پالوپگتری پاراتید

YORVIPATH برای درمان کم کاری پاراتیروئید در بزرگسالان اندیکاسیون دارد. YORVIPATH یک آنالوگ هورمون پاراتیروئید (PTH(1-34)) است که برای درمان کم کاری پاراتیروئید در بزرگسالان نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده : برای هیپوپاراتیروئیدیسم حاد پس از جراحی مطالعه نشده است. (1) طرح تیتراسیون فقط در بزرگسالانی که برای اولین بار به کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین حداقل 7.8 میلی گرم در دسی لیتر با استفاده از کلسیم و درمان ویتامین D فعال دست یافتند، ارزیابی شد. ( 1 ) محدودیت های استفاده YORVIPATH برای هیپوپاراتیروئیدیسم حاد پس از جراحی مورد مطالعه قرار نگرفت. طرح تیتراسیون YORVIPATH فقط در بزرگسالانی مورد ارزیابی قرار گرفت که برای اولین بار کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین حداقل 7.8 میلی گرم در دسی لیتر را با استفاده از کلسیم و درمان ویتامین D فعال بدست آوردند [به دوز و تجویز (2.3، 2.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

تزریق: محلول شفاف و بی رنگ در قلم های از پیش پر شده یکبار مصرف یک بیمار در سه نمایش جدول 2 نمایش های قلم از پیش پر شده YORVIPATH، نقاط قوت، دوزهای برچسب دار، و محدوده دوز قابل تحویل را نشان می دهد. جدول 2: نشان‌ها، نقاط قوت، دوزهای برچسب‌دار، و محدوده‌های دوز قابل تحویل قلم از پیش پر شده YORVIPATH نوع قلم و دوز برچسب‌دار قدرت (mcg) محدوده دوز قابل تحویل محدوده دوز تحویلی در هر تنظیم دوز برچسب‌گذاری شده بر اساس عملکرد قلم از پیش پر شده. فقط از دوز برچسب دار برای تیتراسیون استفاده کنید (به شکل 1 مراجعه کنید). (حداقل – حداکثر) (mcg) خودکار از پیش پر شده با دکمه فشاری آبی (168 میکروگرم/0.56 میلی‌لیتر) 6 4.5 - 7.5 9 7.5 - 10.5 12 10.5 - 13.5 قلم از پیش پر شده با دکمه فشاری نارنجی (294 mcg/0.56 mcg/0.98 mcg/1.1 -1) 16.1 - 19.5 21 19.1 - 22.5 قلم از پیش پر شده با دکمه فشاری شرابی (420 میکروگرم/1.4 میلی لیتر) 24 21.6 - 25.5 27 24.6 - 28.5 30 27.6 - 31.5 تزریق: قلم از پیش پر شده برای یک بیمار ( 3 ) 168 میکروگرم / 0.56 میلی لیتر قلم، دوزهای نشاندار 6، 9، یا 12 میکروگرم 294 میکروگرم / 0.98 میلی لیتر قلم، دوزهای برچسب دار 15، 18، یا 21 میکروگرم، 420 mcg، mcg 420، mcg 4، 4 قلم برچسب شده، 7، 1. 30 میکروگرم

یورویپات در بیمارانی که سابقه حساسیت شدید به پالوپگتری پاراتید یا هر یک از مواد غیرفعال یورویپات دارند منع مصرف دارد. واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و کهیر بوده است. حساسیت شدید به palopegteriparatide یا هر یک از مواد غیر فعال YORVIPATH. (4)

داروهای شناخته شده برای تأثیر بر کلسیم: در صورت استفاده همزمان با YORVIPATH، سطح سرمی کلسیم را بیشتر اندازه گیری کنید. (7.2)

7.1 داروهای تحت تأثیر کلسیم سرم دیگوکسین YORVIPATH کلسیم سرم را افزایش می دهد، بنابراین، مصرف همزمان با دیگوکسین (که دارای شاخص درمانی باریکی است) ممکن است در صورت ایجاد هیپرکلسمی، بیماران را مستعد مسمومیت با دیژیتال کند. در صورت وجود هیپوکلسمی ممکن است اثر دیگوکسین کاهش یابد. هنگامی که YORVIPATH همزمان با دیگوکسین استفاده می شود، سطح سرمی کلسیم و دیگوکسین را اندازه گیری کنید و علائم و نشانه های سمیت دیگوکسین را کنترل کنید. ممکن است به تنظیم دوز دیگوکسین و/یا YORVIPATH نیاز باشد.

