پانتوپرازول سدیم در 0.9٪ کلرید سدیم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بدخیمی معده: در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در نظر بگیرید. (5.1)
• واکنش های محل تزریق: ترومبوفلبیت با تجویز داخل وریدی پانتوپرازول همراه است. (5.2)
• تشدید احتمالی کمبود روی: در بیمارانی که مستعد کمبود روی هستند، مکمل روی را در نظر بگیرید. هنگامی که سایر محصولات حاوی EDTA نیز به صورت داخل وریدی تجویز می شوند، باید احتیاط کرد. (5.3)
• نفریت توبولو اینترستیشیال حاد: درمان را قطع کرده و بیماران را ارزیابی کنید. (5.4)
• اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل: درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر همراه باشد. (5.5)
• شکستگی استخوان: درمان طولانی مدت و چند دوز روزانه با PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات همراه باشد. (5.6)
• عوارض جانبی شدید پوستی: با مشاهده اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف دارو را قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. (5.7)
• لوپوس اریتماتوز جلدی و سیستمیک: بیشتر پوستی است. شروع جدید یا تشدید بیماری موجود؛ پانتوپرازول سدیم را در تزریق کلرید سدیم 0.9% قطع کنید و برای ارزیابی به متخصص مراجعه کنید. (5.8)
• اثرات کبدی: افزایش ترانس آمینازها مشاهده شد. (5.9)
• هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی: به ندرت با درمان طولانی مدت با PPI گزارش شده است. (5.10)
• پولیپ غدد فاندیک: با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، خطر افزایش می یابد. از کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید. (5.11)

5.1 وجود بدخیمی معده در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با پانتوپرازول سدیم در تزریق 0.9 درصد کلرید سدیم، مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در بیماران بزرگسالی که پس از تکمیل درمان با PPI، پاسخ کمتر از حد مطلوب یا عود علائم اولیه دارند، در نظر بگیرید. در بیماران مسن تر، آندوسکوپی را نیز در نظر بگیرید.

5.2 واکنش های محل تزریق ترومبوفلبیت با تزریق پانتوپرازول سدیم همراه بود.

5.3 پتانسیل تشدید کمبود روی پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد حاوی ادتات دی سدیم (شکل نمکی EDTA)، شلاتور یون های فلزی از جمله روی است. بنابراین، در بیماران تحت درمان با پانتوپرازول سدیم در تزریق 0.9 درصد کلرید سدیم که مستعد کمبود روی هستند، باید مکمل روی در نظر گرفته شود. هنگامی که سایر محصولات حاوی EDTA نیز به صورت داخل وریدی همزمان تجویز می شوند، باید احتیاط کرد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.4 نفریت حاد توبولو بینابینی نفریت حاد توبولوینترستیشیال (TIN) در بیمارانی که PPI مصرف می کنند مشاهده شده است و ممکن است در هر نقطه از درمان با PPI رخ دهد. بیماران ممکن است با علائم و نشانه‌های متفاوتی از واکنش‌های حساسیت مفرط علامتی گرفته تا علائم غیراختصاصی کاهش عملکرد کلیه (مانند بی‌حالی، حالت تهوع، بی‌اشتهایی) مراجعه کنند. در سری موارد گزارش شده، برخی از بیماران در بیوپسی و در غیاب تظاهرات خارج کلیوی (مانند تب، راش یا آرترالژی) تشخیص داده شدند. پانتوپرازول سدیم را در تزریق کلرید سدیم 0.9٪ قطع کنید و بیماران مشکوک به TIN حاد را ارزیابی کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل مطالعات مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI مانند پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل، به ویژه در بیماران بستری در بیمارستان مرتبط باشد. این تشخیص باید برای اسهالی که بهبود نمی یابد در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند.

5.6 شکستگی استخوان چندین مطالعه مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات مرتبط باشد. خطر شکستگی در بیمارانی که دوز بالا، که به عنوان دوزهای متعدد روزانه تعریف شده بود، و درمان طولانی مدت PPI (یک سال یا بیشتر) دریافت کردند، افزایش یافت. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. بیمارانی که در معرض خطر شکستگی‌های مرتبط با پوکی استخوان هستند باید بر اساس دستورالعمل‌های درمانی تعیین‌شده مدیریت شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2)، عوارض جانبی (6) مراجعه کنید.

5.7 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و گزارش شده حاد ژنرالیزه اگزانتماتوز استفاده از Pustulosis AGEP. واکنش های نامطلوب (6.2) ]. در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، تزریق پانتوپرازول سدیم در 0.9٪ کلرید سدیم را قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید.

