پالتوزوتین

PALSONIFY برای درمان بزرگسالان مبتلا به آکرومگالی که پاسخ ناکافی به جراحی داشتند و/یا که جراحی برای آنها گزینه ای نیست، اندیکاسیون دارد. PALSONIFY یک آگونیست گیرنده سوماتواستاتین است که برای درمان بزرگسالان مبتلا به آکرومگالی که پاسخ ناکافی به جراحی داشتند و/یا جراحی برای آنها یک گزینه نیست نشان داده شده است (1).

به صورت خوراکی یک بار در روز با آب با معده خالی (حداقل 6 ساعت بعد از غذا) و حداقل 1 ساعت قبل از وعده غذایی بعدی (2.1) مصرف شود. دوز اولیه توصیه شده 40 میلی گرم یک بار در روز است. در طول شروع، ممکن است بر اساس تحمل پذیری، PALSONIFY به طور موقت به 20 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد. پس از رفع عوارض جانبی، PALSONIFY 40 میلی گرم یک بار در روز را از سر بگیرید (2.2). پس از 2 تا 4 هفته، بر اساس سطوح IGF-1، 60 میلی گرم یک بار در روز تیتر کنید (2.2).

2.1 دستورالعمل مهم تجویز PALSONIFY را به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با آب با معده خالی، حداقل 6 ساعت بعد از غذا (به عنوان مثال، پس از ناشتا بودن یک شبه) و حداقل 1 ساعت قبل از وعده غذایی بعدی مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده، تیتراسیون و نظارت دوز اولیه توصیه شده PALSONIFY 40 میلی گرم یک بار در روز است. در طول دوره شروع، ممکن است بر اساس تحمل پذیری، PALSONIFY به طور موقت به 20 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پس از رفع عوارض جانبی، PALSONIFY 40 میلی گرم یک بار در روز را از سر بگیرید. پس از 2 تا 4 هفته PALSONIFY 40 میلی گرم یک بار در روز، بر اساس سطح IGF-1، به دوز PALSONIFY 60 میلی گرم یک بار در روز تیتر کنید.

2.3 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی استفاده همزمان با القا کننده های قوی CYP3A4 بیمارانی که القا کننده های قوی CYP3A4 مصرف می کنند ممکن است به افزایش دوز PALSONIFY نیاز داشته باشند. از سه برابر دوز PALSONIFY قبل از مصرف همزمان یا 120 میلی گرم در روز، هرکدام که کمتر است، تجاوز نکنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​بیمارانی که از القاء کننده های CYP3A4 متوسط ​​استفاده می کنند ممکن است به افزایش دوز PALSONIFY نیاز داشته باشند. از دو برابر دوز PALSONIFY قبل از مصرف همزمان یا 120 میلی گرم در روز، هرکدام که کمتر است، تجاوز نکنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با مهارکننده‌های پمپ پروتون بیمارانی که از مهارکننده‌های پمپ پروتون استفاده می‌کنند ممکن است به افزایش دوز PALSONIFY نیاز داشته باشند. از مصرف همزمان مهارکننده‌های پمپ پروتون در بیمارانی که قبلاً PALSONIFY 60 میلی‌گرم مصرف می‌کنند اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

قرص PALSONIFY: 20 میلی گرم: قرص های بیضی شکل، صورتی، دو محدب، با علامت "PAL" در یک طرف و "20" در طرف دیگر. حاوی 20 میلی گرم پایه آزاد پالتوزوتین است. 30 میلی‌گرم: قرص‌های بیضی‌شکل زرد و دو محدب، با علامت «PAL» در یک طرف و «30» در طرف دیگر. حاوی 30 میلی گرم پایه آزاد پالتوزوتین است. قرص: 20 میلی گرم، 30 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کللیتیازیس و عوارض آن: به طور دوره ای تحت نظر قرار دهید. در صورت بروز عوارض کوللیتیازیس، PALSONIFY را قطع کرده و به طور مناسب درمان کنید (5.1). هایپرگلیسمی و هیپوگلیسمی: گلوکز را کنترل کنید و درمان ضد دیابت را در صورت نیاز تنظیم کنید (5.2). ناهنجاری های قلبی عروقی: برادی کاردی یا ناهنجاری های هدایت ممکن است رخ دهد. ممکن است تنظیم دوز داروهای مصرف همزمان با اثرات برادی کاردی ضروری باشد (5.3). اختلالات عملکرد تیروئید: ممکن است کم کاری تیروئید رخ دهد. عملکرد تیروئید را به صورت دوره ای ارزیابی کنید (5.4). استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی: استئاتوره تازه شروع شده، تغییر رنگ مدفوع، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن ممکن است رخ دهد. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم گزارش شد، نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس را ارزیابی کنید (5.5). کمبود ویتامین B 12: در صورت لزوم، سطح ویتامین B 12 را در طول درمان کنترل کنید (5.6).