7.2 داروهای شناخته شده برای تأثیر بر کلسیم سرم داروهایی که بر کلسیم سرم تأثیر می گذارند ممکن است پاسخ درمانی به YORVIPATH را تغییر دهند. هنگامی که YORVIPATH همزمان با این داروها استفاده می شود، کلسیم سرم را بیشتر اندازه گیری کنید، به ویژه پس از شروع، قطع یا تنظیم دوز این داروها.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خطر تغییرات ناخواسته در سطح کلسیم سرم مربوط به تعداد تزریق‌های روزانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] هیپرکلسمی جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی] اقدامات احتیاطی (5.4) ] خطر بالقوه استئوسارکوم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] ارتوستاتیک افت فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] خطر مسمومیت با دیگوکسین با استفاده همزمان از ترکیبات دیژیتالیس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] ] واکنش های جانبی که در 5٪ از بیماران رخ می دهد: واکنش های محل تزریق، علائم اتساع عروقی، علائم و نشانه های گشادکننده عروقی، سردرد و علائم سر درد، سر درد درد اوروفارنکس (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آسندیس فارما به شماره 1-844-442-7236 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی فاز 3 شامل 82 فرد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم با میانگین مدت درمان YORVIPATH 182 روز بود (مطالعه 1) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. واکنش‌های جانبی مرتبط با YORVIPATH در مطالعه 1 در طول دوره 26 هفته‌ای کور (بروز ≥ 5٪ و ≥ 2٪ بیشتر از دارونما رخ می دهد) در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: عوارض جانبی در ≥ 5٪ از افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم تحت درمان با YORVIPATH و با ≥ 2٪ فرکانس بالاتر در مقایسه با دارونما در مطالعه 1 واکنش نامطلوب YORVIPATH N=61 n (%) دارونما N=21 n (%) دارونما N=21 n (%) تعداد اختصارات: N، تعداد کل افراد درمان؛ n، تعداد افراد دارای واکنش نامطلوب. درصد از افراد دارای واکنش نامطلوب. واکنش های محل تزریق واکنش های محل تزریق شامل عبارات ترجیحی کبودی در محل تزریق، اریتم محل تزریق، راش محل تزریق و واکنش محل تزریق است. 24 (39) 1 (5) علائم و نشانه های اتساع عروقی علائم و نشانه های گشادکننده عروقی شامل عبارات ترجیحی کاهش فشار خون ارتواستاتیک، سرگیجه، سرگیجه وضعیتی، افت فشار خون ارتواستاتیک، تپش قلب، سندرم تاکی کاردی ارتواستاتیک وضعیتی، پیش سنکوپ، سنکوپ و سرگیجه است. 17 (28) 0 سردرد 13 (21) 2 (10) اسهال 6 (10) 1 (5) کمردرد کمردرد شامل اصطلاحات ترجیحی کمردرد، درد پهلو و درد ستون فقرات است. 5 (8) 0 هیپرکلسمی 5 (8) 0 درد اوروفارنکس 4 (7) 0 شرح واکنش های جانبی منتخب هیپرکلسمی جدول 4 تعداد افرادی را خلاصه می کند که حداقل یک اندازه گیری کلسیم سرم بیشتر از حد بالای محدوده مرجع در یک ویزیت پس از درمان اولیه در مطالعه فوق العاده بود. YORVIPATH. هیپرکلسمی علامت دار در 8 درصد از افراد تحت درمان با YORVIPATH گزارش شد و همه در 3 ماه اول پس از شروع YORVIPATH رخ داد. جدول 4: بروز افزایش کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین (> 10.6 میلی گرم در دسی لیتر یا > 12 میلی گرم در دسی لیتر) پس از شروع در افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم تحت درمان با YORVIPATH یا دارونما در مطالعه 1 YORVIPATH N=61 دارونما N=21 N، تعداد کل افراد در بازوی درمان. n، تعداد آزمودنی هایی که معیارها را برآورده می کنند. کلسیم سرم تصحیح شده با آلبومین > 10.6 mg/dL, n (%) افراد دارای معیار کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین > 10.6 mg/dL شامل افراد دارای معیار کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین > 12 mg/dL هستند. 33 (54.1) 2 (9.5) کلسیم سرم اصلاح شده با آلبوم > 12 میلی گرم در دسی لیتر، n (%) 8 (13.1) 0 (0)

