پنتوپرازول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بدخیمی معده: در بزرگسالان، پاسخ علامتی مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در نظر بگیرید. (5.1)
• نفریت توبولو اینترستیشیال حاد: درمان را قطع کرده و بیماران را ارزیابی کنید. (5.2)
• اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل: درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل همراه باشد. (5.3)
• شکستگی استخوان: درمان طولانی مدت و چند دوز روزانه با PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات همراه باشد. (5.4)
• عوارض جانبی شدید پوستی: در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع شود و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. (5.5)
• لوپوس اریتماتوز جلدی و سیستمیک: بیشتر پوستی است. شروع جدید یا تشدید بیماری موجود؛ مصرف پنتوپرازول سدیم را قطع کنید و برای ارزیابی به متخصص مراجعه کنید. (5.6)
• کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12): استفاده طولانی مدت روزانه (به عنوان مثال، بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب یا کمبود سیانوکوبالامین شود. (5.7)
• هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی: به ندرت با درمان طولانی مدت با PPI گزارش شده است. (5.8)
• پولیپ غدد فاندیک: با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، خطر افزایش می یابد. از کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید. (5.10)

5.1 وجود بدخیمی معده در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با پانتوپرازول سدیم مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در بیماران بزرگسالی که پس از تکمیل درمان با PPI، پاسخ کمتر از حد مطلوب یا عود علائم اولیه دارند، در نظر بگیرید. در بیماران مسن تر، آندوسکوپی را نیز در نظر بگیرید.

5.2 نفریت حاد توبولو بینابینی نفریت حاد توبولوینترستیشیال (TIN) در بیمارانی که PPI مصرف می کنند مشاهده شده است و ممکن است در هر نقطه از درمان با PPI رخ دهد. بیماران ممکن است با علائم و نشانه‌های متفاوتی از واکنش‌های حساسیت مفرط علامتی گرفته تا علائم غیراختصاصی کاهش عملکرد کلیه (مانند بی‌حالی، حالت تهوع، بی‌اشتهایی) مراجعه کنند. در سری موارد گزارش شده، برخی از بیماران در بیوپسی و در غیاب تظاهرات خارج کلیوی (مانند تب، راش یا آرترالژی) تشخیص داده شدند. پانتوپرازول سدیم را قطع کنید و بیماران مشکوک به TIN حاد را ارزیابی کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل مطالعات مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI مانند پانتوپرازول سدیم ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل، به ویژه در بیماران بستری در بیمارستان، همراه باشد. این تشخیص باید برای اسهالی که بهبود نمی یابد در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند.

5.4 شکستگی استخوان چندین مطالعه مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات مرتبط باشد. خطر شکستگی در بیمارانی که دوز بالا، که به عنوان دوزهای متعدد روزانه تعریف شده بود، و درمان طولانی مدت PPI (یک سال یا بیشتر) دریافت کردند، افزایش یافت. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. بیمارانی که در معرض خطر شکستگی‌های مرتبط با پوکی استخوان هستند، باید طبق دستورالعمل‌های درمانی تعیین‌شده مدیریت شوند [به دوز و نحوه تجویز (2)، واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید.

5.5 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و گزارش شده حاد ژنرالیزه اگزانتماتوز استفاده از Pustulosis در AGEP واکنش های نامطلوب (6.2)]. مصرف قرص پانتوپرازول سدیم تاخیری در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع شود و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید.

5.6 لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک لوپوس اریتماتوز جلدی (CLE) و لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) در بیمارانی که PPI از جمله پانتوپرازول سدیم مصرف می‌کنند، گزارش شده است. این رویدادها هم به عنوان شروع جدید و هم به عنوان تشدید بیماری خودایمنی موجود رخ داده اند. اکثر موارد لوپوس اریتماتوز ناشی از PPI CLE بودند. شایع‌ترین شکل CLE گزارش شده در بیماران تحت درمان با PPI، CLE تحت حاد (SCLE) بود و طی هفته‌ها تا سال‌ها پس از درمان مداوم دارویی در بیمارانی از نوزادان تا افراد مسن رخ داد. به طور کلی، یافته های بافت شناسی بدون درگیری اندام مشاهده شد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) کمتر از CLE در بیماران دریافت کننده PPI گزارش شده است. SLE مرتبط با PPI معمولاً خفیف‌تر از SLE ناشی از دارو است. شروع SLE معمولاً طی چند روز تا سالها پس از شروع درمان، عمدتاً در بیمارانی از بزرگسالان جوان تا افراد مسن رخ می دهد. اکثر بیماران با راش مراجعه کردند. با این حال، آرترالژی و سیتوپنی نیز گزارش شده است. از مصرف PPIها برای مدت طولانی‌تر از آنچه که از نظر پزشکی مشخص شده است خودداری کنید. اگر در بیمارانی که پانتوپرازول سدیم دریافت می کنند، علائم یا نشانه های سازگار با CLE یا SLE مشاهده شد، دارو را قطع کرده و بیمار را برای ارزیابی به متخصص مربوطه ارجاع دهید. اکثر بیماران با قطع PPI به تنهایی در 4 تا 12 هفته بهبود می یابند. آزمایش‌های سرولوژیکی (مانند ANA) ممکن است مثبت باشد و بهبود نتایج آزمایش‌های سرولوژیکی ممکن است بیشتر از تظاهرات بالینی طول بکشد.

5.7 کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) به طور کلی، درمان روزانه با هر گونه داروهای سرکوب کننده اسید در مدت زمان طولانی (مثلاً بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) ناشی از هیپو- یا آکلرهدری شود. گزارش های نادری از کمبود سیانوکوبالامین که با درمان سرکوب کننده اسید اتفاق می افتد در مقالات گزارش شده است. در صورت مشاهده علائم بالینی مطابق با کمبود سیانوکوبالامین، این تشخیص باید در نظر گرفته شود.

5.8 هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی هیپومنیزیمی، علامت دار و بدون علامت، به ندرت در بیماران تحت درمان با PPI برای حداقل سه ماه و در بیشتر موارد پس از یک سال درمان گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل کزاز، آریتمی، و تشنج است. هیپومنیزیمی ممکن است منجر به هیپوکلسمی و/یا هیپوکالمی شود و ممکن است هیپوکلسمی زمینه ای را در بیماران در معرض خطر تشدید کند. در اکثر بیماران، درمان هیپومنیزیمی نیاز به جایگزینی منیزیم و قطع PPI داشت. برای بیمارانی که انتظار می‌رود تحت درمان طولانی‌مدت قرار گیرند یا PPI را با داروهایی مانند دیگوکسین یا داروهایی که ممکن است باعث هیپومنیزیمی شوند (مانند دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، متخصصان مراقبت‌های بهداشتی ممکن است قبل از شروع درمان PPI و به صورت دوره‌ای سطح منیزیم را تحت نظر داشته باشند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. نظارت بر سطوح منیزیم و کلسیم را قبل از شروع قرص پانتوپرازول سدیم تأخیری و به طور دوره ای در حین درمان در بیمارانی که از قبل خطر هیپوکلسمی دارند (مانند هیپوپاراتیروئیدیسم) در نظر بگیرید. در صورت لزوم با منیزیم و/یا کلسیم مکمل کنید. اگر هیپوکلسمی نسبت به درمان مقاوم است، قطع PPI را در نظر بگیرید.

5.9 تومورزایی به دلیل ماهیت مزمن GERD، ممکن است احتمال تجویز طولانی مدت پانتوپرازول سدیم وجود داشته باشد. در مطالعات طولانی مدت روی جوندگان، پانتوپرازول سرطان زا بود و باعث ایجاد انواع نادری از تومورهای گوارشی شد. ارتباط این یافته ها با رشد تومور در انسان ناشناخته است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.10 پولیپ غدد فوندیک استفاده از PPI با افزایش خطر پولیپ غده فوندیک همراه است که با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، افزایش می یابد. اکثر کاربران PPI که پولیپ غدد فوندیک ایجاد کردند بدون علامت بودند و پولیپ غدد فوندیک بطور اتفاقی در آندوسکوپی شناسایی شد. از کوتاه ترین مدت درمان PPI متناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنید.