5.1 سنگ کلیه و عوارض آن PALSONIFY ممکن است انقباض کیسه صفرا را مهار کند و ترشح صفرا را کاهش دهد که ممکن است منجر به سنگ یا لجن کیسه صفرا شود. کللیتیازیس در شرکت کنندگان تحت درمان با PALSONIFY در آزمایشات بالینی گزارش شد. عوارض سنگ کلیه، مانند کوله سیستیت حاد و پانکراتیت نیز با استفاده از PALSONIFY گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. در صورت بروز عوارض کللیتیازیس، PALSONIFY را قطع کرده و به طور مناسب درمان کنید.

5.2 هیپرگلیسمی و هیپوگلیسمی PALSONIFY ممکن است تعادل بین هورمون های ضد تنظیم کننده، انسولین، گلوکاگون و هورمون رشد را تغییر دهد که ممکن است منجر به هیپوگلیسمی، هیپرگلیسمی یا دیابت شود. هیپرگلیسمی در شرکت کنندگان تحت درمان با PALSONIFY در کارآزمایی های بالینی گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هنگام شروع درمان با PALSONIFY یا زمانی که دوز آن تغییر می کند، سطح گلوکز خون را کنترل کنید. درمان ضد دیابت را بر این اساس تنظیم کنید.

5.3 ناهنجاری های قلبی عروقی ناهنجاری های هدایت قلبی و سایر تغییرات ECG مانند طولانی شدن فاصله PR در طول درمان با PALSONIFY رخ داده است. برادی کاردی، ایست سینوسی و بلوک دهلیزی در شرکت کنندگان تحت درمان با PALSONIFY در کارآزمایی های بالینی گزارش شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. این تغییرات ECG ممکن است در بیماران مبتلا به آکرومگالی رخ دهد. ممکن است تنظیم دوز داروهایی که همزمان مصرف می‌شوند و دارای اثرات برادی کاردی هستند (مانند مسدودکننده‌های بتا) ضروری باشد.

5.4 ناهنجاری های عملکرد تیروئید آنالوگ های سوماتوستاتین ممکن است ترشح هورمون محرک تیروئید را سرکوب کند که ممکن است منجر به کم کاری تیروئید شود. ارزیابی دوره ای عملکرد تیروئید (TSH، کل و/یا T4 آزاد) در طول درمان با PALSONIFY توصیه می شود.

5.5 استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی استئاتوره، تغییر رنگ مدفوع و مدفوع شل در بیماران دریافت کننده آنالوگ سوماتوستاتین با شروع جدید گزارش شده است. آنالوگ های سوماتواستاتین به طور برگشت پذیر ترشح آنزیم های پانکراس و اسیدهای صفراوی را مهار می کنند که ممکن است منجر به سوء جذب چربی های غذایی و علائم بعدی استئاتوره، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن شود. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم در بیمارانی که PALSONIFY دریافت می کنند گزارش شد، بیماران را از نظر نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس ارزیابی کنید و بر این اساس مدیریت کنید.

5.6 کمبود ویتامین B 12 کاهش سطح ویتامین B 12 در بیماران تحت درمان با آنالوگ های سوماتوستاتین، از جمله PALSONIFY مشاهده شده است. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، در طول درمان با PALSONIFY، سطح ویتامین B 12 را کنترل کنید.

القاء کننده های قوی CYP3A4: ممکن است قرار گرفتن در معرض پالتوزوتین را کاهش دهد. ممکن است نیاز به افزایش دوز PALSONIFY داشته باشد (2.3، 7.1). القاء کننده CYP3A4 متوسط: ممکن است قرار گرفتن در معرض پالتوزوتین را کاهش دهد. ممکن است نیاز به افزایش دوز PALSONIFY داشته باشد (2.3، 7.1). مهارکننده های پمپ پروتون: ممکن است قرار گرفتن در معرض پالتوزوتین را کاهش دهد. ممکن است نیاز به افزایش دوز PALSONIFY داشته باشد (2.3، 7.1) سیکلوسپورین: ممکن است قرار گرفتن در معرض سیکلوسپورین را کاهش دهد. ممکن است نیاز به تنظیم دوز سیکلوسپورین داشته باشد (7.2).