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید YORVIPATH شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های آلرژیک: آنافیلاکسی، آنژیوادم، حساسیت دارویی، کهیر

مصرف بیش از حد تصادفی YORVIPATH ممکن است باعث هیپرکلسمی شود که می تواند شدید باشد و نیاز به مداخله پزشکی داشته باشد. یک نفر در مطالعه 1 به طور تصادفی تقریباً 3 برابر دوز تجویز شده YORVIPATH را برای بیش از 7 روز متوالی دریافت کرد و کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین را تا 16.1 میلی گرم در دسی لیتر تولید کرد که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشت.

شیردهی: نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند را از نظر علائم هیپرکلسمی یا هیپوکلسمی کنترل کنید. نظارت بر کلسیم سرم در شیرخواران شیرده را در نظر بگیرید (8.2).

8.1 خلاصه خطر حاملگی داده های موجود از گزارش های حاملگی در آزمایشات بالینی از توسعه دارو برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطرات مرتبط با بیماری برای مادر و جنین مرتبط با هیپوکلسمی در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز palopegteriparatide به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، تا دوزهای 16 و 13 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD)، بر اساس PTH(1-34) و متابولیت فعال (PTH (1-33) تحت منحنی داده‌ها (منحنی 1-33) PTH (منحنی داده‌های AUC) به ترتیب، عوارض جانبی قابل‌توجهی نداشت. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. اگر YORVIPATH در دوران بارداری تجویز شود، یا اگر بیمار در حین دریافت YORVIPATH باردار شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تماس با 2184-229-877-1 درمعرض YORVIPATH گزارش دهند. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری هیپوکلسمی مادر می تواند منجر به افزایش نرخ سقط خود به خود، زایمان زودرس و ناکارآمد و احتمالاً پره اکلامپسی شود. نوزادانی که از مادران مبتلا به هیپوکلسمی به دنیا می آیند می توانند هیپرپاراتیروئیدیسم جنینی و نوزادی داشته باشند که ممکن است باعث دمینرالیزاسیون اسکلتی جنین و نوزاد، تحلیل استخوان زیر پریوست، استئیت فیبروزا سیستیکا و تشنج نوزادی شود. نوزادانی که از مادران مبتلا به هیپوکلسمی متولد می شوند باید از نظر علائم هیپوکلسمی یا هیپرکلسمی، از جمله تحریک پذیری عصبی عضلانی (مانند تکان های میوتونیک، تشنج)، آپنه، سیانوز، و آریتمی های قلبی تحت نظر باشند. داده‌های حیوانی در یک مطالعه سمیت رشد جنینی- جنینی در موش‌ها، palopegteriparatide به صورت زیر جلدی در طول دوره اندام‌زایی (روزهای بارداری (GD) 6 تا 17) در دوزهای 2، 8 و 30 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در موش‌های باردار، هیچ شواهدی دال بر کشندگی جنین، سمیت جنینی، یا ناهنجاری‌های جنینی تا بالاترین دوز آزمایش شده مطابق با 16 برابر MRHD، بر اساس قرار گرفتن در معرض PTH(1-34) و متابولیت فعال PTH(1-33) توسط AUC وجود نداشت. در یک مطالعه سمیت رشد جنینی در خرگوش، palopegteriparatide به صورت زیر جلدی به خرگوش های ماده باردار در طول دوره اندامزایی (GD 7 تا 19) در دوزهای 1، 3 و 6 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ مدرکی دال بر مرگ جنینی، سمیت جنینی، یا ناهنجاری های جنینی مرتبط با پالوپگتری پاراتید در هر سطح دوزی تا 13 برابر MRHD، بر اساس قرار گرفتن در معرض PTH(1-34) توسط AUC وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود palopegteriparatide یا متابولیت آن در شیر انسان یا حیوان، اثرات بر روی نوزاد شیرده یا اثرات بر تولید شیر در دسترس نیست. شیرخوارانی که توسط زنان تحت درمان با YORVIPATH با شیر مادر تغذیه می شوند باید از نظر علائم و نشانه های هیپرکلسمی یا هیپوکلسمی تحت نظر باشند. نظارت بر کلسیم سرم در نوزاد باید در نظر گرفته شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به YORVIPATH و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از YORVIPATH یا بیماری زمینه‌ای که تحت درمان نابهینه مادر است، در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی YORVIPATH در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعه 1، 8 نفر از 61 (13%) افراد تحت درمان با YORVIPATH 65 سال یا بیشتر سن داشتند در مقایسه با 2 نفر از 21 نفر (10%) در گروه دارونما. مطالعات بالینی YORVIPATH شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد بالغ جوان پاسخ می دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی ≥ 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نیازی به تنظیم دوز نیست. در یک مطالعه اختصاصی نارسایی کلیوی، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی 15 تا 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) تفاوت بالینی معنی داری در کل PTH در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی پس از درمان با YORVIPATH نداشتند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)].

