پانتوپرازول سدیم تاخیری رهش

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی معده: در بزرگسالان، پاسخ علامتی مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در نظر بگیرید. (5.1) نفریت حاد توبولو اینترستیشیال: درمان را قطع کرده و بیماران را ارزیابی کنید. (5.2) اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل: درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل همراه باشد. (5.3) شکستگی استخوان: درمان طولانی مدت و روزانه با دوزهای چندگانه PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات همراه باشد. (5.4) عوارض جانبی شدید پوستی: در اولین علائم یا نشانه های عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع شود و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. (5.5) لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک: بیشتر پوستی است. شروع جدید یا تشدید بیماری موجود؛ مصرف پنتوپرازول سدیم را قطع کنید و برای ارزیابی به متخصص مراجعه کنید. (5.6) کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12): استفاده طولانی مدت روزانه (به عنوان مثال، بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب یا کمبود سیانوکوبالامین شود. (5.7) هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی: به ندرت با درمان طولانی مدت با PPI گزارش شده است. (5.8) پولیپ غدد فاندیک: با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، خطر افزایش می یابد. از کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید. (5.10)

5.1 وجود بدخیمی معده در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با پانتوپرازول سدیم مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در بیماران بزرگسالی که پس از تکمیل درمان با PPI، پاسخ کمتر از حد مطلوب یا عود علائم اولیه دارند، در نظر بگیرید. در بیماران مسن تر، آندوسکوپی را نیز در نظر بگیرید.

5.2 نفریت حاد توبولو بینابینی نفریت حاد توبولوینترستیشیال (TIN) در بیمارانی که PPI مصرف می کنند مشاهده شده است و ممکن است در هر نقطه از درمان با PPI رخ دهد. بیماران ممکن است با علائم و نشانه‌های متفاوتی از واکنش‌های حساسیت مفرط علامتی گرفته تا علائم غیراختصاصی کاهش عملکرد کلیه (مانند بی‌حالی، حالت تهوع، بی‌اشتهایی) مراجعه کنند. در سری موارد گزارش شده، برخی از بیماران در بیوپسی و در غیاب تظاهرات خارج کلیوی (مانند تب، راش یا آرترالژی) تشخیص داده شدند. پانتوپرازول سدیم را قطع کنید و بیماران مشکوک به TIN حاد را ارزیابی کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل مطالعات مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI مانند پانتوپرازول سدیم ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل، به ویژه در بیماران بستری در بیمارستان، همراه باشد. این تشخیص باید برای اسهالی که بهبود نمی یابد در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند.

5.4 شکستگی استخوان چندین مطالعه مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات مرتبط باشد. خطر شکستگی در بیمارانی که دوز بالا، که به عنوان دوزهای متعدد روزانه تعریف شده بود، و درمان طولانی مدت PPI (یک سال یا بیشتر) دریافت کردند، افزایش یافت. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. بیمارانی که در معرض خطر شکستگی‌های مرتبط با پوکی استخوان هستند باید بر اساس دستورالعمل‌های درمانی تعیین‌شده مدیریت شوند [به دوز و نحوه تجویز (2)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید.

5.5 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و گزارش شده حاد ژنرالیزه اگزانتماتوز استفاده از Pustulosis در AGEP واکنش های نامطلوب (6.2)]. در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف پنتوپرازول سدیم را قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید.

5.6 لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک لوپوس اریتماتوز جلدی (CLE) و لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) در بیمارانی که PPI از جمله پانتوپرازول سدیم مصرف می‌کنند، گزارش شده است. این رویدادها هم به عنوان شروع جدید و هم به عنوان تشدید بیماری خودایمنی موجود رخ داده اند. اکثر موارد لوپوس اریتماتوز ناشی از PPI CLE بودند. شایع‌ترین شکل CLE گزارش شده در بیماران تحت درمان با PPI، CLE تحت حاد (SCLE) بود و طی هفته‌ها تا سال‌ها پس از درمان مداوم دارویی در بیمارانی از نوزادان تا افراد مسن رخ داد. به طور کلی، یافته های بافت شناسی بدون درگیری اندام مشاهده شد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) کمتر از CLE در بیماران دریافت کننده PPI گزارش شده است. SLE مرتبط با PPI معمولاً خفیف‌تر از SLE ناشی از دارو است. شروع SLE معمولاً طی چند روز تا سالها پس از شروع درمان، عمدتاً در بیمارانی از بزرگسالان جوان تا افراد مسن رخ می دهد. اکثر بیماران با راش مراجعه کردند. با این حال، آرترالژی و سیتوپنی نیز گزارش شده است. از مصرف PPIها برای مدت طولانی‌تر از آنچه که از نظر پزشکی مشخص شده است خودداری کنید. اگر در بیمارانی که پانتوپرازول سدیم دریافت می کنند، علائم یا نشانه های سازگار با CLE یا SLE مشاهده شد، دارو را قطع کرده و بیمار را برای ارزیابی به متخصص مربوطه ارجاع دهید. اکثر بیماران با قطع PPI به تنهایی در 4 تا 12 هفته بهبود می یابند. آزمایش سرولوژیکی (به عنوان مثال ANA) ممکن است مثبت باشد و بهبود نتایج تست سرولوژیکی ممکن است نسبت به تظاهرات بالینی بیشتر طول بکشد.

5.7 کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) به طور کلی، درمان روزانه با هر گونه داروهای سرکوب کننده اسید در مدت زمان طولانی (مثلاً بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) ناشی از هیپو یا آکلرهدری شود. گزارش های نادری از کمبود سیانوکوبالامین که با درمان سرکوب کننده اسید اتفاق می افتد در مقالات گزارش شده است. در صورت مشاهده علائم بالینی مطابق با کمبود سیانوکوبالامین، این تشخیص باید در نظر گرفته شود.

5.8 هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی هیپومنیزیمی، علامت دار و بدون علامت، به ندرت در بیماران تحت درمان با PPI برای حداقل سه ماه و در بیشتر موارد پس از یک سال درمان گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل کزاز، آریتمی و تشنج است. هیپومنیزیمی ممکن است منجر به هیپوکلسمی و/یا هیپوکالمی شود و ممکن است هیپوکلسمی زمینه ای را در بیماران در معرض خطر تشدید کند. در اکثر بیماران، درمان هیپومنیزیمی نیاز به جایگزینی منیزیم و قطع PPI داشت. برای بیمارانی که انتظار می‌رود تحت درمان طولانی‌مدت باشند یا PPI را با داروهایی مانند دیگوکسین یا داروهایی که ممکن است باعث هیپومنیزیمی شوند (مثلاً دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، متخصصان مراقبت‌های بهداشتی ممکن است قبل از شروع درمان PPI و به صورت دوره‌ای سطح منیزیم را تحت نظر داشته باشند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. نظارت بر سطوح منیزیم و کلسیم را قبل از شروع پانتوپرازول سدیم و به طور دوره ای در حین درمان در بیمارانی که از قبل خطر هیپوکلسمی دارند (مانند هیپوپاراتیروئیدیسم) در نظر بگیرید. در صورت لزوم با منیزیم و/یا کلسیم مکمل کنید. اگر هیپوکلسمی نسبت به درمان مقاوم است، قطع PPI را در نظر بگیرید.

5.9 تومورزایی به دلیل ماهیت مزمن GERD، ممکن است احتمال تجویز طولانی مدت پانتوپرازول سدیم وجود داشته باشد. در مطالعات طولانی مدت روی جوندگان، پانتوپرازول سرطان زا بود و باعث ایجاد انواع نادری از تومورهای گوارشی شد. ارتباط این یافته ها با رشد تومور در انسان ناشناخته است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.10 پولیپ غدد فوندیک استفاده از PPI با افزایش خطر پولیپ غده فوندیک همراه است که با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، افزایش می یابد. اکثر کاربران PPI که پولیپ غدد فوندیک ایجاد کردند بدون علامت بودند و پولیپ غدد فوندیک بطور اتفاقی در آندوسکوپی شناسایی شد. از کوتاه ترین مدت درمان PPI متناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنید.