7.1 اثر سایر داروها بر PALSONIFY جدول 3. تداخلات بالینی مهم موثر بر PALSONIFY القاء کننده های قوی CYP3A4 مداخله مصرف همزمان PALSONIFY با القاء کننده های قوی CYP3A4 ممکن است نیاز به افزایش دوز PALSONIFY از سه میلی گرم یا دوز قبلی تا دوز قبلی داشته باشد. روزانه، هر کدام کمتر باشد. تأثیر بالینی استفاده همزمان از PALSONIFY با القا کننده های قوی CYP3A4 باعث کاهش قرار گرفتن در معرض پالتوزوتین می شود و ممکن است بر پاسخ درمانی تأثیر بگذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله القاء کننده CYP3A4 متوسط ​​استفاده همزمان از PALSONIFY با القاء کننده CYP3A4 متوسط ​​ممکن است نیاز به افزایش دوز PALSONIFY داشته باشد، که قبل از مصرف همزمان از دو برابر دوز یا 120 میلی گرم در روز، هرکدام که کمتر باشد، بیشتر نباشد. تأثیر بالینی استفاده همزمان از PALSONIFY با القاء کننده های CYP3A4 متوسط ​​منجر به کاهش قرار گرفتن در معرض پالتوزوتین شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله مهارکننده های پمپ پروتون مصرف همزمان PALSONIFY با PPI ممکن است نیاز به افزایش دوز PALSONIFY داشته باشد. بیمارانی که قبلاً PALSONIFY 60 میلی گرم مصرف می کنند باید از مصرف همزمان با مهارکننده های پمپ پروتون خودداری کنند. تأثیر بالینی استفاده همزمان از PALSONIFY با مهارکننده های پمپ پروتون، کاهش وابسته به دوز در مواجهه با پالتوسوتین را نشان داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 اثر PALSONIFY بر سایر داروها جدول 4. تداخلات بالینی مهم مؤثر بر سایر داروها مداخله سیکلوسپورین تنظیم دوز سیکلوسپورین برای حفظ سطوح درمانی ممکن است ضروری باشد. از نظارت دارویی توصیه شده برای سیکلوسپورین پیروی کنید. تأثیر بالینی استفاده همزمان از PALSONIFY با سیکلوسپورین منجر به کاهش فراهمی زیستی سیکلوسپورین شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