خلاصه خطر داده‌های موجود از گزارش‌های بارداری در آزمایش‌های بالینی ناشی از توسعه دارو برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. خطرات مرتبط با بیماری برای مادر و جنین مرتبط با هیپوکلسمی در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز palopegteriparatide به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، تا دوزهای 16 و 13 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD)، بر اساس PTH(1-34) و متابولیت فعال (PTH (1-33) تحت منحنی داده‌ها (منحنی 1-33) PTH (منحنی داده‌های AUC) به ترتیب، عوارض جانبی قابل‌توجهی نداشت. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. اگر YORVIPATH در دوران بارداری تجویز شود، یا اگر بیمار در حین دریافت YORVIPATH باردار شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تماس با 2184-229-877-1 درمعرض YORVIPATH گزارش دهند. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری هیپوکلسمی مادر می تواند منجر به افزایش نرخ سقط خود به خود، زایمان زودرس و ناکارآمد و احتمالاً پره اکلامپسی شود. نوزادانی که از مادران مبتلا به هیپوکلسمی به دنیا می آیند می توانند هیپرپاراتیروئیدیسم جنینی و نوزادی داشته باشند که ممکن است باعث دمینرالیزاسیون اسکلتی جنین و نوزاد، تحلیل استخوان زیر پریوست، استئیت فیبروزا سیستیکا و تشنج نوزادی شود. نوزادانی که از مادران مبتلا به هیپوکلسمی متولد می شوند باید از نظر علائم هیپوکلسمی یا هیپرکلسمی، از جمله تحریک پذیری عصبی عضلانی (مانند تکان های میوتونیک، تشنج)، آپنه، سیانوز، و آریتمی های قلبی تحت نظر باشند. داده‌های حیوانی در یک مطالعه سمیت رشد جنینی- جنینی در موش‌ها، palopegteriparatide به صورت زیر جلدی در طول دوره اندام‌زایی (روزهای بارداری (GD) 6 تا 17) در دوزهای 2، 8 و 30 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. در موش‌های باردار، هیچ شواهدی دال بر کشندگی جنین، سمیت جنینی، یا ناهنجاری‌های جنینی تا بالاترین دوز آزمایش شده مطابق با 16 برابر MRHD، بر اساس قرار گرفتن در معرض PTH(1-34) و متابولیت فعال PTH(1-33) توسط AUC وجود نداشت. در یک مطالعه سمیت رشد جنینی در خرگوش، palopegteriparatide به صورت زیر جلدی به خرگوش های ماده باردار در طول دوره اندامزایی (GD 7 تا 19) در دوزهای 1، 3 و 6 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. هیچ مدرکی دال بر مرگ جنینی، سمیت جنینی، یا ناهنجاری های جنینی مرتبط با پالوپگتری پاراتید در هر سطح دوزی تا 13 برابر MRHD، بر اساس قرار گرفتن در معرض PTH(1-34) توسط AUC وجود نداشت.

ایمنی و اثربخشی YORVIPATH در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مطالعه 1، 8 نفر از 61 نفر (13%) تحت درمان با YORVIPATH 65 سال یا بیشتر سن داشتند در مقایسه با 2 نفر از 21 نفر (10%) در گروه دارونما. مطالعات بالینی YORVIPATH شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد بالغ جوان پاسخ می دهند یا خیر.