5.11 تداخل با تحقیقات برای تومورهای نورواندوکرین سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از دارو افزایش می یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید درمان با پانتوپرازول سدیم را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA به طور موقت متوقف کنند و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنند. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.12 تداخل با غربالگری ادرار برای THC گزارش‌هایی از آزمایش‌های غربالگری ادرار مثبت کاذب برای تتراهیدروکانابینول (THC) در بیمارانی که PPI از جمله پانتوپرازول سدیم دریافت می‌کنند گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.13 مصرف همزمان پانتوپرازول سدیم با متوترکسات ادبیات نشان می دهد که استفاده همزمان از PPIs با متوترکسات (عمدتا در دوز بالا؛ به اطلاعات مربوط به تجویز متوترکسات مراجعه کنید) ممکن است سطوح سرمی متوترکسات و/یا متابولیت های آن را افزایش داده و طولانی تر کند. در تجویز دوز بالا متوترکسات، ممکن است در برخی بیماران قطع موقت PPI در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است: نفریت توبولو بینابینی حاد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] شکستگی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] 5.5] لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) کمبود [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] پولیپ غدد بنیادی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] شایع ترین واکنش های جانبی عبارتند از: برای مصرف بزرگسالان، سردرد، سردرد مزمن (> 2%). درد، استفراغ، نفخ شکم، سرگیجه و آرترالژی. (6.1) برای استفاده در کودکان (> 4٪): URI، سردرد، تب، اسهال، استفراغ، بثورات، و درد شکم. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Lifestar Pharma LLC به شماره 1-888-995-4337 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی پروفایل‌های عوارض جانبی پانتوپرازول سدیم برای سوسپانسیون خوراکی تأخیری و قرص‌های پانتوپرازول سدیم تأخیری مشابه هستند. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی بزرگسالان در 9 کارآزمایی بالینی مقایسه‌ای تصادفی‌سازی شده در ایالات متحده در بیماران مبتلا به GERD شامل 1473 بیمار در مصرف خوراکی پانتوپرازول سدیم (20 میلی‌گرم یا 40 میلی‌گرم)، 299 بیمار با آنتاگونیست گیرنده H2، 46 بیمار در یک PPI دیگر، و 82 بیمار تحت دارونما بودند. متداول ترین عوارض جانبی در جدول 3 ذکر شده است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی بیماران بزرگسال مبتلا به GERD با فرکانس > 2% پانتوپرازول سدیم (1473=n) ٪ مقایسه کننده ها (n=345) ٪ دارونما (n=82) ٪ سردرد 12.2 12.8 8.5 اسهال 6.29، 8.4. 9.8 درد شکم 6.2 4.1 6.1 استفراغ 4.3 3.5 2.4 نفخ شکم 3.9 2.9 3.7 سرگیجه 3.0 2.9 1.2 آرترالژی 2.8 1.4 1.2 عوارض جانبی اضافی گزارش شده برای پانتوپرازول سدیم در کارآزمایی‌های بالینی با فراوانی ≤2% در زیر بر اساس سیستم بدن فهرست شده است: بدن به طور کلی: واکنش آلرژیک، تب، واکنش حساسیت به نور، ادم صورت، دستگاه گوارش: یبوست، خشکی دهان، هپاتیت هماتولوژیک: لکوپنی، ترومبوسیتوپنی متا بوتیال: افزایش CK (کراتین کیناز)، ادم عمومی، افزایش تری گلیسیرید، افزایش آنزیم های کبدی عضلانی-اسکلتی: میالژی عصبی: افسردگی، سرگیجه پوست و ضمائم: کهیر، بثورات، خارش حواس خاص: تاری دید بیماران اطفال ایمنی پانتوپرازول سدیم در درمان EE مرتبط با GERD در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله در سه کارآزمایی بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. کارآزمایی‌های ایمنی شامل بیماران کودکان مبتلا به EE بود. با این حال، از آنجایی که EE در جمعیت کودکان غیرمعمول است، 249 بیمار کودک مبتلا به GERD با آندوسکوپی اثبات شده یا علامت دار نیز مورد بررسی قرار گرفتند. تمام عوارض جانبی بزرگسالان به پانتوپرازول سدیم مربوط به بیماران اطفال در نظر گرفته می شود. در بیماران 1 ساله تا 16 ساله، شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 4%) عبارتند از: URI، سردرد، تب، اسهال، استفراغ، بثورات پوستی و درد شکمی. برای اطلاعات ایمنی در بیماران کمتر از 1 سال به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. عوارض جانبی دیگری که برای پانتوپرازول سدیم در بیماران اطفال در کارآزمایی‌های بالینی با فرکانس ≤4% گزارش شده است، در زیر بر اساس سیستم بدن ذکر شده است: بدن به طور کلی: واکنش آلرژیک، ادم صورت دستگاه گوارش: یبوست، نفخ، تهوع متابولیک/تغذیه: افزایش تری گلیسر بالا کیناز) اسکلتی عضلانی: آرترالژی، میالژی عصبی: سرگیجه، سرگیجه پوست و ضمائم: کهیر عوارض جانبی زیر که در بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده شد، در بیماران اطفال در کارآزمایی‌های بالینی گزارش نشد، اما مربوط به بیماران کودکان در نظر گرفته شد: واکنش حساسیت به نور، خشکی دهان، هپاتیت، ترومبوسیتوپنی، افسردگی، کبودی عمومی، کبودی عمومی بینایی سندرم زولینگر-الیسون (ZE) در مطالعات بالینی سندرم ZE، عوارض جانبی گزارش شده در 35 بیمار که پانتوپرازول سدیم 80 میلی گرم در روز تا 240 میلی گرم در روز تا 2 سال مصرف می کردند مشابه واکنش های گزارش شده در بیماران بزرگسال مبتلا به GERD بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید پانتوپرازول سدیم شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این عوارض جانبی در زیر بر اساس سیستم بدن ذکر شده است: اختلالات گوارشی: پولیپ غدد فوندیک اختلالات عمومی و شرایط تجویز: آستنی، خستگی، ضعف خونی: پان سیتوپنی، آگرانولوسیتوز اختلالات کبدی صفراوی: آسیب سلولی کبدی منجر به یرقان و نارسایی کبدی اختلالات سیستم ایمنی: سیستم ایمنی آنافیلاکسی (آنافیلاکسی و شوک آنافیلاکسی) آلودگی ها: اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل بررسی ها: تغییرات وزن اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی مجدد، هیپوکالمی، هیپوناترمی اختلالات اسکلتی- عضلانی: رابدومیولیز، شکستگی استخوان عصبی: پیری، اختلالات روانی، اختلالات روانی، اختلالات عصبی و اختلالات دستگاه تناسلی: نفریت توبولو بینابینی حاد، اختلال نعوظ اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش های پوستی شدید (برخی کشنده)، از جمله اریتم مولتی فرم، SJS/TEN، DRESS، AGEP، آنژیوادم (ادم کوئینکه) و لوپوس پوستی.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات مشاهده ای منتشر شده، ارتباطی با ناهنجاری های عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با پنتوپرازول نشان ندادند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشد با پانتوپرازول مشاهده نشد. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها در دوزهای خوراکی تا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 88 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) با تجویز پانتوپرازول در طول ارگانوژنز در حیوانات باردار انجام شده است و هیچ شواهدی برای مضرات جنین در حیوانات باردار نشان نداده است. . یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز انسانی 40 میلی گرم در روز) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. تغییرات در مورفولوژی استخوان در نوزادان در معرض پانتوپرازول در رحم و از طریق شیر در طول دوره شیردهی و همچنین با دوز خوراکی از روز پس از تولد (PND) 4 تا PND 21 مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. زنان باردار را در مورد خطر احتمالی آسیب جنین راهنمایی کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده نتوانستند ارتباط پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری و مصرف پانتوپرازول را نشان دهند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات مشاهده‌ای نمی‌تواند به طور قطع هرگونه خطر مرتبط با دارو را در دوران بارداری مشخص یا رد کند. در یک مطالعه آینده نگر توسط شبکه اروپایی خدمات اطلاعات تراتولوژی، نتایج گروهی متشکل از 53 زن باردار که دوزهای متوسط ​​روزانه 40 میلی گرم پانتوپرازول را دریافت کردند، با یک گروه کنترل شامل 868 زن باردار که هیچ مهارکننده پمپ پروتون (PPI) مصرف نکردند، مقایسه شد. هیچ تفاوتی در میزان ناهنجاری‌های عمده بین زنان در معرض PPI و گروه کنترل وجود نداشت که مطابق با خطر نسبی (RR) = 0.55، [95% فاصله اطمینان (CI) 0.08-3.95] است. در یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که تمام تولدهای زنده در دانمارک از سال 1996 تا 2008 را پوشش می‌دهد، هیچ افزایش قابل‌توجهی در نقایص مادرزادی اصلی در طول تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری با پانتوپرازول در 549 تولد زنده مشاهده نشد. یک متاآنالیز که 1530 زن باردار در معرض PPI در حداقل سه ماهه اول را با 133410 زن باردار بدون مواجهه مقایسه کرد، هیچ افزایش قابل توجهی در خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سقط خود به خودی با قرار گرفتن در معرض PPI ها نشان نداد (برای ناهنجاری های اصلی OR=1.12-1.12 و CI=1.12 ([0.48]-% سقط جنین OR=1.29 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.84-1.97]). مطالعات تولید مثل داده های حیوانی در موش ها با دوز خوراکی پانتوپرازول تا 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 88 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) و در خرگوش در دوزهای خوراکی تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن حیوان حامله) با استفاده از پانتوپرازول اندام حامله در حین تجویز این ماده انجام شده است. مطالعات هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین ناشی از پنتوپرازول نشان نداده است. یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز 40 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. در روز پس از تولد (PND 4) تا PND 21، نوزادان با دوزهای خوراکی 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 2.3 و 3.2 برابر قرار گرفتن در معرض (AUC) در انسان با دوز 40 میلی گرم) تجویز شدند. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. در طول فاز دوز قبل از شیر گرفتن (PND 4 تا 21) در نوزادان، مرگ و میر و/یا مرگ و میر و کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان های دریافت کننده دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر افزایش یافت. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوانی استخوان ران و تغییرات هندسی در فرزندان با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر مشاهده شد. یافته های استخوان ران شامل سطح کل کمتر، محتوای معدنی استخوان و تراکم، دور پریوست و اندوستئال، و گشتاور مقطعی اینرسی بود. هیچ تغییر میکروسکوپی در دیستال فمور، تیبیا پروگزیمال یا مفاصل خفه کننده وجود نداشت. تغییرات در پارامترهای استخوانی پس از یک دوره بهبودی تا حدی قابل برگشت بود، با یافته‌های PND 70 محدود به تراکم معدنی استخوان متافیز پایین‌تر قشر/زیر قشری استخوان ران در نوزادان ماده با دوز 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوزهای 40 میلی‌گرم و بالاتر).