مصرف بیش از حد آنالوگ های سوماتواستاتین ممکن است منجر به هیپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی، برادی کاردی، آریتمی، اسهال، استفراغ و سایر علائم گوارشی شود. در صورت مشکوک بودن به مصرف بیش از حد، درمان حمایتی را طبق وضعیت بالینی بیمار شروع کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از PALSONIFY در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ ناهنجاری با تجویز خوراکی پالتوسوتین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در مواجهه با قرار گرفتن در معرض 11 و 3 برابر انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 60 میلی‌گرم یک بار در روز مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار، پالتوسوتین به صورت خوراکی با دوزهای ۲۵، ۷۵ و ۵۰۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روز ۷ تا ۱۷ بارداری تجویز شد. NOAEL برای سمیت رشد مادر و جنین 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود، زیرا هیچ اثر مرتبط با پالتوزوتین بر روی پارامترهای تخمدان، رحم یا بستر (تقریبا 11 برابر MRHD بر اساس AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در خرگوش‌های باردار، پالتوسوتین به‌صورت خوراکی با دوزهای 10، 25 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روز 7 تا 19 بارداری تجویز شد. یافته‌های مادر شامل افزایش بروز سقط‌های خود به خودی در 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن، افزایش وزن بدن، کاهش وزن و وزن بدن در روز بود. هیچ ناهنجاری جنینی در هیچ دوزی مشاهده نشد. وزن کمتر جنین در 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. NOAEL برای سمیت رشد مادر و جنین 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر MRHD بر اساس AUC) بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، از روز ششم بارداری تا روز 20 شیردهی، به موش‌های باردار پالتوسوتین خوراکی با دوزهای 25، 75 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز داده شد. پالتوزوتین تا بالاترین دوز آزمایش شده mg/kg 500 (5 برابر MRHD بر اساس AUC) بر رشد و نمو فرزندان تأثیری نداشت. در یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز، تجویز خوراکی پالتوزوتین با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم پالتوزوتین در موش‌های باردار، غلظت پالتوزوتین قابل اندازه‌گیری را در جنین و جنین نشان داد که انتقال جفتی را نشان می‌دهد. به طور کلی، غلظت جنین و جنین در مقایسه با غلظت مادر به طور کلی پایین بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پالتوزوتین در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. پالتوزوتین در شیر حیوانات وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PALSONIFY و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از PALSONIFY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها غلظت پالتوزوتین در شیر موش 2.4 تا 3.8 برابر در مقایسه با پلاسما در طی مطالعات حیوانی افزایش یافت. غلظت پالتوزوتین در پلاسما و شیر مادر نشان می‌دهد که موش‌های صحرایی احتمالاً در رحم و/یا از طریق انتقال شیردهی در معرض قرار گرفته‌اند. غلظت پالتوزوتین در شیر حیوانات لزوماً غلظت پالتوزوتین در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی PALSONIFY در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعات فاز 3، 17/84 (20.2%) شرکت کنندگان تحت درمان با PALSONIFY 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی PALSONIFY بین شرکت کنندگان 65 ساله و شرکت کنندگان بزرگتر و جوانتر مشاهده نشده است. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز PALSONIFY برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود. در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در شرکت کنندگان با درجات مختلف نارسایی کبدی، قرار گرفتن در معرض پالتوزوتین در تمام گروه های نارسایی کبدی در مقایسه با شرکت کنندگان با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده های موجود در مورد استفاده از PALSONIFY در زنان باردار برای شناسایی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ ناهنجاری با تجویز خوراکی پالتوسوتین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در مواجهه با قرار گرفتن در معرض 11 و 3 برابر انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 60 میلی‌گرم یک بار در روز مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش‌های باردار، پالتوسوتین به صورت خوراکی با دوزهای ۲۵، ۷۵ و ۵۰۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روز ۷ تا ۱۷ بارداری تجویز شد. NOAEL برای سمیت رشد مادر و جنین 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود، زیرا هیچ اثر مرتبط با پالتوزوتین بر روی پارامترهای تخمدان، رحم یا بستر (تقریبا 11 برابر MRHD بر اساس AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در خرگوش‌های باردار، پالتوسوتین به‌صورت خوراکی با دوزهای 10، 25 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از روز 7 تا 19 بارداری تجویز شد. یافته‌های مادر شامل افزایش بروز سقط‌های خود به خودی در 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن، افزایش وزن بدن، کاهش وزن و وزن بدن در روز بود. هیچ ناهنجاری جنینی در هیچ دوزی مشاهده نشد. وزن کمتر جنین در 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. NOAEL برای سمیت رشد مادر و جنین 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر MRHD بر اساس AUC) بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، از روز ششم بارداری تا روز 20 شیردهی، به موش‌های باردار پالتوسوتین خوراکی با دوزهای 25، 75 و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز داده شد. پالتوزوتین تا بالاترین دوز آزمایش شده mg/kg 500 (5 برابر MRHD بر اساس AUC) بر رشد و نمو فرزندان تأثیری نداشت. در یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز، تجویز خوراکی پالتوزوتین با دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم پالتوزوتین در موش‌های باردار، غلظت پالتوزوتین قابل اندازه‌گیری را در جنین و جنین نشان داد که انتقال جفتی را نشان می‌دهد. به طور کلی، غلظت جنین و جنین در مقایسه با غلظت مادر به طور کلی پایین بود.

ایمنی و اثربخشی PALSONIFY در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مطالعات فاز 3، 17/84 (20.2%) شرکت کنندگان تحت درمان با PALSONIFY 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی PALSONIFY بین شرکت کنندگان 65 ساله و شرکت کنندگان بزرگتر و جوانتر مشاهده نشده است. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