YORVIPATH (تزریق palopegteriparatide) یک آنالوگ هورمون پاراتیروئید (PTH(1-34)) است. Palopegteriparatide یک پیش داروی تری پاراتید (PTH(1-34)) است که از PTH(1-34) به طور موقت از طریق یک TransCon Linker اختصاصی به یک حامل بی اثر کونژوگه شده است. PTH(1-34) با 34 اسید آمینه N ترمینال (منطقه فعال بیولوژیکی) هورمون پاراتیروئید انسانی 84 اسید آمینه یکسان است. حامل یک نصفه متوکسی پلی اتیلن گلیکول (mPEG) 40 کیلو دالتون (2×20 کیلو دالتون) منشعب است. میانگین وزن مولکولی palopegteriparatide تقریباً 47.4 کیلو دالتون است. ساختار ماده دارویی palopegteriparatide در شکل 2 نشان داده شده است. فرمول مولکولی نظری C 209 H 340 N 60 O 59 S 3 + 2 × (C 2 H 4 O) n است که n تقریباً بین 450 و 500 است. شکل 2: ساختار Palopegteriparatide YORVIPATH یک محلول استریل، شفاف و بی رنگ در یک کارتریج شیشه ای است که در یک قلم از پیش پر شده برای مصرف زیر جلدی برای مصرف زیر جلدی از قبل مونتاژ شده است. قلم از پیش پر شده همراه با سوزن های یکبار مصرف برای تجویز 14 دوز YORVIPATH بسته بندی شده است. YORVIPATH در سه ارائه حاوی 0.56 میلی‌لیتر، 0.98 میلی‌لیتر یا 1.4 میلی‌لیتر محلول YORVIPATH موجود است و هر نمایش قلمی می‌تواند یکی از سه دوز متمایز را برای 14 روز درمان ارائه دهد. هر میلی لیتر محلول YORVIPATH حاوی 3456 میکروگرم پالوپگتری پاراتید، معادل 300 میکروگرم تری پاراتید (PTH(1-34)) و مواد غیرفعال زیر است: 41.7 میلی گرم مانیتول، 2.5 میلی گرم متاکرسول، 0.13 میلی گرم هیدروکسید سدیم، 1.18 میلی گرم اسید سوکسینیک و آب برای تزریق. YORVIPATH دارای pH 3.7 تا 4.3 است. هر قلم 0.56 میلی لیتری حاوی 168 میکروگرم تری پاراتید معادل 1935 میکروگرم پالوپگتری پاراتید است. هر قلم 0.98 میلی لیتری حاوی 294 میکروگرم تری پاراتید معادل 3387 میکروگرم پالوپگتری پاراتید است. هر قلم 1.4 میلی لیتری حاوی 420 میکروگرم تری پاراتید معادل 4838 میکروگرم پالوپگتری پاراتید است. شکل 2

12.1 مکانیسم اثر در شرایط فیزیولوژیکی، palopegteriparatide PTH (1-34) را آزاد می کند تا یک مواجهه سیستمیک مداوم را حفظ کند. PTH درون زا با افزایش کلسیم سرم و کاهش فسفات سرم، هموستاز کلسیم و فسفات خارج سلولی را حفظ می کند. این اثرات با تحریک گردش استخوان برای بسیج کلسیم و فسفات از استخوان، ترویج بازجذب کلیوی کلسیم و دفع فسفات و تسهیل سنتز فعال ویتامین D و در نتیجه افزایش جذب روده ای کلسیم و فسفات انجام می شود. مشابه PTH درون زا، PTH(1-34) آزاد شده از palopegteriparatide این اثرات را از طریق گیرنده اصلی خود، گیرنده هورمون پاراتیروئید 1 (PTH1R) اعمال می کند، که به شدت بر روی استئوبلاست ها، استئوسیت ها، سلول های لوله کلیوی و در چندین بافت دیگر بیان می شود.