5.11 تداخل با تحقیقات برای تومورهای نورواندوکرین سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از دارو افزایش می یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید درمان با پانتوپرازول سدیم را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA به طور موقت متوقف کنند و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنند. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.12 تداخل با غربالگری ادرار برای THC گزارش‌هایی از آزمایش‌های غربالگری ادرار مثبت کاذب برای تتراهیدروکانابینول (THC) در بیمارانی که PPI از جمله پانتوپرازول سدیم دریافت می‌کنند گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.13 مصرف همزمان پانتوپرازول سدیم با متوترکسات ادبیات نشان می دهد که استفاده همزمان از PPIs با متوترکسات (عمدتا در دوز بالا؛ به اطلاعات مربوط به تجویز متوترکسات مراجعه کنید) ممکن است سطوح سرمی متوترکسات و/یا متابولیت های آن را افزایش داده و طولانی تر کند. در تجویز دوز بالا متوترکسات، ممکن است در برخی بیماران قطع موقت PPI در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.10 پولیپ غدد فوندیک استفاده از PPI با افزایش خطر پولیپ غده فوندیک همراه است که با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، افزایش می یابد. اکثر کاربران PPI که پولیپ غدد فوندیک ایجاد کردند بدون علامت بودند و پولیپ غدد فوندیک بطور اتفاقی در آندوسکوپی شناسایی شد. از کوتاه ترین مدت درمان PPI متناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است:

• نفریت حاد توبولو بینابینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• شکستگی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• پولیپ غدد فاندیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از: برای مصرف بزرگسالان (بیش از 2%): سردرد، اسهال، حالت تهوع، درد شکم، استفراغ، نفخ، سرگیجه و آرترالژی. (6.1) برای استفاده در کودکان (بیش از 4%): URI، سردرد، تب، اسهال، استفراغ، بثورات، و درد شکم. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی تماس بگیرید. در 1-888-375-3784 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی پروفایل‌های عوارض جانبی برای سوسپانسیون خوراکی تاخیری رهش سدیم پانتوپرازول و قرص‌های تاخیری رهش سدیم پانتوپرازول مشابه هستند. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی بزرگسالان در 9 کارآزمایی بالینی مقایسه‌ای تصادفی‌سازی شده در ایالات متحده در بیماران مبتلا به GERD شامل 1473 بیمار در مصرف خوراکی پانتوپرازول سدیم (20 میلی‌گرم یا 40 میلی‌گرم)، 299 بیمار با آنتاگونیست گیرنده H2، 46 بیمار در یک PPI دیگر، و 82 بیمار تحت دارونما بودند. متداول ترین عوارض جانبی در جدول 3 ذکر شده است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی بیماران بزرگسال مبتلا به GERD با فرکانس > 2% پانتوپرازول سدیم (1473=n) ٪ مقایسه کننده ها (n=345) ٪ دارونما (n=82) ٪ سردرد 12.2 12.8 8.5 اسهال 0.29.648. 9.8 درد شکم 6.2 4.1 6.1 استفراغ 4.3 3.5 2.4 نفخ شکم 3.9 2.9 3.7 سرگیجه 3.0 2.9 1.2 آرترالژی 2.8 1.4 1.2 عوارض جانبی اضافی گزارش شده برای پانتوپرازول سدیم در کارآزمایی‌های بالینی با فرکانس ≤ 2% در زیر بر اساس سیستم بدن فهرست شده است: بدن به طور کلی: واکنش آلرژیک، تب، واکنش حساسیت به نور، ادم صورت، دستگاه گوارش: یبوست، خشکی دهان، هپاتیت هماتولوژیک: لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، ترومبوسیتوپنی افزایش CK (کراتین کیناز)، ادم عمومی، افزایش تری گلیسیرید، افزایش آنزیم های کبدی عضلانی-اسکلتی: میالژی عصبی: افسردگی، سرگیجه پوست و ضمائم: کهیر، بثورات، خارش حواس خاص: تاری دید بیماران اطفال ایمنی پانتوپرازول سدیم در درمان EE مرتبط با GERD در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله در سه کارآزمایی بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. کارآزمایی‌های ایمنی شامل بیماران کودکان مبتلا به EE بود. با این حال، از آنجایی که EE در جمعیت کودکان غیرمعمول است، 249 بیمار کودک مبتلا به GERD با آندوسکوپی اثبات شده یا علامت دار نیز مورد بررسی قرار گرفتند. تمام عوارض جانبی بزرگسالان به پانتوپرازول سدیم مربوط به بیماران اطفال در نظر گرفته می شود. در بیماران 1 ساله تا 16 ساله، شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (> 4%) عبارتند از: URI، سردرد، تب، اسهال، استفراغ، بثورات پوستی و درد شکمی. برای اطلاعات ایمنی در بیماران کمتر از 1 سال به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.4). عوارض جانبی دیگری که برای پانتوپرازول سدیم در بیماران اطفال در کارآزمایی‌های بالینی با فرکانس ≤ 4% گزارش شده است، در زیر بر اساس سیستم بدن فهرست شده‌اند: بدن به طور کلی: واکنش آلرژیک، ادم صورت دستگاه گوارش: یبوست، نفخ، تهوع، متابولیک/تغذیه افزایش‌یافته گلیسرید، CK افزایش یافته است. (کراتین کیناز) اسکلتی عضلانی: آرترالژی، میالژی عصبی: سرگیجه، سرگیجه پوست و ضمائم: کهیر عوارض جانبی زیر که در بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده شد، در بیماران اطفال در کارآزمایی‌های بالینی گزارش نشد، اما مربوط به بیماران اطفال در نظر گرفته شد: واکنش حساسیت به نور، خشکی دهان، هپاتیت و ترومبوسیتوپنی، افسردگی عمومی تاری دید سندرم زولینگر-الیسون (ZE) در مطالعات بالینی سندرم ZE، عوارض جانبی گزارش شده در 35 بیمار که پانتوپرازول سدیم 80 میلی گرم در روز تا 240 میلی گرم در روز تا 2 سال مصرف می کردند مشابه واکنش های گزارش شده در بیماران بزرگسال مبتلا به GERD بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید پانتوپرازول سدیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این عوارض جانبی در زیر بر اساس سیستم بدن ذکر شده است: اختلالات گوارشی: پولیپ غدد فوندیک اختلالات عمومی و شرایط تجویز: آستنی، خستگی، ضعف خونی: پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز اختلالات کبدی صفراوی: آسیب سلولی کبدی منجر به یرقان و نارسایی کبدی اختلالات سیستم ایمنی (سیستم ایمنی آنافیلاکسی آنافیلاکسی) عفونت ها و آلودگی ها: اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل بررسی ها: تغییرات وزن اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، هیپوکالمی، هیپوناترمی اختلالات اسکلتی- عضلانی: رابدومیولیز، شکستگی استخوان، عصبی: پیری، اختلالات روانی، گیجی، گیجی، گیجی، گیجی، اختلالات روانی خواب‌آلودگی اختلالات کلیوی و ادراری تناسلی: نفریت حاد توبولو بینابینی، اختلال نعوظ اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش های پوستی شدید (برخی کشنده)، از جمله اریتم مولتی فرم، SJS/TEN، DRESS، AGEP، آنژیوادم (ادم کوئینکه) و لوپوس پوستی

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات مشاهده ای منتشر شده، ارتباطی با ناهنجاری های عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با پنتوپرازول نشان ندادند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشد با پانتوپرازول مشاهده نشد. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها در دوزهای خوراکی تا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 88 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) با تجویز پانتوپرازول در طول ارگانوژنز در حیوانات باردار انجام شده است و هیچ شواهدی برای مضرات جنین در حیوانات باردار نشان نداده است. . یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز انسانی 40 میلی گرم در روز) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. تغییرات در مورفولوژی استخوان در نوزادان در معرض پانتوپرازول در رحم و از طریق شیر در طول دوره شیردهی و همچنین با دوز خوراکی از روز پس از زایمان (PND) 4 تا PND 21 مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. زنان باردار را در مورد خطر احتمالی آسیب جنین راهنمایی کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده نتوانستند ارتباط پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری و مصرف پانتوپرازول را نشان دهند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات مشاهده‌ای نمی‌تواند به طور قطع هرگونه خطر مرتبط با دارو را در دوران بارداری مشخص یا رد کند. در یک مطالعه آینده نگر توسط شبکه اروپایی خدمات اطلاعات تراتولوژی، نتایج گروهی متشکل از 53 زن باردار که دوزهای متوسط ​​روزانه 40 میلی گرم پانتوپرازول را دریافت کردند، با یک گروه کنترل شامل 868 زن باردار که هیچ مهارکننده پمپ پروتون (PPI) مصرف نکردند، مقایسه شد. تفاوتی در میزان ناهنجاری‌های عمده بین زنان در معرض PPI و گروه کنترل وجود نداشت که مطابق با خطر نسبی (RR) = 0.55، [95% فاصله اطمینان (CI) 0.08-3.95] است. در یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که تمام تولدهای زنده در دانمارک از سال 1996 تا 2008 را پوشش می‌دهد، هیچ افزایش قابل‌توجهی در نقایص مادرزادی اصلی در طول تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری با پانتوپرازول در 549 تولد زنده مشاهده نشد. یک متاآنالیز که 1530 زن باردار در معرض PPI در حداقل سه ماهه اول را با 133410 زن باردار بدون مواجهه مقایسه کرد، هیچ افزایش قابل توجهی در خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سقط خود به خودی با قرار گرفتن در معرض PPI ها نشان نداد (برای ناهنجاری های اصلی OR=1.12-1.12 و CI=1.12 ([0.48]-% سقط جنین OR=1.29 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.84-1.97]). مطالعات تولید مثل داده های حیوانی در موش ها با دوز خوراکی پانتوپرازول تا 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 88 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) و در خرگوش در دوزهای خوراکی تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن حیوان حامله) با استفاده از پانتوپرازول اندام حامله در حین تجویز این ماده انجام شده است. مطالعات هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین ناشی از پنتوپرازول نشان نداده است. یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز 40 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. در روز پس از تولد (PND 4) تا PND 21، نوزادان با دوزهای خوراکی 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 2.3 و 3.2 برابر قرار گرفتن در معرض (AUC) در انسان با دوز 40 میلی گرم) تجویز شدند. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. در طول فاز دوز قبل از شیر گرفتن (PND 4 تا 21) در نوزادان، مرگ و میر و/یا مرگ و میر و کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان های دریافت کننده دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر افزایش یافت. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوانی استخوان ران و تغییرات هندسی در فرزندان با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر مشاهده شد. یافته های استخوان ران شامل سطح کل کمتر، محتوای معدنی استخوان و تراکم، دور پریوست و اندوستئال، و گشتاور مقطعی اینرسی بود. هیچ تغییر میکروسکوپی در دیستال فمور، تیبیا پروگزیمال یا مفاصل خفه کننده وجود نداشت. تغییرات در پارامترهای استخوانی پس از یک دوره بهبودی تا حدی قابل برگشت بود، با یافته‌های PND 70 محدود به تراکم معدنی استخوان متافیز پایین‌تر قشر/زیر قشری استخوان ران در نوزادان ماده با دوز 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوزهای 40 میلی‌گرم و بالاتر).