قرص PALSONIFY حاوی پالتوزوتین هیدروکلراید، آگونیست گیرنده سوماتوستاتین است. پالتوزوتین از نظر شیمیایی به عنوان هیدروکلراید 3-[4-(4-آمینو-1-پیپریدینیل)-3-(3،5-دی فلوروفنیل)-6-کینولینیل]-2-هیدروکسی بنزونیتریل شناخته می شود. وزن مولکولی پالتوزوتین هیدروکلراید 492.95 گرم در مول (C 27 H 22 F 2 N 4 O·HCl ) است. قرص های PALSONIFY برای مصرف خوراکی حاوی 20 میلی گرم پالتوزوتین (معادل 21.6 میلی گرم پالتوزوتین هیدروکلراید) یا 30 میلی گرم پالتوزوتین (معادل 32.4 میلی گرم پالتوزوتین هیدروکلراید) هستند. هر قرص حاوی ترکیبات غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کوپوویدون، کراسپوویدون، استئارات منیزیم، مانیتول و سلولز میکروکریستالی. علاوه بر این، قرص های 20 میلی گرمی حاوی پوشش صورتی Opadry (هیپروملوز، قرمز اکسید آهن، اکسید آهن زرد، دی اکسید تیتانیوم و تری استین) و قرص های 30 میلی گرمی حاوی پوشش زرد Opadry (هیپروملوز، اکسید آهن زرد، دی اکسید تیتانیوم و تری استین) هستند. شکل

Similar to the natural hormone somatostatin, paltusotine suppresses growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) secretion. Paltusotine exerts its pharmacological activity via selective agonism (>4000-fold) at somatostatin receptor 2 (SSTR2) and exhibits little or no affinity for other SST receptor subtypes. Paltusotine inhibited cyclic adenosine monophosphate accumulation via human SSTR2 activation with an average drug (agonist) concentration that results in half-maximal response (EC 50 ) of 0.25 nM.

In patients with acromegaly, there was a dose-dependent reduction in IGF-1 levels over the therapeutic dose range of 20 to 60 mg. Paltusotine may inhibit gallbladder contractility and decrease bile secretion, which may lead to gallbladder stones or sludge [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Cardiac Electrophysiology At 4.6 times the maximum recommended dose of PALSONIFY, clinically significant QTc interval prolongation was not observed.

