود تنظیم کنید. قدرت 39 میلی گرم در مطالعه اختلال اسکیزوافکتیو طولانی مدت مورد مطالعه قرار نگرفت. 234 میلی گرم برای بیمارانی که از پالیپریدون خوراکی یا ریسپریدون خوراکی یا تزریقی استفاده نمی کنند، قبل از شروع درمان با INVEGA SUSTENNA، تحمل خود را با پالیپریدون خوراکی یا ریسپریدون خوراکی ایجاد کنید. (2.2) دوزهای از دست رفته: برای مدیریت دوز شروع دوم یا دوز نگهدارنده از دست رفته ماهانه، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.3) نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید (کلرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه): INVEGA SUSTENNA توصیه نمی شود. ( 2.5 ) نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه تا کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه): 156 میلی گرم در روز درمان و 117 میلی گرم در روز 8، هر دو در عضله دلتوئید تجویز شود. دوز نگهدارنده توصیه شده ماهیانه 78 میلی گرم را که در عضله دلتوئید یا گلوتئال تجویز می شود، دنبال کنید. دوز نگهدارنده ماهانه را بر اساس تحمل و/یا اثربخشی در مقادیر 39 میلی گرم، 78 میلی گرم، 117 میلی گرم، یا 156 میلی گرم تنظیم کنید. حداکثر دوز ماهانه 156 میلی گرم برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی است. (2.5)

2.1 دستورالعمل های تجویز هر تزریق باید فقط توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی انجام شود. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محصول و ظرف اجازه می دهد، از نظر مواد خارجی و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. INVEGA SUSTENNA فقط برای استفاده عضلانی در نظر گرفته شده است. از هیچ مسیر دیگری مدیریت نکنید. از تزریق ناخواسته به رگ خونی خودداری کنید. دوز را در یک تزریق تجویز کنید. دوز را به صورت تزریقی تقسیم نکنید. تزریق را به آرامی و در عمق عضله دلتوئید یا گلوتئال انجام دهید. INVEGA SUSTENNA باید فقط با استفاده از سوزن هایی که در کیت INVEGA SUSTENNA ارائه شده است تجویز شود. اندازه سوزن توصیه شده برای تزریق INVEGA SUSTENNA در عضله دلتوئید بر اساس وزن بیمار تعیین می شود: برای بیماران با وزن کمتر از 90 کیلوگرم، سوزن 1 اینچی گیج 23 توصیه می شود. برای بیماران با وزن 90 کیلوگرم یا بیشتر، سوزن 1.5 اینچی گیج 22 توصیه می شود. تزریق دلتوئید باید به طور متناوب بین دو عضله دلتوئید انجام شود. اندازه سوزن توصیه شده برای تجویز INVEGA SUSTENNA در عضله گلوتئال، سوزن 1.5 اینچی و گیج 22 بدون توجه به وزن بیمار است. در ربع فوقانی بیرونی عضله گلوتئال تجویز شود. تزریق گلوتئال باید به طور متناوب بین دو ماهیچه گلوتئال انجام شود.

2.2 اسکیزوفرنی و اختلال اسکیزوافکتیو برای بیمارانی که هرگز پالیپریدون خوراکی یا ریسپریدون خوراکی یا تزریقی مصرف نکرده اند، توصیه می شود قبل از شروع درمان با INVEGA SUSTENNA، تحمل با پالیپریدون خوراکی یا ریسپریدون خوراکی ایجاد شود. دوز توصیه شده INVEGA SUSTENNA برای هر نشانه تایید شده در جدول 1 نشان داده شده است. شروع توصیه شده INVEGA SUSTENNA با دوز 234 میلی گرم در روز اول درمان و 156 میلی گرم یک هفته بعد است که هر دو در عضله دلتوئید تجویز می شوند. پس از دومین دوز شروع، دوزهای نگهدارنده ماهانه را می توان در عضله دلتوئید یا گلوتئال تجویز کرد. جدول 1: دوز توصیه شده INVEGA SUSTENNA برای بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال اسکیزوافکتیو نشانه شروع دوز (دلتوئید) دوز نگهدارنده ماهانه 5 هفته پس از اولین تزریق تجویز می شود. (دلتوئید یا گلوتئال) حداکثر دوز ماهانه روز 1 روز 8 اسکیزوفرنی 234 میلی گرم 156 میلی گرم 39-234 میلی گرم دوز نگهدارنده توصیه شده برای درمان اسکیزوفرنی 117 میلی گرم است. برخی از بیماران ممکن است از دوزهای نگهدارنده کمتر یا بالاتر در مقادیر اضافی موجود (39 میلی گرم، 78 میلی گرم، 156 میلی گرم و 234 میلی گرم) بهره مند شوند. 234 میلی گرم اختلال اسکیزوافکتیو 234 میلی گرم 156 میلی گرم 78-234 میلی گرم دوز را بر اساس تحمل و/یا اثربخشی با استفاده از قوت های موجود تنظیم کنید. قدرت 39 میلی گرم در مطالعه اختلال اسکیزوافکتیو طولانی مدت مورد مطالعه قرار نگرفت. 234 میلی گرم تنظیم دوز نگهدارنده ممکن است ماهانه انجام شود. هنگام تنظیم دوز، ویژگی های طولانی مدت رهش INVEGA SUSTENNA باید در نظر گرفته شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، زیرا ممکن است اثر کامل تنظیم دوز برای چندین ماه مشهود نباشد.

2.3 دوزهای فراموش شده اجتناب از دوزهای فراموش شده توصیه می شود که دوز دوم شروع INVEGA SUSTENNA یک هفته پس از اولین دوز تجویز شود. برای جلوگیری از فراموشی دوز، ممکن است دوز دوم 4 روز قبل یا بعد از زمان یک هفته ای به بیماران داده شود. به طور مشابه، تزریق سوم و بعدی پس از رژیم شروع توصیه می شود که به صورت ماهانه انجام شود. برای جلوگیری از فراموشی دوز ماهانه، ممکن است به بیماران تزریق شود تا 7 روز قبل یا بعد از نقطه زمانی ماهانه. مدیریت دوز شروع دوم فراموش شده اگر تاریخ هدف برای دومین تزریق INVEGA SUSTENNA (یک هفته 4 ± روز) فراموش شود، شروع مجدد توصیه شده بستگی به مدت زمانی دارد که از اولین تزریق بیمار گذشته است. در صورت فراموشی دوز شروع دوم، دستورالعمل‌های دوز ارائه شده در جدول 2 را دنبال کنید. جدول 2: مدیریت دوز شروع دوم از دست رفته زمان‌بندی از دست‌رفتن دوز شروع دوم کمتر از 4 هفته از اولین تزریق، دوز شروع دوم 156 میلی‌گرمی را در اسرع وقت در عضله دلتوئید تجویز کنید. تزریق سوم 117 میلی گرمی در عضله دلتوئید یا گلوتئال 5 هفته پس از اولین تزریق (بدون توجه به زمان تزریق دوم) توصیه می شود. پس از آن، دوز ماهانه منظم را در عضله دلتوئید یا گلوتئال از سر بگیرید. 4 تا 7 هفته از اولین تزریق دوز را با دو تزریق 156 میلی گرمی به روش زیر از سر بگیرید: در اسرع وقت تزریق دلتوئید را انجام دهید. 1 هفته بعد، دومین تزریق دلتوئید را انجام دهید. پس از آن، دوز منظم ماهانه را در عضله دلتوئید یا گلوتئال از سر بگیرید. بیش از 7 هفته از اولین تزریق می گذرد. ​​دوز را با شروع توصیه شده مجدداً شروع کنید (به بخش 2.2، جدول 1 مراجعه کنید): یک تزریق دلتوئید 234 میلی گرمی را در روز 1 انجام دهید. یک تزریق دلتوئید 156 میلی گرمی را 1 هفته بعد انجام دهید. پس از آن، دوز ماهانه منظم را در عضله دلتوئید یا گلوتئال از سر بگیرید. مدیریت یک دوز نگهدارنده از دست رفته در صورت فراموشی دوز نگهدارنده دستورالعمل های دوز ارائه شده در جدول 3 را دنبال کنید. جدول 3: مدیریت دوز نگهدارنده از دست رفته زمان دوز از دست رفته دوز نگهدارنده 4 تا 6 هفته از آخرین تزریق دوز منظم ماهانه را در اسرع وقت در دوز ثابت شده قبلی بیمار از سر بگیرید و به دنبال آن تزریق در فواصل ماهانه انجام شود. بیش از 6 هفته تا 6 ماه از آخرین تزریق می گذرد همان دوزی را که بیمار قبلاً در آن تثبیت شده بود از سر بگیرید (مگر اینکه بیمار با دوز 234 میلی گرم تثبیت شده باشد، سپس 2 تزریق اول هر کدام باید 156 میلی گرم باشد) به روش زیر: تزریق دلتوئید را در اسرع وقت انجام دهید. دومین تزریق دلتوئید را 1 هفته بعد با همان دوز انجام دهید. پس از آن، یک ماه پس از تزریق دوم، دوز ثابت شده قبلی را در عضله دلتوئید یا گلوتئال از سر بگیرید. بیش از 6 ماه از آخرین تزریق دوز را با شروع توصیه شده مجدداً شروع کنید (به بخش 2.2، جدول 1 مراجعه کنید): یک تزریق دلتوئید 234 میلی گرمی را در روز اول انجام دهید. یک تزریق دلتوئید 156 میلی گرمی را 1 هفته بعد انجام دهید. پس از آن، یک ماه پس از تزریق دوم، دوز ثابت شده قبلی را در عضله دلتوئید یا گلوتئال از سر بگیرید.

2.4 مصرف با ریسپریدون یا با پالیپریدون خوراکی از آنجایی که پالیپریدون متابولیت فعال اصلی ریسپریدون است، در مصرف INVEGA SUSTENNA با ریسپریدون یا با پالیپریدون خوراکی برای مدت طولانی باید احتیاط کرد. اطلاعات ایمنی مربوط به مصرف همزمان INVEGA SUSTENNA با سایر داروهای ضد روان پریشی محدود است.

2.5 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی INVEGA SUSTENNA به طور سیستماتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه تا کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه [فرمول Cockcroft-Gault])، INVEGA SUSTENNA را با دوز 156 میلی گرم در روز اول درمان و 117 میلی گرم در روز هشتم، هر دو در عضله دلتوئید شروع کنید. دوز نگهدارنده توصیه شده ماهیانه 78 میلی گرم را که در عضله دلتوئید یا گلوتئال تجویز می شود، دنبال کنید. دوز نگهدارنده ماهانه را بر اساس تحمل و/یا اثربخشی در مقادیر 39 میلی گرم، 78 میلی گرم، 117 میلی گرم، یا 156 میلی گرم تنظیم کنید. حداکثر دوز ماهانه 156 میلی گرم برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. INVEGA SUSTENNA در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان با القاء کننده های قوی CYP3A4/P-glycoprotein (P-gp) از استفاده از القا کننده قوی CYP3A4 و/یا P-gp (مانند کاربامازپین، ریفامپین، خارمریم) در فاصله دوز 1 ماهه برای INVEGA، در صورت امکان، خودداری کنید. اگر تجویز یک القاکننده قوی ضروری است، مدیریت بیمار را با استفاده از قرص‌های رهش طولانی پالی پریدون در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 تغییر از سایر داروهای ضد روان پریشی هیچ داده ای به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است که به طور خاص به تغییر بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال اسکیزوافکتیو از سایر داروهای ضد روان پریشی به INVEGA SUSTENNA یا در مورد مصرف همزمان با سایر داروهای ضد روان پریشی رسیدگی کند. تغییر از داروهای ضد روان پریشی خوراکی برای بیمارانی که هرگز پالیپریدون خوراکی یا ریسپریدون خوراکی یا تزریقی مصرف نکرده اند، قبل از شروع درمان با اینوگا SUSTENNA، تحمل باید با پالیپریدون خوراکی یا ریسپریدون خوراکی ایجاد شود. داروهای ضد روان پریشی خوراکی قبلی را می توان در زمان شروع درمان با اینوگا سوستنا به تدریج قطع کرد. شروع توصیه شده INVEGA SUSTENNA با دوز 234 میلی گرم در روز اول درمان و 156 میلی گرم یک هفته بعد است که هر دو در عضله دلتوئید تجویز می شوند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیمارانی که قبلاً با دوزهای مختلف قرص‌های طولانی رهش INVEGA تثبیت شده‌اند، می‌توانند در طول درمان نگهدارنده با دوزهای ماهانه INVEGA SUSTENNA به حالت پایدار مشابه پالیپریدون برسند که در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: دوزهای INVEGA و INVEGA SUSTENNA مورد نیاز برای رسیدن به تماس با پالیپریدون در حالت پایدار مشابه در طول درمان نگهدارنده فرمولاسیون قرص INVEGA با رهش طولانی مدت INVEGA SUSTENNA فرکانس دوز تزریقی یک بار در روز هر 4 هفته یکبار دوز 21234 (میلی گرم) 39-78 تغییر از داروهای ضد روان پریشی تزریقی طولانی اثر برای بیمارانی که هرگز پالیپریدون خوراکی یا خوراکی مصرف نکرده اند. ریسپریدون تزریقی، قبل از شروع درمان با INVEGA SUSTENNA، تحمل باید با پالیپریدون خوراکی یا ریسپریدون خوراکی ایجاد شود. هنگامی که بیمارانی را که در حال حاضر در حالت ثابت هستند روی یک آنتی سایکوتیک تزریقی طولانی اثر تغییر دهید، به جای تزریق برنامه ریزی شده بعدی، درمان با INVEGA SUSTENNA را شروع کنید. سپس INVEGA SUSTENNA باید در فواصل ماهانه ادامه یابد. رژیم دوز شروع یک هفته ای همانطور که در بخش 2.2 توضیح داده شد لازم نیست. برای دوز توصیه شده نگهداری ماهانه به جدول 1 در بالا مراجعه کنید. بر اساس سابقه بالینی قبلی تحمل و/یا اثربخشی، برخی از بیماران ممکن است از دوزهای نگهدارنده کمتر یا بالاتر در قوت های موجود (39 میلی گرم، 78 میلی گرم، 117 میلی گرم، 156 میلی گرم و 234 میلی گرم) بهره مند شوند. قدرت 39 میلی گرم در مطالعه اختلال اسکیزوافکتیو طولانی مدت مورد مطالعه قرار نگرفت. دوزهای نگهدارنده ماهانه را می توان در عضله دلتوئید یا گلوتئال تجویز کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. در صورت قطع مصرف INVEGA SUSTENNA، ویژگی‌های رهش طولانی مدت آن باید در نظر گرفته شود. همانطور که با سایر داروهای ضد روان پریشی توصیه می شود، نیاز به ادامه درمان علائم خارج هرمی (EPS) باید به طور دوره ای مجدداً ارزیابی شود.