12.2 فارماکودینامیک PTH(1-34) سرم و غلظت کلسیم سرم به روشی وابسته به دوز با تجویز YORVIPATH به داوطلبان سالم افزایش یافت. مواجهه-پاسخ در افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم ثابت نشده است. میانگین غلظت زمان غلظت کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین در طول 24 ساعت پس از تجویز YORVIPATH در شکل 3 ارائه شده است. mcg/day، n = 7. در افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم محدوده طبیعی کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین 8.3 تا 10.6 میلی گرم در دسی لیتر است. شکل 3 12.3 فارماکوکینتیک YORVIPATH یک پیش دارویی است که PTH(1-34) را از طریق اتوکلیواژ پیوند دهنده TransCon آزاد می کند. PTH C max و AUC به طور متناسب در محدوده دوز YORVIPATH 12 تا 24 میکروگرم در روز افزایش یافت. حالت پایدار PTH پس از تجویز YORVIPATH به مدت 7 روز حاصل می شود. میانگین غلظت زمان-پروفایل حالت پایدار PTH(1-34) طی 24 ساعت پس از تجویز YORVIPATH در شکل 4 ارائه شده است. در حالت پایدار، تجویز YORVIPATH منجر به قرار گرفتن مداوم در معرض PTH آزاد شده در طول دوره دوز 24 ساعته شد. شکل 4: میانگین PTH حالت پایدار (1-34) پس از تجویز زیر جلدی YORVIPATH میانگین دوز (محدوده): 22.3 (12-33) mcg/day، n = 7. در افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدی، غلظت PTH (1-34) شامل PTH (1-34) و متابولیت فعال PTH (1-33) است. شکل 4 جذب زمان متوسط ​​(محدوده) برای رسیدن به حداکثر غلظت (T max) PTH 4 (4 تا 8) ساعت است. توزیع حجم ظاهری تخمین زده شده توزیع (CV%) پالوپگتری پاراتید 4.8 (50) لیتر است. الگوی توزیع مشابهی که برای PTH درون زا مشاهده شد برای PTH آزاد شده از palopegteriparatide انتظار می رود. حذف نیمه عمر ظاهری PTH آزاد شده از palopegteriparatide تقریبا 60 ساعت است. کلیرانس تخمینی (CV%) پالوپگتری پاراتید در حالت پایدار 0.58 (52) لیتر در روز است. متابولیسم PTH آزاد شده شامل PTH (1-34) و متابولیت فعال PTH (1-33) است. PTH (1-33) و PTH (1-34) میل ترکیبی و فعال سازی قابل مقایسه با PTH1R دارند. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک palopegteriparatide بر اساس سن، جنس، یا وزن بدن وجود ندارد. داده‌های مربوط به نژاد و قومیت هیچ روندی را نشان نمی‌دهند که نشان‌دهنده تفاوت‌ها باشد، اما داده‌های موجود برای نتیجه‌گیری قطعی بسیار محدود هستند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه اختصاصی نارسایی کلیوی نشان داد که نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کلیوی تأثیر بالینی قابل توجهی بر مواجهه سیستمیک با PTH کل پس از یک دوز زیر جلدی 50 میکروگرم از palopegteriparatide ندارد. هیچ مطالعه ای در مورد افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم که دارای نارسایی شدید کلیوی هستند، انجام نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه اختصاصی نارسایی کبدی انجام نشد. انتظار نمی رود که اختلال کبدی خفیف و متوسط ​​تأثیر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک palopegteriparatide داشته باشد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله YORVIPATH یا سایر محصولات تری پاراتید می شود. میانگین مدت مواجهه با YORVIPATH در مطالعات بالینی 850 روز بود. از بیماران با ارزیابی‌های پس از شروع، 0.7٪ (1 از 139 بیمار تحت درمان با YORVIPATH) دارای تیتر پایین و آنتی‌بادی‌های غیرخنثی کننده نسبت به PTH بودند و 5٪ (7 از 139 بیمار تحت درمان با YORVIPATH) دارای تیتر پایین آنتی‌بادی‌های اورژانسی در درمان PEG بودند. سه نفر از 139 بیمار تحت درمان با YORVIPATH (2.2%) دارای آنتی بادی های PEG از قبل موجود بودند که تأثیری گذرا بر فارماکوکینتیک palopegteriparatide و کلسیم سرم داشتند، با این حال، اثربخشی درمانی با تنظیم دوز YORVIPATH با استفاده از الگوریتم تیتراسیون کارآزمایی حفظ شد.

در شرایط فیزیولوژیکی، palopegteriparatide PTH (1-34) را برای حفظ یک مواجهه سیستمیک مداوم آزاد می کند. PTH درون زا با افزایش کلسیم سرم و کاهش فسفات سرم، هموستاز کلسیم و فسفات خارج سلولی را حفظ می کند. این اثرات با تحریک گردش استخوان برای بسیج کلسیم و فسفات از استخوان، ترویج بازجذب کلیوی کلسیم و دفع فسفات و تسهیل سنتز فعال ویتامین D و در نتیجه افزایش جذب روده ای کلسیم و فسفات انجام می شود. مشابه PTH درون زا، PTH(1-34) آزاد شده از palopegteriparatide این اثرات را از طریق گیرنده اصلی خود، گیرنده هورمون پاراتیروئید 1 (PTH1R) اعمال می کند، که به شدت بر روی استئوبلاست ها، استئوسیت ها، سلول های لوله کلیوی و در چندین بافت دیگر بیان می شود.