8.2 خطر شیردهی خلاصه پنتوپرازول در شیر مادر یک مادر شیرده پس از یک دوز خوراکی 40 میلی گرمی پانتوپرازول شناسایی شده است. هیچ تأثیری بر روی نوزادی که با شیر مادر تغذیه شده بود وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات پنتوپرازول بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پنتوپرازول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از پنتوپرازول بر روی کودک شیرده یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها شیر مادر یک زن 42 ساله دریافت کننده 40 میلی گرم پانتوپرازول خوراکی، در 10 ماه پس از زایمان، به مدت 24 ساعت مورد مطالعه قرار گرفت تا سطوح پایین پنتوپرازول موجود در شیر مادر نشان داده شود. پنتوپرازول تنها 2 و 4 ساعت پس از دوز با سطوح شیر تقریباً 36 میکروگرم در لیتر و 24 میکروگرم در لیتر در شیر قابل تشخیص بود. نسبت شیر ​​به پلاسما 0.022 در 2 ساعت پس از تجویز دارو مشاهده شد. پنتوپرازول (<10 میکروگرم در لیتر) در شیر در 6، 8 و 24 ساعت پس از دوز قابل تشخیص نبود. دوز نسبی برای نوزاد 7.3 میکروگرم پنتوپرازول تخمین زده شد که معادل 0.14 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر است. هیچ عارضه جانبی در نوزاد توسط مادر گزارش نشده است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای درمان کوتاه مدت (حداکثر هشت هفته) EE مرتبط با GERD در بیماران کودکان 1 ساله تا 16 ساله ثابت شده است. اثربخشی EE در بیماران کمتر از 1 سال نشان داده نشده است. علاوه بر این، برای بیماران کمتر از 5 سال، هیچ قدرت دوز مناسبی در فرمولاسیون مناسب سن موجود نیست. بنابراین، پانتوپرازول سدیم برای درمان کوتاه مدت EE مرتبط با GERD برای بیماران 5 سال و بالاتر نشان داده شده است. ایمنی و اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای مصارف اطفال غیر از EE ثابت نشده است. 1 سال تا 16 سال استفاده از پانتوپرازول سدیم در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله برای درمان کوتاه مدت (حداکثر هشت هفته) EE مرتبط با GERD توسط: الف) برون یابی نتایج حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده که از تایید پانتوپرازول سدیم برای درمان EE مرتبط با GERD در بزرگسالان حمایت می کند، و ب) مطالعات ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک انجام شده در بیماران اطفال [به مطالعات بالینی (14.1)، فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید. ایمنی پنتوپرازول سدیم در درمان EE مرتبط با GERD در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله در سه مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، با درمان موازی، شامل 249 بیمار کودک، از جمله 8 بیمار مبتلا به EE (4 بیمار 1 تا 5 سال تا 1 سال) مورد ارزیابی قرار گرفت. کودکان 1 تا 5 ساله با EE تشخیص داده شده از طریق آندوسکوپی (تعریف شده به عنوان نمره آندوسکوپی Hetzel-Dent ≥ 2) یک بار در روز به مدت 8 هفته با یکی از دو سطح دوز پانتوپرازول سدیم (تقریباً 0.6 mg/kg یا 1.2 mg/kg) تحت درمان قرار گرفتند. هر 4 بیمار مبتلا به EE (نمره هتزل دنت 0 یا 1) در 8 هفته بهبود یافتند. از آنجایی که EE در جمعیت کودکان غیرمعمول است، بیماران عمدتاً کودکان مبتلا به GERD با آندوسکوپی ثابت شده یا علامتدار نیز در این مطالعات وارد شدند. بیماران با طیف وسیعی از دوزهای پانتوپرازول سدیم یک بار در روز به مدت 8 هفته تحت درمان قرار گرفتند. برای یافته های ایمنی به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. از آنجایی که این کارآزمایی‌های کودکان هیچ دارونما، مقایسه‌کننده فعال یا شواهدی دال بر پاسخ دوز نداشتند، کارآزمایی‌ها در مورد فواید بالینی پانتوپرازول سدیم برای GERD علامت‌دار در جمعیت کودکان بی‌نتیجه بودند. اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای درمان GERD علامت دار در بیماران اطفال ثابت نشده است. اگرچه داده‌های کارآزمایی‌های بالینی استفاده از پانتوپرازول سدیم را برای درمان کوتاه‌مدت EE مرتبط با GERD در بیماران اطفال 1 تا 5 ساله تأیید می‌کند، هیچ فرمول دارویی مناسب تجاری برای بیماران کمتر از 5 سال وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، مقادیر کلیرانس در کودکان 1 تا 5 ساله مبتلا به GERD اثبات شده از طریق آندوسکوپی، مقدار متوسط ​​2.4 L/h بود. پس از دوز معادل 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم (15 میلی گرم برای 12.5 کیلوگرم ≤ و 20 میلی گرم برای > 12.5 تا <25 کیلوگرم)، غلظت پلاسمایی پانتوپرازول بسیار متغیر بود و زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی 3 تا 6 ساعت بود. AUC تخمینی برای بیماران 1 تا 5 ساله 37 درصد بیشتر از بزرگسالانی بود که یک قرص 40 میلی گرمی دریافت می کردند، با میانگین هندسی مقدار AUC 6.8 میکروگرم.

• ساعت در میلی لیتر نوزادان تا سن کمتر از یک سال، پانتوپرازول سدیم در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، با ترک درمان بر روی 129 بیمار کودک 1 تا 11 ماهه موثر نبود. بیمارانی که بر اساس سابقه پزشکی دارای GERD علامتی بودند و به مدت دو هفته به مداخلات غیردارویی برای GERD پاسخ نداده بودند، وارد مطالعه شدند. بیماران روزانه پانتوپرازول سدیم را به مدت چهار هفته در مرحله برچسب باز دریافت کردند، سپس بیماران به نسبت مساوی برای دریافت درمان پانتوپرازول سدیم یا دارونما برای چهار هفته بعدی به صورت دوسوکور تصادفی شدند. اثربخشی با مشاهده زمان از تصادفی‌سازی تا قطع مطالعه به دلیل بدتر شدن علائم در طول فاز چهار هفته‌ای ترک درمان ارزیابی شد. تفاوت آماری معنی داری بین پانتوپرازول سدیم و دارونما در میزان قطع مصرف وجود نداشت. در این کارآزمایی، عوارض جانبی که بیشتر گزارش شده بود (تفاوت ≥ 4%) در جمعیت تحت درمان در مقایسه با جمعیت دارونما، افزایش CK، اوتیت میانی، رینیت و لارنژیت بود. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، مواجهه سیستمیک در بیماران کمتر از 1 سال مبتلا به GERD در مقایسه با بزرگسالانی که یک دوز 40 میلی گرمی دریافت کردند، بیشتر بود (میانگین AUC هندسی در نوزادان نارس و نوزادانی که دوز واحد 2.5 میلی گرم پانتوپرازول سدیم دریافت می کردند، 103 درصد بیشتر بود، و 211 درصد در یک دوز منفرد دریافت می کردند. 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم). در این بیماران، کلیرانس ظاهری (CL/F) با افزایش سن افزایش یافت (میانگین کلیرانس:

0.6 لیتر در ساعت، محدوده: 0.03 تا 3.2 L / ساعت). این دوزها منجر به اثرات فارماکودینامیک روی PH معده اما نه مری شد. به دنبال دوز روزانه 2.5 میلی گرم پانتوپرازول سدیم در نوزادان نارس و نوزادان، میانگین pH معده (از 4.3 در ابتدای شروع به 5.2 در حالت پایدار) و در میانگین درصد زمان که pH معده > 4 (از 60٪ در ابتدای شروع به 80٪) بود، افزایش یافت. پس از دوز روزانه 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم پانتوپرازول سدیم در نوزادان 1 تا 11 ماهه، میانگین pH معده (از 3.1 در ابتدای شروع به 4.2 در حالت پایدار) و در میانگین ٪ زمانی که pH معده > 4 (از 36% در سطح پایه به 32% بود) افزایش یافت. با این حال، هیچ تغییر قابل توجهی در میانگین pH داخل مری یا درصد زمانی که pH مری کمتر از 4 بود در هر دو گروه سنی مشاهده نشد. از آنجایی که پانتوپرازول سدیم در مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در این گروه سنی مؤثر نبود، استفاده از پانتوپرازول سدیم برای درمان GERD علامت دار در نوزادان کمتر از 1 سال نشان داده نمی شود. داده‌های سمیت حیوانی در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 2.3 و 3.2 برابر (AUC) در کودکان 41 ساله پس از 6 تا 1 دوز روزانه (NDP) به نوزادان داده شد. 4) از طریق PND 21، علاوه بر قرار گرفتن در معرض شیردهی از طریق شیر. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوانی و هندسه استخوان ران در فرزندان با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در کودکان 6 تا 11 ساله با دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر مشاهده شد. تغییرات در پارامترهای استخوان پس از یک دوره بهبود تا حدی قابل برگشت بود. در حیوانات نوزادی/جوان (موش و سگ) مسمومیت ها مشابه موارد مشاهده شده در حیوانات بالغ بود، از جمله تغییرات معده، کاهش توده گلبول های قرمز، افزایش لیپیدها، القای آنزیم و هیپرتروفی سلول های کبدی. افزایش بروز سلول‌های اصلی ائوزینوفیلیک در موش‌های بالغ و نوزاد/جوان، و آتروفی سلول‌های اصلی در موش‌های صحرایی بالغ و در سگ‌های نوزاد/جوان، در مخاط فوندیک معده در مطالعات با دوز مکرر مشاهده شد. بهبود کامل تا نسبی این اثرات در حیوانات هر دو گروه سنی پس از یک دوره بهبودی مشاهده شد.

8.5 مصرف سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت در ایالات متحده، میزان بهبودی EE در 107 بیمار مسن (بیش از 65 سال) تحت درمان با پانتوپرازول سدیم مشابه مواردی بود که در بیماران زیر 65 سال یافت شد.

خلاصه خطر داده های موجود از مطالعات مشاهده ای منتشر شده، ارتباط ناهنجاری های عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با پانتوپرازول نشان ندادند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشد با پانتوپرازول مشاهده نشد. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها در دوزهای خوراکی تا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 88 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) با تجویز پانتوپرازول در طول ارگانوژنز در حیوانات باردار انجام شده است و هیچ شواهدی برای مضرات جنین در حیوانات باردار نشان نداده است. . یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز انسانی 40 میلی گرم در روز) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. تغییرات در مورفولوژی استخوان در نوزادان در معرض پانتوپرازول در رحم و از طریق شیر در طول دوره شیردهی و همچنین با دوز خوراکی از روز پس از زایمان (PND) 4 تا PND 21 مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. زنان باردار را در مورد خطر احتمالی آسیب جنین راهنمایی کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده نتوانستند ارتباط پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری و مصرف پانتوپرازول را نشان دهند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات مشاهده‌ای نمی‌تواند به طور قطع هرگونه خطر مرتبط با دارو را در دوران بارداری مشخص یا رد کند. در یک مطالعه آینده نگر توسط شبکه اروپایی خدمات اطلاعات تراتولوژی، نتایج گروهی متشکل از 53 زن باردار که دوزهای متوسط ​​روزانه 40 میلی گرم پانتوپرازول را دریافت کردند، با یک گروه کنترل شامل 868 زن باردار که هیچ مهارکننده پمپ پروتون (PPI) مصرف نکردند، مقایسه شد. تفاوتی در میزان ناهنجاری‌های عمده بین زنان در معرض PPI و گروه کنترل وجود نداشت که مطابق با خطر نسبی (RR) = 0.55، [95% فاصله اطمینان (CI) 0.08-3.95] است. در یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که تمام تولدهای زنده در دانمارک از سال 1996 تا 2008 را پوشش می‌دهد، هیچ افزایش قابل‌توجهی در نقایص مادرزادی اصلی در طول تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری با پانتوپرازول در 549 تولد زنده مشاهده نشد. یک متاآنالیز که 1530 زن باردار در معرض PPI در حداقل سه ماهه اول را با 133410 زن باردار بدون مواجهه مقایسه کرد، هیچ افزایش قابل توجهی در خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سقط خود به خودی با قرار گرفتن در معرض PPI ها نشان نداد (برای ناهنجاری های اصلی OR=1.12-1.12 و CI=1.12 ([0.48]-% سقط جنین OR=1.29 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.84-1.97]). مطالعات تولید مثل داده های حیوانی در موش ها با دوز خوراکی پانتوپرازول تا 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 88 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) و در خرگوش در دوزهای خوراکی تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن حیوان حامله) با استفاده از پانتوپرازول اندام حامله در حین تجویز این ماده انجام شده است. مطالعات هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین ناشی از پنتوپرازول نشان نداده است. یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز 40 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. در روز پس از تولد (PND 4) تا PND 21، نوزادان با دوزهای خوراکی 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 2.3 و 3.2 برابر قرار گرفتن در معرض (AUC) در انسان با دوز 40 میلی گرم) تجویز شدند. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. در طول فاز دوز قبل از شیر گرفتن (PND 4 تا 21) در نوزادان، مرگ و میر و/یا مرگ و میر و کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان های دریافت کننده دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر افزایش یافت. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوانی استخوان ران و تغییرات هندسی در فرزندان با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر مشاهده شد. یافته های استخوان ران شامل سطح کل کمتر، محتوای معدنی استخوان و تراکم، دور پریوست و اندوستئال، و گشتاور مقطعی اینرسی بود. هیچ تغییر میکروسکوپی در دیستال فمور، تیبیا پروگزیمال یا مفاصل خفه کننده وجود نداشت. تغییرات در پارامترهای استخوانی پس از یک دوره بهبودی تا حدی قابل برگشت بود، با یافته‌های PND 70 محدود به تراکم معدنی استخوان متافیز پایین‌تر قشر/زیر قشری استخوان ران در نوزادان ماده با دوز 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوزهای 40 میلی‌گرم و بالاتر).

ایمنی و اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای درمان کوتاه مدت (حداکثر هشت هفته) EE مرتبط با GERD در بیماران اطفال 1 تا 16 ساله ثابت شده است. اثربخشی EE در بیماران کمتر از 1 سال نشان داده نشده است. علاوه بر این، برای بیماران کمتر از 5 سال، هیچ قدرت دوز مناسبی در فرمولاسیون مناسب سن موجود نیست. بنابراین، پانتوپرازول سدیم برای درمان کوتاه مدت EE مرتبط با GERD برای بیماران 5 سال و بالاتر نشان داده شده است. ایمنی و اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای مصارف اطفال غیر از EE ثابت نشده است. 1 سال تا 16 سال استفاده از پانتوپرازول سدیم در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله برای درمان کوتاه مدت (حداکثر هشت هفته) EE مرتبط با GERD توسط: الف) برون یابی نتایج حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده که از تایید پانتوپرازول سدیم برای درمان EE مرتبط با GERD در بزرگسالان حمایت می کند، و ب) مطالعات ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک انجام شده در بیماران اطفال [به مطالعات بالینی (14.1)، فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید. ایمنی پنتوپرازول سدیم در درمان EE مرتبط با GERD در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله در سه مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، با درمان موازی، شامل 249 بیمار کودک، از جمله 8 بیمار مبتلا به EE (4 بیمار 1 تا 5 سال تا 1 سال) مورد ارزیابی قرار گرفت. کودکان 1 تا 5 ساله با EE تشخیص داده شده از طریق آندوسکوپی (تعریف شده به عنوان نمره آندوسکوپی Hetzel-Dent ≥ 2) یک بار در روز به مدت 8 هفته با یکی از دو سطح دوز پانتوپرازول سدیم (تقریباً 0.6 mg/kg یا 1.2 mg/kg) تحت درمان قرار گرفتند. هر 4 بیمار مبتلا به EE (نمره هتزل دنت 0 یا 1) در 8 هفته بهبود یافتند. از آنجایی که EE در جمعیت کودکان غیرمعمول است، بیماران عمدتاً کودکان مبتلا به GERD با آندوسکوپی ثابت شده یا علامتدار نیز در این مطالعات وارد شدند. بیماران با طیف وسیعی از دوزهای پانتوپرازول سدیم یک بار در روز به مدت 8 هفته تحت درمان قرار گرفتند. برای یافته های ایمنی به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. از آنجایی که این کارآزمایی‌های کودکان هیچ دارونما، مقایسه‌کننده فعال یا شواهدی دال بر پاسخ دوز نداشتند، کارآزمایی‌ها در مورد فواید بالینی پانتوپرازول سدیم برای GERD علامت‌دار در جمعیت کودکان بی‌نتیجه بودند. اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای درمان GERD علامت دار در بیماران اطفال ثابت نشده است. اگرچه داده‌های کارآزمایی‌های بالینی استفاده از پانتوپرازول سدیم را برای درمان کوتاه‌مدت EE مرتبط با GERD در بیماران اطفال 1 تا 5 ساله تأیید می‌کند، هیچ فرمول دارویی مناسب تجاری برای بیماران کمتر از 5 سال وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، مقادیر کلیرانس در کودکان 1 تا 5 ساله مبتلا به GERD اثبات شده از طریق آندوسکوپی، مقدار متوسط ​​2.4 L/h بود. پس از دوز معادل 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم (15 میلی گرم برای 12.5 کیلوگرم ≤ و 20 میلی گرم برای > 12.5 تا <25 کیلوگرم)، غلظت پلاسمایی پانتوپرازول بسیار متغیر بود و زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی 3 تا 6 ساعت بود. AUC تخمینی برای بیماران 1 تا 5 ساله 37 درصد بیشتر از بزرگسالانی بود که یک قرص 40 میلی گرمی دریافت می کردند، با میانگین هندسی مقدار AUC 6.8 میکروگرم.