Paltusotine exhibited dose-proportional increases in exposures for doses ranging from 20 mg (lowest approved recommended dosage) to 120 mg (2 times the highest approved recommended dosage) in healthy participants. Apparent dose proportional increase was observed for mean steady-state trough concentrations up to 60 mg once daily in participants with acromegaly. Following once daily administration, paltusotine reaches steady-state exposure within one week. Absorption Following oral administration of paltusotine, the median time to maximum plasma concentration (t max ) is 1 to 4 hours regardless of post dose fasting duration. Effect of Food Relative to administration in the fasted state, administration of paltusotine with a high-fat meal (800 to 1000 calories, 50% to 60% fat) reduced the AUC by 85% and the C max by 81%. Administration of paltusotine with a low-fat meal (400 to 500 calories, 25% fat) reduced AUC by 72% and the C max by 68%. Distribution The volume of distribution (V z ) of paltusotine is 220 L. Paltusotine is highly plasma protein bound (99%). Elimination After maximal concentrations were attained, paltusotine concentration declined with apparent terminal half-life (t ½ ) of 28 hours. Metabolism Paltusotine is metabolized primarily in the liver via glucuronidation and oxidation. In vitro, glucuronidation was the major metabolic pathway and is primarily mediated by UGT1A1 and UGT1A9. Oxidation was a secondary pathway and was primarily catalyzed by CYP3A4/5 with a minor contribution from CYP2D6. Excretion Following oral administration of radiolabeled paltusotine, fecal excretion was the predominant route of elimination with observed mean recovery of total administered radioactivity being 90% in feces and 3.9% in urine. Unchanged paltusotine was a major component in excreta. Specific Populations Effects of Age, Body Weight, Sex, Race , Renal Function , and UGT1A1 Polymorphism Based on population pharmacokinetics data, no clinically significant difference in the pharmacokinetics of paltusotine was observed based on age (18 to 84 years), body weight (45 to 138 kg), sex, race (White, Asian, Other), renal function (52 to 148 mL/min/1.73 m 2 ; eGFR), or UGT1A1 polymorphism. Hepatic Impairment Paltusotine AUC did not change in participants with mild hepatic impairment (Child-Pugh A) compared to participants with normal hepatic function. Paltusotine AUC decreased by 25% in moderate (Child-Pugh B) and 10% in severe (Child-Pugh C) hepatic impairment. Drug Interaction Clinical Studies and Model-Informed Approaches Effects of Other Drugs on PALSONIFY Strong CYP3A4 Inducers: Paltusotine C max and AUC decreased by approximately 44% and 70%, respectively, following concomitant administration of carbamazepine (a strong inducer of multiple enzymes and transporters [CYP3A4, UGT1A1, and P-gp]). Moderate CYP3A4 Inducers: Drugs such as efavirenz are predicted to decrease C max and AUC of paltusotine approximately 5% and 30%, respectively. Proton Pump Inhibitors (PPIs): Paltusotine exhibited pH-dependent aqueous solubility. Paltusotine AUC was decreased by 21% with 20 mg dose and 42% with 60 mg dose levels. Other Drugs: Weak CYP3A4 inducers or inhibitors of CYP3A4/5, P-gp, or UGT1A1 are predicted to not cause clinically significant changes in paltusotine pharmacokinetics. Effects of PALSONIFY on Other Drugs Cyclosporine: Concomitant use of PALSONIFY decreased cyclosporine C max and AUC in whole blood by 53% and 35%, respectively. Other Drugs: Paltusotine did not show clinically significant changes in the pharmacokinetics of other drugs that were CYP3A4/5 or MATE substrates. Paltusotine is predicted to not cause clinically significant changes in the pharmacokinetics of other drugs that are CYP2D6 or P-gp substrates. In Vitro Studies In vitro studies suggest paltusotine is an inhibitor of CYP2D6, CYP3A4, and CYP2C19 and a weak inhibitor of UGT1A1, UGT1A3, and UGT1A9 but is unlikely to meaningfully inhibit these enzymes at clinically relevant concentrations. Paltusotine does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A6, or UGT2B15. Paltusotine is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4. Paltusotine is a substrate of P-gp and BCRP transporters. In vitro studies suggest paltusotine is an inhibitor of P-gp, MATE-1, MATE2-K, and BSEP transporters but is unlikely to meaningfully inhibit these transporters at clinically relevant concentrations. Paltusotine does not inhibit OAT1, OAT3, or OCT1.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis and Mutagenesis No carcinogenic potential was demonstrated in transgenic (rasH2) mice when administering paltusotine by oral gavage for 26 weeks at doses up to 300 mg/kg/day (2.8-times the clinical dose of 60 mg based on AUC). Additionally, no carcinogenic effects were noted when administering paltusotine by oral gavage for 88 to 90 weeks at doses up to 500 mg/kg/day (34-times the clinical dose of 60 mg based on AUC) in rats. Paltusotine was not genotoxic in the in vitro bacterial reverse mutation test (Ames), in vitro micronucleus assay, or in the in vivo rat bone marrow micronucleus assay. Impairment of Fertility Animal studies have been conducted to evaluate the effect of paltusotine on fertility and early embryonic development of rats at doses of up to 500 mg/kg/day (18-times the clinical dose of 60 mg based on AUC). There were no paltusotine-related effects on any mating or fertility parameter in males or females at any dose. In addition, there were no paltusotine-related effects on reproductive organ weights or sperm parameters in males at any dose. Based on the finding of decreased corpora lutea in females at 500 mg/kg/day (which resulted in fewer implantation sites and live embryos/litter), the reproductive no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in females was considered to be 75 mg/kg/day (5-times the clinical dose of 60 mg based on AUC).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information ). Cholelithiasis and its Complications Advise patients to contact their healthcare provider if they experience signs or symptoms of gallstones (cholelithiasis) or complications of cholelithiasis (e.g., cholecystitis, cholangitis, and pancreatitis) [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Hyperglycemia and Hypoglycemia Advise patients to contact their healthcare provider if they have problems with blood sugar levels, either hyperglycemia or hypoglycemia [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Cardiovascular Abnormalities Advise patients to contact their healthcare provider if they notice irregular heartbeat [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Thyroid Function Abnormalities Advise patients that their thyroid function may be assessed periodically [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Steatorrhea and Malabsorption of Dietary Fats Advise patients to contact their healthcare provider if they experience new or worsening symptoms of steatorrhea, loose stools, abdominal bloating, weight loss [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Vitamin B 12 Deficiency Advise patients that Vitamin B 12 levels may be monitored during treatment [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . PALSONIFY is a trademark of Crinetics Pharmaceuticals, Inc. ©2025 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. All rights reserved. Manufactured for: Crinetics Pharmaceuticals, Inc. San Diego, CA 92121 USA