2.7 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز هر تزریق باید فقط توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی انجام شود. این کیت حاوی یک سرنگ از پیش پر شده و 2 سوزن ایمنی (یک سوزن 1 ½ اینچ 22 و یک سوزن 1 اینچ 23 گیج) برای تزریق عضلانی است. INVEGA SUSTENNA فقط برای یک بار استفاده است. سرنگ را به شدت به مدت حداقل 10 ثانیه تکان دهید تا از یک سوسپانسیون همگن مطمئن شوید. سوزن مناسب را انتخاب کنید. برای تزریق DELTOID: اگر وزن بیمار کمتر از 90 کیلوگرم است، از سوزن 1 اینچی گیج 23 (سوزن با توپی آبی رنگ) استفاده کنید. اگر وزن بیمار 90 کیلوگرم یا بیشتر است، از سوزن 22 گیج 1 ½ اینچی (سوزن با توپی خاکستری رنگ) استفاده کنید. برای تزریق گلوتئال: بدون توجه به وزن بیمار، از سوزن 22 گیج 1 و نیم اینچی (سوزن با توپی خاکستری رنگ) استفاده کنید. سرنگ را طوری نگه دارید که درپوش نوک آن به سمت بالا باشد. درپوش نوک لاستیکی را با یک حرکت چرخشی ملایم بردارید. کیسه سوزن ایمنی را تا نیمه باز کنید. غلاف سوزن را با استفاده از کیسه لایه بردار پلاستیکی بگیرید. سرنگ را به سمت بالا نگه دارید. سوزن ایمنی را با یک حرکت چرخشی ملایم به سرنگ بچسبانید تا از ترک یا آسیب هاب سوزن جلوگیری کنید. همیشه قبل از تجویز، علائم آسیب یا نشت را بررسی کنید. غلاف سوزن را با یک کشش مستقیم از سوزن دور کنید. غلاف را نچرخانید زیرا ممکن است سوزن از سرنگ شل شود. سرنگ را با سوزن متصل شده در وضعیت عمودی قرار دهید تا هوا خارج شود. با حرکت دادن میله پیستون به سمت جلو، سرنگ را هوادهی کنید. تمام محتویات را به آرامی و به صورت عضلانی در عضله دلتوئید یا گلوتئال انتخاب شده بیمار تزریق کنید. از هیچ مسیر دیگری مدیریت نکنید. پس از اتمام تزریق، از انگشت شست یا انگشت یک دست (h1، h2) یا سطح صاف (h3) برای فعال کردن سیستم محافظت از سوزن استفاده کنید. سیستم محافظت از سوزن با شنیدن صدای "کلیک" به طور کامل فعال می شود. سرنگ را با سوزن به طور مناسب دور بیندازید. h1 h2 h3 شکل شکل شکل شکل شکل شکل h1 h2 h3

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا). (5.2) سندرم بدخیم نورولپتیک: با قطع فوری دارو و نظارت دقیق کنترل شود. (5.3) طولانی شدن QT: از مصرف با داروهایی که فاصله QT را نیز افزایش می دهند و در بیمارانی که فاکتورهای خطر طولانی شدن فاصله QT دارند خودداری کنید. (5.4) دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی دارو را قطع کنید. (5.5) تغییرات متابولیک: از نظر هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن نظارت کنید. (5.6) هیپوتانسیون ارتواستاتیک و سنکوپ: ضربان قلب و فشار خون را کنترل کنید و به بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا عروق مغزی شناخته شده و خطر کم آبی یا سنکوپ هشدار دهید. (5.7) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: انجام شمارش کامل خون (CBC) در بیمارانی که از قبل تعداد گلبول‌های سفید خون پایین (WBC) یا سابقه لکوپنی یا نوتروپنی دارند. در صورت کاهش قابل توجه بالینی WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده، مصرف INVEGA SUSTENNA را در نظر بگیرید. (5.9) هیپرپرولاکتینمی: افزایش پرولاکتین در طول تجویز مزمن رخ می دهد و ادامه می یابد. ( 5.10 ) بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی: هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید. (5.11) تشنج: در بیمارانی که سابقه تشنج دارند یا با شرایطی که آستانه تشنج را پایین می آورند، با احتیاط مصرف شود. (5.12)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که، مشابه داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، درمان با داروهای آنتی سایکوتیک معمولی ممکن است مرگ و میر را افزایش دهد. میزانی که یافته های افزایش مرگ و میر در مطالعات مشاهده ای ممکن است به داروی ضد روان پریشی نسبت داده شود، برخلاف برخی از ویژگی ها (ویژگی های) بیماران، مشخص نیست. INVEGA SUSTENNA برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.2) مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما با ریسپریدون، آریپیپرازول، و اولانزاپین در افراد مسن مبتلا به زوال عقل، بروز واکنش های عضلانی عروق مغزی و عروق مغزی بیشتر بود. حملات) از جمله مرگ و میر در مقایسه با درمان شده با دارونما موضوعات هیچ مطالعه ای در مورد پالیپریدون خوراکی، INVEGA SUSTENNA یا سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش 3 ماهه پالیپریدون پالمیتات در بیماران مسن مبتلا به زوال عقل انجام نشده است. این داروها برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].

5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS)، یک مجموعه علائم بالقوه کشنده، در ارتباط با داروهای ضد روان پریشی از جمله پالیپریدون گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از پرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی از جمله هذیان، و بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک به NMS، فورا INVEGA SUSTENNA را قطع کنید و درمان و نظارت علامتی را انجام دهید.

5.4 طولانی شدن QT پالیپریدون باعث افزایش متوسط ​​فاصله QT (QTc) اصلاح شده می شود. از مصرف پالیپریدون باید در ترکیب با سایر داروهایی که شناخته شده هستند QTc را طولانی‌تر می‌کنند، از جمله کلاس 1A (مانند کینیدین، پروکائین آمید) یا کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول)، داروهای ضد آریتمی، داروهای ضد روان پریشی (مانند کلردازین، کلرپرومازین)، آنتی‌بیوتیک‌ها، پرهیز شود. گاتی فلوکساسین، موکسی فلوکساسین)، یا هر دسته دیگر از داروهایی که باعث طولانی شدن QTc می شوند فاصله همچنین در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی و در بیماران با سابقه آریتمی قلبی باید از مصرف پالیپریدون اجتناب شود. برخی شرایط ممکن است خطر وقوع تورساد د پوینت و/یا مرگ ناگهانی را در ارتباط با استفاده از داروهایی که فاصله QTc را طولانی‌تر می‌کنند، افزایش دهد، از جمله (1) برادی کاردی. (2) هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی؛ (3) مصرف همزمان سایر داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کند. و (4) وجود طولانی شدن مادرزادی فاصله QT. اثرات پالیپریدون خوراکی بر فاصله QT در یک مطالعه دوسوکور، کنترل شده فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم تک دوز)، QT چند مرکزی در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلال اسکیزوافکتیو، و در سه دارونما و کنترل فعال 6 هفته ای، با دوز ثابت بزرگسالان با اشوفیک inff مورد بررسی قرار گرفت. در مطالعه QT (141=n)، دوز 8 میلی‌گرم پالیپریدون خوراکی با رهش فوری (50=n) افزایش میانگین کاهش یافته با دارونما را از پایه در QTcLD 12.3 میلی‌ثانیه (90% فاصله اطمینان (CI: 8.9؛ 15.6) در روز هشتم در ساعت 1.5 بعد از مصرف نشان داد. میانگین اوج غلظت پلاسمایی حالت پایدار برای این دوز 8 میلی گرمی پالیپریدون رهایش فوری (C max ss = 113 نانوگرم در میلی لیتر) بیش از 2 برابر میزان مواجهه مشاهده شده با حداکثر دوز توصیه شده 234 میلی گرم INVEGA SUSTENNA بود که در عضله دلتوئید تجویز شده = 5 ng/ml). در همین مطالعه، دوز 4 میلی‌گرمی از فرمول خوراکی آزادسازی فوری پالیپریدون، که برای آن C max ss = 35 نانوگرم در میلی‌لیتر، افزایش QTcLD کاهش‌یافته با دارونما به میزان 6.8 میلی‌ثانیه (90% فاصله اطمینان (CI: 3.6؛ 10.1) در روز 2-1-دوز را نشان داد. در سه مطالعه اثربخشی با دوز ثابت پالیپریدون خوراکی با رهش طولانی مدت در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، اندازه‌گیری‌های الکتروکاردیوگرام (ECG) انجام‌شده در مقاطع زمانی مختلف نشان داد که تنها یک آزمودنی در گروه 12 میلی‌گرمی پالی‌پریدون خوراکی تغییری بیش از 60 میلی‌ثانیه در یک نقطه زمانی در روز 6 داشت (افزایش 62 میلی‌ثانیه). در چهار مطالعه اثربخشی با دوز ثابت INVEGA SUSTENNA در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و در مطالعه طولانی مدت در افراد مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو، هیچ آزمودنی تغییری در QTcLD بیش از 60 میلی‌ثانیه را تجربه نکرد و هیچ آزمودنی در هر نقطه زمانی QTcLD بیش از 500 میلی‌ثانیه نداشت. در مطالعه نگهدارنده در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، هیچ آزمودنی تغییر QTcLD > 60 میلی‌ثانیه نداشت، و یک آزمودنی دارای مقدار QTcLD 507 میلی‌ثانیه بود (مقدار بازت اصلاح شده QT [QTcB] 483 میلی‌ثانیه). این موضوع اخیر نیز ضربان قلب 45 ضربه در دقیقه داشت.

5.5 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، سندرمی متشکل از حرکات بالقوه غیرقابل برگشت، غیرارادی و دیسکینتیک، ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی ایجاد شود. اگرچه به نظر می رسد شیوع این سندرم در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاترین میزان باشد، نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران به این سندرم مبتلا می شوند. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. به نظر می رسد خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با طول مدت درمان و دوز تجمعی افزایش می یابد. این سندرم می تواند پس از دوره های درمانی نسبتاً کوتاه، حتی در دوزهای کم ایجاد شود. همچنین ممکن است پس از قطع درمان رخ دهد. در صورت قطع درمان ضد روان پریشی، دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. درمان ضد روان پریشی، به خودی خود، ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند)، و احتمالاً روند اصلی را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، INVEGA SUSTENNA باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد بروز دیسکینزی دیررس را به حداقل برساند. درمان ضد روان پریشی مزمن باید به طور کلی برای بیماران در نظر گرفته شود: (1) کسانی که از بیماری مزمنی رنج می‌برند که به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می‌دهد، و (2) که درمان‌های جایگزین، به همان اندازه مؤثر، اما بالقوه کمتر مضر برای آنها در دسترس یا مناسب نیست. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید تا پاسخ بالینی رضایت بخشی ایجاد شود. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت درمان با INVEGA SUSTENNA ظاهر شد، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان با INVEGA SUSTENNA داشته باشند.

