پامیدرونات دی سدیم

هیپرکلسمی بدخیمی باید به شدت و همچنین علائم هیپرکلسمی توجه شود. هیدراتاسیون شدید نمک به تنهایی ممکن است برای درمان هیپرکلسمی خفیف و بدون علامت کافی باشد. در بیمارانی که پتانسیل نارسایی قلبی دارند باید از هیدراتاسیون بیش از حد خودداری شود. در هیپرکلسمی مرتبط با بدخیمی های خونی، استفاده از درمان با گلوکوکورتیکوئید ممکن است مفید باشد. هیپرکلسمی متوسط ​​دوز توصیه شده پامیدرونات دی سدیم در هیپرکلسمی متوسط ​​(کلسیم سرم اصلاح شده* تقریباً 12 تا 13.5 میلی گرم در دسی لیتر) 60 تا 90 میلی گرم است که به صورت تک دوز، انفوزیون داخل وریدی طی 2 تا 24 ساعت تجویز می شود. انفوزیون های طولانی تر (یعنی بیش از 2 ساعت) ممکن است خطر سمیت کلیوی را کاهش دهد، به ویژه در بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی دارند. هیپرکلسمی شدید دوز توصیه شده پامیدرونات دی سدیم در هیپرکلسمی شدید (کلسیم تصحیح شده سرم *> 13.5 میلی گرم در دسی لیتر) 90 میلی گرم است که به صورت تک دوز، انفوزیون داخل وریدی طی 2 تا 24 ساعت تجویز می شود. انفوزیون های طولانی تر (یعنی بیش از 2 ساعت) ممکن است خطر سمیت کلیوی را کاهش دهد، به ویژه در بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی دارند. * کلسیم سرم اصلاح شده با آلبومین (CCa، mg/dL) = کلسیم سرم، mg/dL + 0.8 (آلبومین سرم 4.0، g/dL). درمان مجدد تعداد محدودی از بیماران بیش از یک درمان با پامیدرونات دی سدیم برای هیپرکلسمی دریافت کرده اند. درمان مجدد با پامیدرونات دی سدیم، در بیمارانی که در ابتدا پاسخ کامل یا نسبی نشان می دهند، ممکن است در صورتی انجام شود که کلسیم سرم پس از درمان اولیه به حالت طبیعی برنگردد یا طبیعی بماند. توصیه می شود حداقل 7 روز قبل از درمان مجدد سپری شود تا پاسخ کامل به دوز اولیه داده شود. دوز و نحوه درمان مجدد با درمان اولیه یکسان است. بیماری پاژه دوز توصیه شده پامیدرونات دی سدیم در بیماران مبتلا به بیماری پاژه استخوانی متوسط ​​تا شدید 30 میلی گرم در روز است که به صورت انفوزیون 4 ساعته در 3 روز متوالی با دوز کلی 90 میلی گرم تجویز می شود. درمان مجدد تعداد محدودی از بیماران مبتلا به بیماری پاژه بیش از یک درمان با پامیدرونات دی سدیم در کارآزمایی‌های بالینی دریافت کرده‌اند. در صورت اندیکاسیون بالینی، بیماران باید با دوز درمان اولیه مجدداً درمان شوند. ضایعات استخوانی استئولیتیک مولتیپل میلوما دوز توصیه شده پامیدرونات دی سدیم در بیماران مبتلا به ضایعات استخوانی استئولیتیک مولتیپل میلوما 90 میلی گرم است که به صورت انفوزیون 4 ساعته به صورت ماهانه تجویز می شود. بیماران مبتلا به پروتئینوری مشخص و کم آبی بدن بنس جونز باید قبل از انفوزیون دی سدیم پامیدرونات هیدراتاسیون کافی دریافت کنند. اطلاعات محدودی در مورد استفاده از پامیدرونات دی سدیم در بیماران مولتیپل میلوما با کراتینین سرم ≥ 3.0 میلی گرم در دسی لیتر در دسترس است. بیمارانی که دی سدیم پامیدرونات دریافت می کنند باید قبل از هر درمان کراتینین سرم را ارزیابی کنند. برای بدتر شدن کلیه باید از درمان خودداری شود. در یک مطالعه بالینی، زوال کلیه به شرح زیر تعریف شد: برای بیماران با کراتینین پایه نرمال، افزایش 0.5 میلی گرم در دسی لیتر. برای بیمارانی که کراتینین پایه غیرطبیعی دارند، mg/dL 0/1 افزایش یابد. در این مطالعه بالینی، درمان دی سدیم پامیدرونات تنها زمانی از سر گرفته شد که کراتینین به 10 درصد از مقدار پایه بازگشت. مدت زمان بهینه درمان هنوز مشخص نیست، با این حال، در یک مطالعه روی بیماران مبتلا به میلوما، تجزیه و تحلیل نهایی پس از 21 ماه مزایای کلی را نشان داد (به بخش کارآزمایی های بالینی مراجعه کنید). متاستازهای استخوانی استئولیتیک سرطان پستان دوز توصیه شده پامیدرونات دی سدیم در بیماران مبتلا به متاستازهای استخوانی استئولیتیک 90 میلی گرم است که طی یک انفوزیون 2 ساعته هر 3 تا 4 هفته تجویز می شود. پامیدرونات دی سدیم اغلب با دوکسوروبیسین، فلورواوراسیل، سیکلوفسفامید، متوترکسات، میتوکسانترون، وینبلاستین، دگزامتازون، پردنیزون، ملفالان، وین کریستین، مژسترول و تاموکسیفن استفاده شده است. این دارو با اتوپوزید، سیس پلاتین، سیتارابین، پاکلیتاکسل و آمینوگلوتیتیمید کمتر تجویز شده است. بیمارانی که دی سدیم پامیدرونات دریافت می کنند باید قبل از هر درمان کراتینین سرم را ارزیابی کنند. برای بدتر شدن کلیه باید از درمان خودداری شود. در یک مطالعه بالینی، زوال کلیه به شرح زیر تعریف شد: برای بیماران با کراتینین پایه نرمال، افزایش 0.5 میلی گرم در دسی لیتر. برای بیمارانی که کراتینین پایه غیرطبیعی دارند، mg/dL 0/1 افزایش یابد. در این مطالعه بالینی، درمان دی سدیم پامیدرونات تنها زمانی از سر گرفته شد که کراتینین به 10 درصد از مقدار پایه بازگشت. مدت زمان بهینه درمان مشخص نیست، با این حال، در دو مطالعه سرطان پستان، آنالیزهای نهایی انجام شده پس از 24 ماه درمان، مزایای کلی را نشان دادند (به بخش کارآزمایی های بالینی مراجعه کنید). مکمل‌های کلسیم و ویتامین D در غیاب هیپرکلسمی، بیماران مبتلا به متاستازهای استخوانی عمدتا لیتیک یا مولتیپل میلوما که در معرض خطر کمبود کلسیم یا ویتامین D هستند و بیماران مبتلا به بیماری استخوانی پاژه باید مکمل‌های کلسیم و ویتامین D خوراکی مصرف کنند تا خطر هیپوکلسمی به حداقل برسد. روش مصرف به دلیل خطر زوال بالینی قابل توجه در عملکرد کلیه، که ممکن است به نارسایی کلیوی منجر شود، دوزهای منفرد پامیدرونات دی سدیم نباید از 90 میلی گرم بیشتر باشد. برای کاهش خطر بدتر شدن عملکرد کلیه، باید به توصیه های تزریق داخل وریدی پامیدرونات دی سدیم پایبند بود. هیپرکلسمی بدخیم دوز روزانه باید به صورت انفوزیون داخل وریدی در طول حداقل 2 تا 24 ساعت برای دوزهای 60 میلی گرم و 90 میلی گرم تجویز شود. دوز توصیه شده باید در 1000 میلی لیتر کلرید سدیم 0.45٪ یا 0.9٪ استریل، USP، یا تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق شود. این محلول تزریقی تا 24 ساعت در دمای اتاق پایدار است. بیماری پاژه دوز توصیه شده روزانه 30 میلی گرم باید در 500 میلی لیتر کلرید سدیم 0.45٪ یا 0.9٪ استریل، USP یا 5٪ تزریق دکستروز، USP رقیق شود و در یک دوره 4 ساعته برای 3 روز متوالی تجویز شود. متاستازهای استخوانی استئولیتیک سرطان سینه دوز توصیه شده 90 میلی گرم باید در 250 میلی لیتر کلرید سدیم 0.45٪ یا 0.9٪ استریل، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق شود و در یک دوره 2 ساعته هر 3 تا 4 هفته تجویز شود. ضایعات استخوانی استئولیتیک مولتیپل میلوما دوز توصیه شده 90 میلی گرم باید در 500 میلی لیتر کلرید سدیم 0.45٪ یا 0.9٪ استریل، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق شود و در یک دوره 4 ساعته به صورت ماهانه تجویز شود. دی سدیم پامیدرونات نباید با محلول های انفوزیونی حاوی کلسیم مانند محلول رینگر مخلوط شود و باید در یک محلول داخل وریدی و خط جدا از سایر داروها تجویز شود. توجه: فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند.