• ساعت در میلی لیتر نوزادان تا سن کمتر از یک سال، پانتوپرازول سدیم در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، با ترک درمان بر روی 129 بیمار کودک 1 تا 11 ماهه موثر نبود. بیمارانی که بر اساس سابقه پزشکی دارای GERD علامتی بودند و به مدت دو هفته به مداخلات غیردارویی برای GERD پاسخ نداده بودند، وارد مطالعه شدند. بیماران روزانه پانتوپرازول سدیم را به مدت چهار هفته در مرحله برچسب باز دریافت کردند، سپس بیماران به نسبت مساوی برای دریافت درمان پانتوپرازول سدیم یا دارونما برای چهار هفته بعدی به صورت دوسوکور تصادفی شدند. اثربخشی با مشاهده زمان از تصادفی‌سازی تا قطع مطالعه به دلیل بدتر شدن علائم در طول فاز چهار هفته‌ای ترک درمان ارزیابی شد. تفاوت آماری معنی داری بین پانتوپرازول سدیم و دارونما در میزان قطع مصرف وجود نداشت. در این کارآزمایی، عوارض جانبی که بیشتر گزارش شده بود (تفاوت ≥ 4%) در جمعیت تحت درمان در مقایسه با جمعیت دارونما، افزایش CK، اوتیت میانی، رینیت و لارنژیت بود. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، مواجهه سیستمیک در بیماران کمتر از 1 سال مبتلا به GERD در مقایسه با بزرگسالانی که یک دوز 40 میلی گرمی دریافت کردند، بیشتر بود (میانگین AUC هندسی در نوزادان نارس و نوزادانی که دوز واحد 2.5 میلی گرم پانتوپرازول سدیم دریافت می کردند، 103 درصد بیشتر بود، و 211 درصد در یک دوز منفرد دریافت می کردند. 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم). در این بیماران، کلیرانس ظاهری (CL/F) با افزایش سن افزایش یافت (میانگین کلیرانس:

0.6 لیتر در ساعت، محدوده: 0.03 تا 3.2 L / ساعت). این دوزها منجر به اثرات فارماکودینامیک روی PH معده اما نه مری شد. به دنبال دوز روزانه 2.5 میلی گرم پانتوپرازول سدیم در نوزادان نارس و نوزادان، میانگین pH معده (از 4.3 در ابتدای شروع به 5.2 در حالت پایدار) و در میانگین درصد زمان که pH معده > 4 (از 60٪ در ابتدای شروع به 80٪) بود، افزایش یافت. پس از دوز روزانه 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم پانتوپرازول سدیم در نوزادان 1 تا 11 ماهه، میانگین pH معده (از 3.1 در ابتدای شروع به 4.2 در حالت پایدار) و در میانگین ٪ زمانی که pH معده > 4 (از 36% در سطح پایه به 32% بود) افزایش یافت. با این حال، هیچ تغییر قابل توجهی در میانگین pH داخل مری یا درصد زمانی که pH مری کمتر از 4 بود در هر دو گروه سنی مشاهده نشد. از آنجایی که پانتوپرازول سدیم در مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در این گروه سنی مؤثر نبود، استفاده از پانتوپرازول سدیم برای درمان GERD علامت دار در نوزادان کمتر از 1 سال نشان داده نمی شود. داده‌های سمیت حیوانی در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 2.3 و 3.2 برابر (AUC) در کودکان 41 ساله پس از 6 تا 1 دوز روزانه (NDP) به نوزادان داده شد. 4) از طریق PND 21، علاوه بر قرار گرفتن در معرض شیردهی از طریق شیر. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوانی و هندسه استخوان ران در فرزندان با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در کودکان 6 تا 11 ساله با دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر مشاهده شد. تغییرات در پارامترهای استخوان پس از یک دوره بهبود تا حدی قابل برگشت بود. در حیوانات نوزادی/جوان (موش و سگ) مسمومیت ها مشابه موارد مشاهده شده در حیوانات بالغ بود، از جمله تغییرات معده، کاهش توده گلبول های قرمز، افزایش لیپیدها، القای آنزیم و هیپرتروفی سلول های کبدی. افزایش بروز سلول‌های اصلی ائوزینوفیلیک در موش‌های بالغ و نوزاد/جوان، و آتروفی سلول‌های اصلی در موش‌های صحرایی بالغ و در سگ‌های نوزاد/جوان، در مخاط فوندیک معده در مطالعات با دوز مکرر مشاهده شد. بهبود کامل تا نسبی این اثرات در حیوانات هر دو گروه سنی پس از یک دوره بهبودی مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر پانتوپرازول یک PPI است که مرحله نهایی تولید اسید معده را با اتصال کووالانسی به سیستم آنزیمی (H + , K + ) -ATPase در سطح ترشحی سلول جداری معده سرکوب می کند. این اثر بدون در نظر گرفتن محرک منجر به مهار ترشح اسید پایه و تحریک شده معده می شود. اتصال به (H +، K +) -ATPase منجر به مدت زمان اثر ضد ترشحی می شود که برای همه دوزهای آزمایش شده (20 میلی گرم تا 120 میلی گرم) بیش از 24 ساعت باقی می ماند.