8.2 خطر شیردهی خلاصه پنتوپرازول در شیر مادر یک مادر شیرده پس از یک دوز خوراکی 40 میلی گرمی پانتوپرازول شناسایی شده است. هیچ تأثیری بر روی نوزاد تغذیه شده با شیر مادر وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات پنتوپرازول بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پانتوپرازول سدیم و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از پانتوپرازول یا بیماری مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود. داده ها شیر مادر یک زن 42 ساله دریافت کننده 40 میلی گرم پانتوپرازول خوراکی، در 10 ماه پس از زایمان، به مدت 24 ساعت مورد مطالعه قرار گرفت تا سطوح پایین پنتوپرازول موجود در شیر مادر نشان داده شود. پنتوپرازول تنها 2 و 4 ساعت پس از دوز با سطوح شیر تقریباً 36 میکروگرم در لیتر و 24 میکروگرم در لیتر در شیر قابل تشخیص بود. نسبت شیر ​​به پلاسما 0.022 در 2 ساعت پس از تجویز دارو مشاهده شد. پنتوپرازول (<10 میکروگرم در لیتر) در شیر در 6، 8 و 24 ساعت پس از دوز قابل تشخیص نبود. دوز نسبی برای نوزاد 7.3 میکروگرم پنتوپرازول تخمین زده شد که معادل 0.14 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر است. هیچ عارضه جانبی در نوزاد توسط مادر گزارش نشده است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای درمان کوتاه مدت (حداکثر هشت هفته) EE مرتبط با GERD در بیماران کودکان 1 ساله تا 16 ساله ثابت شده است. اثربخشی EE در بیماران کمتر از 1 سال نشان داده نشده است. علاوه بر این، برای بیماران کمتر از 5 سال، هیچ قدرت دوز مناسبی در فرمولاسیون مناسب سن موجود نیست. بنابراین، پانتوپرازول سدیم برای درمان کوتاه مدت EE مرتبط با GERD برای بیماران 5 سال و بالاتر نشان داده شده است. ایمنی و اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای مصارف اطفال غیر از EE ثابت نشده است. 1 سال تا 16 سال استفاده از پانتوپرازول سدیم در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله برای درمان کوتاه مدت (حداکثر هشت هفته) EE مرتبط با GERD توسط: الف) برون یابی نتایج حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده که از تایید پانتوپرازول سدیم برای درمان EE مرتبط با GERD در بزرگسالان پشتیبانی می کند، و ب) مطالعات ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک انجام شده در بیماران اطفال [به مطالعات بالینی (14.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی پنتوپرازول سدیم در درمان EE مرتبط با GERD در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله در سه مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، با درمان موازی، شامل 249 بیمار کودک، از جمله 8 بیمار مبتلا به EE (4 بیمار 1 تا 5 سال تا 1 سال) مورد ارزیابی قرار گرفت. کودکان 1 تا 5 ساله با تشخیص آندوسکوپی EE (تعریف شده به عنوان نمره آندوسکوپی Hetzel-Dent ≥2) یک بار در روز به مدت 8 هفته با یکی از دو سطح دوز پانتوپرازول سدیم (تقریباً 0.6 mg/kg یا 1.2 mg/kg) تحت درمان قرار گرفتند. هر 4 بیمار مبتلا به EE (نمره هتزل دنت 0 یا 1) در 8 هفته بهبود یافتند. از آنجایی که EE در جمعیت کودکان غیرمعمول است، بیماران عمدتاً کودکان مبتلا به GERD با آندوسکوپی ثابت شده یا علامتدار نیز در این مطالعات وارد شدند. بیماران با طیف وسیعی از دوزهای پانتوپرازول سدیم یک بار در روز به مدت 8 هفته تحت درمان قرار گرفتند. برای یافته های ایمنی به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. از آنجایی که این کارآزمایی‌های کودکان هیچ دارونما، مقایسه‌کننده فعال یا شواهدی دال بر پاسخ دوز نداشتند، کارآزمایی‌ها در مورد فواید بالینی پانتوپرازول سدیم برای GERD علامت‌دار در جمعیت کودکان بی‌نتیجه بودند. اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای درمان GERD علامت دار در بیماران اطفال ثابت نشده است. اگرچه داده‌های کارآزمایی‌های بالینی استفاده از پانتوپرازول سدیم را برای درمان کوتاه‌مدت EE مرتبط با GERD در بیماران اطفال 1 تا 5 ساله تأیید می‌کند، هیچ فرمول دارویی مناسب تجاری برای بیماران کمتر از 5 سال وجود ندارد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، مقادیر کلیرانس در کودکان 1 تا 5 ساله مبتلا به GERD اثبات شده از طریق آندوسکوپی، مقدار متوسط ​​2.4 L/h بود. پس از دوز معادل 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم (15 میلی گرم برای 12.5 ≤ کیلوگرم و 20 میلی گرم برای > 12.5 تا <25 کیلوگرم)، غلظت پلاسمایی پانتوپرازول بسیار متغیر بود و زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی 3 تا 6 ساعت بود. AUC تخمین زده شده برای بیماران 1 تا 5 ساله 37 درصد بیشتر از بزرگسالانی بود که یک قرص 40 میلی گرمی دریافت می کردند، با میانگین هندسی مقدار AUC 6.8 میکروگرم.

• ساعت در میلی لیتر نوزادان تا سن کمتر از یک سال، پانتوپرازول سدیم در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، با ترک درمان بر روی 129 بیمار کودک 1 تا 11 ماهه موثر نبود. بیمارانی که بر اساس سابقه پزشکی دارای GERD علامتی بودند و به مدت دو هفته به مداخلات غیردارویی برای GERD پاسخ نداده بودند، وارد مطالعه شدند. بیماران روزانه پانتوپرازول سدیم را به مدت چهار هفته در مرحله برچسب باز دریافت کردند، سپس بیماران به نسبت مساوی برای دریافت درمان پانتوپرازول سدیم یا دارونما برای چهار هفته بعدی به صورت دوسوکور تصادفی شدند. اثربخشی با مشاهده زمان از تصادفی‌سازی تا قطع مطالعه به دلیل بدتر شدن علائم در طول فاز چهار هفته‌ای ترک درمان ارزیابی شد. تفاوت آماری معنی داری بین پانتوپرازول سدیم و دارونما در میزان قطع مصرف وجود نداشت. در این کارآزمایی، عوارض جانبی که شایع‌تر (تفاوت ≥4%) در جمعیت تحت درمان در مقایسه با جمعیت دارونما گزارش شده‌اند، افزایش CK، اوتیت میانی، رینیت و لارنژیت بود. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، مواجهه سیستمیک در بیماران کمتر از 1 سال مبتلا به GERD در مقایسه با بزرگسالانی که یک دوز 40 میلی گرمی دریافت کردند، بیشتر بود (میانگین AUC هندسی در نوزادان نارس و نوزادانی که دوز واحد 2.5 میلی گرم پانتوپرازول سدیم دریافت می کردند، 103 درصد بیشتر بود، و 211 درصد در یک دوز منفرد دریافت می کردند. 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم). در این بیماران، کلیرانس ظاهری (CL/F) با افزایش سن افزایش یافت (میانگین کلیرانس:

0.6 لیتر در ساعت، محدوده: 0.03 تا 3.2 L / ساعت). این دوزها منجر به اثرات فارماکودینامیک روی PH معده اما نه مری شد. به دنبال دوز روزانه 2.5 میلی گرم پانتوپرازول سدیم در نوزادان نارس و نوزادان، میانگین pH معده (از 4.3 در ابتدای شروع به 5.2 در حالت پایدار) و در میانگین درصد زمان که pH معده > 4 (از 60٪ در ابتدای شروع به 80٪) بود، افزایش یافت. پس از دوز روزانه 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم پانتوپرازول سدیم در نوزادان 1 تا 11 ماهه، میانگین pH معده (از 3.1 در ابتدای شروع به 4.2 در حالت پایدار) و در میانگین ٪ زمانی که pH معده > 4 (از 36% در سطح پایه به 32% بود) افزایش یافت. با این حال، هیچ تغییر قابل توجهی در میانگین pH داخل مری یا درصد زمانی که pH مری کمتر از 4 بود در هر دو گروه سنی مشاهده نشد. از آنجایی که پانتوپرازول سدیم در مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما در این گروه سنی مؤثر نبود، استفاده از پانتوپرازول سدیم برای درمان GERD علامت دار در نوزادان کمتر از 1 سال نشان داده نمی شود. داده‌های سمیت حیوانی در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 2.3 و 3.2 برابر (AUC) در کودکان 41 ساله پس از 6 تا 1 دوز روزانه پانتوپرازول به صورت خوراکی تجویز شد. 4) از طریق PND 21، علاوه بر قرار گرفتن در معرض شیردهی از طریق شیر. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوانی و هندسه استخوان ران در فرزندان با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در کودکان 6 تا 11 ساله با دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر مشاهده شد. تغییرات در پارامترهای استخوان پس از یک دوره بهبود تا حدی قابل برگشت بود. در حیوانات نوزادی/جوان (موش و سگ) مسمومیت ها مشابه موارد مشاهده شده در حیوانات بالغ بود، از جمله تغییرات معده، کاهش توده گلبول های قرمز، افزایش لیپیدها، القای آنزیم و هیپرتروفی سلول های کبدی. افزایش بروز سلول‌های اصلی ائوزینوفیلیک در موش‌های بالغ و نوزاد/جوان، و آتروفی سلول‌های اصلی در موش‌های صحرایی بالغ و در سگ‌های نوزاد/جوان، در مخاط فوندیک معده در مطالعات با دوز مکرر مشاهده شد. بهبود کامل تا نسبی این اثرات در حیوانات هر دو گروه سنی پس از یک دوره بهبودی مشاهده شد.

8.5 مصرف سالمندان در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت ایالات متحده، میزان بهبودی EE در 107 بیمار مسن (بیش از 65 سال) تحت درمان با پانتوپرازول سدیم مشابه مواردی بود که در بیماران زیر 65 سال یافت شد.

خلاصه خطر داده های موجود از مطالعات مشاهده ای منتشر شده، ارتباط ناهنجاری های عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با پانتوپرازول نشان ندادند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشد با پانتوپرازول مشاهده نشد. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها در دوزهای خوراکی تا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 88 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) با تجویز پانتوپرازول در طول ارگانوژنز در حیوانات باردار انجام شده است و هیچ شواهدی برای مضرات جنین در حیوانات باردار نشان نداده است. . یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز انسانی 40 میلی گرم در روز) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. تغییرات در مورفولوژی استخوان در نوزادان در معرض پانتوپرازول در رحم و از طریق شیر در طول دوره شیردهی و همچنین با دوز خوراکی از روز پس از تولد (PND) 4 تا PND 21 مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. زنان باردار را در مورد خطر احتمالی آسیب جنین راهنمایی کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده نتوانستند ارتباط پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری و مصرف پانتوپرازول را نشان دهند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات مشاهده‌ای نمی‌تواند به طور قطع هرگونه خطر مرتبط با دارو را در دوران بارداری مشخص یا رد کند. در یک مطالعه آینده نگر توسط شبکه اروپایی خدمات اطلاعات تراتولوژی، نتایج گروهی متشکل از 53 زن باردار که دوزهای متوسط ​​روزانه 40 میلی گرم پانتوپرازول را دریافت کردند، با یک گروه کنترل شامل 868 زن باردار که هیچ مهارکننده پمپ پروتون (PPI) مصرف نکردند، مقایسه شد. هیچ تفاوتی در میزان ناهنجاری‌های عمده بین زنان در معرض PPI و گروه کنترل وجود نداشت که مطابق با خطر نسبی (RR) = 0.55، [95% فاصله اطمینان (CI) 0.08-3.95] است. در یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که تمام تولدهای زنده در دانمارک از سال 1996 تا 2008 را پوشش می‌دهد، هیچ افزایش قابل‌توجهی در نقایص مادرزادی اصلی در طول تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری با پانتوپرازول در 549 تولد زنده مشاهده نشد. یک متاآنالیز که 1530 زن باردار در معرض PPI در حداقل سه ماهه اول را با 133410 زن باردار بدون مواجهه مقایسه کرد، هیچ افزایش قابل توجهی در خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سقط خود به خودی با قرار گرفتن در معرض PPI ها نشان نداد (برای ناهنجاری های اصلی OR=1.12-1.12 و CI=1.12 ([0.48]-% سقط جنین OR=1.29 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.84-1.97]). مطالعات تولید مثل داده های حیوانی در موش ها با دوز خوراکی پانتوپرازول تا 450 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 88 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) و در خرگوش در دوزهای خوراکی تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 16 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن حیوان حامله) با استفاده از پانتوپرازول اندام حامله در حین تجویز این ماده انجام شده است. مطالعات هیچ شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین ناشی از پنتوپرازول نشان نداده است. یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز 40 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. در روز پس از تولد (PND 4) تا PND 21، نوزادان با دوزهای خوراکی 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 2.3 و 3.2 برابر قرار گرفتن در معرض (AUC) در انسان با دوز 40 میلی گرم) تجویز شدند. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. در طول فاز دوز قبل از شیر گرفتن (PND 4 تا 21) در نوزادان، مرگ و میر و/یا مرگ و میر و کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان های دریافت کننده دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر افزایش یافت. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوانی استخوان ران و تغییرات هندسی در فرزندان با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر مشاهده شد. یافته های استخوان ران شامل سطح کل کمتر، محتوای معدنی استخوان و تراکم، دور پریوست و اندوستئال، و گشتاور مقطعی اینرسی بود. هیچ تغییر میکروسکوپی در دیستال فمور، تیبیا پروگزیمال یا مفاصل خفه کننده وجود نداشت. تغییرات در پارامترهای استخوانی پس از یک دوره بهبودی تا حدی قابل برگشت بود، با یافته‌های PND 70 محدود به تراکم معدنی استخوان متافیز پایین‌تر قشر/زیر قشری استخوان ران در نوزادان ماده با دوز 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوزهای 40 میلی‌گرم و بالاتر).