پارامترهای متابولیک مربوط به هیپرکلسمی استاندارد عمومی، مانند سطوح سرمی کلسیم، فسفات، منیزیم و پتاسیم، باید به دقت پس از شروع درمان با پامیدرونات دی سدیم کنترل شوند. موارد هیپوفسفاتمی بدون علامت (12%)، هیپوکالمی (7%)، هیپومنیزیمی (11%) و هیپوکلسمی (5% تا 12%) در بیماران تحت درمان با دی سدیم پامیدرونات گزارش شد. موارد نادری از هیپوکلسمی علامت دار (از جمله کزاز) در ارتباط با درمان با پامیدرونات گزارش شده است. در صورت بروز هیپوکلسمی، درمان کوتاه مدت کلسیم ممکن است ضروری باشد. در بیماری استخوان پاژه، 17 درصد از بیماران تحت درمان با 90 میلی گرم پامیدرونات دی سدیم، سطح سرمی کلسیم زیر 8 میلی گرم در دسی لیتر را نشان دادند. بیماران با سابقه جراحی تیروئید ممکن است دچار هیپوپاراتیروئیدیسم نسبی باشند که ممکن است مستعد هیپوکلسمی با پامیدرونات دی سدیم باشد. نارسایی کلیوی پامیدرونات دی سدیم دست نخورده عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی کلیوی ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. بیمارانی که دی سدیم پامیدرونات دریافت می کنند باید قبل از هر درمان کراتینین سرم را ارزیابی کنند. در بیمارانی که پامیدرونات دی سدیم را برای متاستازهای استخوانی دریافت می‌کنند و شواهدی از بدتر شدن عملکرد کلیوی نشان می‌دهند، درمان با دی سدیم پامیدرونات باید تا زمانی که عملکرد کلیوی به حالت اولیه بازگردد متوقف شود (به هشدارها و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). در آزمایشات بالینی، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (کراتینین سرم > 3.0 میلی گرم در دسی لیتر) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. اطلاعات فارماکوکینتیک محدودی در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه وجود دارد (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک مراجعه کنید). برای درمان متاستازهای استخوانی، استفاده از پامیدرونات دی سدیم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود. در سایر نشانه ها، قضاوت بالینی باید تعیین کند که آیا مزایای بالقوه بر خطر بالقوه در چنین بیمارانی برتری دارد یا خیر. استئونکروز فک استئونکروز فک (ONJ) ​​عمدتاً در بیماران سرطانی تحت درمان با بیس فسفونات های داخل وریدی، از جمله پامیدرونات دی سدیم، گزارش شده است. بسیاری از این بیماران همچنین شیمی درمانی و کورتیکواستروئیدها را دریافت می کردند که ممکن است عوامل خطر ONJ باشند. تجربه پس از بازاریابی و ادبیات، فراوانی بیشتری از گزارش‌های ONJ را بر اساس نوع تومور (سرطان پیشرفته پستان، مولتیپل میلوما) و وضعیت دندان (کشیدن دندان، بیماری پریودنتال، ترومای موضعی از جمله پروتزهای نامناسب) نشان می‌دهد. بسیاری از گزارشات ONJ شامل بیمارانی با علائم عفونت موضعی از جمله استئومیلیت بود. بیماران سرطانی باید بهداشت دهان و دندان را رعایت کنند و قبل از درمان با بیس فسفونات ها باید معاینه دندان با دندانپزشکی پیشگیرانه انجام دهند. در حین درمان، این بیماران باید در صورت امکان از اقدامات تهاجمی دندانپزشکی خودداری کنند. برای بیمارانی که در حین درمان با بیس فسفونات دچار ONJ می شوند، جراحی دندان ممکن است وضعیت را تشدید کند. برای بیمارانی که به روش های دندانپزشکی نیاز دارند، هیچ داده ای وجود ندارد که نشان دهد آیا قطع درمان با بیس فسفونات خطر ابتلا به ONJ را کاهش می دهد یا خیر. قضاوت بالینی پزشک معالج باید برنامه مدیریت هر بیمار را بر اساس ارزیابی سود/خطر فردی هدایت کند (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). درد اسکلتی عضلانی در تجربه پس از بازاریابی، درد شدید و گهگاهی ناتوان کننده استخوان، مفاصل و/یا ماهیچه در بیمارانی که بیس فسفونات مصرف می کنند گزارش شده است. این دسته از داروها شامل پامیدرونات دی سدیم است. زمان شروع علائم از یک روز تا چند ماه پس از شروع دارو متفاوت بود. اکثر بیماران پس از قطع علائم از بین رفتند. یک زیرمجموعه هنگامی که مجدداً با همان دارو یا بیس فسفونات دیگری به چالش کشیده شد، علائم عود کردند. شکستگی‌های آتیپیک استخوان ران شکستگی‌های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیز فمور در بیمارانی که درمان با بیس فسفونات، از جمله پامیدرونات دی سدیم دریافت می‌کنند، گزارش شده است. این شکستگی‌ها می‌توانند در هر نقطه‌ای از ساقه فمور از زیر تروکانتر کوچک تا بالای فلر فوق کندیل رخ دهند و در جهت مایل عرضی یا کوتاه هستند و هیچ شواهدی از خرد شدن ندارند. این شکستگی ها پس از حداقل ضربه یا بدون ضربه ایجاد می شوند. بیماران ممکن است هفته ها تا ماه ها قبل از مراجعه با شکستگی کامل فمور، درد ران یا کشاله ران را تجربه کنند. شکستگی ها اغلب دو طرفه هستند. بنابراین باید در بیماران تحت درمان با بیس فسفونات که دچار شکستگی شفت فمور شده اند، استخوان ران طرف مقابل بررسی شود. بهبود ضعیف این شکستگی ها نیز گزارش شده است. تعدادی از گزارش‌های موردی اشاره کردند که بیماران در زمان شکستگی تحت درمان با گلوکوکورتیکوئیدها (مانند پردنیزون یا دگزامتازون) نیز بودند. علت با درمان بیس فسفونات ثابت نشده است. هر بیمار با سابقه مواجهه با بیس فسفونات که در غیاب تروما با درد ران یا کشاله ران مراجعه می کند باید مشکوک به شکستگی غیر معمول باشد و باید مورد ارزیابی قرار گیرد. قطع درمان با دی سدیم پامیدرونات در بیماران مشکوک به شکستگی آتیپیک فمور باید در انتظار ارزیابی بیمار، بر اساس ارزیابی خطر سود فردی در نظر گرفته شود. مشخص نیست که آیا خطر شکستگی آتیپیک فمور پس از قطع درمان ادامه دارد یا خیر. تست های آزمایشگاهی بیمارانی که دی سدیم پامیدرونات دریافت می کنند باید قبل از هر درمان کراتینین سرم را ارزیابی کنند. کلسیم سرم، الکترولیت ها، فسفات، منیزیم و CBC، دیفرانسیل و هماتوکریت/هموگلوبین سرم در بیماران تحت درمان با دی سدیم پامیدرونات باید به دقت کنترل شود. بیمارانی که از قبل کم خونی، لکوپنی یا ترومبوسیتوپنی دارند باید در 2 هفته اول پس از درمان به دقت تحت نظر باشند. بیمارانی که پامیدرونات دی سدیم دریافت می کنند ممکن است در معرض خطر کم خونی، لکوپنی یا ترومبوسیتوپنی باشند و باید به طور منظم ارزیابی های هماتولوژیک انجام دهند. تداخلات دارویی تجویز همزمان یک دیورتیک لوپ تاثیری بر اثر کاهش دهنده کلسیم پامیدرونات دی سدیم نداشت. هنگام استفاده از پامیدرونات دی سدیم با سایر داروهای نفروتوکسیک بالقوه احتیاط لازم است. در بیماران مولتیپل میلوما، با استفاده از پامیدرونات دی سدیم همراه با تالیدومید، خطر بدتر شدن عملکرد کلیه ممکن است افزایش یابد. سرطان‌زایی، جهش‌زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه سرطان‌زایی 104 هفته‌ای با تجویز خوراکی روزانه پامیدرونات در موش‌های صحرایی، ارتباط دوز مثبتی برای فئوکروموسیتومای خوش‌خیم آدرنال در مردان وجود داشت (00001/0 > P). اگرچه این وضعیت در زنان نیز مشاهده شد، اما بروز آن از نظر آماری معنی دار نبود. هنگامی که محاسبات دوز برای در نظر گرفتن فراهمی زیستی محدود خوراکی پامیدرونات در موش‌ها تنظیم شد، قرار گرفتن در معرض سیستمیک با کمترین دوز روزانه مرتبط با فئوکروموسیتوم آدرنال منجر به مواجهه‌های سیستمیک شد که مشابه مواجهه سیستمیک در دوز بالینی مورد نظر بود. فئوکروموسیتوم آدرنال نیز در تعداد کم در حیوانات شاهد مشاهده شد و یک نئوپلاسم خودبخودی نسبتاً شایع در موش صحرایی محسوب می شود. در یک مطالعه 80 هفته ای روی موش ها، پامیدرونات که به صورت خوراکی روزانه داده می شد، سرطان زا نبود. پامیدرونات در شش سنجش جهش زایی غیرجهش زا بود، از جمله: سنجش جهش‌زایی باکتری Ames، (با و بدون فعال‌سازی متابولیک)، تست ناهنجاری هسته، مطالعه تبادل کروماتید خواهر، تست جهش نقطه‌ای و تست میکرونوکلئوس در موش صحرایی. در موش‌ها، کاهش باروری در فرزندان نسل اول والدینی که mg/kg 150 پامیدرونات خوراکی دریافت کرده بودند، رخ داد. با این حال، این تنها زمانی رخ داد که حیوانات با اعضای گروه دوز مشابه جفت شدند. در چنین مطالعه ای پامیدرونات به صورت داخل وریدی تجویز نشده است. سم شناسی حیوانی هم در موش ها و هم در سگ ها، نفروپاتی با تجویز داخل وریدی (بولوس و انفوزیون) پامیدرونات همراه بوده است. دو مطالعه انفوزیون داخل وریدی 7 روزه در سگ انجام شد که در آن پامیدرونات به مدت 1، 4 یا 24 ساعت با دوزهای 1 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم به مدت حداکثر 7 روز تجویز شد. در مطالعه اول، این ترکیب در 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم (1.7 برابر بالاترین دوز توصیه‌شده انسانی [HRHD] برای یک انفوزیون داخل وریدی) به خوبی تحمل شد که به مدت 4 یا 24 ساعت تجویز شد، اما یافته‌های کلیوی مانند افزایش سطح BUN و کراتینین و نکروز توبولار کلیوی زمانی رخ داد که 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم برای یک انفوزیون داخل وریدی منفرد و در ⥥0 بود. میلی گرم بر کیلوگرم در مطالعه دوم، نکروز توبولار کلیوی خفیف در 1 مرد با دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم هنگام انفوزیون به مدت 4 ساعت مشاهده شد. یافته‌های اضافی شامل افزایش سطح BUN در چندین حیوان تحت درمان و اتساع و/یا التهاب لوله‌های کلیوی در mg/kg 1 ≥ بعد از هر زمان انفوزیون بود. پامیدرونات در دوزهای 2، 6 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم به موش‌ها و به سگ‌ها با دوزهای 2، 4، 6 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌صورت انفوزیون 1 ساعته، هفته‌ای یک‌بار، به‌مدت 3 ماه و پس از آن یک دوره بهبودی 1 ماهه داده شد. در موش‌ها، سمیت کلیوی در ≥6 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد و شامل افزایش سطح BUN و کراتینین و دژنراسیون لوله‌ای و نکروز بود. این یافته ها همچنان در 20 میلی گرم بر کیلوگرم در پایان دوره بهبودی وجود داشت. در سگ‌ها، مرگ/مرگ و مسمومیت کلیوی در 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم و همچنین یافته‌های کلیوی افزایش سطح BUN و کراتینین در ≥6 میلی‌گرم بر کیلوگرم و دژنراسیون توبولار کلیوی در ≥4 میلی‌گرم بر کیلوگرم رخ داد. تغییرات کلیه تا حدی در mg/kg 6 برگشت پذیر بود. در هر دو مطالعه، سطح دوزی که اثرات نامطلوب کلیوی ایجاد نمی کرد، 2 میلی گرم بر کیلوگرم (1.1 x HRHD برای یک انفوزیون داخل وریدی) در نظر گرفته شد. بارداری (به هشدارها مراجعه کنید) مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. پامیدرونات دی سدیم ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. بیس فسفونات ها، مانند پامیدرونات دی سدیم، در ماتریکس استخوان گنجانده می شوند و از آنجا به تدریج طی چند هفته تا چند سال آزاد می شوند. میزان ادغام بیس فسفونات در استخوان بالغ، و از این رو، مقدار موجود برای آزادسازی مجدد به گردش خون سیستمیک، مستقیماً با دوز کل و مدت استفاده از بیس فسفونات مرتبط است. اگرچه هیچ اطلاعاتی در مورد خطر جنین در انسان وجود ندارد، بیس فسفونات ها باعث آسیب به جنین در حیوانات می شوند و داده های حیوانی نشان می دهد که جذب بیس فسفونات ها به استخوان جنین بیشتر از استخوان مادر است. بنابراین، اگر یک زن پس از اتمام دوره درمان با بیس فسفونات باردار شود، خطر تئوری آسیب به جنین (به عنوان مثال ناهنجاری های اسکلتی و سایر موارد) وجود دارد. تأثیر متغیرهایی مانند زمان بین قطع درمان با بیس فسفونات تا لقاح، بیس فسفونات خاص مورد استفاده و مسیر تجویز (داخل وریدی در مقابل خوراکی) بر این خطر ثابت نشده است. در صورت استفاده از پامیدرونات دی سدیم در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف یا پس از مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطر احتمالی آن برای جنین مطلع شود. دوز بولوس داخل وریدی موش‌های باردار و خرگوش‌ها با پامیدرونات منجر به سمیت مادری و اثرات جنین/جنین در حین اندام‌زایی در دوزهای 0.6 تا 8.3 برابر بالاترین دوز توصیه شده برای انسان برای یک انفوزیون داخل وریدی شد. پامیدرونات می‌تواند از جفت در موش‌ها عبور کند و اثرات مادری و غیرتراتوژنیک قابل توجهی روی جنین/جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها ایجاد کرده است. مادران شیرده مشخص نیست که آیا پامیدرونات در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از پامیدرونات دی سدیم، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پامیدرونات دی سدیم در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی پامیدرونات دی سدیم، تقریباً 20٪ 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که تقریباً 15٪ 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مطالعات بالینی هیپرکلسمی بدخیمی افزایش خفیف گذرا دما به میزان حداقل 1 درجه سانتیگراد 24 تا 48 ساعت پس از تجویز پامیدرونات دی سدیم در 34 درصد از بیماران در کارآزمایی های بالینی مشاهده شد. در کارآزمایی با نمک، 18 درصد از بیماران 24 تا 48 ساعت پس از درمان، دمای حداقل 1 درجه سانتیگراد افزایش یافتند. علائم بافت نرم موضعی مرتبط با دارو (قرمزی، تورم یا سفتی و درد در هنگام لمس) در محل قرار دادن کاتتر در بیماران تحت درمان با 90 میلی گرم پامیدرونات دی سدیم شایع ترین بود. درمان علامتی منجر به رفع سریع در همه بیماران شد. موارد نادری از یووئیت، عنبیه، اسکلریت و اپی اسکلریت گزارش شده است، از جمله یک مورد اسکلریت، و یک مورد یووئیت با چالش‌های مجدد جداگانه. گزارش شده است که پنج نفر از 231 بیمار (2٪) که دی سدیم پامیدرونات را طی چهار مطالعه بالینی هیپرکلسمی کنترل شده در ایالات متحده دریافت کرده اند، تشنج داشته اند که 2 نفر از آنها اختلالات تشنجی از قبل وجود داشته است. هیچ یک از کشفیات توسط بازرسان مربوط به مواد مخدر تلقی نشد. با این حال، ارتباط احتمالی بین دارو و وقوع تشنج را نمی توان رد کرد. لازم به ذکر است که در بازوی سالین 1 بیمار (4%) تشنج داشتند. هیچ کارآزمایی بالینی کنترل‌شده‌ای وجود ندارد که اثربخشی و ایمنی 90 میلی‌گرم پامیدرونات دی سدیم را طی 24 ساعت تا 2 ساعت در بیماران مبتلا به هیپرکلسمی بدخیم مقایسه کند. با این حال، مقایسه داده‌های کارآزمایی‌های بالینی جداگانه نشان می‌دهد که مشخصات کلی ایمنی در بیمارانی که 90 میلی‌گرم پامیدرونات دی‌سدیم را در مدت 24 ساعت دریافت کرده‌اند، مشابه بیمارانی است که 90 میلی‌گرم پامیدرونات دی سدیم را طی 2 ساعت دریافت کرده‌اند. تنها تفاوت های قابل توجه مشاهده شده افزایش نسبت بیماران در گروه 24 ساعته دی سدیم پامیدرونات بود که اضافه بار مایعات و ناهنجاری های الکترولیت / مواد معدنی را تجربه کردند. حداقل 15 درصد از بیماران تحت درمان با پامیدرونات دی سدیم برای هیپرکلسمی بدخیمی نیز عوارض جانبی زیر را در طول یک کارآزمایی بالینی تجربه کردند: کلی: اضافه بار مایعات، درد عمومی قلب و عروق: فشار خون بالا دستگاه گوارش: درد شکم، بی اشتهایی، یبوست، تهوع، استفراغ دستگاه تناسلی: عفونت دستگاه ادراری عضلانی-اسکلتی: درد استخوان ناهنجاری آزمایشگاهی: کم خونی، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی، هیپوفسفاتمی. بسیاری از این تجارب نامطلوب ممکن است با وضعیت بیماری زمینه ای مرتبط باشند. جدول زیر تجارب نامطلوب در نظر گرفته شده مرتبط با درمان را در طول کارآزمایی های مقایسه ای و کنترل شده در ایالات متحده فهرست می کند. تجارب نامطلوب مرتبط با درمان گزارش شده در سه ایالات متحده کارآزمایی های بالینی کنترل شده درصد بیماران پامیدرونات دی سدیم اتیدرونات دی سدیم سالین 60 میلی گرم در مدت 4 ساعت 60 میلی گرم در مدت 24 ساعت 90 میلی گرم در مدت 24 ساعت 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم × 3 روز n=23 n=73 n=17 n=35 چربی کلی 0=0 n=0 0 12 0 0 تب 26 19 18 9 0 اضافه بار مایعات 0 0 0 6 0 واکنش محل انفوزیون 0 4 18 0 0 مونیلیازیس 0 0 6 0 0 تشدید 0 0 0 0 4 درد گوارشی 1orexia00 4 1 12 0 0 یبوست 4 0 6 3 0 اسهال 0 1 0 0 0 سوء هاضمه 4 0 0 0 0 خونریزی گوارشی 0 0 6 0 0 تهوع 4 0 18 6 0 استفراغ 3001 تنگی نفس تنفسی 0 0 0 3 0 رال 0 0 0 6 0 0 رینیت 0 0 6 0 0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 