5.6 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد همراه بوده است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن است. در حالی که نشان داده شده است که همه داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هایپرگلیسمی و دیابت قندی قند خون و دیابت شیرین، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با تمام داروهای ضد روان پریشی آتیپیک گزارش شده است. این موارد، در بیشتر موارد، در استفاده بالینی پس از بازاریابی و مطالعات اپیدمیولوژیک دیده شده است، نه در کارآزمایی‌های بالینی. هیپرگلیسمی و دیابت در افراد آزمایشی تحت درمان با INVEGA SUSTENNA گزارش شده است. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی را در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهد. بیماران با تشخیص ثابت شده دیابت که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک شروع شده اند، باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، هیپرگلیسمی با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران با وجود قطع داروی مشکوک، نیاز به ادامه درمان ضد دیابت داشتند. داده های تلفیقی از چهار مطالعه کنترل شده با دارونما (یک مطالعه 9 هفته ای و سه مطالعه 13 هفته ای) با دوز ثابت در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: تغییر در گلوکز ناشتا از چهار مطالعه 9 تا 13 هفته‌ای با دوز ثابت با دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی INVEGA SUSTENNA دارونما 39 میلی‌گرم 78 میلی‌گرم 156 میلی‌گرم 234/39 میلی‌گرم، 234 میلی‌گرم/39 میلی‌گرم، تزریق دلتوئید اولیه 25 میلی‌گرم یا 234 میلی‌گرم. میلی گرم هر 4 هفته با تزریق دلتوئید یا گلوتئال. سایر گروه‌های دوز (39 میلی‌گرم، 78 میلی‌گرم و 156 میلی‌گرم) از مطالعاتی هستند که فقط شامل تزریق گلوتئال هستند. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. 234/156 میلی گرم 234/234 میلی گرم میانگین تغییر از سطح پایه (mg/dL) n=367 n=86 n=244 n=238 n=110 n=126 n=115 گلوکز سرم تغییر از پایه -1.3 1.3 183.5-4. بیماران با شیفت گلوکز سرم نرمال به بالا 4.6% 6.3% 6.4% 3.9% 2.5% 7.0% 6.6% (<100 mg/dL تا ≥126 mg/dL) (11/241) (4/64) (16/179) (17/11/173) (5/76) در فارماکوکینتیک و ایمنی طولانی مدت برچسب باز مطالعه در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی که در آن بالاترین دوز موجود (234 میلی گرم) ارزیابی شد، INVEGA SUSTENNA با میانگین تغییر در گلوکز 0.4- میلی گرم در دسی لیتر در هفته 29 (109=n) و +6.8 میلی گرم در دسی لیتر در هفته 53 (100=n) همراه بود. در طول دوره اولیه 25 هفته ای با برچسب باز یک مطالعه طولانی مدت در افراد مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو، INVEGA SUSTENNA با میانگین تغییر در گلوکز 3/5+ mg/dL (518=n) همراه بود. در پایان دوره 15 ماهه دوسوکور بعدی مطالعه، INVEGA SUSTENNA با میانگین تغییر گلوکز 0.3+ mg/dL (n=131) در مقایسه با میانگین تغییر +4.0 mg/dL در گروه دارونما (120=n) همراه بود. دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. داده های تلفیقی از چهار مطالعه کنترل شده با دارونما (یک مطالعه 9 هفته ای و سه مطالعه 13 هفته ای) با دوز ثابت در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6: تغییر در لیپیدهای ناشتا از چهار مطالعه با دوز ثابت 9 تا 13 هفته‌ای با دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی INVEGA SUSTENNA دارونما 39 میلی‌گرم 78 میلی‌گرم 156 میلی‌گرم 234/39 میلی‌گرم، 234/39 میلی‌گرم 234 میلی‌گرم، تزریق اولیه دلتوئید 234 میلی‌گرم یا 234 میلی‌گرم. هر 4 هفته با تزریق دلتوئید یا گلوتئال. سایر گروه‌های دوز (39 میلی‌گرم، 78 میلی‌گرم و 156 میلی‌گرم) از مطالعاتی هستند که فقط شامل تزریق گلوتئال هستند. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. 234/156 میلی گرم 234/234 میلی گرم میانگین تغییر از پایه (mg/dL) کلسترول n=366 n=89 n=244 n=232 n=105 n=119 n=120 تغییر از پایه -6.6 -6.4 -5.8 -5.97 -L. n=275 n=80 n=164 n=141 n=104 n=117 n=108 تغییر از پایه -6.0 -4.8 -5.6 -4.8 0.9 -2.4 5.2 HDL n=286 n=89 n=165 n=1 n=1 تغییر از پایه 0.7 2.1 0.6 0.3 1.5 1.1 0.0 تری گلیسیرید n=366 n=89 n=244 n=232 n=105 n=119 n=120 تغییر از پایه -16.7 7.6 -9.0 -11.5 -14.1 -20.0 11.9 نسبت بیماران با تغییر کلسترول نرمال به بالا 3.2% 2.0% 2.0% 2.1% 0% 7.1% تا 1% ≥240 mg/dL) (7/222) (1/51) (3/147) (3/141) (0/69) (2/65) (6/84) LDL نرمال تا بالا 1.1% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% (100 ≥mg/dL) تا 100 mg/dL (0/29) (0/67) (0/46) (0/41) (0/37) (0/44) HDL نرمال تا پایین 13.8% 14.8% 9.6% 14.2٪ 12.7٪ 10.5٪ 16.0٪ (≥40 میلی گرم در دسی لیتر تا <40 میلی گرم در دسی لیتر) (28/203) (9/61) (11/115) (15/106) (9/71) (8/76) (13/81) تری گلیسیرید 2.6٪ تا 1/6% بالا 7.2% 1.3% 3.7% 10.7% (<150 mg/dL تا 200 mg/dL ≥) (8/221) (3/49) (14/153) (10/139) (1/79) (3/82) (9/84) در یک سوژه باز داروسازی و ایمنی دراز مدت که بالاترین دوز موجود (234 میلی گرم) بود با ارزیابی، میانگین تغییرات مقادیر لیپید از سطح پایه در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7: تغییر در لیپیدهای ناشتا از مطالعه فارماکوکینتیک و ایمنی با برچسب باز طولانی مدت در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی INVEGA SUSTENNA 234 میلی گرم در هفته 29 هفته 53 میانگین تغییر از سطح پایه (mg/dL) کلسترول n=112 n=101.7 LD - تغییر از خط پایه. n=89 تغییر از پایه -2.7 -2.3 HDL n=112 n=98 تغییر از پایه -0.8 -2.6 تری گلیسیرید n=112 n=100 تغییر از پایه 16.2 37.4 میانگین تغییرات نسبت به سطح پایه در مقادیر لیپید در طول دوره اولیه 25 هفته ای و در نقطه پایانی دوره 15 ماهه دوسوکور بعدی در یک مطالعه طولانی مدت در افراد مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: تغییر در لیپیدهای ناشتا از دوره‌های برچسب باز و دوسوکور یک مطالعه طولانی‌مدت در افراد مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو دوره برچسب باز دوره دوسوکور INVEGA SUSTENNA دارونما INVEGA SUSTENNA میانگین تغییر از خط پایه (mg/dLn=29=19 Cholester) تغییر از پایه -3.9 -4.2 2.3 LDL n=198 n=117 n=130 تغییر از پایه -2.7 -2.8 5.9 HDL n=198 n=119 n=131 تغییر از پایه -2.7 -0.9 -0.7 تری گلیسیرید n=198 n=119 n=132 تغییر از پایه 7.0 2.5 -12.3 افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از آنتی سایکوتیک غیر معمول مشاهده شده است. کنترل بالینی وزن توصیه می شود. داده‌های مربوط به میانگین تغییرات وزن بدن و نسبت افراد دارای معیار افزایش وزن ≥ 7 درصد وزن بدن از چهار مطالعه با دوز ثابت (یک 9 هفته و سه 13 هفته)، در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی در جدول 9 ارائه شده است. جدول 9: میانگین تغییر در وزن بدن (کیلوگرم) و نسبت افراد با افزایش ≥ 7٪ در وزن بدن از چهار مطالعه با دوز ثابت 9 تا 13 هفته ای کنترل شده با دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی. تزریق 234 میلی گرم و سپس 39 میلی گرم، 156 میلی گرم یا 234 میلی گرم هر 4 هفته با تزریق دلتوئید یا گلوتئال. سایر گروه‌های دوز (39 میلی‌گرم، 78 میلی‌گرم و 156 میلی‌گرم) از مطالعاتی هستند که فقط شامل تزریق گلوتئال هستند. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. 234/156 میلی گرم 234/234 میلی گرم n=451 n=116 n=280 n=267 n=137 n=144 n=145 وزن (کیلوگرم) تغییر از خط پایه -0.4 0.4 0.8 1.4 0.4 ≤ 0.4 وزن پایه افزایش Gain در 71. 3.3% 6.0% 8.9% 9.0% 5.8% 8.3% 13.1% در یک مطالعه فارماکوکینتیک و ایمنی برچسب باز طولانی مدت که در آن بالاترین دوز موجود (234 میلی گرم) ارزیابی شد، INVEGA SUSTENNA با میانگین تغییر وزن 2.4+ کیلوگرم در هفته همراه بود. 29 (n=134) و +4.3 کیلوگرم در هفته 53 (n=113). در طول دوره اولیه 25 هفته ای با برچسب باز یک مطالعه طولانی مدت در افراد مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو، INVEGA SUSTENNA با میانگین تغییر وزن 2.2+ کیلوگرم همراه بود و 18.4٪ از افراد دارای افزایش وزن بدن ≥ 7٪ (n=653) بودند. در پایان دوره 15 ماهه دوسوکور بعدی مطالعه، INVEGA SUSTENNA با میانگین تغییر وزن 0.2- کیلوگرم همراه بود و 13.0٪ از افراد دارای افزایش وزن بدن ≥ 7٪ (161=n) بودند. میانگین تغییر وزن در گروه دارونما 0.8- کیلوگرم بود و 6.0٪ از افراد افزایش وزن بدن ≥ 7٪ (168=n) داشتند.

5.7 هیپوتانسیون ارتواستاتیک و سنکوپ پالیپریدون به دلیل فعالیت مسدودکننده آلفا آدرنرژیک خود می‌تواند باعث کاهش فشار خون و سنکوپ ارتوستاتیک در برخی از بیماران شود. سنکوپ در کمتر از 1٪ (1293/4) از افراد تحت درمان با INVEGA SUSTENNA در محدوده دوز توصیه شده 39 میلی گرم تا 234 میلی گرم در چهار کارآزمایی با دوز ثابت، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در مقایسه با 0٪ (0/510) از افراد تحت درمان با دارونما گزارش شد. در چهار مطالعه اثربخشی با دوز ثابت در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، افت فشار خون ارتواستاتیک به عنوان یک عارضه جانبی کمتر از 1٪ (2/1293) از افراد تحت درمان با INVEGA SUSTENNA در مقایسه با 0٪ (0/510) با دارونما گزارش شد. بروز افت فشار خون و سنکوپ ارتواستاتیک در مطالعات طولانی مدت در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلال اسکیزوافکتیو مشابه موارد مشاهده شده در مطالعات کوتاه مدت بود. INVEGA SUSTENNA باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (مانند نارسایی قلبی، سابقه انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی، ناهنجاری های هدایتی)، بیماری عروق مغزی، یا شرایطی که بیمار را مستعد افت فشار خون می کند (مانند کم آبی، هیپوولمی، و درمان با داروهای ضد هیپرخونی) با احتیاط مصرف شود. نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک در بیمارانی که در معرض افت فشار خون هستند باید در نظر گرفته شود.

5.8 سقوط خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی با استفاده از داروهای ضد روان پریشی از جمله INVEGA SUSTENNA گزارش شده است که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا سایر آسیب های مرتبط با سقوط شود. برای بیماران، به‌ویژه افراد مسن، با بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، خطر زمین خوردن را هنگام شروع درمان آنتی‌سایکوتیک و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، ارزیابی کنید.

5.9 لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز در کارآزمایی بالینی و/یا تجربه پس از بازاریابی، رویدادهای لکوپنی و نوتروپنی گزارش شده است که به طور موقت مربوط به داروهای ضد روان پریشی، از جمله INVEGA SUSTENNA است. آگرانولوسیتوز نیز گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC)/ تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو. در بیمارانی که سابقه کاهش قابل توجه WBC/ANC از نظر بالینی یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو دارند، در چند ماه اول درمان مرتباً شمارش کامل خون (CBC) انجام دهید. در چنین بیمارانی، قطع مصرف INVEGA SUSTENNA را در اولین نشانه کاهش بالینی قابل توجه در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به نوتروپنی بالینی قابل توجه را از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت درمان کنید. مصرف INVEGA SUSTENNA در بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل < 1000/mm 3) قطع شود و WBC آنها تا زمان بهبودی دنبال شود.