ایمنی و اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای درمان کوتاه مدت (حداکثر هشت هفته) EE مرتبط با GERD در بیماران اطفال 1 تا 16 ساله ثابت شده است. اثربخشی EE در بیماران کمتر از 1 سال نشان داده نشده است. علاوه بر این، برای بیماران کمتر از 5 سال، هیچ قدرت دوز مناسبی در فرمولاسیون مناسب سن موجود نیست. بنابراین، پانتوپرازول سدیم برای درمان کوتاه مدت EE مرتبط با GERD برای بیماران 5 سال و بالاتر نشان داده شده است. ایمنی و اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای مصارف اطفال غیر از EE ثابت نشده است. 1 سال تا 16 سال استفاده از پانتوپرازول سدیم در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله برای درمان کوتاه مدت (حداکثر هشت هفته) EE مرتبط با GERD توسط: الف) برون یابی نتایج حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده که از تایید پانتوپرازول سدیم برای درمان EE مرتبط با GERD در بزرگسالان پشتیبانی می کند، و ب) مطالعات ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک انجام شده در بیماران اطفال [به مطالعات بالینی (14.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی پنتوپرازول سدیم در درمان EE مرتبط با GERD در بیماران کودکان 1 تا 16 ساله در سه مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، با درمان موازی، شامل 249 بیمار کودک، از جمله 8 بیمار مبتلا به EE (4 بیمار 1 تا 5 سال تا 1 سال) مورد ارزیابی قرار گرفت. کودکان 1 تا 5 ساله با تشخیص آندوسکوپی EE (تعریف شده به عنوان نمره آندوسکوپی Hetzel-Dent ≥2) یک بار در روز به مدت 8 هفته با یکی از دو سطح دوز پانتوپرازول سدیم (تقریباً 0.6 mg/kg یا 1.2 mg/kg) تحت درمان قرار گرفتند. هر 4 بیمار مبتلا به EE (نمره هتزل دنت 0 یا 1) در 8 هفته بهبود یافتند. از آنجایی که EE در جمعیت کودکان غیرمعمول است، بیماران عمدتاً کودکان مبتلا به GERD با آندوسکوپی ثابت شده یا علامتدار نیز در این مطالعات وارد شدند. بیماران با طیف وسیعی از دوزهای پانتوپرازول سدیم یک بار در روز به مدت 8 هفته تحت درمان قرار گرفتند. برای یافته های ایمنی به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. از آنجایی که این کارآزمایی‌های کودکان هیچ دارونما، مقایسه‌کننده فعال یا شواهدی دال بر پاسخ دوز نداشتند، کارآزمایی‌ها در مورد فواید بالینی پانتوپرازول سدیم برای GERD علامت‌دار در جمعیت کودکان بی‌نتیجه بودند. اثربخشی پانتوپرازول سدیم برای درمان GERD علامت دار در بیماران اطفال ثابت نشده است. اگرچه داده‌های کارآزمایی‌های بالینی استفاده از پانتوپرازول سدیم را برای درمان کوتاه‌مدت EE مرتبط با GERD در بیماران اطفال 1 تا 5 ساله تأیید می‌کند، هیچ فرمول دارویی مناسب تجاری برای بیماران کمتر از 5 سال وجود ندارد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، مقادیر کلیرانس در کودکان 1 تا 5 ساله مبتلا به GERD اثبات شده از طریق آندوسکوپی، مقدار متوسط ​​2.4 L/h بود. پس از دوز معادل 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم (15 میلی گرم برای 12.5 ≤ کیلوگرم و 20 میلی گرم برای > 12.5 تا <25 کیلوگرم)، غلظت پلاسمایی پانتوپرازول بسیار متغیر بود و زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی 3 تا 6 ساعت بود. AUC تخمین زده شده برای بیماران 1 تا 5 ساله 37 درصد بیشتر از بزرگسالانی بود که یک قرص 40 میلی گرمی دریافت می کردند، با میانگین هندسی مقدار AUC 6.8 میکروگرم.

• ساعت در میلی لیتر نوزادان تا سن کمتر از یک سال، پانتوپرازول سدیم در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، با ترک درمان بر روی 129 بیمار کودک 1 تا 11 ماهه موثر نبود. بیمارانی که بر اساس سابقه پزشکی دارای GERD علامتی بودند و به مدت دو هفته به مداخلات غیردارویی برای GERD پاسخ نداده بودند، وارد مطالعه شدند. بیماران روزانه پانتوپرازول سدیم را به مدت چهار هفته در مرحله برچسب باز دریافت کردند، سپس بیماران به نسبت مساوی برای دریافت درمان پانتوپرازول سدیم یا دارونما برای چهار هفته بعدی به صورت دوسوکور تصادفی شدند. اثربخشی با مشاهده زمان از تصادفی‌سازی تا قطع مطالعه به دلیل بدتر شدن علائم در طول فاز چهار هفته‌ای ترک درمان ارزیابی شد. تفاوت آماری معنی داری بین پانتوپرازول سدیم و دارونما در میزان قطع مصرف وجود نداشت. در این کارآزمایی، عوارض جانبی که شایع‌تر (تفاوت ≥4%) در جمعیت تحت درمان در مقایسه با جمعیت دارونما گزارش شده‌اند، افزایش CK، اوتیت میانی، رینیت و لارنژیت بود. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، مواجهه سیستمیک در بیماران کمتر از 1 سال مبتلا به GERD در مقایسه با بزرگسالانی که یک دوز 40 میلی گرمی دریافت کردند، بیشتر بود (میانگین AUC هندسی در نوزادان نارس و نوزادانی که دوز واحد 2.5 میلی گرم پانتوپرازول سدیم دریافت می کردند، 103 درصد بیشتر بود، و 211 درصد در یک دوز منفرد دریافت می کردند. 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم). در این بیماران، کلیرانس ظاهری (CL/F) با افزایش سن افزایش یافت (میانگین کلیرانس:

0.6 L/hr, range: 0.03 to 3.2 L/hr). These doses resulted in pharmacodynamic effects on gastric but not esophageal pH. Following once daily dosing of 2.5 mg of pantoprazole sodium in preterm infants and neonates, there was an increase in the mean gastric pH (from 4.3 at baseline to 5.2 at steady-state) and in the mean % time that gastric pH was > 4 (from 60% at baseline to 80% at steady-state). Following once daily dosing of approximately 1.2 mg/kg of pantoprazole sodium in infants 1 through 11 months of age, there was an increase in the mean gastric pH (from 3.1 at baseline to 4.2 at steady-state) and in the mean % time that gastric pH was > 4 (from 32% at baseline to 60% at steady-state). However, no significant changes were observed in mean intraesophageal pH or % time that esophageal pH was <4 in either age group. Because pantoprazole sodium was not shown to be effective in the randomized, placebo-controlled study in this age group, the use of pantoprazole sodium for treatment of symptomatic GERD in infants less than 1 year of age is not indicated. Animal Toxicity Data In a pre-and post-natal development study in rats, the pups were administered oral doses of pantoprazole at 5, 15, and 30 mg/kg/day (approximately 1, 2.3, and 3.2 times the exposure (AUC) in children aged 6 to 11 years at a dose of 40 mg) on postnatal day (PND 4) through PND 21, in addition to lactational exposure through milk. On PND 21, decreased mean femur length and weight and changes in femur bone mass and geometry were observed in the offspring at 5 mg/kg/day (approximately equal exposures (AUC) in children aged 6 to 11 years at the 40 mg dose) and higher doses. Changes in bone parameters were partially reversible following a recovery period. In neonatal/juvenile animals (rats and dogs) toxicities were similar to those observed in adult animals, including gastric alterations, decreases in red cell mass, increases in lipids, enzyme induction and hepatocellular hypertrophy. An increased incidence of eosinophilic chief cells in adult and neonatal/juvenile rats, and atrophy of chief cells in adult rats and in neonatal/juvenile dogs, was observed in the fundic mucosa of stomachs in repeated-dose studies. Full to partial recovery of these effects were noted in animals of both age groups following a recovery period.

12.1 Mechanism of Action Pantoprazole is a PPI that suppresses the final step in gastric acid production by covalently binding to the (H + , K + )-ATPase enzyme system at the secretory surface of the gastric parietal cell. This effect leads to inhibition of both basal and stimulated gastric acid secretion, irrespective of the stimulus. The binding to the (H + , K + )-ATPase results in a duration of antisecretory effect that persists longer than 24 hours for all doses tested (20 mg to 120 mg).