0 3 0 0 0 اضطراب CNS 0 0 0 0 4 تشنج 0 0 0 3 0 بی خوابی 0 بی خوابی 0 0 4 روان پریشی 4 0 0 0 0 خواب آلودگی 0 1 6 0 0 انحراف طعم 0 0 0 3 0 قلبی عروقی فیبریلاسیون دهلیزی 0 0 6 0 4 فلوتر دهلیزی 0 1 0 0 0 نارسایی قلبی 0 1 0 0 0 فشار خون بالا 0 0 0 6 0 4 سنکوپ 0 0 6 0 0 هیپوتوئیدی 4 تاکی کار 0 0 6 0 0 کم خونی همیک و لنفاوی 0 0 6 0 0 لکوپنی 4 0 0 0 0 نوتروپنی 0 1 0 0 0 ترومبوسیتوپنی 0 1 0 0 0 میالژی اسکلتی عضلانی 0 1 0 اوروژنی 0 0 0 ناهنجاری های آزمایشگاهی هیپوکلسمی 0 1 12 0 0 هیپوکالمی 4 4 18 0 0 هیپومنیزیمی 4 10 12 3 4 هیپوفسفاتمی 0 9 18 3 0 عملکرد غیر طبیعی کبد 0 0 0 0 3 0 بیماری پاژه بالاتر از 1 درجه سانتیگراد درمان گذرا بود طی 48 ساعت پس از اتمام درمان در 21 درصد از بیماران تحت درمان با 90 میلی گرم پامیدرونات دی سدیم در آزمایشات بالینی مشاهده شد. درد اسکلتی عضلانی مرتبط با دارو و علائم سیستم عصبی (سرگیجه، سردرد، پارستزی، افزایش تعریق) در بیماران مبتلا به بیماری پاژه که با 90 میلی گرم پامیدرونات دی سدیم درمان شده بودند، بیشتر از بیماران مبتلا به هیپرکلسمی بدخیمی که با همان دوز درمان شده بودند، مشاهده شد. تجارب نامطلوب در نظر گرفته شده مربوط به داروی آزمایشی، که در حداقل 5 درصد از بیماران مبتلا به بیماری پاژه تحت درمان با 90 میلی گرم پامیدرونات دی سدیم در دو کارآزمایی بالینی ایالات متحده رخ داد، تب، تهوع، کمردرد و درد استخوان بود. حداقل 10 درصد از تمام بیماران تحت درمان با دی سدیم پامیدرونات مبتلا به بیماری پاژه نیز تجارب نامطلوب زیر را در طول کارآزمایی‌های بالینی تجربه کردند: قلبی عروقی: فشار خون بالا عضلانی-اسکلتی: آرتروز، درد استخوان سیستم عصبی: سردرد بیشتر این تجارب نامطلوب ممکن است مربوط به وضعیت بیماری زمینه ای باشد. متاستازهای استخوانی استئولیتیک سرطان سینه و ضایعات استئولیتیک مولتیپل میلوما شایع ترین تجارب نامطلوب گزارش شده (> 15%) با فرکانس های مشابه در گروه های درمان پامیدرونات دی سدیم و دارونما رخ داده است و بیشتر این تجارب نامطلوب ممکن است مربوط به وضعیت بیماری زمینه ای یا درمان سرطان باشد. تجارب نامطلوب معمول گزارش شده در سه ایالات متحده کارآزمایی های بالینی کنترل شده پامیدرونات دی سدیم 90 میلی گرم در مدت 4 ساعت دارونما پامیدرونات دی سدیم 90 میلی گرم در مدت 2 ساعت دارونما همه پامیدرونات دی سدیم 90 میلی گرم دارونما N=205 N=187 N=367 N=386 N=572 N=573 N=573 به عنوان عمومی %1%1 %1. 19.2 22.2 18.5 خستگی 31.7 28.3 40.3 28.8 37.2 29.0 تب 38.5 38 38.1 32.1 38.5 34 متاستاز 1.0 3.0 31.3 3.0 31.3 25.25. 11.8 15.0 18.1 14.3 16.1 بی اشتهایی دستگاه گوارش 17.1 17.1 31.1 24.9 26.0 22.3 یبوست 28.3 31.7 36.0 38.6 33.2 35.1 اسهال 26.8 26.8 26.8 26.7 29.29. 17.6 13.4 18.3 15.0 22.6 17.5 حالت تهوع 35.6 37.4 63.5 59.1 53.5 51.8 درد شکمی 19.5 16.0 24.3 18.1 22.6 37.4 17.1. 39.1 35.7 32.8 کم خونی همیک و لنفاوی 47.8 41.7 39.5 36.8 42.5 38.4 گرانولوسیتوپنی 20.5 15.5 19.3 20.5 19.8 18.8 ترومبوسیتوپنی 16.6 17.1 12.5 14.0 14.0 15.0 آرترالژی سیستم اسکلتی عضلانی 10.7 7.0 15.3 12.7 13.6 10.8 10.8 میالژی 15.2 15.2 15.2 25.2. 20.1 درد اسکلتی 61.0 71.7 70.0 75.4 66.8 74 اضطراب CNS 7.8 9.1 18.0 16.8 14.3 14.3 سردرد 24.4 19.8 27.2 19.8 27.2 2317 23.0 ثانیه 17.2 25.1 19.4 22.2 19.0 سرفه سیستم تنفسی 26.3 22.5 25.3 19.7 25.7 20.6 تنگی نفس 22.0 21.4 35.1 24.4 30.4 23.4 پلورال افیوژن 2.9 4.3 15.0 9.1 10.7 7.5 سینوزیت 14.6 16.6 16.1 10.4 15.6 12.0 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی .228201 32.2. 22.9 عفونت دستگاه ادراری دستگاه تناسلی 15.6 9.1 20.2 17.6 18.5 15.6 از مسمومیت هایی که معمولاً با شیمی درمانی همراه است، فراوانی استفراغ، بی اشتهایی و کم خونی در پامیدرونات دی سدیم کمی شایع تر بود. بیماران در حالی که استوماتیت و آلوپسی با فرکانس مشابه در بیماران دارونما رخ داده است. در کارآزمایی‌های سرطان سینه، افزایش خفیف کراتینین سرم در 18.5 درصد از بیماران پامیدرونات دی سدیم و 12.3 درصد از بیماران پلاسبو رخ داد. اختلالات معدنی و الکترولیتی، از جمله هیپوکلسمی، به ندرت و در درصدهای مشابهی از بیماران تحت درمان با دی سدیم پامیدرونات در مقایسه با گروه دارونما گزارش شده است. فراوانی گزارش شده هیپوکلسمی، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی و هیپومنیزیمی برای بیماران تحت درمان با دی سدیم پامیدرونات به ترتیب 3.3، 10.5، 1.7 درصد و 4.4 درصد و برای بیماران تحت درمان با دارونما به ترتیب 1.2، 12، 1.7 درصد و 4.5 درصد بود. در کارآزمایی‌های قبلی هیپرکلسمی بدخیمی، بیمارانی که تحت درمان با پامیدرونات دی سدیم (60 یا 90 میلی‌گرم در 24 ساعت) قرار گرفتند، بیشتر دچار اختلالات الکترولیتی شدند (به واکنش‌های نامطلوب، هیپرکلسمی بدخیم مراجعه کنید). آرترالژی و میالژی در گروه دی سدیم پامیدرونات کمی بیشتر از گروه دارونما گزارش شد (به ترتیب 13.6% و 26% در مقابل 10.8% و 20.1%). در بیماران مولتیپل میلوما، پنج تجربه نامطلوب جدی و غیرمنتظره مرتبط با پامیدرونات دی سدیم وجود داشت. چهار مورد از این موارد در طول 12 ماه تمدید کارآزمایی مولتیپل میلوما گزارش شد. سه مورد از گزارش‌ها مربوط به بدتر شدن عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما پیشرونده یا آمیلوئیدوز مرتبط با مولتیپل میلوما بود. گزارش چهارم، سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان بود که در یک بیمار در حال بهبودی از ذات‌الریه و کوله سیستیت حاد گانگرنوس ایجاد شد. یک بیمار تحت درمان با دی سدیم پامیدرونات یک واکنش آلرژیک را تجربه کرد که مشخصه آن تورم و خارش چشم، آبریزش بینی و گلو خارش در عرض 24 ساعت پس از انفوزیون ششم بود. در کارآزمایی‌های سرطان پستان، چهار تجربه نامطلوب مرتبط با دی سدیم پامیدرونات وجود داشت که همگی با شدت متوسط ​​بودند که باعث شد بیمار شرکت در کارآزمایی را متوقف کند. یکی به دلیل پنومونیت بینابینی، دیگری به دلیل ضعف و تنگی نفس بود. یک بیمار پامیدرونات دی سدیم کارآزمایی را به دلیل هیپوکلسمی علامت دار متوقف کرد. یکی دیگر از بیماران دی سدیم پامیدرونات درمان را به دلیل درد شدید استخوان پس از هر انفوزیون قطع کرد، که محقق احساس می‌کرد که مربوط به کارآزمایی دارویی است. مسمومیت کلیوی در مطالعه ای در مورد ایمنی و اثربخشی پامیدرونات دی سدیم 90 میلی گرم (انفوزیون 2 ساعته) در مقابل Zometa ® 4 میلی گرم (انفوزیون 15 دقیقه) در بیماران متاستاز استخوانی مبتلا به مولتیپل میلوما یا سرطان سینه، بدتر شدن کلیه به عنوان افزایش کراتینین سرم با کراتینین پایه 0 میلی گرم در لیتر تعریف شد. (<1.4 mg/dL) یا افزایش mg/dL 1.0 برای بیماران مبتلا به کراتینین پایه غیر طبیعی (≥ 1.4 میلی گرم در دسی لیتر). در زیر داده هایی در مورد بروز زوال کلیه در بیماران در این کارآزمایی آمده است. جدول زیر را ببینید. بروز زوال عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به میلوم مولتیپل و سرطان پستان با کراتینین سرم نرمال و غیرطبیعی در بیماران پایه به دنبال اصلاح انفوزیون 15 دقیقه ای برای بازوی Zometa ® تصادفی شدند. Zometa ® یک علامت تجاری ثبت شده Novartis است. جمعیت بیمار/پایه کراتینین پامیدرونات دی سدیم 90 میلی گرم/2 ساعت Zometa ® 4 میلی گرم/15 دقیقه n/N (%) n/N (%) نرمال 20/246 (8.1%) 23/246 (9.3%) غیر طبیعی 2/22 (9.1%) 2/22 (9.1%) کل (9.1%) 1/26 (28/8%) (26/2%) 24/272 (8.8%) تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید پامیدرونات دی سدیم گزارش شده است. از آنجایی که این گزارش‌ها از جمعیتی با اندازه