5.10 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده‌های دوپامین D 2 را متضاد می‌کنند، پالیپریدون سطح پرولاکتین را افزایش می‌دهد و این افزایش در طول تجویز مزمن ادامه می‌یابد. پالیپریدون دارای اثر افزایش پرولاکتین مشابه با ریسپریدون است، دارویی که با سطوح بالاتر پرولاکتین نسبت به سایر داروهای ضد روان پریشی همراه است. هیپرپرولاکتینمی، صرف نظر از علت، ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی در بیماران دریافت کننده ترکیبات افزایش دهنده پرولاکتین گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در افراد زن و مرد شود. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های سینه انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً شناسایی شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. افزایش در بروز غده هیپوفیز، غده پستانی و نئوپلازی سلول جزایر پانکراس (آدنوکارسینوم پستان، آدنوم هیپوفیز و پانکراس) در مطالعات سرطان زایی ریسپریدون که در موش و موش انجام شد مشاهده شد [13.1 Toxicology را ببینید]. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بالقوه بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است. داده های پرولاکتین از دو مطالعه طولانی مدت، دوسوکور، کنترل شده با دارونما با INVEGA SUSTENNA در زیر ارائه شده است. یک مطالعه در جمعیتی از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی انجام شد. مطالعه دوم در بیماران مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو بود. اسکیزوفرنی در یک کارآزمایی نگهدارنده طولانی مدت INVEGA SUSTENNA در بیماران اسکیزوفرنی (مطالعه PSY-3001)، به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید، افزایش پرولاکتین به بالاتر از محدوده مرجع (> 18 نانوگرم در میلی لیتر در مردان و بیش از 30 نانوگرم در میلی لیتر در هر مرحله باز نسبت به مرحله باز در زنان، دو برابر شد). در درصد بیشتری از بیماران در گروه INVEGA SUSTENNA نسبت به آنهایی که در گروه دارونما در مردان (51.9٪ در مقابل 29.0٪) و در زنان (50.5٪ در مقابل 42.9٪) بودند. در طول فاز دوسوکور، 4 زن (4.2٪) در گروه INVEGA SUSTENNA عوارض جانبی بالقوه مرتبط با پرولاکتین را تجربه کردند (آمنوره N=2؛ گالاکتوره N=1). قاعدگی نامنظم N=1)، در حالی که 2 زن (2.2٪) در گروه دارونما عوارض جانبی بالقوه مرتبط با پرولاکتین را تجربه کردند (آمنوره N=1؛ درد پستان N=1). یک مرد (0.9٪) در گروه INVEGA SUSTENNA اختلال نعوظ و 1 مرد (0.9٪) در گروه دارونما ژنیکوماستی را تجربه کردند. قبل از فاز دوسوکور (در طول مرحله 33 هفته‌ای باز کارآزمایی نگهدارنده طولانی‌مدت)، میانگین مقادیر پرولاکتین سرم (SD) در ابتدا 14.9 (22.3) نانوگرم در میلی‌لیتر در مردان (N=490) و 35.2 (39.6) ng/mL (35=N=35) در زنان بود. در پایان مرحله برچسب باز، میانگین (SD) مقادیر پرولاکتین 24.7 (22.5) نانوگرم در میلی لیتر در مردان (N = 470) و 59.5 (38.1) نانوگرم در میلی لیتر در زنان (N = 333) بود. در طول مراحل برچسب باز، 49.2 درصد از زنان و 47.7 درصد از مردان، افزایش پرولاکتین بالاتر از محدوده مرجع را نسبت به سطح پایه تجربه کردند، و نسبت بیشتری از زنان در مقایسه با مردان، عوارض جانبی بالقوه مرتبط با پرولاکتین را تجربه کردند (5.3٪ در مقابل 1.8٪). آمنوره (2.5٪) در زنان و هیچ واکنش جانبی بالقوه مرتبط با پرولاکتین در مردان با نرخ بیش از 2٪ مشاهده نشد. اختلال اسکیزوافکتیو در یک کارآزمایی نگهدارنده طولانی مدت INVEGA SUSTENNA در بیماران مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو (مطالعه SCA-3004) به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید، افزایش پرولاکتین به بالاتر از محدوده مرجع (> 13.13 نانوگرم در میلی لیتر در مردان و > 13.13 نانوگرم در میلی لیتر در 7-2 میلی لیتر نسبت به زنان و > 7-2 میلی لیتر نسبت به زنان) سطح پایه در هر زمان در طول فاز 15 ماهه دوسوکور در درصد بالاتری مشاهده شد بیماران در گروه INVEGA SUSTENNA نسبت به گروه دارونما در مردان (55.6% در مقابل 23.2%) و در زنان (44.3% در مقابل 25.0%). در طول مرحله 15 ماهه دوسوکور، 11 زن (13.9٪) در گروه INVEGA SUSTENNA 14 واکنش نامطلوب بالقوه مرتبط با پرولاکتین داشتند (هیپرپرولاکتینمی N=3، پرولاکتین خون افزایش N=4، میل جنسی کاهش N=1، آمنوره N=3). گالاکتوره N=3)، در حالی که 5 زن (5.8٪) در گروه دارونما، 6 واکنش نامطلوب بالقوه مرتبط با پرولاکتین داشتند (هیپرپرولاکتینمی N=2؛ پرولاکتین خون افزایش N=1؛ آمنوره N=2؛ گالاکتوره N=1). شش مرد (7.1%) در گروه INVEGA SUSTENNA 6 عارضه جانبی بالقوه مرتبط با پرولاکتین را تجربه کردند (هیپرپرولاکتینمی N=4؛ میل جنسی کاهش N=1). اختلال نعوظ N=1، در حالی که 1 مرد (1.2%) در گروه دارونما واکنش نامطلوب پرولاکتین خون را افزایش داد. قبل از مرحله 15 ماهه دوسوکور (در طول مرحله 25 هفته ای باز کارآزمایی نگهدارنده طولانی مدت)، میانگین مقادیر پرولاکتین سرم (SD) در ابتدا 14.6 (14.0) نانوگرم در میلی لیتر در مردان (N=352) و 39.1 (NmL30=44.6) Sng بود. در پایان مرحله برچسب باز، میانگین (SD) مقادیر پرولاکتین 32.8 (17.2) نانوگرم در میلی لیتر در مردان (N = 275) و 72.4 (46.5) نانوگرم در میلی لیتر در زنان (N = 239) بود. در طول مرحله برچسب باز، 48.9 درصد از زنان و 53.3 درصد از مردان، افزایش پرولاکتین بالاتر از محدوده مرجع را نسبت به سطح پایه تجربه کردند، و نسبت بیشتری از زنان در مقایسه با مردان، عوارض جانبی بالقوه مرتبط با پرولاکتین را تجربه کردند (10.0٪ در مقابل 9.0٪). آمنوره (5.8٪) و گالاکتوره (2.9٪) در زنان و کاهش میل جنسی (2.8٪) و اختلال نعوظ (2.5٪) در مردان با نرخ بیش از 2٪ مشاهده شد.

5.11 احتمال اختلالات شناختی و حرکتی خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و سرگیجه به‌عنوان واکنش‌های جانبی در افراد تحت درمان با INVEGA SUSTENNA گزارش شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. داروهای ضد روان پریشی، از جمله INVEGA SUSTENNA، این پتانسیل را دارند که قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را مختل کنند. بیماران باید در مورد انجام فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند، مانند کار با ماشین آلات خطرناک یا کار با وسیله نقلیه موتوری، احتیاط کنند، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با پالیپریدون تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد.

5.12 تشنج در چهار مطالعه دوسوکور با دوز ثابت و کنترل شده با دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، کمتر از 1٪ (1/1293) از افراد تحت درمان با INVEGA SUSTENNA در محدوده دوز توصیه شده 39 میلی گرم تا 234 میلی گرم، یک عارضه جانبی از تشنج را تجربه کردند (در مقایسه با افراد 10 درصد، 1/5 ممانعت از تشنج را تجربه کردند). تشنج بزرگ مال مانند سایر داروهای ضد روان پریشی، INVEGA SUSTENNA باید با احتیاط در بیماران با سابقه تشنج یا سایر شرایطی که به طور بالقوه آستانه تشنج را کاهش می دهند، استفاده شود. شرایطی که آستانه تشنج را پایین می‌آورد ممکن است در بیماران 65 سال یا بالاتر شایع‌تر باشد.

5.13 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. INVEGA SUSTENNA و سایر داروهای ضد روان پریشی باید در بیماران در معرض خطر پنومونی آسپیراسیون با احتیاط مصرف شوند.

5.14 پریاپیسم داروهایی با اثرات مسدودکننده آلفا آدرنرژیک گزارش شده است که باعث ایجاد پریاپیسم می شوند. اگرچه هیچ موردی از پریاپیسم در کارآزمایی‌های بالینی با INVEGA SUSTENNA گزارش نشده است، پریاپیسم با پالیپریدون خوراکی طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد.

5.15 اختلال در تنظیم دمای بدن اختلال در توانایی بدن در کاهش دمای مرکزی بدن به عوامل ضد روان پریشی نسبت داده شده است. هنگام تجویز INVEGA SUSTENNA برای بیمارانی که شرایطی را تجربه می کنند که ممکن است به افزایش دمای مرکزی بدن منجر شود، مانند ورزش شدید، قرار گرفتن در معرض گرمای شدید، دریافت همزمان دارو با فعالیت آنتی کولینرژیک، یا در معرض کم آبی بدن، مراقبت مناسب توصیه می شود.