هنگامی که YORVIPATH به داوطلبان سالم تجویز شد، PTH (1-34) و غلظت کلسیم سرم به روشی وابسته به دوز افزایش یافت. مواجهه-پاسخ در افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم ثابت نشده است. میانگین پروفایل غلظت-زمان حالت پایدار غلظت کلسیم سرمی تصحیح شده با آلبومین طی 24 ساعت پس از تجویز YORVIPATH در شکل 3 ارائه شده است. شکل 3: میانگین غلظت کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین حالت پایدار پس از تجویز زیر جلدی YORVIPATH میانگین دوز (محدوده): 22.3 (12-33) mcg/day، n = 7. در افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم محدوده طبیعی برای سرم تصحیح شده با آلبومین mg/3.10. شکل 3

YORVIPATH یک پیش دارویی است که PTH (1-34) را از طریق اتوکلیواژ پیوند دهنده TransCon آزاد می کند. PTH C max و AUC به طور متناسب در محدوده دوز YORVIPATH 12 تا 24 میکروگرم در روز افزایش یافت. حالت پایدار PTH پس از تجویز YORVIPATH به مدت 7 روز حاصل می شود. میانگین پروفایل غلظت-زمان حالت پایدار PTH(1-34) طی 24 ساعت پس از تجویز YORVIPATH در شکل 4 ارائه شده است. در حالت پایدار، تجویز YORVIPATH منجر به قرار گرفتن مداوم در معرض PTH آزاد شده در طول دوره دوز 24 ساعته شد. شکل 4: میانگین PTH حالت پایدار (1-34) پس از تجویز زیر جلدی YORVIPATH میانگین دوز (محدوده): 22.3 (12-33) mcg/day، n = 7. در افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدی، غلظت PTH(1-34) شامل PTH(1-34) و متابولیت فعال PTH(1-34) است. شکل 4 جذب زمان متوسط ​​(محدوده) برای رسیدن به حداکثر غلظت (T max) PTH 4 (4 تا 8) ساعت است. توزیع حجم ظاهری تخمین زده شده توزیع (CV%) از palopegteriparatide 4.8 (50) L است. الگوی توزیع مشابهی که برای PTH درون زا مشاهده شد برای PTH آزاد شده از palopegteriparatide انتظار می رود. حذف نیمه عمر ظاهری PTH آزاد شده از palopegteriparatide تقریبا 60 ساعت است. کلیرانس تخمینی (CV%) پالوپگتری پاراتید در حالت پایدار 0.58 (52) لیتر در روز است. متابولیسم PTH آزاد شده شامل PTH (1-34) و متابولیت فعال PTH (1-33) است. PTH (1-33) و PTH (1-34) میل ترکیبی و فعال سازی قابل مقایسه با PTH1R دارند. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک palopegteriparatide بر اساس سن، جنس، یا وزن بدن وجود ندارد. داده‌های مربوط به نژاد و قومیت هیچ روندی را نشان نمی‌دهند که نشان‌دهنده تفاوت‌ها باشد، اما داده‌های موجود برای نتیجه‌گیری قطعی بسیار محدود هستند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه اختصاصی نارسایی کلیوی نشان داد که نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کلیوی تأثیر بالینی قابل توجهی بر مواجهه سیستمیک با PTH کل پس از یک دوز زیر جلدی 50 میکروگرم از palopegteriparatide ندارد. هیچ مطالعه ای در مورد افراد مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم که دارای نارسایی شدید کلیوی هستند، انجام نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه اختصاصی نارسایی کبدی انجام نشد. انتظار نمی رود که اختلال کبدی خفیف و متوسط ​​تأثیر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک palopegteriparatide داشته باشد.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت حیوانی برای بررسی پتانسیل سرطان زایی palopegteriparatide انجام نشده است. پالوپگتری‌پاراتید در روش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی (آزمون ایمز)، سنجش انحراف کروموزوم لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی و سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی in vivo ژنوتوکسیک نبود. در مطالعات باروری، palopegteriparatide با تزریق زیر جلدی با دوزهای 2، 6 و 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. پالوپگتری پاراتید تا بالاترین دوز آزمایش شده، که به ترتیب 7 برابر و 11 برابر MRHD است، بر اساس قرار گرفتن در معرض PTH(1-34) و متابولیت فعال PTH(1-33) توسط AUC، باروری را در موش های صحرایی نر و ماده مختل