نامشخص هستند و در معرض عوامل مخدوش‌کننده هستند، نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در مصرف پس از بازاریابی گزارش شده است: کلی: فعال شدن مجدد هرپس سیمپلکس و هرپس زوستر، علائم مشابه آنفلوانزا. CNS: گیجی و توهمات بینایی، گاهی اوقات در حضور عدم تعادل الکترولیت؛ پوست: بثورات، خارش؛ حواس خاص: ورم ملتحمه، التهاب اربیتال. اختلالات کلیوی و ادراری: گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی شامل نوع فروپاشی، سندرم نفروتیک. اختلالات لوله های کلیوی (RTD)؛ نفریت توبولو بینابینی و گلومرولونفروپاتی. ناهنجاری های آزمایشگاهی: هیپرکالمی، هیپرناترمی، هماچوری. موارد نادری از تظاهرات آلرژیک، از جمله افت فشار خون، تنگی نفس، یا آنژیوادم، و به ندرت، شوک آنافیلاکتیک گزارش شده است. پامیدرونات دی سدیم در بیماران با حساسیت بالینی قابل توجه به پامیدرونات دی سدیم یا سایر بیس فسفونات ها منع مصرف دارد (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). ) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان (ARDS)، بیماری بینابینی ریه (ILD). اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: درد شدید و گهگاهی ناتوان کننده استخوان، مفاصل و/یا ماهیچه. مواردی از استئونکروز (که عمدتاً فک را درگیر می کند) عمدتاً در بیماران سرطانی که با بیس فسفونات های داخل وریدی از جمله پامیدرونات دی سدیم درمان شده اند گزارش شده است. بسیاری از این بیماران همچنین شیمی درمانی و کورتیکواستروئیدها را دریافت می کردند که ممکن است عوامل خطر ONJ باشند. داده ها حاکی از فراوانی بیشتر گزارش های ONJ در برخی سرطان ها، مانند سرطان پیشرفته سینه و مولتیپل میلوما است. اکثر موارد گزارش شده در بیماران سرطانی به دنبال روش های تهاجمی دندانپزشکی مانند کشیدن دندان است. بنابراین عاقلانه است که از اقدامات تهاجمی دندانپزشکی خودداری کنید زیرا بهبودی ممکن است طولانی شود (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). شکستگی های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیز فمور با درمان بیس فسفونات، از جمله پامیدرونات دی سدیم گزارش شده است (به موارد احتیاطی مراجعه کنید).

The principal pharmacologic action of pamidronate disodium is inhibition of bone resorption. Although the mechanism of antiresorptive action is not completely understood, several factors are thought to contribute to this action. Pamidronate disodium adsorbs to calcium phosphate (hydroxyapatite) crystals in bone and may directly block dissolution of this mineral component of bone. In vitro studies also suggest that inhibition of osteoclast activity contributes to inhibition of bone resorption. In animal studies, at doses recommended for the treatment of hypercalcemia, pamidronate disodium inhibits bone resorption apparently without inhibiting bone formation and mineralization. Of relevance to the treatment of hypercalcemia of malignancy is the finding that pamidronate disodium inhibits the accelerated bone resorption that results from osteoclast hyperactivity induced by various tumors in animal studies. Pharmacokinetics Cancer patients (n=24) who had minimal or no bony involvement were given an intravenous infusion of 30, 60, or 90 mg of pamidronate disodium over 4 hours and 90 mg of pamidronate disodium over 24 hours (Table 1). Distribution The mean ± SD body retention of pamidronate was calculated to be 54 ± 16% of the dose over 120 hours. Metabolism Pamidronate is not metabolized and is exclusively eliminated by renal excretion. Excretion After administration of 30, 60, and 90 mg of pamidronate disodium over 4 hours, and 90 mg of pamidronate disodium over 24 hours, an overall mean ± SD of 46 ± 16% of the drug was excreted unchanged in the urine within 120 hours. Cumulative urinary excretion was linearly related to dose. The mean ± SD elimination half-life is 28 ± 7 hours. Mean ± SD total and renal clearances of pamidronate were 107 ± 50 mL/min and 49 ± 28 mL/min, respectively. The rate of elimination from bone has not been determined. Special Populations There are no data available on the effects of age, gender, or race on the pharmacokinetics of pamidronate. Pediatric Pamidronate is not labeled for use in the pediatric population. Renal Insufficiency The pharmacokinetics of pamidronate were studied in cancer patients (n=19) with normal and varying degrees of renal impairment. Each patient received a single 90 mg dose of pamidronate disodium infused over 4 hours. The renal clearance of pamidronate in patients was found to closely correlate with creatinine clearance (see Figure 1). A trend toward a lower percentage of drug excreted unchanged in urine was observed in renally impaired patients. Adverse experiences noted were not found to be related to changes in renal clearance of pamidronate. Given the recommended dose, 90 mg infused over 4 hours, excessive accumulation of pamidronate in renally impaired patients is not anticipated if pamidronate disodium is administered on a monthly basis. Figure 1: Pamidronate renal clearance as a function of creatinine clearance in patients with normal and impaired renal function. The lines are the mean prediction line and 95% confidence intervals. Hepatic Insufficiency The pharmacokinetics of pamidronate were studied in male cancer patients at risk for bone metastases with normal hepatic function (n=6) and mild to moderate hepatic dysfunction (n=7). Each patient received a single 90 mg dose of pamidronate disodium infused over 4 hours. Although there was a statistically significant difference in the pharmacokinetics between patients with normal and impaired hepatic function, the difference was not considered clinically relevant. Patients with hepatic impairment exhibited higher mean AUC (53%) and C max (29%), and decreased plasma clearance (33%) values. Nevertheless, pamidronate was still rapidly cleared from the plasma. Drug levels were not detectable in patients by 12 to 36 hours after drug infusion. Because pamidronate disodium is administered on a monthly basis, drug accumulation is not expected. No changes in pamidronate disodium dosing regimen are recommended for patients with mild to moderate abnormal hepatic function. Pamidronate disodium has not been studied in patients with severe hepatic impairment. Drug-Drug Interactions There are no human pharmacokinetic data for drug interactions with pamidronate disodium. Table 1 Mean (SD, CV%) Pamidronate Pharmacokinetic Parameters in Cancer Patients (n=6 for each group) Dose (infusion rate) Maximum Concentration (mcg/mL) Percent of dose excreted in urine Total Clearance (mL/min) Renal Clearance (mL/min) 30 mg (4 hrs) 0.73 (0.14, 19.1%) 43.9 (14.0, 31.9%) 136 (44, 32.4%) 58 (27, 46.5%) 60 mg (4 hrs) 1.44 (0.57, 39.6%) 47.4 (47.4, 54.4%) 88 (56, 63.6%) 42 (28, 66.7%) 90 mg (4 hrs) 2.61 (0.74, 28.3%) 45.3 (25.8, 56.9%) 103 (37, 35.9%) 44 (16, 36.4%) 90 mg (24 hrs) 1.38 (1.97, 142.7%) 47.5 (10.2, 21.5%) 101 (58, 57.4%) 52 (42, 80.8%) After intravenous administration of radiolabeled pamidronate in rats, approximately 50% to 60% of the compound was rapidly adsorbed by bone and slowly eliminated from the body by the kidneys. In rats given 10 mg/kg bolus injections of radiolabeled pamidronate disodium, approximately 30% of the compound was found in the liver shortly after administration and was then redistributed to bone or eliminated by the kidneys over 24 to 48 hours. Studies in rats injected with radiolabeled pamidronate disodium showed that the compound was rapidly cleared from the circulation and taken up mainly by bones, liver, spleen, teeth, and tracheal cartilage. Radioactivity was eliminated from most soft tissues within 1 to 4 days; was detectable in liver and spleen for 1 and 3 months, respectively; and remained high in bones, trachea, and teeth for 6 months after dosing. Bone uptake occurred preferentially in areas of high bone turnover. The terminal phase of elimination half-life in bone was estimated to be approximately 300 days. Pharmacodynamics Serum phosphate levels have been noted to decrease after administration of pamidronate disodium, presumably because of decreased release of phosphate from bone and increased renal excretion as parathyroid hormone levels, which are usually suppressed in hypercalcemia associated with malignancy, return toward normal. Phosphate therapy was administered in 30% of the patients in response to a decrease in serum phosphate levels. Phosphate levels usually returned toward normal within 7 to 10 days. Urinary calcium/creatinine and urinary hydroxyproline/creatinine ratios decrease and usually return to within or below normal after treatment with pamidronate disodium. These changes occur within the first week after treatment, as do decreases in serum calcium levels, and are consistent with an antiresorptive pharmacologic action. Hypercalcemia of Malignancy Osteoclastic hyperactivity resulting in excessive bone resorption is the underlying pathophysiologic derangement in metastatic bone disease and hypercalcemia of malignancy. Excessive release of calcium into the blood as bone is resorbed results in polyuria and gastrointestinal disturbances, with progressive dehydration and decreasing glomerular filtration rate. This, in turn, results in increased renal resorption of calcium, setting up a cycle of worsening systemic hypercalcemia. Correction of excessive bone resorption and adequate fluid administration to correct volume deficits are therefore essential to the management of hypercalcemia. Most cases of hypercalcemia associated with malignancy occur in patients who have breast cancer; squamous-cell tumors of the lung or head and neck; renal-cell carcinoma; and certain hematologic malignancies, such as multiple myeloma and some types of lymphomas. A few less-common malignancies, including vasoactive intestinal-peptide-producing tumors and cholangiocarcinoma, have a high incidence of hypercalcemia as a metabolic complication. Patients who have hypercalcemia of malignancy can generally be divided into two groups, according to the pathophysiologic mechanism involved. In humoral hypercalcemia, osteoclasts are activated and bone resorption is stimulated by factors such as parathyroid-hormone-related protein, which are elaborated by the tumor and circulate systemically. Humoral hypercalcemia usually occurs in squamous-cell malignancies of the lung or head and neck or in genitourinary tumors such as renal-cell carcinoma or ovarian cancer. Skeletal metastases may be absent or minimal in these patients. Extensive invasion of bone by tumor cells can also result in hypercalcemia due to local tumor products that stimulate bone resorption by osteoclasts. Tumors commonly associated with locally mediated hypercalcemia include breast cancer and multiple myeloma. Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia, since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally, ionized calcium levels should be used to diagnose and follow hypercalcemic conditions; however, these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore, adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Clinical Trials In one double-blind clinical trial, 52 patients who had hypercalcemia of malignancy were enrolled to receive 30 mg, 60 mg, or 90 mg of pamidronate disodium as a single 24-hour intravenous infusion if their corrected serum calcium levels were ≥ 12.0 mg/dL after 48 hours of saline hydration. The mean baseline-corrected serum calcium for the 30 mg, 60 mg, and 90 mg groups were 13.8 mg/dL, 13.8 mg/dL, and 13.3 mg/dL, respectively. The majority of patients (64%) had decreases in albumin-corrected serum calcium levels by 24 hours after initiation of treatment. Mean-corrected serum calcium levels at days 2 to 7 after initiation of treatment with pamidronate disodium were significantly reduced from baseline in all three dosage groups. As a result, by 7 days after initiation of treatment with pamidronate disodium, 40%, 61%, and 100% of the patients receiving 30 mg, 60 mg, and 90 mg of pamidronate disodium, respectively, had normal-corrected serum calcium levels. Many patients (33% to 53%) in the 60 mg and 90 mg dosage groups continued to have normal-corrected serum calcium levels, or a partial response (≥ 15% decrease of corrected serum calcium from baseline), at Day 14. In a second double-blind, controlled clinical trial, 65 cancer patients who had corrected serum calcium levels of ≥ 12.0 mg/dL after at least 24 hours of saline hydration were randomized to receive either 60 mg of pamidronate disodium as a single 24-hour intravenous infusion or 7.5 mg/kg of etidronate disodium as a 2-hour intravenous infusion daily for 3 days. Thirty patients were randomized to receive pamidronate disodium and 35 to receive etidronate disodium. The mean baseline-corrected serum calcium for the pamidronate disodium 60 mg and etidronate disodium groups were 14.6 mg/dL and 13.8 mg/dL, respectively. By Day 7, 70% of the patients in the pamidronate disodium group and 41% of the patients in the etidronate disodium group had normal-corrected serum calcium levels (P<0.05). When partial responders (≥15% decrease of serum calcium from baseline) were also included, the response rates were 97% for the pamidronate disodium group and 65% for the etidronate disodium group (P<0.01). Mean-corrected serum calcium for the pamidronate disodium and etidronate disodium