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار می گیرند: افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای مراجعه کنید (5.1)] واکنش‌های جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان‌پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] (5.3) ] طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] دیسکینزی دیررس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] تغییرات متابولیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] افت فشار خون و سنکوپ ارتواستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سقوط ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)، لکوپولوآیت، و لکه‌پولیوزیس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] هیپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] پتانسیل برای شناختی و اختلال حرکتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) ] تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] دیسفاژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) ] هشدارها در تنظیم دمای بدن (5.15) ] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥ 5٪ و حداقل دو برابر بیشتر از دارونما رخ می دهد) تزریق بود. واکنش‌های محل، خواب‌آلودگی/آرام‌بخشی، سرگیجه، آکاتیزیا و اختلال خارج هرمی. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Pharmaceuticals, Inc. در 1-800-526-7736 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. قرار گرفتن در معرض بیمار داده های شرح داده شده در این بخش از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی مشتق شده از مجموع 3817 نفر (تقریباً 1705 مواجهه سال بیمار) مبتلا به اسکیزوفرنی که حداقل یک دوز از INVEGA SUSTENNA در محدوده دوز توصیه شده 39 میلی گرم تا 235 میلی گرم با 235 میلی گرم دریافت کرده اند و یک نفر در مجموع با اسکیزوفرنیا دریافت کرده اند. از بین 3817 آزمودنی تحت درمان با INVEGA SUSTENNA، 1293 مورد INVEGA SUSTENNA در چهار کارآزمایی با دوز ثابت، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (یک مطالعه 9 هفته ای و سه مطالعه 13 هفته ای)، 849 نفر INVEGA SUSTENNA را در 39 روز اولیه در هفته نگهدارنده دریافت کردند. مرحله برچسب باز این مطالعه، که 205 نفر از آنها به دریافت INVEGA SUSTENNA در طول دوره دوسوکور ادامه دادند. مرحله کنترل شده با دارونما این مطالعه [متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 171 روز])، و 1675 INVEGA SUSTENNA را در پنج کارآزمایی کنترل شده غیر دارونما دریافت کردند (سه کارآزمایی مقایسه کننده فعال غیر حقارت، یک مطالعه فارماکوکینتیک و ایمنی برچسب باز طولانی مدت، و یک محل تزریق [دلتوئید-تری گلوتئال]). یکی از مطالعات 13 هفته ای شامل دوز شروع 234 میلی گرم INVEGA SUSTENNA بود که به دنبال آن درمان با 39 میلی گرم، 156 میلی گرم یا 234 میلی گرم هر 4 هفته یکبار بود. ایمنی INVEGA SUSTENNA نیز در یک مطالعه طولانی مدت 15 ماهه که INVEGA SUSTENNA را با درمان‌های آنتی‌سایکوتیک خوراکی انتخاب شده در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی مقایسه کرد، مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 226 نفر INVEGA SUSTENNA را در طول 15 ماه دوره بدون برچسب این مطالعه دریافت کردند. 218 نفر درمان‌های آنتی‌سایکوتیک خوراکی را دریافت کردند. ایمنی INVEGA SUSTENNA مشابه آن چیزی بود که در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی مشاهده شد. ایمنی INVEGA SUSTENNA نیز در یک مطالعه طولانی مدت در افراد بالغ مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 667 نفر INVEGA SUSTENNA را در طول دوره 25 هفته ای اولیه این مطالعه دریافت کردند (متوسط ​​قرار گرفتن در معرض 147 روز). 164 نفر به دریافت INVEGA SUSTENNA در طول دوره 15 ماهه دوسوکور با دارونما این مطالعه (متوسط ​​مواجهه 446 روز) ادامه دادند. عوارض جانبی که بیشتر در گروه INVEGA SUSTENNA نسبت به گروه دارونما رخ داد (اختلاف 2٪ یا بیشتر بین گروه ها) افزایش وزن، نازوفارنژیت، سردرد، هیپرپرولاکتینمی و پیرکسی بود. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، واکنش‌های نامطلوب معمولاً مشاهده شده: شایع ترین (حداقل 5٪ در هر گروه INVEGA SUSTENNA) و احتمالاً مرتبط با دارو (عوارض جانبی که میزان مصرف دارو حداقل دو برابر میزان دارونما است) عوارض جانبی از کارآزمایی های دوسوکور و کنترل شده با دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی عبارت بودند از واکنش های محل تزریق، خواب آلودگی/آرام بخشی، سرگیجه اضافی، سرگیجه و سرگیجه. در مطالعه طولانی مدت دوسوکور و کنترل شده با دارونما در افراد مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو، هیچ رویدادی از عوارض جانبی به این آستانه نرسید. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی: درصد افرادی که به دلیل عوارض جانبی در چهار کارآزمایی اسکیزوفرنی با دوز ثابت، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، درمان را قطع کردند، برای افراد تحت درمان با INVEGA SUSTENNA و دارونما مشابه بود. درصد افرادی که به دلیل عوارض جانبی در دوره باز مطالعه طولانی مدت در افراد مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو، درمان را قطع کردند 7.5٪ بود. در طول دوره دوسوکور و کنترل شده با دارونما آن مطالعه، درصد افرادی که به دلیل عوارض جانبی آن را قطع کردند، به ترتیب در افراد تحت درمان با INVEGA SUSTENNA و 1.8 درصد بود. عوارض جانبی وابسته به دوز: بر اساس داده‌های تلفیقی از چهار کارآزمایی با دوز ثابت، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، از میان عوارض جانبی که با بروز بیش از 2 درصد در افراد تحت درمان با INVEGA SUSTENNA رخ داد، تنها آکاتیزیا با دوز افزایش یافت. هیپرپرولاکتینمی نیز رابطه دوز را نشان داد، اما در افراد تحت درمان با INVEGA SUSTENNA از چهار مطالعه با دوز ثابت، با بروز ≥ 2 درصد رخ نداد. عوارض جانبی که با بروز 2٪ یا بیشتر در بیماران تحت درمان با INVEGA SUSTENNA رخ می دهد: جدول 10 عوارض جانبی گزارش شده در 2% یا بیشتر از افراد تحت درمان با INVEGA SUSTENNA و با نسبت بیشتری نسبت به گروه دارونما مبتلا به اسکیزوفرنی در چهار کارآزمایی با دوز ثابت، دوسوکور و کنترل شده با دارونما فهرست می کند. جدول 10: بروز عوارض جانبی 2% یا بیشتر از بیماران تحت درمان با INVEGA SUSTENNA (و بیشتر از دارونما) مبتلا به اسکیزوفرنی در چهار کارآزمایی با دوز ثابت، دوسوکور، کنترل شده با دارونما. طراحی 39 میلی گرم 78 میلی گرم 156 میلی گرم 234/39 میلی گرم تزریق اولیه دلتوئید 234 میلی گرم به دنبال آن 39 میلی گرم، 156 میلی گرم یا 234 میلی گرم هر 4 هفته با تزریق دلتوئید یا گلوتئال. سایر گروه‌های دوز (39 میلی‌گرم، 78 میلی‌گرم و 156 میلی‌گرم) از مطالعاتی هستند که فقط شامل تزریق گلوتئال هستند. [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.1)] 234/156 میلی گرم 234/234 میلی گرم عوارض جانبی (N=510) (N=130) (N=302) (N=312) (N=160) (N=165) (N=163) درصدها به عدد کامل گرد می شوند. جدول شامل عوارض جانبی است که در 2٪ یا بیشتر از افراد در هر یک از گروه های دوز INVEGA SUSTENNA گزارش شده است و با بروز بیشتر از گروه دارونما رخ داده است. درصد کل افراد با عوارض جانبی 70 75 68 69 63 60 63 اختلالات گوارشی ناراحتی شکم/درد شکم فوقانی 2 2 4 4 1 2 4 اسهال 2 0 3 2 1 2 2 خشکی دهان 11 4 استفاده 1 3 3 2 2 2 دندان درد 1 1 1 3 1 2 3 استفراغ 4 5 4 2 3 2 2 اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق استنی 0 2 1 <1 0 1 1 خستگی 1 1 2 2 1 2 1 واکنش های محل تزریق 2 0 4 6 9 7 10 عفونت ها و هجوم ها نازوفارنژیت 2 0 2 2 4 2 2 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2 2 2 2 1 2 4 عفونت ادراری 1 0 1 <1 1 1 2 بررسی ها افزایش وزن 1 4 4 4 12 اختلالات بافت همبند و عضلانی کمر 2 1 3 1 1 1 سفتی اسکلتی عضلانی 1 1 <1 <1 1 1 2 میالژی 1 2 1 <1 1 0 2 درد در اندام 1 0 2 2 2 3 0 اختلالات سیستم عصبی Akathisia 3 2 2 3 1 5 6 سرگیجه 1 6 2 4 1 4 2 اختلال خارج هرمی 1 5 2 3 1 0 0 سردرد 12 11 11 15 11 7 6 خواب آلودگی/آرام بخشی 3 1 5 7 0 4 اختلالات اگزتراپیرامیدال 5 9 8 5 4 اضطراب 7 8 5 3 5 6 6 کابوس <1 2 0 0 0 0 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 1 2 3 1 0 1 1 اختلالات عروقی فشار خون بالا 1 2 1 1 0 0 0 0 0 بروز SUSTENNA برابر یا کمتر از دارونما بود که در جدول ذکر نشده است، اما شامل موارد زیر بود: سوء هاضمه، اختلال روان پریشی، اسکیزوفرنی و لرزش. اصطلاحات زیر با هم ترکیب شدند: خواب‌آلودگی/آرام‌شدن، حساسیت پستان/درد پستان، ناراحتی شکمی/درد شکمی ناراحتی فوقانی/معده، و تاکی کاردی/تاکی کاردی سینوسی/ضربان قلب افزایش یافت. همه واکنش‌های جانبی مربوط به واکنش محل تزریق جمع‌آوری شدند و در زیر «واکنش‌های محل تزریق» دسته‌بندی می‌شوند. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول ارزیابی کارآزمایی بالینی INVEGA SUSTENNA فهرست زیر شامل واکنش‌ها نمی‌شود: 1) که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب گذاری ذکر شده است، 2) که علت دارویی برای آنها از راه دور بوده است، 3) آنقدر عمومی هستند که غیر اطلاعاتی هستند، یا 4) که در نظر گرفته نشده اند که پیامدهای بالینی قابل توجهی دارند. اختلالات قلبی: بلوک دهلیزی درجه یک، برادی کاردی، بلوک شاخه ای، تپش قلب، سندرم تاکی کاردی ارتواستاتیک وضعیتی، تاکی کاردی اختلالات گوش و لابیرنت: سرگیجه اختلالات چشم: اختلال حرکت چشم، چرخش چشم، بحران چشمی، تاری دید اختلالات گوارشی، یبوست، یبوست، یبوست. اختلالات سیستم ایمنی: بررسی حساسیت بیش از حد: افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها، هیپرانسولینمی، افزایش اشتها اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، سفتی مفاصل، سفتی عضلانی، اسپاسم عضلانی، سفتی عضلانی، انقباض عضلانی، سفتی گردن اختلالات سیستم عصبی: برادی‌کینزی، تصادف عروق مغزی، سفتی چرخ دنده، تشنج، سرگیجه وضعیتی، آب‌ریزش آب دهان، دیس‌آرتریوما، دیس‌آرتریوما، دیسکی‌هار دیستونی، پارکینسونیسم، بیش فعالی روانی حرکتی، سنکوپ اختلالات روانی: بی خوابی، کاهش میل جنسی، بی قراری اختلالات دستگاه تناسلی و پستان: آمنوره، ترشح سینه، بزرگ شدن سینه/تورم سینه، حساسیت سینه/درد سینه، اختلال انزال، اختلال نعوظ، گالاکتوره، ژنیکوماستی، اختلالات قاعدگی، اختلالات قاعدگی، قاعدگی اختلالات قفسه سینه و مدیاستن: احتقان بینی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: فوران دارویی، خارش، خارش عمومی، بثورات پوستی، کهیر تفاوت های دموگرافیک بررسی زیر گروه های جمعیت در کارآزمایی های دوسوکور کنترل شده با دارونما هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در ایمنی بر اساس سن، جنسیت یا نژاد به تنهایی نشان نداد. با این حال، تعداد کمی از افراد 65 سال و بالاتر وجود دارد. علائم خارج هرمی (EPS) داده های ادغام شده از دو کارآزمایی دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 13 هفته ای با دوز ثابت در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی، اطلاعاتی را در مورد EPS ارائه کرد. چندین روش برای اندازه گیری EPS استفاده شد: (1) نمره جهانی Simpson-Angus که به طور گسترده پارکینسونیسم را ارزیابی می کند، (2) امتیاز رتبه بندی بالینی جهانی بارنز آکاتیزیا که آکاتیزیا را ارزیابی می کند، (3) نمرات مقیاس حرکت غیرارادی غیرطبیعی که دیسکینزی را ارزیابی می کند، و (4) استفاده از داروهای آنتی کولینرژیک (5) و گزارشات ضد انعقاد خونی (T11) برای درمان EPS. از EPS (جدول 12). جدول 11: علائم اکستراپیرامیدال (EPS) ارزیابی شده بر اساس میزان بروز مقیاس‌های رتبه‌بندی و استفاده از داروهای آنتی کولینرژیک - مطالعات اسکیزوفرنی در بزرگسالان درصد افراد مقیاس INVEGA SUSTENNA دارونما (N=262) 39 میلی‌گرم (N=130) 72 میلی‌گرم (N=130) برای پارک 28=28 پارکینسونیسم، درصد افراد با نمره کل Simpson-Angus > 0.3 در نقطه پایانی (نمره کل به عنوان مجموع نمره کل موارد تعریف می شود تقسیم بر تعداد آیتم ها) 9 12 10 6 آکاتیزیا برای آکاتیزیا، درصد افراد دارای امتیاز جهانی مقیاس رتبه بندی بارنز آکاتیزیا ≥ 2 در نقطه پایانی 5 5 6 5 دیسکینزی برای دیسکینزی، درصد افراد دارای امتیاز ≥ 3 در هر یک از 7 مورد اول یا هر یک از 7 مورد اول ≥ یک امتیاز مقیاس حرکت غیر ارادی غیر طبیعی در نقطه پایانی 3 4 6 4 استفاده از آنتی کولینرژیک داروها درصد افراد دریافت کننده داروهای آنتی کولینرژیک برای درمان EPS 12 10 12 11 جدول 12: علائم خارج هرمی (EPS) مرتبط با اصطلاح ترجیحی MedDRA - مطالعات اسکیزوفرنی در بزرگسالان درصد افراد INVEGA SUSTENNA Place29 = 3 SUSTENNA (N=130) 78 میلی گرم (N=223) 156 میلی گرم (N=228) گروه پارکینسونیسم شامل: اختلال خارج هرمی، هیپرتونی، سفتی اسکلتی عضلانی، پارکینسونیسم، ترشح آب دهان، رخساره های پوشانده، سفتی عضلانی، هیپوکینزی گروه هیپرکینزی شامل: آکاتیزیا، سندرم پاهای بیقرار، بی قراری گروه دیسکینزی شامل: دیسکینزی، کرئوآتتوز، دیسکینزیا، دیستوکنیوزیس عضلانی، دیسکیوزیس عضلانی است. دیستونی، اسپاسم عضلانی درصد کلی افراد مبتلا به عوارض جانبی مرتبط با EPS 10 12 11 11 پارکینسونیسم 5 6 6 4 هیپرکینزی 2 2 2 4 لرزش 3 2 2 3 دیسکینزی 1 2 3 1 دیستونی 0 1 1 2 نتایج در تمام مراحل تری‌سوفی یافته های قابل مقایسه را به نمایش گذاشت. در کارآزمایی 9 هفته‌ای، دوز ثابت، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، نسبت پارکینسونیسم و آکاتیزیا که بر اساس مقیاس‌های میزان بروز ارزیابی شدند، در گروه 156 میلی‌گرمی INVEGA SUSTENNA (به ترتیب 18 و 11 درصد) بیشتر از گروه INVEGA 8 mg و 5 درصد SUSTENNA (به ترتیب 18 درصد و 11 درصد) بود. (به ترتیب 7 و 4 درصد). در مطالعه 13 هفته ای در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی که شامل دوز اولیه 234 میلی گرم بود، بروز هر EPS مشابه با گروه دارونما (8٪) بود، اما الگوی وابسته به دوز را با 6٪، 10٪ و 11٪ در INVEGA SUSTENNA mg/39، 25،25، mg/39 و mg/41، 10 و 10 نشان داد. گروه های 234/234 میلی گرم، به ترتیب. هیپرکینزی شایع ترین دسته از عوارض جانبی مرتبط با EPS در این مطالعه بود و با نرخ مشابهی بین گروه های دارونما (4.9٪) و INVEGA SUSTENNA 234/156 میلی گرم (4.8٪) و 234/234 میلی گرم (5.5٪) گزارش شد، اما با نرخ کمتر در گروه 234.39 میلی گرم (39/234٪). در مطالعه طولانی مدت در افراد مبتلا به اختلال اسکیزوافکتیو، EPS در طول ۲۵ هفته درمان با برچسب باز INVEGA SUSTENNA شامل هیپرکینزی (12.3٪)، پارکینسونیسم (8.7٪)، لرزش (3.4٪)، دیسکینزی (2.5٪) و دیستونی (2.1٪) گزارش شد. در طول درمان 15 ماهه دوسوکور، بروز هر EPS مشابه با گروه دارونما بود (به ترتیب 8.5% و 7.1%). شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با EPS اورژانسی درمان (بیش از 2%) در هر گروه درمانی در مرحله دوسوکور مطالعه (INVEGA SUSTENNA در مقابل دارونما) هیپرکینزی (3.7% در مقابل 2.9%)، پارکینسونیسم (3.0% در مقابل 1.8%) و لرزش (1.2% در مقابل 1.2%) بود. دیستونی علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سمت سفتی گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر ابتلا به دیستونی حاد در مردان و گروه های سنی جوان تر مشاهده می شود. ارزیابی درد و واکنش‌های موضعی تزریق در داده‌های تلفیقی از دو کارآزمایی 13 هفته‌ای، با دوز ثابت، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، میانگین شدت درد تزریق گزارش‌شده توسط آزمودنی‌ها با استفاده از مقیاس آنالوگ بصری (0 = بدون درد در تمام گروه‌های درمان بدون درد، به‌طور قابل‌توجهی به 10 کاهش یافت) تزریق (دارونما: 10.9 تا 9.8؛ 39 میلی گرم: 10.3 تا 7.7; 78 میلی گرم: 10.0 تا 9.2; 156 میلی گرم: 11.1 تا 8.8). نتایج حاصل از کارآزمایی 9 هفته ای، دوز ثابت، دوسوکور، کارآزمایی کنترل شده با دارونما و مرحله دوسوکور کارآزمایی نگهداری، یافته های قابل مقایسه ای را نشان دادند. در مطالعه 13 هفته‌ای شامل دوز شروع 234 میلی‌گرم در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، بروز سفتی، قرمزی یا تورم، همانطور که توسط پرسنل مطالعه نابینا ارزیابی شد، نادر بود، عموماً خفیف بود، در طول زمان کاهش یافت و از نظر بروز مشابه بین گروه‌های INVEGA SUSTENNA و مکان‌بو بود. رتبه بندی درد تزریق برای گروه دارونما و INVEGA SUSTENNA مشابه بود. ارزیابی‌های محقق از محل تزریق پس از اولین تزریق از نظر قرمزی، تورم، سفتی و درد برای 69 تا 100 درصد از افراد در هر دو گروه INVEGA SUSTENNA و دارونما وجود نداشت. در روز 92، محققین عدم وجود قرمزی، تورم، سفتی و درد را در 95 تا 100 درصد افراد در هر دو گروه INVEGA SUSTENNA و دارونما ارزیابی کردند. عوارض جانبی اضافی گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی با پالیپریدون خوراکی فهرستی از عوارض جانبی اضافی که در کارآزمایی‌های بالینی با پالیپریدون خوراکی گزارش شده‌اند: اختلالات قلبی: بلوک شاخه چپ، آریتمی سینوسی اختلالات گوارشی: درد شکمی، اختلالات کلی در محل مصرف و انسداد روده کوچک: ادم، ادم محیطی اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتیک عفونت ها و آلودگی ها: رینیت اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: درد عضلانی-اسکلتی، تورتیکولی، تریسموس اختلالات سیستم عصبی: تشنج بزرگ، راه رفتن پارکینسون، اختلالات خواب گذرا، اختلالات ایسکمیک مجدد پستان گرفتگی سینه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: درد حلق و حلق، پنومونی آسپیراسیون اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: بثورات پاپولار اختلالات عروقی: افت فشار خون، ایسکمی 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید داروی پاپول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: آنژیوادم، کاتاتونی، ایلئوس، خواب‌آلودگی، تورم زبان، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک، بی‌اختیاری ادراری، و. مواردی از واکنش آنافیلاکتیک پس از تزریق با INVEGA SUSTENNA در طول تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که قبلا ریسپریدون خوراکی یا پالیپریدون خوراکی را تحمل کرده اند گزارش شده است. پالیپریدون متابولیت فعال اصلی ریسپریدون است. واکنش های نامطلوب گزارش شده با ریسپریدون خوراکی و ریسپریدون تزریقی طولانی اثر را می توان در بخش واکنش های نامطلوب (6) درج بسته بندی آن محصولات یافت.