12.2 Pharmacodynamics Pantoprazole sodium for delayed-release oral suspension, 40 mg has been shown to be comparable to pantoprazole delayed-release tablets in suppressing pentagastrin-stimulated MAO in patients (n = 49) with GERD and a history of EE. In this multicenter, pharmacodynamics crossover study, a 40 mg oral dose of pantoprazole sodium for delayed-release oral suspension administered in a teaspoonful of applesauce was compared with a 40 mg oral dose of pantoprazole sodium delayed-release tablets after administration of each formulation once daily for 7 days. Both medications were administered thirty minutes before breakfast. Pentagastrin-stimulated (MAO) was assessed from hour 23 to 24 at steady state. Antisecretory Activity Under maximal acid stimulatory conditions using pentagastrin, a dose-dependent decrease in gastric acid output occurs after a single dose of oral (20-80 mg) or a single dose of intravenous (20-120 mg) pantoprazole in healthy subjects. Pantoprazole given once daily results in increasing inhibition of gastric acid secretion. Following the initial oral dose of 40 mg pantoprazole, a 51% mean inhibition was achieved by 2.5 hours. With once-a-day dosing for 7 days, the mean inhibition was increased to 85%. Pantoprazole suppressed acid secretion in excess of 95% in half of the subjects. Acid secretion had returned to normal within a week after the last dose of pantoprazole; there was no evidence of rebound hypersecretion. In a series of dose-response studies, pantoprazole, at oral doses ranging from 20 to 120 mg, caused dose-related increases in median basal gastric pH and in the percent of time gastric pH was >3 and >4. Treatment with 40 mg of pantoprazole produced significantly greater increases in gastric pH than the 20 mg dose. Doses higher than 40 mg (60, 80, 120 mg) did not result in further significant increases in median gastric pH. The effects of pantoprazole on median pH from one double-blind crossover study are shown in Table 5. Table 5: Effect of Single Daily Doses of Oral Pantoprazole on Intragastric pH –––––––––—––––––Median pH on day 7—––––––––––––––––– Time Placebo 20 mg 40 mg 80 mg 8 a.m.-8 a.m. (24 hours) 1.3 2.9 * 3.8 *# 3.9 *# 8 a.m.-10 p.m. (Daytime) 1.6 3.2 * 4.4 *# 4.8 *# 10 p.m.-8 a.m. (Nighttime) 1.2 2.1 * 3.0 * 2.6 * * Significantly different from placebo # Significantly different from 20 mg Serum Gastrin Effects Fasting serum gastrin levels were assessed in two double-blind studies of the acute healing of EE in which 682 patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) received 10, 20, or 40 mg of pantoprazole sodium for up to 8 weeks. At 4 weeks of treatment there was an increase in mean gastrin levels of 7%, 35%, and 72% over pretreatment values in the 10, 20, and 40 mg treatment groups, respectively. A similar increase in serum gastrin levels was noted at the 8-week visit with mean increases of 3%, 26%, and 84% for the three pantoprazole dose groups. Median serum gastrin levels remained within normal limits during maintenance therapy with pantoprazole sodium delayed-release tablets. In long-term international studies involving over 800 patients, a 2-to 3-fold mean increase from the pretreatment fasting serum gastrin level was observed in the initial months of treatment with pantoprazole at doses of 40 mg per day during GERD maintenance studies and 40 mg or higher per day in patients with refractory GERD. Fasting serum gastrin levels generally remained at approximately 2 to 3 times baseline for up to 4 years of periodic follow-up in clinical trials. Following short-term treatment with pantoprazole sodium, elevated gastrin levels return to normal by at least 3 months. Enterochromaffin-Like (ECL) Cell Effects In 39 patients treated with oral pantoprazole 40 mg to 240 mg daily (majority receiving 40 mg to 80 mg) for up to 5 years, there was a moderate increase in ECL-cell density, starting after the first year of use, which appeared to plateau after 4 years. In a nonclinical study in Sprague-Dawley rats, lifetime exposure (24 months) to pantoprazole at doses of 0.5 to 200 mg/kg/day resulted in dose-related increases in gastric ECL-cell proliferation and gastric neuroendocrine (NE)-cell tumors. Gastric NE-cell tumors in rats may result from chronic elevation of serum gastrin concentrations. The high density of ECL cells in the rat stomach makes this species highly susceptible to the proliferative effects of elevated gastrin concentrations produced by PPIs. However, there were no observed elevations in serum gastrin following the administration of pantoprazole at a dose of 0.5 mg/kg/day. In a separate study, a gastric NE-cell tumor without concomitant ECL-cell proliferative changes was observed in 1 female rat following 12 months of dosing with pantoprazole at 5 mg/kg/day and a 9 month off-dose recovery [see Nonclinical Toxicology (13.1) ] . Endocrine Effects In a clinical pharmacology study, pantoprazole sodium 40 mg given once daily for 2 weeks had no effect on the levels of the following hormones: cortisol, testosterone, triiodothyronine (T 3 ), thyroxine (T 4 ), thyroid-stimulating hormone (TSH), thyronine-binding protein, parathyroid hormone, insulin, glucagon, renin, aldosterone, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin, and growth hormone. In a 1-year study of GERD patients treated with pantoprazole sodium 40 mg or 20 mg, there were no changes from baseline in overall levels of T 3 , T 4 , and TSH.

12.3 Pharmacokinetics Pantoprazole sodium delayed-release tablets are prepared as enteric-coated tablets so that absorption of pantoprazole begins only after the tablet leaves the stomach. Peak serum concentration (C max ) and area under the serum concentration time curve (AUC) increase in a manner proportional to oral and intravenous doses from 10 mg to 80 mg. Pantoprazole does not accumulate, and its pharmacokinetics are unaltered with multiple daily dosing. Following oral or intravenous administration, the serum concentration of pantoprazole declines biexponentially, with a terminal elimination half-life of approximately one hour. In extensive metabolizers with normal liver function receiving an oral dose of the enteric-coated 40 mg pantoprazole tablet, the peak concentration (C max ) is 2.5 μg/mL; the time to reach the peak concentration (t max ) is 2.5 h, and the mean total area under the plasma concentration versus time curve (AUC) is 4.8 μg

• h/mL (range 1.4 to 13.3 μg
• h/mL). Following intravenous administration of pantoprazole to extensive metabolizers, its total clearance is 7.6-14.0 L/h, and its apparent volume of distribution is 11.0-23.6 L. Absorption After administration of a single or multiple oral 40 mg doses of pantoprazole sodium delayed-release tablets, the peak plasma concentration of pantoprazole was achieved in approximately 2.5 hours, and C max was 2.5 μg/mL. Pantoprazole undergoes little first-pass metabolism, resulting in an absolute bioavailability of approximately 77%. Pantoprazole absorption is not affected by concomitant administration of antacids. Administration of pantoprazole sodium delayed-release tablets with food may delay its absorption up to 2 hours or longer; however, the C max and the extent of pantoprazole absorption (AUC) are not altered. Thus, pantoprazole sodium delayed-release tablets may be taken without regard to timing of meals. Distribution The apparent volume of distribution of pantoprazole is approximately 11 to 23.6 L, distributing mainly in extracellular fluid. The serum protein binding of pantoprazole is about 98%, primarily to albumin. Elimination Metabolism Pantoprazole is extensively metabolized in the liver through the cytochrome P450 (CYP) system. Pantoprazole metabolism is independent of the route of administration (intravenous or oral). The main metabolic pathway is demethylation, by CYP2C19, with subsequent sulfation; other metabolic pathways include oxidation by CYP3A4. There is no evidence that any of the pantoprazole metabolites have significant pharmacologic activity. Excretion After a single oral or intravenous dose of 14 C-labeled pantoprazole to healthy, normal metabolizer subjects, approximately 71% of the dose was excreted in the urine, with 18% excreted in the feces through biliary excretion. There was no renal excretion of unchanged pantoprazole. Specific Populations Geriatric Patients Only slight to moderate increases in the AUC (43%) and C max (26%) of pantoprazole were found in elderly subjects (64 to 76 years of age) after repeated oral administration, compared with younger subjects [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Pediatric Patients The pharmacokinetics of pantoprazole were studied in children less than 16 years of age in four randomized, open-label clinical trials in pediatric patients with presumed/proven GERD. Pantoprazole sodium delayed-release tablets were studied in children older than 5 years. In a population PK analysis, total clearance increased with increasing bodyweight in a non-linear fashion. The total clearance also increased with increasing age only in children under 3 years of age. Neonate through 5 Years of Age [see Use in Specific Populations (8.4) ] Children and Adolescents 6 through 16 Years of Age The pharmacokinetics of pantoprazole sodium delayed-release tablets were evaluated in children ages 6 through 16 years with a clinical diagnosis of GERD. The PK parameters following a single oral dose of 20 mg or 40 mg of pantoprazole sodium delayed-release tablets in children ages 6 through 16 years were highly variable (%CV ranges 40 to 80%). The geometric mean AUC estimated from population PK analysis after a 40 mg pantoprazole sodium delayed-release tablet in pediatric patients was about 39% and 10% higher respectively in 6 to 11 and 12 to 16 year-old children, compared to that of adults (Table 7). Table 7: PK Parameters in Children and Adolescents 6 through 16 years with GERD receiving 40 mg Pantoprazole Sodium Delayed-Release Tablets 6-11 years (n=12) 12-16 years (n=11) C max (μg/mL) a 1.8 1.8 t max (h) b 2.0 2.0 AUC (μg
• h/mL) a 6.9 5.5 CL/F (L/h) b 6.6 6.8 a Geometric mean values b Median values Male and Female Patients There is a modest increase in pantoprazole AUC and C max in women compared to men. However, weight-normalized clearance values are similar in women and men. In pediatric patients ages 1 through 16 years there were no clinically relevant effects of gender on clearance of pantoprazole, as shown by population pharmacokinetic analysis. Patients with Renal Impairment In patients with severe renal impairment, pharmacokinetic parameters for pantoprazole were similar to those of healthy subjects. Patients with Hepatic Impairment In patients with mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh A to C cirrhosis), maximum pantoprazole concentrations increased only slightly (1.5-fold) relative to healthy subjects. Although serum half-life values increased to 7-9 hours and AUC values increased by 5-to 7-fold in hepatic-impaired patients, these increases were no greater than those observed in CYP2C19 poor metabolizers, where no dosage adjustment is warranted. These pharmacokinetic changes in hepatic-impaired patients result in minimal drug accumulation following once-daily, multiple-dose administration. Doses higher than 40 mg/day have not been studied in hepatically impaired patients. Drug Interaction Studies Effect of Other Drugs on Pantoprazole Pantoprazole is metabolized mainly by CYP2C19 and to minor extents by CYPs 3A4, 2D6, and 2C9. In in vivo drug-drug interaction studies with CYP2C19 substrates (diazepam [also a CYP3A4 substrate] and phenytoin [also a CYP3A4 inducer] and clopidogrel), nifedipine, midazolam, and clarithromycin (CYP3A4 substrates), metoprolol (a CYP2D6 substrate), diclofenac, naproxen and piroxicam (CYP2C9 substrates), and theophylline (a CYP1A2 substrate) in healthy subjects, the pharmacokinetics of pantoprazole were not significantly altered. Effect of Pantoprazole on Other Drugs Clopidogrel Clopidogrel is metabolized to its active metabolite in part by CYP2C19. In a crossover clinical study, 66 healthy subjects were administered clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) alone and with pantoprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. On Day 5, the mean AUC of the active metabolite of clopidogrel was reduced by approximately 14% (geometric mean ratio was 86%, with 90% CI of 79 to 93%) when pantoprazole was coadministered with clopidogrel as compared to clopidogrel administered alone. Pharmacodynamic parameters were also measured and demonstrated that the change in inhibition of platelet aggregation (induced by 5 μM ADP) was correlated with the change in the exposure to clopidogrel active metabolite. The clinical significance of this finding is not clear. Mycophenolate Mofetil (MMF) Administration of pantoprazole 40 mg twice daily for 4 days and a single 1000 mg dose of MMF approximately one hour after the last dose of pantoprazole to 12 healthy subjects in a cross-over study resulted in a 57% reduction in the C max and 27% reduction in the AUC of MPA. Transplant patients receiving approximately 2000 mg per day of MMF (n=12) were compared to transplant patients receiving approximately the same dose of MMF and pantoprazole 40 mg per day (n=21). There was a 78% reduction in the C max and a 45% reduction in the AUC of MPA in patients receiving both pantoprazole and MMF [see Drug Interactions (7) ] . Other Drugs In vivo studies also suggest that pantoprazole does not significantly affect the kinetics of the following drugs (cisapride, theophylline, diazepam [and its active metabolite, desmethyldiazepam], phenytoin, metoprolol, nifedipine, carbamazepine, midazolam, clarithromycin, diclofenac, naproxen, piroxicam, and oral contraceptives [levonorgestrel/ethinyl estradiol]). In other in vivo studies, digoxin, ethanol, glyburide, antipyrine, caffeine, metronidazole, and amoxicillin had no clinically relevant interactions with pantoprazole. Although no significant drug-drug interactions have been observed in clinical studies, the potential for significant drug-drug interactions with more than once-daily dosing with high doses of pantoprazole has not been studied in poor metabolizers or individuals who are hepatically impaired. Antacids There was also no interaction with concomitantly administered antacids.