نکرد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو و دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند. دوز و نحوه مصرف به بیماران توصیه کنید که فقط از یک تزریق برای دستیابی به دوز توصیه شده یک بار در روز استفاده کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ممکن است دوز YORVIPATH، کلسیم یا مکمل های ویتامین D فعال را بر اساس سطح کلسیم سرم تغییر دهد. به بیماران توصیه کنید که YORVIPATH را به صورت زیر جلدی در شکم یا جلوی ران تجویز کنند. به بیماران توصیه کنید که محل تزریق را روزانه بچرخانند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. عوارض جانبی واکنش های حساسیت مفرط به بیماران توصیه کنید که واکنش های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی، آنژیوادم، و کهیر ممکن است با YORVIPATH رخ دهد. به بیماران توصیه کنید که مصرف YORVIPATH را قطع کنند و در صورت بروز علائم یا نشانه های واکنش های حساسیت مفرط فوراً به پزشک مراجعه کنند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. خطر عوارض جانبی YORVIPATH با استفاده از دو تزریق برای دستیابی به دوز توصیه شده یک بار در روز به بیماران توصیه کنید که استفاده از دو تزریق YORVIPATH برای دستیابی به دوز توصیه شده یک بار در روز، تنوع دوز کل تحویلی را افزایش می دهد، که می تواند باعث تغییرات ناخواسته در سطح کلسیم سرم، از جمله هیپرکلسمی و هیپوکلسیمی شود. به بیماران توصیه کنید که برای دستیابی به دوز توصیه شده یک بار در روز فقط از یک تزریق YORVIPATH استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هیپرکلسمی جدی و هیپوکلسمی جدی به بیمارانی که YORVIPATH مصرف می کنند توصیه کنید در صورت بروز علائم هیپرکلسمی (مانند تهوع، استفراغ، یبوست، بی حالی، ضعف عضلانی) یا هیپوکلسمی، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند، تا قطع ناگهانی مصرف YORVIPATH را گزارش دهند [و نظارت بر دوز توصیه شده YORVIPATH، و به دنبال آن، وارویپاث را متوقف کنید. اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) ] . خطر بالقوه استئوسارکوم به بیماران توصیه کنید که تجویز سایر محصولات PTH باعث افزایش بروز استئوسارکوم در موش‌ها می‌شود. خطر افزایش استئوسارکوم با تری پاراتید در مقایسه با یک جمعیت عمومی مشاهده نشد. به بیماران توصیه کنید که فوراً علائم بالینی (مانند درد موضعی مداوم) و علائم (مانند حساس شدن توده بافت نرم به هنگام لمس) را گزارش کنند که می تواند با استئوسارکوم سازگار باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. هیپوتانسیون ارتواستاتیک هنگام شروع درمان با YORVIPATH، به بیماران توصیه کنید که در صورت احساس سبکی سر یا تپش قلب پس از تزریق، بلافاصله بنشینند یا دراز بکشند در حین یا بعد از تزریق. اگر این علائم ادامه یافت یا بدتر شد، به بیماران توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود مشورت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. سمیت دیگوکسین به بیماران توصیه کنید که استفاده از داروهای حاوی دیگوکسین را گزارش کنند و از نظارت بر کلسیم و دیگوکسین سرم توصیه شده پیروی کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. بارداری به زنانی که در دوران بارداری در معرض YORVIPATH هستند، توصیه کنید که یک مطالعه ایمنی بارداری وجود داشته باشد که نتایج بارداری را بررسی می کند. این بیماران را تشویق کنید تا بارداری خود را به آسندیس فارما (1-877-229-2184) گزارش دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

یخ نزنید. دور از حرارت نگهداری شود. YORVIPATH را برای محافظت در برابر نور در بسته بندی نگهداری کنید. تا اولین استفاده، YORVIPATH را در یخچال بین 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. پس از اولین استفاده، YORVIPATH را به مدت 14 روز در دمای اتاق زیر 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. پس از هر بار استفاده، سوزن را بردارید و درپوش قلم را روی آن قرار دهید تا از نور محافظت شود. قلم از پیش پر شده را 14 روز پس از اولین استفاده دور بریزید.