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله INVEGA SUSTENNA قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی غیر معمول به شماره 1-866-961-2388 یا به صورت آنلاین در http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک بعد از زایمان قرار دارند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). به طور کلی، داده های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد زنان باردار که در معرض پالیپریدون قرار گرفته اند، خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ثابت نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده و قرار گرفتن در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله INVEGA SUSTENNA، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). پالیپریدون در افراد بالغ تا 126 روز پس از تجویز تک دوز INVEGA SUSTENNA در پلاسما شناسایی شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و اهمیت بالینی INVEGA SUSTENNA که قبل از بارداری یا هر زمانی در دوران بارداری تجویز شده است مشخص نیست. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که موش‌های باردار پالیپریدون پالمیتات را به صورت عضلانی در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای حداکثر 10 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 234 میلی‌گرم پالیپریدون بر اساس سطح بدن در میلی‌گرم بر متر مربع تزریق کردند، هیچ اثر درمانی بر روی فرزندان مشاهده نشد. هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با پالی‌پریدون خوراکی با حداکثر 8 برابر MRHD 12 میلی‌گرم پالی‌پریدون بر اساس سطح بدن بر اساس mg/m2 سطح بدن تحت درمان قرار گرفتند، در ناهنجاری‌های جنینی هیچ افزایشی مشاهده نشد. مطالعات سمیت تولید مثل اضافی با ریسپریدون خوراکی انجام شد که به طور گسترده به پالیپریدون تبدیل می شود (به داده های حیوانی مراجعه کنید). ملاحظات بالینی خطر ابتلا مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری خطر اسکیزوفرنی درمان نشده برای مادر از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی وجود دارد. اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی از جمله INVEGA SUSTENNA قرار گرفته اند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. نوزادانی را که علائم خارج هرمی و/یا ترک نشان می دهند را تحت نظر داشته باشید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات مشاهده ای، ثبت تولد، و گزارش های موردی در مورد استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دوران بارداری، ارتباط واضحی با داروهای ضد روان پریشی و نقایص مادرزادی عمده گزارش نمی دهند. یک مطالعه مشاهده ای آینده نگر شامل 6 زن تحت درمان با ریسپریدون، ترکیب اصلی پالیپریدون، عبور جفتی ریسپریدون و پالیپریدون را نشان داد. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر از پایگاه داده Medicaid روی 9258 زن که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته بودند، افزایش خطر کلی برای نقایص مادرزادی عمده را نشان نداد. افزایش اندکی در خطر نقایص مادرزادی اصلی (RR= 1.26، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02-1.56) و ناهنجاری های قلبی (RR=1.26، 95% فاصله اطمینان 0.88-1.81) در زیرگروهی متشکل از 1566 زن که در طول بارداری در معرض ترکیب والد تری تون، تری پریدیستر، پالیپریدم قرار گرفتند. با این حال، هیچ مکانیسم عمل برای توضیح تفاوت در نرخ ناهنجاری وجود دارد. داده های حیوانی هنگامی که موش های باردار به صورت عضلانی با سوسپانسیون تزریقی پالیپریدون پالمیتات طولانی رهش در طول دوره ارگانوژنز با دوزهای تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم، که 10 برابر MRHD 234 میلی گرم بر متر سطح بدن بر اساس پالیپریدون سطح بدن است، هیچ اثر مرتبط با درمان بر روی فرزندان مشاهده نشد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ افزایشی در ناهنجاری‌های جنینی مشاهده نشد که موش‌ها و خرگوش‌های باردار به صورت خوراکی با پالیپریدون در طول دوره اندام‌زایی با حداکثر 8 برابر MRHD 12 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن میلی‌گرم بر متر مربع درمان شدند. مطالعات سمیت تولید مثل اضافی با ریسپریدون خوراکی انجام شد که به طور گسترده ای به پالیپریدون تبدیل می شود. شکاف کام در فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با ریسپریدون با 3 تا 4 برابر MRHD 16 میلی‌گرم بر اساس mg/m2 سطح بدن مشاهده شد. سمیت مادری در 4 برابر MHRD رخ داده است. هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در مطالعات سمیت رشد جنینی و جنینی با ریسپریدون در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای تا 6 برابر MRHD 16 میلی‌گرم ریسپریدون بر اساس سطح بدن میلی‌گرم در متر مربع وجود نداشت. هنگامی که فرزندان موش های باردار تحت درمان با ریسپریدون با 0.6 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 به بزرگسالی رسیدند، یادگیری مختل شد. افزایش مرگ سلول های عصبی در مغز جنین فرزندان موش های باردار تحت درمان با 0.5 تا 1.2 برابر MRHD رخ داد. رشد و نمو پس از تولد فرزندان به تعویق افتاد. در مطالعات تولید مثل موش با ریسپریدون، مرگ و میر نوزادان در دوزهای خوراکی کمتر از MRHD ریسپریدون بر اساس mg/m2 سطح بدن رخ داد. مشخص نیست که آیا این مرگ و میرها به دلیل تأثیر مستقیم بر روی جنین ها یا نوزادان بوده است یا به تأثیرات روی سدها (به درج بسته RISPERDAL مراجعه کنید).