12.5 Pharmacogenomics CYP2C19 displays a known genetic polymorphism due to its deficiency in some subpopulations (e.g., approximately 3% of Caucasians and African-Americans and 17% to 23% of Asians are poor metabolizers). Although these subpopulations of pantoprazole poor metabolizers have elimination half-life values of 3.5 to 10 hours in adults, they still have minimal accumulation (23% or less) with once-daily dosing. For adult patients who are CYP2C19 poor metabolizers, no dosage adjustment is needed. Similar to adults, pediatric patients who have the poor metabolizer genotype of CYP2C19 (CYP2C19 *2/*2) exhibited greater than a 6-fold increase in AUC compared to pediatric extensive (CYP2C19 *1/*1) and intermediate (CYP2C19 *1/*x) metabolizers. Poor metabolizers exhibited approximately 10-fold lower apparent oral clearance compared to extensive metabolizers. For known pediatric poor metabolizers, a dose reduction should be considered.

Pantoprazole sodium for delayed-release oral suspension, 40 mg has been shown to be comparable to pantoprazole delayed-release tablets in suppressing pentagastrin-stimulated MAO in patients (n = 49) with GERD and a history of EE. In this multicenter, pharmacodynamics crossover study, a 40 mg oral dose of pantoprazole sodium for delayed-release oral suspension administered in a teaspoonful of applesauce was compared with a 40 mg oral dose of pantoprazole sodium delayed-release tablets after administration of each formulation once daily for 7 days. Both medications were administered thirty minutes before breakfast. Pentagastrin-stimulated (MAO) was assessed from hour 23 to 24 at steady state. Antisecretory Activity Under maximal acid stimulatory conditions using pentagastrin, a dose-dependent decrease in gastric acid output occurs after a single dose of oral (20-80 mg) or a single dose of intravenous (20-120 mg) pantoprazole in healthy subjects. Pantoprazole given once daily results in increasing inhibition of gastric acid secretion. Following the initial oral dose of 40 mg pantoprazole, a 51% mean inhibition was achieved by 2.5 hours. With once-a-day dosing for 7 days, the mean inhibition was increased to 85%. Pantoprazole suppressed acid secretion in excess of 95% in half of the subjects. Acid secretion had returned to normal within a week after the last dose of pantoprazole; there was no evidence of rebound hypersecretion. In a series of dose-response studies, pantoprazole, at oral doses ranging from 20 to 120 mg, caused dose-related increases in median basal gastric pH and in the percent of time gastric pH was >3 and >4. Treatment with 40 mg of pantoprazole produced significantly greater increases in gastric pH than the 20 mg dose. Doses higher than 40 mg (60, 80, 120 mg) did not result in further significant increases in median gastric pH. The effects of pantoprazole on median pH from one double-blind crossover study are shown in Table 5. Table 5: Effect of Single Daily Doses of Oral Pantoprazole on Intragastric pH –––––––––—––––––Median pH on day 7—––––––––––––––––– Time Placebo 20 mg 40 mg 80 mg 8 a.m.-8 a.m. (24 hours) 1.3 2.9 * 3.8 *# 3.9 *# 8 a.m.-10 p.m. (Daytime) 1.6 3.2 * 4.4 *# 4.8 *# 10 p.m.-8 a.m. (Nighttime) 1.2 2.1 * 3.0 * 2.6 * * Significantly different from placebo # Significantly different from 20 mg Serum Gastrin Effects Fasting serum gastrin levels were assessed in two double-blind studies of the acute healing of EE in which 682 patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) received 10, 20, or 40 mg of pantoprazole sodium for up to 8 weeks. At 4 weeks of treatment there was an increase in mean gastrin levels of 7%, 35%, and 72% over pretreatment values in the 10, 20, and 40 mg treatment groups, respectively. A similar increase in serum gastrin levels was noted at the 8-week visit with mean increases of 3%, 26%, and 84% for the three pantoprazole dose groups. Median serum gastrin levels remained within normal limits during maintenance therapy with pantoprazole sodium delayed-release tablets. In long-term international studies involving over 800 patients, a 2-to 3-fold mean increase from the pretreatment fasting serum gastrin level was observed in the initial months of treatment with pantoprazole at doses of 40 mg per day during GERD maintenance studies and 40 mg or higher per day in patients with refractory GERD. Fasting serum gastrin levels generally remained at approximately 2 to 3 times baseline for up to 4 years of periodic follow-up in clinical trials. Following short-term treatment with pantoprazole sodium, elevated gastrin levels return to normal by at least 3 months. Enterochromaffin-Like (ECL) Cell Effects In 39 patients treated with oral pantoprazole 40 mg to 240 mg daily (majority receiving 40 mg to 80 mg) for up to 5 years, there was a moderate increase in ECL-cell density, starting after the first year of use, which appeared to plateau after 4 years. In a nonclinical study in Sprague-Dawley rats, lifetime exposure (24 months) to pantoprazole at doses of 0.5 to 200 mg/kg/day resulted in dose-related increases in gastric ECL-cell proliferation and gastric neuroendocrine (NE)-cell tumors. Gastric NE-cell tumors in rats may result from chronic elevation of serum gastrin concentrations. The high density of ECL cells in the rat stomach makes this species highly susceptible to the proliferative effects of elevated gastrin concentrations produced by PPIs. However, there were no observed elevations in serum gastrin following the administration of pantoprazole at a dose of 0.5 mg/kg/day. In a separate study, a gastric NE-cell tumor without concomitant ECL-cell proliferative changes was observed in 1 female rat following 12 months of dosing with pantoprazole at 5 mg/kg/day and a 9 month off-dose recovery [see Nonclinical Toxicology (13.1) ] . Endocrine Effects In a clinical pharmacology study, pantoprazole sodium 40 mg given once daily for 2 weeks had no effect on the levels of the following hormones: cortisol, testosterone, triiodothyronine (T 3 ), thyroxine (T 4 ), thyroid-stimulating hormone (TSH), thyronine-binding protein, parathyroid hormone, insulin, glucagon, renin, aldosterone, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin, and growth hormone. In a 1-year study of GERD patients treated with pantoprazole sodium 40 mg or 20 mg, there were no changes from baseline in overall levels of T 3 , T 4 , and TSH.