groups decreased from baseline values to 10.4 and 11.2 mg/dL, respectively, on Day 7. At Day 14, 43% of patients in the pamidronate disodium group and 18% of patients in the etidronate disodium group still had normal-corrected serum calcium levels, or maintenance of a partial response. For responders in the pamidronate disodium and etidronate disodium groups, the median duration of response was similar (7 and 5 days, respectively). The time course of effect on corrected serum calcium is summarized in the following table. Change in Corrected Serum Calcium by Time from Initiation of Treatment Time (hr) Mean Change from Baseline in Corrected Serum Calcium (mg/dL) Pamidronate Disodium Etidronate Disodium P-value Comparison between treatment groups. Baseline 14.6 13.8 24 -0.3 -0.5 48 -1.5 -1.1 72 -2.6 -2.0 96 -3.5 -2.0 <0.01 168 -4.1 -2.5 <0.01 In a third multicenter, randomized, parallel double-blind trial, a group of 69 cancer patients with hypercalcemia was enrolled to receive 60 mg of pamidronate disodium as a 4- or 24-hour infusion, which was compared to a saline-treatment group. Patients who had a corrected serum calcium level of ≥ 12.0 mg/dL after 24 hours of saline hydration were eligible for this trial. The mean baseline-corrected serum calcium levels for pamidronate disodium 60 mg 4-hour infusion, pamidronate disodium 60 mg 24-hour infusion, and saline infusion were 14.2 mg/dL, 13.7 mg/dL, and 13.7 mg/dL, respectively. By Day 7 after initiation of treatment, 78%, 61%, and 22% of the patients had normal-corrected serum calcium levels for the 60 mg 4-hour infusion, 60 mg 24-hour infusion, and saline infusion, respectively. At Day 14, 39% of the patients in the pamidronate disodium 60 mg 4-hour infusion group and 26% of the patients in the pamidronate disodium 60 mg 24-hour infusion group had normal-corrected serum calcium levels or maintenance of a partial response. For responders, the median duration of complete responses was 4 days and 6.5 days for pamidronate disodium 60 mg 4-hour infusion and pamidronate disodium 60 mg 24-hour infusion, respectively. In all three trials, patients treated with pamidronate disodium had similar response rates in the presence or absence of bone metastases. Concomitant administration of furosemide did not affect response rates. Thirty-two patients who had recurrent or refractory hypercalcemia of malignancy were given a second course of 60 mg of pamidronate disodium over a 4- or 24-hour period. Of these, 41% showed a complete response and 16% showed a partial response to the retreatment, and these responders had about a 3 mg/dL fall in mean-corrected serum calcium levels 7 days after retreatment. In a fourth multicenter, randomized, double-blind trial, 103 patients with cancer and hypercalcemia (corrected serum calcium ≥ 12.0 mg/dL) received 90 mg of pamidronate disodium as a 2-hour infusion. The mean baseline corrected serum calcium was 14.0 mg/dL. Patients were not required to receive intravenous hydration prior to drug administration, but all subjects did receive at least 500 mL of intravenous saline hydration concomitantly with the pamidronate infusion. By Day 10 after drug infusion, 70% of patients had normal corrected serum calcium levels (<10.8 mg/dL). Paget’s Disease Paget’s disease of bone (osteitis deformans) is an idiopathic disease characterized by chronic, focal areas of bone destruction complicated by concurrent excessive bone repair, affecting one or more bones. These changes result in thickened but weakened bones that may fracture or bend under stress. Signs and symptoms may be bone pain, deformity, fractures, neurological disorders resulting from cranial and spinal nerve entrapment and from spinal cord and brain stem compression, increased cardiac output to the involved bone, increased serum alkaline phosphatase levels (reflecting increased bone formation) and/or urine hydroxyproline excretion (reflecting increased bone resorption). Clinical Trials In one double-blind clinical trial, 64 patients with moderate to severe Paget’s disease of bone were enrolled to receive 5 mg, 15 mg, or 30 mg of pamidronate disodium as a single 4-hour infusion on 3 consecutive days, for total doses of 15 mg, 45 mg, and 90 mg of pamidronate disodium. The mean baseline serum alkaline phosphatase levels were 1409 U/L, 983 U/L, and 1085 U/L, and the mean baseline urine hydroxyproline/creatinine ratios were 0.25, 0.19, and 0.19 for the 15 mg, 45 mg, and 90 mg groups, respectively. The effects of pamidronate disodium on serum alkaline phosphatase (SAP) and urine hydroxyproline/creatinine ratios (UOHP/C) are summarized in the following table: Percent of Patients with Significant % Decreases in SAP and UOHP/C SAP UOHP/C % Decrease 15 mg 45 mg 90 mg 15 mg 45 mg 90 mg ≥50 26 33 60 15 47 72 ≥30 40 65 83 35 57 85 The median maximum percent decreases from baseline in serum alkaline phosphatase and urine hydroxyproline/creatinine ratios were 25%, 41%, and 57%, and 25%, 47% and 61% for the 15 mg, 45 mg, and 90 mg groups, respectively. The median time to response (≥ 50% decrease) for serum alkaline phosphatase was approximately 1 month for the 90 mg group, and the response duration ranged from 1 to 372 days. No statistically significant differences between treatment groups, or statistically significant changes from baseline were observed for the bone pain response, mobility, and global evaluation in the 45 mg and 90 mg groups. Improvement in radiologic lesions occurred in some patients in the 90 mg group. Twenty-five patients who had Paget’s disease were retreated with 90 mg of pamidronate disodium. Of these, 44% had a ≥ 50% decrease in serum alkaline phosphatase from baseline after treatment, and 39% had a ≥ 50% decrease in urine hydroxyproline/creatinine ratio from baseline after treatment. Osteolytic Bone Metastases of Breast Cancer and Osteolytic Lesions of Multiple Myeloma Osteolytic bone metastases commonly occur in patients with multiple myeloma or breast cancer. These cancers demonstrate a phenomenon known as osteotropism, meaning they possess an extraordinary affinity for bone. The distribution of osteolytic bone metastases in these cancers is predominantly in the axial skeleton, particularly the spine, pelvis, and ribs, rather than the appendicular skeleton, although lesions in the proximal femur and humerus are not uncommon. This distribution is similar to the red bone marrow in which slow blood flow possibly assists attachment of metastatic cells. The surface-to-volume ratio of trabecular bone is much higher than