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدودی از ادبیات منتشر شده وجود پالیپریدون را در شیر مادر گزارش می دهد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات بر روی نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، عدم رشد، لرزش و علائم خارج هرمی (لرزش و حرکات غیرطبیعی ماهیچه‌ها) در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند در معرض ترکیب اصلی پالیپریدون، ریسپریدون، وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). پالیپریدون در افراد بالغ تا 126 روز پس از تجویز تک دوز INVEGA SUSTENNA در پلاسما مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، و اهمیت بالینی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود مشخص نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به INVEGA SUSTENNA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از INVEGA SUSTENNA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض INVEGA SUSTENNA قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی بیش از حد، عدم رشد، لرزش و علائم خارج هرمی (لرزش و حرکات غیرطبیعی عضلات) تحت نظر باشند.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس عملکرد فارماکولوژیک پالیپریدون (آنتاگونیسم گیرنده D2)، درمان با INVEGA SUSTENNA ممکن است منجر به افزایش سطح پرولاکتین سرم شود که ممکن است منجر به کاهش برگشت پذیر در باروری در زنان شود. ].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی INVEGA SUSTENNA در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. مطالعات حیوانی نوجوان در مطالعه‌ای که در آن موش‌های صحرایی نوجوان از روزهای 24 تا 73 سالگی با پالیپریدون خوراکی درمان شدند، یک اختلال برگشت‌پذیر در عملکرد در آزمون یادگیری و حافظه مشاهده شد، فقط در ماده‌ها، با دوز 0.63 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، که باعث ایجاد سطوح پلاسمایی مشابه با سطوح پلاسمایی (AUC) شد. 12 میلی گرم در روز هیچ اثر ثابت دیگری بر رشد عصبی-رفتاری یا تولید مثلی تا بالاترین دوز آزمایش شده (2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد که سطوح پلاسمایی پالیپریدون را 2 تا 3 برابر نوجوانان تولید کرد. سگ های جوان به مدت 40 هفته با ریسپریدون خوراکی تحت درمان قرار گرفتند که به طور گسترده در حیوانات و انسان ها به پالیپریدون متابولیزه می شود، با دوزهای 0.31، 1.25 یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز. کاهش طول و تراکم استخوان با دوز بدون تأثیر mg/kg/day 31/0 مشاهده شد که باعث ایجاد سطوح پلاسمایی (AUC) ریسپریدون به علاوه پالیپریدون شد که مشابه آنهایی بود که در کودکان و نوجوانان دریافت کننده MRHD ریسپریدون بود. علاوه بر این، تاخیر در بلوغ جنسی در تمام دوزها در مردان و زنان مشاهده شد. اثرات فوق برگشت پذیری کمی را در زنان پس از یک دوره بهبودی بدون دارو 12 هفته ای نشان داد. اثرات طولانی مدت INVEGA SUSTENNA بر رشد و بلوغ جنسی در کودکان و نوجوانان به طور کامل ارزیابی نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی INVEGA SUSTENNA تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و کلیرانس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که باید دوزهای کاهش یافته دریافت کنند. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، دوز را بر اساس عملکرد کلیه تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی استفاده از INVEGA SUSTENNA در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (کلیرانس کراتینین < 50 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود. کاهش دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین ≥ 50 میلی لیتر در دقیقه تا کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه) توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی INVEGA SUSTENNA در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. بر اساس یک مطالعه با پالیپریدون خوراکی، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. پالیپریدون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون یا دمانس بادی لوی بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون یا دمانس با بدن لوی می توانند حساسیت بیشتری به INVEGA SUSTENNA را تجربه کنند. تظاهرات می تواند شامل گیجی، انسداد، بی ثباتی وضعیتی همراه با افتادن های مکرر، علائم خارج هرمی و علائم بالینی منطبق با سندرم بدخیم نورولپتیک باشد.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که پیامدهای بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی غیر معمول از جمله INVEGA SUSTENNA قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی غیر معمول به شماره 1-866-961-2388 یا به صورت آنلاین در http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک بعد از زایمان قرار دارند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). به طور کلی، داده های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد زنان باردار که در معرض پالیپریدون قرار گرفته اند، خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ثابت نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده و قرار گرفتن در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله INVEGA SUSTENNA، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). پالیپریدون در افراد بالغ تا 126 روز پس از تجویز تک دوز INVEGA SUSTENNA در پلاسما شناسایی شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و اهمیت بالینی INVEGA SUSTENNA که قبل از بارداری یا هر زمانی در دوران بارداری تجویز شده است مشخص نیست. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که موش‌های باردار پالیپریدون پالمیتات را به صورت عضلانی در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای حداکثر 10 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 234 میلی‌گرم پالیپریدون بر اساس سطح بدن در میلی‌گرم بر متر مربع تزریق کردند، هیچ اثر درمانی بر روی فرزندان مشاهده نشد. هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با پالی‌پریدون خوراکی با حداکثر 8 برابر MRHD 12 میلی‌گرم پالی‌پریدون بر اساس سطح بدن بر اساس mg/m2 سطح بدن تحت درمان قرار گرفتند، در ناهنجاری‌های جنینی هیچ افزایشی مشاهده نشد. مطالعات سمیت تولید مثل اضافی با ریسپریدون خوراکی انجام شد که به طور گسترده به پالیپریدون تبدیل می شود (به داده های حیوانی مراجعه کنید). ملاحظات بالینی خطر ابتلا مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری خطر اسکیزوفرنی درمان نشده برای مادر از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی وجود دارد. اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی از جمله INVEGA SUSTENNA قرار گرفته اند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. نوزادانی را که علائم خارج هرمی و/یا ترک نشان می دهند را تحت نظر داشته باشید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات مشاهده ای، ثبت تولد، و گزارش های موردی در مورد استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دوران بارداری، ارتباط واضحی با داروهای ضد روان پریشی و نقایص مادرزادی عمده گزارش نمی دهند. یک مطالعه مشاهده ای آینده نگر شامل 6 زن تحت درمان با ریسپریدون، ترکیب اصلی پالیپریدون، عبور جفتی ریسپریدون و پالیپریدون را نشان داد. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر از پایگاه داده Medicaid روی 9258 زن که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته بودند، افزایش خطر کلی برای نقایص مادرزادی عمده را نشان نداد. افزایش اندکی در خطر نقایص مادرزادی اصلی (RR= 1.26، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02-1.56) و ناهنجاری های قلبی (RR=1.26، 95% فاصله اطمینان 0.88-1.81) در زیرگروهی متشکل از 1566 زن که در طول بارداری در معرض ترکیب والد تری تون، تری پریدیستر، پالیپریدم قرار گرفتند. با این حال، هیچ مکانیسم عمل برای توضیح تفاوت در نرخ ناهنجاری وجود دارد. داده های حیوانی هنگامی که موش های باردار به صورت عضلانی با سوسپانسیون تزریقی پالیپریدون پالمیتات طولانی رهش در طول دوره ارگانوژنز با دوزهای تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم، که 10 برابر MRHD 234 میلی گرم بر متر سطح بدن بر اساس پالیپریدون سطح بدن است، هیچ اثر مرتبط با درمان بر روی فرزندان مشاهده نشد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ افزایشی در ناهنجاری‌های جنینی مشاهده نشد که موش‌ها و خرگوش‌های باردار به صورت خوراکی با پالیپریدون در طول دوره اندام‌زایی با حداکثر 8 برابر MRHD 12 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن میلی‌گرم بر متر مربع درمان شدند. مطالعات سمیت تولید مثل اضافی با ریسپریدون خوراکی انجام شد که به طور گسترده ای به پالیپریدون تبدیل می شود. شکاف کام در فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با ریسپریدون با 3 تا 4 برابر MRHD 16 میلی‌گرم بر اساس mg/m2 سطح بدن مشاهده شد. سمیت مادری در 4 برابر MHRD رخ داده است. هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته در مطالعات سمیت رشد جنینی و جنینی با ریسپریدون در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای تا 6 برابر MRHD 16 میلی‌گرم ریسپریدون بر اساس سطح بدن میلی‌گرم در متر مربع وجود نداشت. هنگامی که فرزندان موش های باردار تحت درمان با ریسپریدون با 0.6 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 به بزرگسالی رسیدند، یادگیری مختل شد. افزایش مرگ سلول های عصبی در مغز جنین فرزندان موش های باردار تحت درمان با 0.5 تا 1.2 برابر MRHD رخ داد. رشد و نمو پس از تولد فرزندان به تعویق افتاد. در مطالعات تولید مثل موش با ریسپریدون، مرگ و میر نوزادان در دوزهای خوراکی کمتر از MRHD ریسپریدون بر اساس mg/m2 سطح بدن رخ داد. مشخص نیست که آیا این مرگ و میرها به دلیل تأثیر مستقیم بر روی جنین ها یا نوزادان بوده است یا به تأثیرات روی سدها (به درج بسته RISPERDAL مراجعه کنید).

به بیماران توصیه کنید در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن در طول درمان با INVEGA SUSTENNA به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. به بیماران توصیه کنید که INVEGA SUSTENNA ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزاد شود. به بیماران توصیه کنید که یک دفتر ثبت بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض INVEGA SUSTENNA قرار گرفته اند، بررسی می کند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر پالمیتات پالیپریدون به پالیپریدون هیدرولیز می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پالیپریدون متابولیت فعال اصلی ریسپریدون است. مکانیسم اثر پالیپریدون نامشخص است. با این حال، اثر درمانی دارو در اسکیزوفرنی می‌تواند از طریق ترکیبی از تضاد گیرنده دوپامین مرکزی نوع 2 (D2) و سروتونین نوع 2 (5HT2A) انجام شود.

12.2 فارماکودینامیک در شرایط آزمایشگاهی، پالیپریدون به عنوان یک آنتاگونیست در گیرنده های دوپامین نوع 2 (D 2 ) مرکزی و سروتونین نوع 2 (5HT 2A ) با پیوندهای پیوندی (مقادیر Ki) 1.6-2.8 nM برای گیرنده های D2-15HnT و 0.2-1. پالیپریدون همچنین به عنوان یک آنتاگونیست در گیرنده های آدرنرژیک هیستامین H 1 و α 1 و α 2 با پیوندهای پیوندی 32 نانومولار، 4 نانومولار، 17 نانومولار فعال است. پالیپریدون هیچ تمایلی به گیرنده های موسکارینی کولینرژیک یا β 1 - و β 2 - آدرنرژیک ندارد. فعالیت دارویی انانتیومرهای (+)- و (-)- پالیپریدون از نظر کیفی و کمی مشابه است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب و توزیع به دلیل حلالیت بسیار کم در آب، فرمول 1 ماهه پالیپریدون پالمیتات پس از تزریق عضلانی قبل از هیدرولیز شدن به پالیپریدون و جذب در گردش خون سیستمیک، به آرامی حل می شود. پس از یک دوز عضلانی، غلظت پلاسمایی پالیپریدون به تدریج افزایش می یابد تا به حداکثر غلظت پلاسمایی در حد متوسط ​​Tmax 13 روز برسد. انتشار دارو از روز اول شروع می شود و تا 126 روز ادامه دارد. پس از تزریق عضلانی تک دوز (39 میلی گرم تا 234 میلی گرم) در عضله دلتوئید، به طور متوسط ​​Cmax 28 درصد بالاتر در مقایسه با تزریق در عضله گلوتئال مشاهده شد. دو تزریق اولیه دلتوئید داخل عضلانی 234 میلی گرم در روز 1 و 156 میلی گرم در روز 8 به دستیابی سریع به غلظت های درمانی کمک می کند. مشخصات انتشار و رژیم دوز INVEGA SUSTENNA منجر به غلظت‌های درمانی پایدار می‌شود. AUC پالیپریدون پس از تجویز INVEGA SUSTENNA متناسب با دوز در محدوده دوز 39-234 میلی گرم و کمتر از متناسب با دوز برای C max برای دوزهای بیش از 78 میلی گرم بود. میانگین اوج حالت پایدار: نسبت پایین برای دوز 156 میلی گرم INVEGA SUSTENNA 1.8 پس از تجویز گلوتئال و 2.2 پس از تجویز دلتوئید بود. پس از تجویز پالیپریدون پالمیتات، انانتیومرهای (+) و (-) پالیپریدون اینترکانورت می کنند که به نسبت AUC (+) به (-) تقریباً 1.6-1.8 می رسد. بر اساس تجزیه و تحلیل جمعیت، حجم ظاهری توزیع پالیپریدون 391 لیتر است. اتصال پالیپریدون راسمیک به پروتئین پلاسما 74 درصد است. متابولیسم و ​​دفع در یک مطالعه با 14 C-paliperidon خوراکی، یک هفته پس از تجویز یک دوز خوراکی 1 mg رهش فوری 14 C-paliperidone، 59٪ از دوز بدون تغییر در ادرار دفع شد، که نشان می دهد پالیپریدون متابولیزه نمی شود. تقریباً 80٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و 11٪ در مدفوع بازیابی شد. چهار مسیر متابولیک در داخل بدن شناسایی شده است که هیچ کدام بیش از 10 درصد دوز را تشکیل نمی دهند: دالکیلاسیون، هیدروکسیلاسیون، هیدروژن زدایی و بریدگی بنزیزوکسازول. اگرچه مطالعات آزمایشگاهی نقش CYP2D6 و CYP3A4 را در متابولیسم پالیپریدون پیشنهاد کردند، هیچ شواهدی در داخل بدن وجود ندارد که نشان دهد این ایزوآنزیم ها نقش مهمی در متابولیسم پالیپریدون دارند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که هیچ تفاوت قابل‌توجهی در ترخیص کالا از گمرک ظاهری پالیپریدون پس از تجویز پالیپریدون خوراکی بین متابولایزرهای گسترده و متابولیزورهای ضعیف سوبستراهای CYP2D6 وجود ندارد. متوسط ​​نیمه عمر ظاهری پالیپریدون پس از تجویز تک دوز INVEGA SUSTENNA در محدوده دوز 39 تا 234 میلی گرم از 25 روز تا 49 روز متغیر بود. پالیپریدون پالمیتات طولانی اثر در مقابل پالیپریدون با رهش طولانی مدت INVEGA SUSTENNA برای تحویل پالیپریدون در یک دوره ماهانه طراحی شده است در حالی که پالیپریدون خوراکی طولانی رهش به صورت روزانه تجویز می شود. رژیم شروع برای INVEGA SUSTENNA (234 میلی‌گرم/156 میلی‌گرم در عضله دلتوئید در روز 1/روز 8) برای دستیابی سریع به غلظت پالیپریدون در حالت پایدار در هنگام شروع درمان بدون استفاده از مکمل خوراکی طراحی شده بود. به طور کلی، سطح کلی شروع پلاسمایی با INVEGA SUSTENNA در محدوده مواجهه مشاهده شده با 6 تا 12 میلی گرم پالیپریدون خوراکی طولانی رهش بود. استفاده از رژیم شروع INVEGA SUSTENNA به بیماران این امکان را داد که در این پنجره مواجهه 6 تا 12 میلی گرمی پالیپریدون خوراکی با رهش طولانی مدت حتی در روزهای قبل از مصرف (روز 8 و روز 36) باقی بمانند. تنوع بین موضوعی برای فارماکوکینتیک پالیپریدون پس از تحویل از INVEGA SUSTENNA نسبت به تنوع تعیین شده از قرص های پالیپریدون خوراکی طولانی رهش کمتر بود. به دلیل تفاوت در پروفایل های فارماکوکینتیک میانه بین این دو محصول، هنگام مقایسه مستقیم خواص فارماکوکینتیک آنها باید احتیاط کرد. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی خاصی با INVEGA SUSTENNA انجام نشده است. اطلاعات زیر از مطالعات با پالیپریدون خوراکی به دست آمده است. اثرات سایر داروها بر مواجهه با پالیپریدون در شکل 1 خلاصه شده است. پس از تجویز خوراکی 20 میلی گرم در روز پاروکستین (یک مهارکننده قوی CYP2D6)، افزایش میانگین Cmax و مقادیر AUC در حالت پایدار مشاهده شد (شکل 1 را ببینید). دوزهای بالاتر پاروکستین مورد مطالعه قرار نگرفته است. ارتباط بالینی ناشناخته است. پس از مصرف خوراکی، زمانی که بیماران با کاربامازپین درمان می شوند، که یک القاء کننده قوی CYP3A4 و P-gp است، کاهش در مقادیر Cmax و AUC در حالت پایدار انتظار می رود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. این کاهش به میزان قابل توجهی ناشی از افزایش 35 درصدی کلیرانس کلیوی پالیپریدون است. شکل 1: اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک پالیپریدون. از نظر بالینی تعامل فارماکوکینتیک معنی دار بین INVEGA SUSTENNA و والپروات (شامل اسید والپروئیک و دیوالپروکس سدیم) انتظار نمی رود. مصرف خوراکی قرص های طولانی رهش دیوالپروکس سدیم (دو قرص 500 میلی گرمی یک بار در روز در حالت ثابت) همراه با قرص های پالیپریدون خوراکی منجر به افزایش تقریباً 50 درصدی Cmax و AUC پالیپریدون شد. پس از تجویز خوراکی پالیپریدون، Cmax و AUC حالت پایدار قرص‌های رهش طولانی‌شده دیوالپروکس سدیم در 13 بیمار تثبیت‌شده با قرص‌های رهش طولانی‌شده سدیم دیوالپروکس تحت تأثیر قرار نگرفت. در یک مطالعه بالینی، افرادی که در دوزهای پایدار قرص‌های رهش طولانی دیوالپروکس سدیم مصرف می‌کردند، هنگامی که قرص‌های پالیپریدون خوراکی رهش طولانی مدت 3 تا 15 میلی‌گرم در روز به درمان قرص‌های با رهش طولانی دیوالپروکس سدیم موجود اضافه شد، غلظت‌های متوسط ​​والپروات پلاسمایی قابل مقایسه داشتند. مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که CYP2D6 و CYP3A4 ممکن است در متابولیسم پالیپریدون دخیل باشند، با این حال، شواهدی در داخل بدن وجود ندارد که مهارکننده‌های این آنزیم‌ها به طور قابل‌توجهی بر متابولیسم پالی‌پریدون تأثیر بگذارند. آنها تنها به بخش کوچکی از پاکسازی کل بدن کمک می کنند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که پالیپریدون سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی در میکروزوم های کبد انسان نشان داد که پالیپریدون به طور قابل ملاحظه ای متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 از جمله CYP1A2، CYP2A6، CYP2C8/9/10، CYP2D6، CYP2E1، CYP2E1، CYP3A4 و CYP2E3A4. بنابراین، انتظار نمی رود پالیپریدون از ترخیص کالا از گمرک داروهایی که توسط این مسیرهای متابولیکی متابولیزه می شوند به شیوه ای مرتبط بالینی جلوگیری کند. همچنین انتظار نمی رود پالیپریدون خاصیت القای آنزیم داشته باشد. پالیپریدون یک مهار کننده ضعیف P-gp در غلظت های بالا است. هیچ داده in vivo در دسترس نیست، و ارتباط بالینی ناشناخته است. شکل 1 مطالعات در جمعیت های خاص هیچ مطالعه فارماکوکینتیک خاصی با INVEGA SUSTENNA در جمعیت های خاص انجام نشده است. تمام اطلاعات از مطالعات با پالیپریدون خوراکی به دست آمده است یا بر اساس مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیتی پالیپریدون خوراکی و INVEGA SUSTENNA است. مواجهه با پالیپریدون در جمعیت های خاص (نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی و افراد مسن) در شکل 2 خلاصه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. پس از تجویز خوراکی پالیپریدون در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی، غلظت پالیپریدون آزاد در پلاسما مشابه افراد سالم بود، اگرچه قرار گرفتن در معرض پالیپریدون کل به دلیل کاهش اتصال به پروتئین کاهش یافت. پالیپریدون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. پس از تجویز خوراکی پالیپریدون در افراد مسن، Cmax و AUC در مقایسه با افراد جوان 1.2 برابر افزایش یافت. با این حال، ممکن است کاهش های مربوط به سن در کلیرانس کراتینین وجود داشته باشد. شکل 2: اثرات عوامل ذاتی بر فارماکوکینتیک پالیپریدون. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از آنزیم‌های کبدی انسانی، پالیپریدون یک سوبسترا برای CYP1A2 نیست. بنابراین، سیگار نباید بر فارماکوکینتیک پالیپریدون تأثیر بگذارد. جذب آهسته تر در زنان در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت مشاهده شد. در حالت ثابت ظاهری با INVEGA SUSTENNA، غلظت‌های پایین بین مردان و زنان مشابه بود. Cmax پایین در افراد دارای اضافه وزن و چاق مشاهده شد. در حالت ثابت ظاهری با INVEGA SUSTENNA، غلظت های پایین در بین افراد عادی، دارای اضافه وزن و چاق مشابه بود. شکل 2