12.2 فارماکودینامیک فعالیت ضد ترشحی تحت حداکثر شرایط تحریک اسیدی با استفاده از پنتاگاسترین، کاهش وابسته به دوز در برون ده اسید معده پس از یک دوز خوراکی (20 تا 80 میلی گرم) یا یک دوز منفرد (20 تا 120 میلی گرم) پانتوپرازول داخل وریدی در افراد سالم رخ می دهد. مصرف پانتوپرازول یک بار در روز باعث افزایش مهار ترشح اسید معده می شود. پس از دوز خوراکی اولیه 40 میلی گرم پانتوپرازول، مهار متوسط ​​51٪ تا 2.5 ساعت به دست آمد. با دوز یک بار در روز به مدت 7 روز، میانگین مهار به 85٪ افزایش یافت. پانتوپرازول در نیمی از افراد، ترشح اسید را بیش از 95 درصد سرکوب کرد. ترشح اسید ظرف یک هفته پس از آخرین دوز پانتوپرازول به حالت عادی بازگشته بود. شواهدی از ترشح بیش از حد برگشتی وجود نداشت. در یک سری از مطالعات دوز-پاسخ، پانتوپرازول، در دوزهای خوراکی بین 20 تا 120 میلی‌گرم، باعث افزایش وابسته به دوز در pH پایه معده می‌شود و در درصد زمانی که pH معده > 3 و > 4 بود. درمان با 40 میلی‌گرم پانتوپرازول، افزایش قابل‌توجهی بیشتر از 20 میلی‌گرم در pH معده داشت. دوزهای بالاتر از 40 میلی گرم (60، 80، 120 میلی گرم) منجر به افزایش قابل توجه بیشتر در pH متوسط ​​معده نشد. اثرات پانتوپرازول بر pH میانه از یک مطالعه متقاطع دوسوکور در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 5: اثر دوزهای منفرد روزانه پانتوپرازول خوراکی بر pH داخل معده –––––––––––––––––––––pH متوسط در روز ۷–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––------------------------------------------------------------------------------------------------------ 80 میلی گرم 8 صبح - 8 صبح (24 ساعت) 1.3 2.9* 3.8*# 3.9*# 8 صبح - 10 بعد از ظهر (در روز) 1.6 3.2* 4.4*# 4.8*# 10 شب. - 8 صبح (شب) 1.2 2.1* 3* 2.6* * تفاوت قابل توجهی با دارونما # متفاوت از 20 میلی گرم سرم اثرات گاسترین سطح سرمی گاسترین ناشتا در دو مطالعه دوسوکور در مورد بهبود حاد EE مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 682 بیمار مبتلا به gastroesophage0، 1 بیمار مبتلا به gastroesophage 0 reflux دریافت کردند. 20 یا 40 میلی گرم پانتوپرازول سدیم تا 8 هفته. در 4 هفته درمان، میانگین سطوح گاسترین به ترتیب 7، 35 و 72 درصد نسبت به مقادیر قبل از درمان در گروه های درمانی 10، 20 و 40 میلی گرم افزایش یافت. افزایش مشابهی در سطح گاسترین سرم در ویزیت 8 هفته ای با میانگین افزایش 3، 26 و 84 درصد برای سه گروه دوز پانتوپرازول مشاهده شد. سطح متوسط ​​گاسترین سرم در طول درمان نگهدارنده با پانتوپرازول سدیم قرص تاخیری رهش در محدوده طبیعی باقی ماند. در مطالعات بلندمدت بین‌المللی شامل بیش از 800 بیمار، افزایش میانگین 2 تا 3 برابری سطح سرمی گاسترین ناشتا قبل از درمان در ماه‌های اولیه درمان با پانتوپرازول با دوزهای 40 میلی‌گرم در روز در طول مطالعات نگهداری GERD و 40 میلی‌گرم یا بیشتر در روز در بیماران مبتلا به GERD مقاوم به درمان مشاهده شد. سطح سرمی گاسترین ناشتا به طور کلی تا 4 سال پیگیری دوره ای در کارآزمایی های بالینی تقریباً 2 تا 3 برابر سطح پایه باقی ماند. پس از درمان کوتاه مدت با پانتوپرازول سدیم، سطح گاسترین افزایش یافته حداقل تا 3 ماه به حالت عادی باز می گردد. اثرات سلولی شبه انتروکرومافین (ECL) در 39 بیمار تحت درمان با پانتوپرازول خوراکی 40 میلی گرم تا 240 میلی گرم در روز (اکثر آنها 40 میلی گرم تا 80 میلی گرم در روز) تا 5 سال، افزایش متوسطی در تراکم سلول های ECL مشاهده شد که از سال اول استفاده شروع شد، که 4 سال پس از مصرف به نظر رسید. در یک مطالعه غیر بالینی بر روی موش‌های Sprague-Dawley، قرار گرفتن در معرض مادام العمر (24 ماه) با پانتوپرازول با دوزهای 0.5 تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به افزایش وابسته به دوز در تکثیر سلول‌های ECL معده و تومورهای سلول عصبی غدد معده (NE) شد. تومورهای سلول NE معده در موش صحرایی ممکن است به دلیل افزایش مزمن غلظت سرمی گاسترین ایجاد شود. تراکم بالای سلول های ECL در معده موش، این گونه را به شدت در برابر اثرات تکثیر افزایش غلظت گاسترین تولید شده توسط PPI ها حساس می کند. با این حال، هیچ افزایشی در گاسترین سرم به دنبال تجویز پانتوپرازول با دوز 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. در یک مطالعه جداگانه، یک تومور سلول NE معده بدون تغییرات همزمان تکثیر سلولی ECL در 1 موش صحرایی ماده به دنبال 12 ماه دوز پانتوپرازول با 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 9 ماه بازیابی بدون دوز مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اثرات غدد درون ریز در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، قرص پانتوپرازول سدیم تأخیری 40 میلی گرمی که یک بار در روز به مدت 2 هفته تجویز می شود، تأثیری بر سطح هورمون های زیر نداشت: کورتیزول، تستوسترون، تری یدوتیرونین (T3)، تیروکسین (T4)، هورمون محرک تیروئید (TSH)، پروتئین اتصال دهنده تیرونین، هورمون پاراتیروئید، انسولین، گلوکاگون، رنین، آلدوسترون، هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئین کننده، هورمون رشد، پرولاکتین. در یک مطالعه 1 ساله روی بیماران GERD تحت درمان با قرص 40 یا 20 میلی گرم پانتوپرازول سدیم تاخیری، هیچ تغییری نسبت به سطح پایه در سطوح کلی T 3، T 4 و TSH مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک قرص پانتوپرازول سدیم تاخیری رهش به صورت قرص های روکش دار روده ای تهیه می شود به طوری که جذب پانتوپرازول تنها پس از خروج قرص از معده آغاز می شود. حداکثر غلظت سرمی (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت سرمی (AUC) متناسب با دوزهای خوراکی و داخل وریدی از 10 میلی گرم به 80 میلی گرم افزایش می یابد. پانتوپرازول انباشته نمی شود و فارماکوکینتیک آن با دوزهای متعدد روزانه تغییر نمی کند. پس از تجویز خوراکی یا داخل وریدی، غلظت سرمی پانتوپرازول به صورت دو نمایی کاهش می یابد و نیمه عمر حذف نهایی آن تقریباً یک ساعت است. در متابولایزرهای گسترده با عملکرد طبیعی کبد که دوز خوراکی قرص پانتوپرازول 40 میلی گرمی با پوشش روده را دریافت می کنند، حداکثر غلظت (Cmax) 2.5 میکروگرم بر میلی لیتر است. زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max ) 2.5 ساعت است و میانگین کل سطح زیر غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان (AUC) 4.8 میکروگرم است.