cortical bone, and therefore disease processes tend to occur more floridly in trabecular bone than at sites of cortical tissue. These bone changes can result in patients having evidence of osteolytic skeletal destruction leading to severe bone pain that requires either radiation therapy or narcotic analgesics (or both) for symptomatic relief. These changes also cause pathologic fractures of bone in both the axial and appendicular skeleton. Axial skeletal fractures of the vertebral bodies may lead to spinal cord compression or vertebral body collapse with significant neurologic complications. Also, patients may experience episode(s) of hypercalcemia. Clinical Trials In a double-blind, randomized, placebo-controlled trial, 392 patients with advanced multiple myeloma were enrolled to receive pamidronate disodium or placebo in addition to their underlying antimyeloma therapy to determine the effect of pamidronate disodium on the occurrence of skeletal-related events (SREs). SREs were defined as episodes of pathologic fractures, radiation therapy to bone, surgery to bone, and spinal cord compression. Patients received either 90 mg of pamidronate disodium or placebo as a monthly 4-hour intravenous infusion for 9 months. Of the 392 patients, 377 were evaluable for efficacy (196 pamidronate disodium, 181 placebo). The proportion of patients developing any SRE was significantly smaller in the pamidronate disodium group (24% vs 41%, P<0.001), and the mean skeletal morbidity rate (#SRE/year) was significantly smaller for pamidronate disodium patients than for placebo patients (mean: 1.1 vs 2.1, P<.02). The times to the first SRE occurrence, pathologic fracture, and radiation to bone were significantly longer in the pamidronate disodium group (P=.001, .006, and .046, respectively). Moreover, fewer pamidronate disodium patients suffered any pathologic fracture (17% vs 30%, P=.004) or needed radiation to bone (14% vs 22%, P=.049). In addition, decreases in pain scores from baseline occurred at the last measurement for those pamidronate disodium patients with pain at baseline (P=.026) but not in the placebo group. At the last measurement, a worsening from baseline was observed in the placebo group for the Spitzer quality of life variable (P<.001) and ECOG performance status (P<.011) while there was no significant deterioration from baseline in these parameters observed in pamidronate disodium-treated patients.* After 21 months, the proportion of patients experiencing any skeletal event remained significantly smaller in the pamidronate disodium group than the placebo group (P=.015). In addition, the mean skeletal morbidity rate (#SRE/year) was 1.3 vs 2.2 for pamidronate disodium patients vs placebo patients (P=.008), and time to first SRE was significantly longer in the pamidronate disodium group compared to placebo (P=.016). Fewer pamidronate disodium patients suffered vertebral pathologic fractures (16% vs 27%, P=.005). Survival of all patients was not different between treatment groups. Two double-blind, randomized, placebo-controlled trials compared the safety and efficacy of 90 mg of pamidronate disodium infused over 2 hours every 3 to 4 weeks for 24 months to that of placebo in preventing SREs in breast cancer patients with osteolytic bone metastases who had one or more predominantly lytic metastases of at least 1 cm in diameter: one in patients being treated with antineoplastic chemotherapy and the second in patients being treated with hormonal antineoplastic therapy at trial entry. 382 patients receiving chemotherapy were randomized, 185 to pamidronate disodium and 197 to placebo. 372 patients receiving hormonal therapy were randomized, 182 to pamidronate disodium and 190 to placebo. All but three patients were evaluable for efficacy. Patients were followed for 24 months of therapy or until they went off study. Median duration of follow-up was 13 months in patients receiving chemotherapy and 17 months in patients receiving hormone therapy. Twenty-five percent of the patients in the chemotherapy study and 37% of the patients in the hormone therapy study received pamidronate disodium for 24 months. The efficacy results are shown in the table below: Breast Cancer Patients Receiving Chemotherapy Breast Cancer Patients Receiving Hormonal Therapy Any SRE Radiation Fractures Any SRE Radiation Fractures N PD 185 P 195 PD 185 P 195 PD 185 P 195 PD 182 P 189 PD 182 P 189 PD 182 P 189 Skeletal Morbidity Rate (#SRE/Year) Mean 2.5 3.7 0.8 1.3 1.6 2.2 2.4 3.6 0.6 1.2 1.6 2.2 P-value <.001 <.001 Fractures and radiation to bone were two of several secondary endpoints. The statistical significance of these analyses may be overestimated since numerous analyses were performed. .018 .021 .013 .040 Proportion of Patients having an SRE 46% 65% 28% 45% 36% 49% 55% 63% 31% 40% 45% 55% P-value <.001 <.001 .014 0.094 .058 .054 Median Time to SRE (months) 13.9 7.0 NR NR = Not Reached. 14.2 25.8 13.3 10.9 7.4 NR 23.4 20.6 12.8 P-value <.001 <.001 .009 0.118 .016 .113 Bone lesion response was radiographically assessed at baseline and at 3, 6, and 12 months. The complete + partial response rate was 33% in pamidronate disodium patients and 18% in placebo patients treated with chemotherapy (P=.001). No difference was seen between pamidronate disodium and placebo in hormonally-treated patients. Pain and analgesic scores, ECOG performance status and Spitzer quality of life index were measured at baseline and periodically during the trials. The changes from baseline to the last measurement carried forward are shown in the following table: Mean Change (Δ) from Baseline at Last Measurement Breast Cancer Patients Receiving Chemotherapy Breast Cancer Patients Receiving Hormonal Therapy Pamidronate Disodium Placebo PD vs P Pamidronate Disodium Placebo PD vs P N MeanΔ N MeanΔ P-value The statistical significance of analyses of these secondary endpoints of pain, quality of life, and performance status in all three trials may be overestimated since numerous analyses were performed. N MeanΔ N MeanΔ P-value Decreases in pain, analgesic scores and ECOG PS, and increases in Spitzer QOL indicate an improvement from baseline. Pain Score 175 +0.93 183 +1.69 .050 173 +0.50 179 +1.60 .007 Analgesic Score 175 +0.74 183 +1.55 .009 173 +0.90 179 +2.28 <.001 ECOG PS 178 +0.81 186 +1.19 .002 175 +0.95 182 +0.90 .773 Spitzer QOL 177 -1.76 185 -2.21 .103 173 -1.86 181 -2.05 .409 Figure 1: Pamidronate renal clearance as a function of creatinine clearance in patients with normal and impaired renal function.