Pantoprazole sodium delayed-release tablets are prepared as enteric-coated tablets so that absorption of pantoprazole begins only after the tablet leaves the stomach. Peak serum concentration (C max ) and area under the serum concentration time curve (AUC) increase in a manner proportional to oral and intravenous doses from 10 mg to 80 mg. Pantoprazole does not accumulate, and its pharmacokinetics are unaltered with multiple daily dosing. Following oral or intravenous administration, the serum concentration of pantoprazole declines biexponentially, with a terminal elimination half-life of approximately one hour. In extensive metabolizers with normal liver function receiving an oral dose of the enteric-coated 40 mg pantoprazole tablet, the peak concentration (C max ) is 2.5 μg/mL; the time to reach the peak concentration (t max ) is 2.5 h, and the mean total area under the plasma concentration versus time curve (AUC) is 4.8 μg

• h/mL (range 1.4 to 13.3 μg
• h/mL). Following intravenous administration of pantoprazole to extensive metabolizers, its total clearance is 7.6-14.0 L/h, and its apparent volume of distribution is 11.0-23.6 L. Absorption After administration of a single or multiple oral 40 mg doses of pantoprazole sodium delayed-release tablets, the peak plasma concentration of pantoprazole was achieved in approximately 2.5 hours, and C max was 2.5 μg/mL. Pantoprazole undergoes little first-pass metabolism, resulting in an absolute bioavailability of approximately 77%. Pantoprazole absorption is not affected by concomitant administration of antacids. Administration of pantoprazole sodium delayed-release tablets with food may delay its absorption up to 2 hours or longer; however, the C max and the extent of pantoprazole absorption (AUC) are not altered. Thus, pantoprazole sodium delayed-release tablets may be taken without regard to timing of meals. Distribution The apparent volume of distribution of pantoprazole is approximately 11 to 23.6 L, distributing mainly in extracellular fluid. The serum protein binding of pantoprazole is about 98%, primarily to albumin. Elimination Metabolism Pantoprazole is extensively metabolized in the liver through the cytochrome P450 (CYP) system. Pantoprazole metabolism is independent of the route of administration (intravenous or oral). The main metabolic pathway is demethylation, by CYP2C19, with subsequent sulfation; other metabolic pathways include oxidation by CYP3A4. There is no evidence that any of the pantoprazole metabolites have significant pharmacologic activity. Excretion After a single oral or intravenous dose of 14 C-labeled pantoprazole to healthy, normal metabolizer subjects, approximately 71% of the dose was excreted in the urine, with 18% excreted in the feces through biliary excretion. There was no renal excretion of unchanged pantoprazole. Specific Populations Geriatric Patients Only slight to moderate increases in the AUC (43%) and C max (26%) of pantoprazole were found in elderly subjects (64 to 76 years of age) after repeated oral administration, compared with younger subjects [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Pediatric Patients The pharmacokinetics of pantoprazole were studied in children less than 16 years of age in four randomized, open-label clinical trials in pediatric patients with presumed/proven GERD. Pantoprazole sodium delayed-release tablets were studied in children older than 5 years. In a population PK analysis, total clearance increased with increasing bodyweight in a non-linear fashion. The total clearance also increased with increasing age only in children under 3 years of age. Neonate through 5 Years of Age [see Use in Specific Populations (8.4) ] Children and Adolescents 6 through 16 Years of Age The pharmacokinetics of pantoprazole sodium delayed-release tablets were evaluated in children ages 6 through 16 years with a clinical diagnosis of GERD. The PK parameters following a single oral dose of 20 mg or 40 mg of pantoprazole sodium delayed-release tablets in children ages 6 through 16 years were highly variable (%CV ranges 40 to 80%). The geometric mean AUC estimated from population PK analysis after a 40 mg pantoprazole sodium delayed-release tablet in pediatric patients was about 39% and 10% higher respectively in 6 to 11 and 12 to 16 year-old children, compared to that of adults (Table 7). Table 7: PK Parameters in Children and Adolescents 6 through 16 years with GERD receiving 40 mg Pantoprazole Sodium Delayed-Release Tablets 6-11 years (n=12) 12-16 years (n=11) C max (μg/mL) a 1.8 1.8 t max (h) b 2.0 2.0 AUC (μg
• h/mL) a 6.9 5.5 CL/F (L/h) b 6.6 6.8 a Geometric mean values b Median values Male and Female Patients There is a modest increase in pantoprazole AUC and C max in women compared to men. However, weight-normalized clearance values are similar in women and men. In pediatric patients ages 1 through 16 years there were no clinically relevant effects of gender on clearance of pantoprazole, as shown by population pharmacokinetic analysis. Patients with Renal Impairment In patients with severe renal impairment, pharmacokinetic parameters for pantoprazole were similar to those of healthy subjects. Patients with Hepatic Impairment In patients with mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh A to C cirrhosis), maximum pantoprazole concentrations increased only slightly (1.5-fold) relative to healthy subjects. Although serum half-life values increased to 7-9 hours and AUC values increased by 5-to 7-fold in hepatic-impaired patients, these increases were no greater than those observed in CYP2C19 poor metabolizers, where no dosage adjustment is warranted. These pharmacokinetic changes in hepatic-impaired patients result in minimal drug accumulation following once-daily, multiple-dose administration. Doses higher than 40 mg/day have not been studied in hepatically impaired patients. Drug Interaction Studies Effect of Other Drugs on Pantoprazole Pantoprazole is metabolized mainly by CYP2C19 and to minor extents by CYPs 3A4, 2D6, and 2C9. In in vivo drug-drug interaction studies with CYP2C19 substrates (diazepam [also a CYP3A4 substrate] and phenytoin [also a CYP3A4 inducer] and clopidogrel), nifedipine, midazolam, and clarithromycin (CYP3A4 substrates), metoprolol (a CYP2D6 substrate), diclofenac, naproxen and piroxicam (CYP2C9 substrates), and theophylline (a CYP1A2 substrate) in healthy subjects, the pharmacokinetics of pantoprazole were not significantly altered. Effect of Pantoprazole on Other Drugs Clopidogrel Clopidogrel is metabolized to its active metabolite in part by CYP2C19. In a crossover clinical study, 66 healthy subjects were administered clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) alone and with pantoprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. On Day 5, the mean AUC of the active metabolite of clopidogrel was reduced by approximately 14% (geometric mean ratio was 86%, with 90% CI of 79 to 93%) when pantoprazole was coadministered with clopidogrel as compared to clopidogrel administered alone. Pharmacodynamic parameters were also measured and demonstrated that the change in inhibition of platelet aggregation (induced by 5 μM ADP) was correlated with the change in the exposure to clopidogrel active metabolite. The clinical significance of this finding is not clear. Mycophenolate Mofetil (MMF) Administration of pantoprazole 40 mg twice daily for 4 days and a single 1000 mg dose of MMF approximately one hour after the last dose of pantoprazole to 12 healthy subjects in a cross-over study resulted in a 57% reduction in the C max and 27% reduction in the AUC of MPA. Transplant patients receiving approximately 2000 mg per day of MMF (n=12) were compared to transplant patients receiving approximately the same dose of MMF and pantoprazole 40 mg per day (n=21). There was a 78% reduction in the C max and a 45% reduction in the AUC of MPA in patients receiving both pantoprazole and MMF [see Drug Interactions (7) ] . Other Drugs In vivo studies also suggest that pantoprazole does not significantly affect the kinetics of the following drugs (cisapride, theophylline, diazepam [and its active metabolite, desmethyldiazepam], phenytoin, metoprolol, nifedipine, carbamazepine, midazolam, clarithromycin, diclofenac, naproxen, piroxicam, and oral contraceptives [levonorgestrel/ethinyl estradiol]). In other in vivo studies, digoxin, ethanol, glyburide, antipyrine, caffeine, metronidazole, and amoxicillin had no clinically relevant interactions with pantoprazole. Although no significant drug-drug interactions have been observed in clinical studies, the potential for significant drug-drug interactions with more than once-daily dosing with high doses of pantoprazole has not been studied in poor metabolizers or individuals who are hepatically impaired. Antacids There was also no interaction with concomitantly administered antacids.