• h/mL (محدوده 1.4 تا 13.3 میکروگرم
• h/ml). پس از تزریق داخل وریدی پانتوپرازول به متابولیزورهای گسترده، کلیرانس کلی آن 7.6 تا 14.0 L/h و حجم ظاهری توزیع آن 11.0 تا 23.6 L است. جذب پس از تجویز یک یا چند دوز خوراکی 40 میلی گرمی قرص تاخیری رهش پانتوپرازول سدیم، حداکثر غلظت پلاسمایی پانتوپرازول در حدود 2.5 ساعت و Cmax 2.5 میکروگرم در میلی لیتر بود. پانتوپرازول متابولیسم گذر اول کمی را متحمل می شود که منجر به فراهمی زیستی مطلق تقریباً 77٪ می شود. جذب پانتوپرازول با تجویز همزمان آنتی اسیدها تحت تأثیر قرار نمی گیرد. مصرف قرص پانتوپرازول سدیم تاخیری همراه با غذا ممکن است جذب آن را تا 2 ساعت یا بیشتر به تاخیر بیندازد. با این حال، Cmax و میزان جذب پانتوپرازول (AUC) تغییر نمی کند. بنابراین، قرص پانتوپرازول سدیم تاخیر رهش ممکن است بدون توجه به زمان وعده های غذایی مصرف شود. توزیع حجم ظاهری توزیع پانتوپرازول تقریباً 11 تا 23.6 لیتر است که عمدتاً در مایع خارج سلولی توزیع می شود. اتصال پانتوپرازول به پروتئین سرم حدود 98 درصد است، عمدتاً به آلبومین. دفع متابولیسم پانتوپرازول به طور گسترده در کبد از طریق سیستم سیتوکروم P450 (CYP) متابولیزه می شود. متابولیسم پانتوپرازول مستقل از مسیر مصرف (داخل وریدی یا خوراکی) است. مسیر اصلی متابولیک دمتیلاسیون، توسط CYP2C19، با سولفاته شدن بعدی است. سایر مسیرهای متابولیک شامل اکسیداسیون توسط CYP3A4 است. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه هیچ یک از متابولیت های پانتوپرازول دارای فعالیت فارماکولوژیک قابل توجهی باشد وجود ندارد. دفع پس از یک دوز خوراکی یا داخل وریدی پانتوپرازول 14 C نشاندار شده به افراد سالم و متابولیزه کننده طبیعی، تقریباً 71٪ از دوز از طریق ادرار و 18٪ از طریق دفع صفراوی از طریق مدفوع دفع می شود. هیچ دفع کلیوی پانتوپرازول بدون تغییر وجود نداشت. جمعیت های خاص بیماران سالمند تنها افزایش جزئی تا متوسط در AUC (43٪) و Cmax (26٪) پانتوپرازول در افراد مسن (64 تا 76 سال) پس از تجویز خوراکی مکرر، در مقایسه با افراد جوان تر مشاهده شد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید کودکان کمتر از 16 سال در چهار کارآزمایی بالینی تصادفی شده با برچسب باز در بیماران اطفال مبتلا به GERD فرضی/ اثبات شده. یک فرمول گرانول اطفال در کودکان تا سن 5 سالگی مورد مطالعه قرار گرفت و قرص پانتوپرازول سدیم تاخیر رهش در کودکان بزرگتر از 5 سال مورد مطالعه قرار گرفت. در تجزیه و تحلیل PK جمعیت، کلیرانس کل با افزایش وزن بدن به صورت غیر خطی افزایش یافت. کلیرانس کل نیز با افزایش سن تنها در کودکان زیر 3 سال افزایش یافت. نوزادان تا سن 5 سالگی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. کودکان و نوجوانان 6 تا 16 سال فارماکوکینتیک قرص پانتوپرازول سدیم تاخیر رهش در کودکان 6 تا 16 ساله با تشخیص بالینی GERD ارزیابی شد. پارامترهای PK پس از یک دوز خوراکی 20 میلی گرم یا 40 میلی گرم از قرص پانتوپرازول سدیم تاخیری در کودکان 6 تا 16 ساله بسیار متغیر بود (درصد CV محدوده 40 تا 80 درصد). میانگین هندسی AUC تخمین زده شده از تجزیه و تحلیل PK جمعیت پس از قرص 40 میلی گرمی پانتوپرازول سدیم تاخیر رهش در بیماران اطفال حدود 39% و 10% به ترتیب در کودکان 6 تا 11 و 12 تا 16 ساله در مقایسه با بزرگسالان بیشتر بود (جدول 7). جدول 7: پارامترهای PK در کودکان و نوجوانان 6 تا 16 سال مبتلا به GERD دریافت کننده 40 میلی گرم پانتوپرازول سدیم قرص تأخیری 6 تا 11 سال (12=n) 12 تا 16 سال (11=n) C max (mcg/mL) a 1.8 1.8 bm2c.AUC max.
• h/mL) a 6.9 5.5 CL/F (L/h) b 6.6 6.8 a مقادیر میانگین هندسی b مقادیر میانه بیماران مرد و زن افزایش متوسطی در AUC و C max پانتوپرازول در زنان نسبت به مردان وجود دارد. با این حال، مقادیر کلیرانس نرمال شده با وزن در زنان و مردان مشابه است. همانطور که در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داده شده است، در بیماران اطفال 1 تا 16 سال، هیچ اثر بالینی مرتبط با جنسیت بر پاکسازی پنتوپرازول وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی شدید کلیوی، پارامترهای فارماکوکینتیک پانتوپرازول مشابه افراد سالم بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا شدید (سیروز Child-Pugh A تا C)، حداکثر غلظت پانتوپرازول نسبت به افراد سالم فقط اندکی (1.5 برابر) افزایش یافت. اگرچه مقادیر نیمه عمر سرم به 7 تا 9 ساعت و مقادیر AUC 5 تا 7 برابر در بیماران مبتلا به اختلال کبدی افزایش یافت، این افزایش ها بیشتر از موارد مشاهده شده در متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 نبود، جایی که هیچ تنظیم دوز لازم نیست. این تغییرات فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منجر به حداقل تجمع دارو پس از تجویز دوزهای چندگانه یک بار در روز می شود. دوزهای بالاتر از 40 میلی گرم در روز در بیماران نارسایی کبدی مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر روی پانتوپرازول پانتوپرازول عمدتاً توسط CYP2C19 و به میزان جزئی توسط CYPs 3A4، 2D6 و 2C9 متابولیزه می شود. در مطالعات تداخل دارویی-دارو در داخل بدن با سوبستراهای CYP2C19 (دیازپام [همچنین یک سوبسترای CYP3A4] و فنی توئین [همچنین یک القاءکننده CYP3A4] و کلوپیدوگرل)، نیفدیپین، میدازولام، و کلاریترومایسین (سابلایت CYP3A4Protelostrates)، (CYP3A4Protelostral) دیکلوفناک، ناپروکسن و پیروکسیکام (سوبستراهای CYP2C9)، و تئوفیلین (یک سوبسترای CYP1A2) در افراد سالم، فارماکوکینتیک پانتوپرازول به طور قابل توجهی تغییر نکرد. اثر پانتوپرازول بر سایر داروها کلوپیدوگرل کلوپیدوگرل تا حدی توسط CYP2C19 به متابولیت فعال خود متابولیزه می شود. در یک مطالعه بالینی متقاطع، 66 فرد سالم کلوپیدوگرل (300 میلی گرم دوز بارگیری و سپس 75 میلی گرم در روز) به تنهایی و با پانتوپرازول (80 میلی گرم همزمان با کلوپیدوگرل) به مدت 5 روز تجویز شدند. در روز پنجم، میانگین AUC متابولیت فعال کلوپیدوگرل تقریباً 14٪ کاهش یافت (نسبت متوسط ​​هندسی 86٪ بود، با 90٪ CI بین 79 تا 93٪) هنگامی که پانتوپرازول با کلوپیدوگرل همزمان در مقایسه با کلوپیدوگرل تجویز شده به تنهایی تجویز شد. پارامترهای فارماکودینامیک نیز اندازه گیری شد و نشان داد که تغییر در مهار تجمع پلاکتی (القا شده توسط 5 میکرومولار ADP) با تغییر در قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال کلوپیدوگرل در ارتباط بود. اهمیت بالینی این یافته مشخص نیست. مایکوفنولات موفتیل (MMF) تجویز پانتوپرازول 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز و یک دوز 1000 میلی گرمی MMF تقریباً یک ساعت پس از آخرین دوز پانتوپرازول به 12 فرد سالم در یک مطالعه متقاطع منجر به کاهش 57 درصدی در Cmax و 27 درصدی کاهش MPA در AUC شد. بیماران پیوندی که تقریباً 2000 میلی گرم در روز MMF دریافت می کردند (12 نفر) با بیماران پیوندی که تقریباً همان دوز MMF و پانتوپرازول 40 میلی گرم در روز دریافت می کردند (21 نفر) مقایسه شدند. 78% کاهش در Cmax و 45% کاهش در AUC MPA در بیمارانی که هم پنتوپرازول و هم MMF دریافت می‌کردند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سایر داروها مطالعات In vivo همچنین نشان می دهد که پانتوپرازول به طور قابل توجهی بر سینتیک داروهای زیر تأثیر نمی گذارد (سیزاپراید، تئوفیلین، دیازپام [و متابولیت فعال آن، دسمتیل دیازپام]، فنی توئین، متوپرولول، نیفدیپین، کاربامازپین، میدازولام، کلاریترومیکس، دی کلریترومیاکسین، دی کلریترومیاکسین، دی کلریترومیاکس، دی کلریترومیاکس، داروهای ضد بارداری [لوونورژسترل/اتینیل استرادیول]). در سایر مطالعات in vivo، دیگوکسین، اتانول، گلیبورید، آنتی پیرین، کافئین، مترونیدازول و آموکسی سیلین هیچ تداخل بالینی مرتبطی با پانتوپرازول نداشتند. اگرچه هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعات بالینی مشاهده نشده است، پتانسیل تداخل دارویی قابل توجه با دوزهای بالای پانتوپرازول در روز در متابولیسم های ضعیف یا افرادی که دارای اختلال کبدی هستند مورد مطالعه قرار نگرفته است. آنتی اسیدها همچنین هیچ تداخلی با آنتی اسیدهای تجویز شده همزمان مشاهده نشد.

12.5 فارماکوژنومیکس CYP2C19 یک پلی مورفیسم ژنتیکی شناخته شده را به دلیل کمبود آن در برخی زیرجمعیت ها نشان می دهد (به عنوان مثال، تقریباً 3٪ از قفقازی ها و آفریقایی-آمریکایی ها و 17٪ تا 23٪ از آسیایی ها متابولیزه کننده ضعیفی هستند). اگرچه این زیرجمعیت‌های متابولیزه‌کننده‌های ضعیف پانتوپرازول دارای مقادیر نیمه عمر حذفی 3.5 تا 10 ساعت در بزرگسالان هستند، اما با دوز یک‌بار در روز هنوز تجمع حداقلی دارند (23٪ یا کمتر). برای بیماران بزرگسالی که متابولیسم ضعیفی از CYP2C19 دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست. مشابه بزرگسالان، بیماران اطفال دارای ژنوتیپ متابولیزه کننده ضعیف CYP2C19 (CYP2C19 *2/*2) بیش از 6 برابر افزایش در AUC در مقایسه با متابولیسم های گسترده (CYP2C19 *1/*1) و متوسط ​​(CYP2*x1. متابولایزرهای ضعیف تقریباً 10 برابر ترخیص کالا از گمرک ظاهری دهانی کمتری نسبت به متابولایزرهای گسترده نشان دادند. برای متابولایزرهای ضعیف شناخته شده در کودکان، کاهش دوز باید در نظر گرفته شود.

قرص پانتوپرازول سدیم تاخیری رهش به صورت قرص با پوشش روده ای تهیه می شود به طوری که جذب پانتوپرازول تنها پس از خروج قرص از معده آغاز می شود. حداکثر غلظت سرمی (Cmax) و سطح زیر منحنی زمان غلظت سرمی (AUC) متناسب با دوزهای خوراکی و داخل وریدی از 10 میلی گرم به 80 میلی گرم افزایش می یابد. پانتوپرازول انباشته نمی شود و فارماکوکینتیک آن با دوزهای متعدد روزانه تغییر نمی کند. پس از تجویز خوراکی یا داخل وریدی، غلظت سرمی پانتوپرازول به صورت دو نمایی کاهش می یابد و نیمه عمر حذف نهایی آن تقریباً یک ساعت است. در متابولایزرهای گسترده با عملکرد طبیعی کبد که دوز خوراکی قرص پانتوپرازول 40 میلی گرمی با پوشش روده را دریافت می کنند، حداکثر غلظت (Cmax) 2.5 میکروگرم بر میلی لیتر است. زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max ) 2.5 ساعت است و میانگین کل سطح زیر غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان (AUC) 4.8 میکروگرم است.