Absorption and Distribution Due to its extremely low water solubility, the 1-month formulation of paliperidone palmitate dissolves slowly after intramuscular injection before being hydrolyzed to paliperidone and absorbed into the systemic circulation. Following a single intramuscular dose, the plasma concentrations of paliperidone gradually rise to reach maximum plasma concentrations at a median T max of 13 days. The release of the drug starts as early as day 1 and lasts for as long as 126 days. Following intramuscular injection of single doses (39 mg – 234 mg) in the deltoid muscle, on average, a 28% higher C max was observed compared with injection in the gluteal muscle. The two initial deltoid intramuscular injections of 234 mg on day 1 and 156 mg on day 8 help attain therapeutic concentrations rapidly. The release profile and dosing regimen of INVEGA SUSTENNA results in sustained therapeutic concentrations. The AUC of paliperidone following INVEGA SUSTENNA administration was dose-proportional over a 39 mg-234 mg dose range, and less than dose-proportional for C max for doses exceeding 78 mg. The mean steady-state peak: trough ratio for an INVEGA SUSTENNA dose of 156 mg was 1.8 following gluteal administration and 2.2 following deltoid administration. Following administration of paliperidone palmitate the (+) and (-) enantiomers of paliperidone interconvert, reaching an AUC (+) to (-) ratio of approximately 1.6–1.8. Based on a population analysis, the apparent volume of distribution of paliperidone is 391 L. The plasma protein binding of racemic paliperidone is 74%. Metabolism and Elimination In a study with oral immediate-release 14 C-paliperidone, one week following administration of a single oral dose of 1 mg immediate-release 14 C-paliperidone, 59% of the dose was excreted unchanged into urine, indicating that paliperidone is not extensively metabolized in the liver. Approximately 80% of the administered radioactivity was recovered in urine and 11% in the feces. Four metabolic pathways have been identified in vivo , none of which accounted for more than 10% of the dose: dealkylation, hydroxylation, dehydrogenation, and benzisoxazole scission. Although in vitro studies suggested a role for CYP2D6 and CYP3A4 in the metabolism of paliperidone, there is no evidence in vivo that these isozymes play a significant role in the metabolism of paliperidone. Population pharmacokinetics analyses indicated no discernible difference on the apparent clearance of paliperidone after administration of oral paliperidone between extensive metabolizers and poor metabolizers of CYP2D6 substrates. The median apparent half-life of paliperidone following INVEGA SUSTENNA single-dose administration over the dose range of 39 mg – 234 mg ranged from 25 days – 49 days. Long-Acting Paliperidone Palmitate Injection versus Oral Extended-Release Paliperidone INVEGA SUSTENNA is designed to deliver paliperidone over a monthly period while extended-release oral paliperidone is administered on a daily basis. The initiation regimen for INVEGA SUSTENNA (234 mg/156 mg in the deltoid muscle on Day 1/Day 8) was designed to rapidly attain steady-state paliperidone concentrations when initiating therapy without the use of oral supplementation. In general, overall initiation plasma levels with INVEGA SUSTENNA were within the exposure range observed with 6–12 mg extended-release oral paliperidone. The use of the INVEGA SUSTENNA initiation regimen allowed patients to stay in this exposure window of 6–12 mg extended-release oral paliperidone even on trough pre-dose days (Day 8 and Day 36). The intersubject variability for paliperidone pharmacokinetics following delivery from INVEGA SUSTENNA was lower relative to the variability determined from extended-release oral paliperidone tablets. Because of the difference in median pharmacokinetic profiles between the two products, caution should be exercised when making a direct comparison of their pharmacokinetic properties. Drug Interaction Studies No specific drug interaction studies have been performed with INVEGA SUSTENNA. The information below is obtained from studies with oral paliperidone. Effects of other drugs on the exposures of paliperidone are summarized in Figure 1. After oral administration of 20 mg/day of paroxetine (a potent CYP2D6 inhibitor), an increase in mean C max and AUC values at steady-state was observed (see Figure 1 ). Higher doses of paroxetine have not been studied. The clinical relevance is unknown. After oral administration, a decrease in mean C max and AUC values at steady state is expected when patients are treated with carbamazepine, a strong inducer of both CYP3A4 and P-gp [see Drug Interactions (7.1) ] . This decrease is caused, to a substantial degree, by a 35% increase in renal clearance of paliperidone. Figure 1: The effects of other drugs on paliperidone pharmacokinetics. Clinically meaningful pharmacokinetic interaction between INVEGA SUSTENNA and valproate (including valproic acid and divalproex sodium) is not expected. Oral administration of divalproex sodium extended-release tablets (two 500 mg tablets once daily at steady-state) with oral paliperidone extended-release tablets resulted in an increase of approximately 50% in the C max and AUC of paliperidone. After oral administration of paliperidone, the steady-state C max and AUC of divalproex sodium extended-release tablets were not affected in 13 patients stabilized on divalproex sodium extended-release tablets. In a clinical study, subjects on stable doses of divalproex sodium extended-release tablets had comparable valproate average plasma concentrations when oral paliperidone extended-release tablets 3–15 mg/day was added to their existing divalproex sodium extended-release tablets treatment [see Drug Interactions (7.2) ] . In vitro studies indicate that CYP2D6 and CYP3A4 may be involved in paliperidone metabolism, however, there is no evidence in vivo that inhibitors of these enzymes significantly affect the metabolism of paliperidone; they contribute to only a small fraction of total body clearance. In vitro studies demonstrated that paliperidone is a substrate of P-glycoprotein (P-gp) [see Drug Interactions (7.2) ] . In vitro studies in human liver microsomes demonstrated that paliperidone does not substantially inhibit the metabolism of drugs metabolized by cytochrome P450 isozymes, including CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, and CYP3A5. Therefore, paliperidone is not expected to inhibit clearance of drugs that are metabolized by these metabolic pathways in a clinically relevant manner. Paliperidone is also not expected to have enzyme inducing properties. Paliperidone is a weak inhibitor of P-gp at high concentrations. No in vivo data are available, and the clinical relevance is unknown. Figure 1 Studies in Specific Populations No specific pharmacokinetic studies have been performed with INVEGA SUSTENNA in specific populations. All the information is obtained from studies with oral paliperidone or is based on the population pharmacokinetic modelling of oral paliperidone and INVEGA SUSTENNA. Exposures of paliperidone in specific populations (renal impairment, hepatic impairment and elderly) are summarized in Figure 2 [see Dosage and Administration (2.5) and Use in Specific Populations (8.6) ] . After oral administration of paliperidone in patients with moderate hepatic impairment, the plasma concentrations of free paliperidone were similar to those of healthy subjects, although total paliperidone exposure decreased because of a decrease in protein binding. Paliperidone has not been studied in patients with severe hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] . After oral administration of paliperidone in elderly subjects, the C max and AUC increased 1.2-fold compared to young subjects. However, there may be age-related decreases in creatinine clearance [see Dosage and Administration (2.5) and Use in Specific Populations (8.5) ] . Figure 2: Effects of intrinsic factors on paliperidone pharmacokinetics. Based on in vitro studies utilizing human liver enzymes, paliperidone is not a substrate for CYP1A2; smoking should, therefore, not have an effect on the pharmacokinetics of paliperidone. Slower absorption was observed in females in a population pharmacokinetic analysis. At apparent steady-state with INVEGA SUSTENNA, the trough concentrations were similar between males and females. Lower C max was observed in overweight and obese subjects. At apparent steady-state with INVEGA SUSTENNA, the trough concentrations were similar among normal, overweight, and obese subjects. Figure 2