• h/mL (محدوده 1.4 تا 13.3 میکروگرم
• h/ml). پس از تزریق داخل وریدی پانتوپرازول به متابولیزورهای گسترده، کلیرانس کلی آن 7.6 تا 14.0 L/h و حجم ظاهری توزیع آن 11.0 تا 23.6 L است. جذب پس از تجویز یک یا چند دوز خوراکی 40 میلی گرمی قرص تاخیری رهش پانتوپرازول سدیم، حداکثر غلظت پلاسمایی پانتوپرازول در حدود 2.5 ساعت و Cmax 2.5 میکروگرم در میلی لیتر بود. پانتوپرازول متابولیسم گذر اول کمی را متحمل می شود که منجر به فراهمی زیستی مطلق تقریباً 77٪ می شود. جذب پانتوپرازول با تجویز همزمان آنتی اسیدها تحت تأثیر قرار نمی گیرد. مصرف قرص پانتوپرازول سدیم تاخیری همراه با غذا ممکن است جذب آن را تا 2 ساعت یا بیشتر به تاخیر بیندازد. با این حال، Cmax و میزان جذب پانتوپرازول (AUC) تغییر نمی کند. بنابراین، قرص پانتوپرازول سدیم تاخیر رهش ممکن است بدون توجه به زمان وعده های غذایی مصرف شود. توزیع حجم ظاهری توزیع پانتوپرازول تقریباً 11 تا 23.6 لیتر است که عمدتاً در مایع خارج سلولی توزیع می شود. اتصال پانتوپرازول به پروتئین سرم حدود 98 درصد است، عمدتاً به آلبومین. دفع متابولیسم پانتوپرازول به طور گسترده در کبد از طریق سیستم سیتوکروم P450 (CYP) متابولیزه می شود. متابولیسم پانتوپرازول مستقل از مسیر مصرف (داخل وریدی یا خوراکی) است. مسیر اصلی متابولیک دمتیلاسیون، توسط CYP2C19، با سولفاته شدن بعدی است. سایر مسیرهای متابولیک شامل اکسیداسیون توسط CYP3A4 است. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه هیچ یک از متابولیت های پانتوپرازول دارای فعالیت فارماکولوژیک قابل توجهی باشد وجود ندارد. دفع پس از یک دوز خوراکی یا داخل وریدی پانتوپرازول 14 C نشاندار شده به افراد سالم و متابولیزه کننده طبیعی، تقریباً 71٪ از دوز از طریق ادرار و 18٪ از طریق دفع صفراوی از طریق مدفوع دفع می شود. هیچ دفع کلیوی پانتوپرازول بدون تغییر وجود نداشت. جمعیت های خاص بیماران سالمند تنها افزایش جزئی تا متوسط در AUC (43٪) و Cmax (26٪) پانتوپرازول در افراد مسن (64 تا 76 سال) پس از تجویز خوراکی مکرر، در مقایسه با افراد جوان تر مشاهده شد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید کودکان کمتر از 16 سال در چهار کارآزمایی بالینی تصادفی شده با برچسب باز در بیماران اطفال مبتلا به GERD فرضی/ اثبات شده. یک فرمول گرانول اطفال در کودکان تا سن 5 سالگی مورد مطالعه قرار گرفت و قرص پانتوپرازول سدیم تاخیر رهش در کودکان بزرگتر از 5 سال مورد مطالعه قرار گرفت. در تجزیه و تحلیل PK جمعیت، کلیرانس کل با افزایش وزن بدن به صورت غیر خطی افزایش یافت. کلیرانس کل نیز با افزایش سن تنها در کودکان زیر 3 سال افزایش یافت. نوزادان تا سن 5 سالگی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. کودکان و نوجوانان 6 تا 16 سال فارماکوکینتیک قرص پانتوپرازول سدیم تاخیر رهش در کودکان 6 تا 16 ساله با تشخیص بالینی GERD ارزیابی شد. پارامترهای PK پس از یک دوز خوراکی 20 میلی گرم یا 40 میلی گرم از قرص پانتوپرازول سدیم تاخیری در کودکان 6 تا 16 ساله بسیار متغیر بود (درصد CV محدوده 40 تا 80 درصد). میانگین هندسی AUC تخمین زده شده از تجزیه و تحلیل PK جمعیت پس از قرص 40 میلی گرمی پانتوپرازول سدیم تاخیر رهش در بیماران اطفال حدود 39% و 10% به ترتیب در کودکان 6 تا 11 و 12 تا 16 ساله در مقایسه با بزرگسالان بیشتر بود (جدول 7). جدول 7: پارامترهای PK در کودکان و نوجوانان 6 تا 16 سال مبتلا به GERD دریافت کننده 40 میلی گرم پانتوپرازول سدیم قرص تأخیری 6 تا 11 سال (12=n) 12 تا 16 سال (11=n) C max (mcg/mL) a 1.8 1.8 bm2c.AUC max.
• h/mL) a 6.9 5.5 CL/F (L/h) b 6.6 6.8 a مقادیر میانگین هندسی b مقادیر میانه بیماران مرد و زن افزایش متوسطی در AUC و C max پانتوپرازول در زنان نسبت به مردان وجود دارد. با این حال، مقادیر کلیرانس نرمال شده با وزن در زنان و مردان مشابه است. همانطور که در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داده شده است، در بیماران اطفال 1 تا 16 سال، هیچ اثر بالینی مرتبط با جنسیت بر پاکسازی پنتوپرازول وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی شدید کلیوی، پارامترهای فارماکوکینتیک پانتوپرازول مشابه افراد سالم بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا شدید (سیروز Child-Pugh A تا C)، حداکثر غلظت پانتوپرازول نسبت به افراد سالم فقط اندکی (1.5 برابر) افزایش یافت. اگرچه مقادیر نیمه عمر سرم به 7 تا 9 ساعت و مقادیر AUC 5 تا 7 برابر در بیماران مبتلا به اختلال کبدی افزایش یافت، این افزایش ها بیشتر از موارد مشاهده شده در متابولایزرهای ضعیف CYP2C19 نبود، جایی که هیچ تنظیم دوز لازم نیست. این تغییرات فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی منجر به حداقل تجمع دارو پس از تجویز دوزهای چندگانه یک بار در روز می شود. دوزهای بالاتر از 40 میلی گرم در روز در بیماران نارسایی کبدی مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر روی پانتوپرازول پانتوپرازول عمدتاً توسط CYP2C19 و به میزان جزئی توسط CYPs 3A4، 2D6 و 2C9 متابولیزه می شود. در مطالعات تداخل دارویی-دارو در داخل بدن با سوبستراهای CYP2C19 (دیازپام [همچنین یک سوبسترای CYP3A4] و فنی توئین [همچنین یک القاءکننده CYP3A4] و کلوپیدوگرل)، نیفدیپین، میدازولام، و کلاریترومایسین (سابلایت CYP3A4Protelostrates)، (CYP3A4Protelostral) دیکلوفناک، ناپروکسن و پیروکسیکام (سوبستراهای CYP2C9)، و تئوفیلین (یک سوبسترای CYP1A2) در افراد سالم، فارماکوکینتیک پانتوپرازول به طور قابل توجهی تغییر نکرد. اثر پانتوپرازول بر سایر داروها کلوپیدوگرل کلوپیدوگرل تا حدی توسط CYP2C19 به متابولیت فعال خود متابولیزه می شود. در یک مطالعه بالینی متقاطع، 66 فرد سالم کلوپیدوگرل (300 میلی گرم دوز بارگیری و سپس 75 میلی گرم در روز) به تنهایی و با پانتوپرازول (80 میلی گرم همزمان با کلوپیدوگرل) به مدت 5 روز تجویز شدند. در روز پنجم، میانگین AUC متابولیت فعال کلوپیدوگرل تقریباً 14٪ کاهش یافت (نسبت متوسط ​​هندسی 86٪ بود، با 90٪ CI بین 79 تا 93٪) هنگامی که پانتوپرازول با کلوپیدوگرل همزمان در مقایسه با کلوپیدوگرل تجویز شده به تنهایی تجویز شد. پارامترهای فارماکودینامیک نیز اندازه گیری شد و نشان داد که تغییر در مهار تجمع پلاکتی (القا شده توسط 5 میکرومولار ADP) با تغییر در قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال کلوپیدوگرل در ارتباط بود. اهمیت بالینی این یافته مشخص نیست. مایکوفنولات موفتیل (MMF) تجویز پانتوپرازول 40 میلی گرم دو بار در روز به مدت 4 روز و یک دوز 1000 میلی گرمی MMF تقریباً یک ساعت پس از آخرین دوز پانتوپرازول به 12 فرد سالم در یک مطالعه متقاطع منجر به کاهش 57 درصدی در Cmax و 27 درصدی کاهش MPA در AUC شد. بیماران پیوندی که تقریباً 2000 میلی گرم در روز MMF دریافت می کردند (12 نفر) با بیماران پیوندی که تقریباً همان دوز MMF و پانتوپرازول 40 میلی گرم در روز دریافت می کردند (21 نفر) مقایسه شدند. 78% کاهش در Cmax و 45% کاهش در AUC MPA در بیمارانی که هم پنتوپرازول و هم MMF دریافت می‌کردند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سایر داروها مطالعات In vivo همچنین نشان می دهد که پانتوپرازول به طور قابل توجهی بر سینتیک داروهای زیر تأثیر نمی گذارد (سیزاپراید، تئوفیلین، دیازپام [و متابولیت فعال آن، دسمتیل دیازپام]، فنی توئین، متوپرولول، نیفدیپین، کاربامازپین، میدازولام، کلاریترومیکس، دی کلریترومیاکسین، دی کلریترومیاکسین، دی کلریترومیاکس، دی کلریترومیاکس، داروهای ضد بارداری [لوونورژسترل/اتینیل استرادیول]). در سایر مطالعات in vivo، دیگوکسین، اتانول، گلیبورید، آنتی پیرین، کافئین، مترونیدازول و آموکسی سیلین هیچ تداخل بالینی مرتبطی با پانتوپرازول نداشتند. اگرچه هیچ تداخل دارویی قابل توجهی در مطالعات بالینی مشاهده نشده است، پتانسیل تداخل دارویی قابل توجه با دوزهای بالای پانتوپرازول در روز در متابولیسم های ضعیف یا افرادی که دارای اختلال کبدی هستند مورد مطالعه قرار نگرفته است. آنتی اسیدها همچنین هیچ تداخلی با آنتی اسیدهای تجویز شده همزمان مشاهده نشد.