5.8 لوپوس اریتماتوز پوستی و سیستمیک لوپوس اریتماتوز جلدی (CLE) و لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) در بیمارانی که PPI از جمله پانتوپرازول سدیم مصرف می‌کنند، گزارش شده است. این رویدادها هم به عنوان شروع جدید و هم به عنوان تشدید بیماری خودایمنی موجود رخ داده اند. اکثر موارد لوپوس اریتماتوز ناشی از PPI CLE بودند. شایع‌ترین شکل CLE گزارش شده در بیماران تحت درمان با PPI، CLE تحت حاد (SCLE) بود و طی هفته‌ها تا سال‌ها پس از درمان مداوم دارویی در بیمارانی از نوزادان تا افراد مسن رخ داد. به طور کلی، یافته های بافت شناسی بدون درگیری اندام مشاهده شد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) کمتر از CLE در بیماران دریافت کننده PPI گزارش شده است. SLE مرتبط با PPI معمولاً خفیف‌تر از SLE ناشی از دارو است. شروع SLE معمولاً در طی چند روز تا سالها پس از شروع درمان، عمدتاً در بیمارانی از بزرگسالان جوان تا افراد مسن رخ می دهد. اکثر بیماران با راش مراجعه کردند. با این حال، آرترالژی و سیتوپنی نیز گزارش شده است. از مصرف PPI ها برای مدت طولانی تر از آنچه که از نظر پزشکی مشخص شده است خودداری کنید. اگر در بیمارانی که پانتوپرازول سدیم را در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد دریافت می کنند، علائم یا نشانه های سازگار با CLE یا SLE مشاهده شد، دارو را قطع کرده و بیمار را برای ارزیابی به متخصص مربوطه ارجاع دهید. اکثر بیماران با قطع PPI به تنهایی در 4 تا 12 هفته بهبود می یابند. آزمایش‌های سرولوژیکی (مانند ANA) ممکن است مثبت باشد و بهبود نتایج آزمایش‌های سرولوژیکی ممکن است بیشتر از تظاهرات بالینی طول بکشد.

5.9 اثرات کبدی افزایش خفیف و گذرا ترانس آمیناز در مطالعات بالینی مشاهده شده است. اهمیت بالینی این یافته در جمعیت زیادی از افراد تحت تزریق پانتوپرازول سدیم ناشناخته است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.10 هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی هیپومنیزیمی، علامت دار و بدون علامت، به ندرت در بیماران تحت درمان با PPI برای حداقل سه ماه و در بیشتر موارد پس از یک سال درمان گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل کزاز، آریتمی و تشنج است. هیپومنیزیمی ممکن است منجر به هیپوکلسمی و/یا هیپوکالمی شود و ممکن است هیپوکلسمی زمینه ای را در بیماران در معرض خطر تشدید کند. در اکثر بیماران، درمان هیپومنیزیمی نیاز به جایگزینی منیزیم و قطع PPI داشت. برای بیمارانی که انتظار می‌رود تحت درمان طولانی‌مدت باشند یا PPI را با داروهایی مانند دیگوکسین یا داروهایی که ممکن است باعث هیپومنیزیمی شوند (مانند دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، متخصصان مراقبت‌های بهداشتی ممکن است قبل از شروع درمان PPI و به‌طور دوره‌ای سطح منیزیم را تحت نظر داشته باشند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد و به طور دوره‌ای در حین درمان در بیمارانی که از قبل خطر هیپوکلسمی (مانند هیپوپاراتیروئیدیسم) دارند، سطح منیزیم و کلسیم را کنترل کنید. در صورت لزوم با منیزیم و/یا کلسیم مکمل کنید. اگر هیپوکلسمی نسبت به درمان مقاوم است، قطع PPI را در نظر بگیرید.

5.11 پولیپ غدد فوندیک استفاده از PPI با افزایش خطر پولیپ غده فوندیک همراه است که با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، افزایش می یابد. اکثر کاربران PPI که پولیپ غدد فوندیک ایجاد کردند بدون علامت بودند و پولیپ غدد فوندیک بطور اتفاقی در آندوسکوپی شناسایی شد. از کوتاه ترین مدت درمان PPI متناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنید.

5.12 تداخل با تحقیقات برای تومورهای نورواندوکرین سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از دارو افزایش می یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید درمان تزریق پانتوپرازول سدیم را حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA به طور موقت متوقف کنند و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنند. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.13 تداخل با غربالگری ادرار برای THC پانتوپرازول سدیم ممکن است غربالگری ادرار مثبت کاذب برای THC (تتراهیدروکانابینول) ایجاد کند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.14 استفاده همزمان از پانتوپرازول در تزریق 0.9 درصد سدیم با متوترکسات ادبیات نشان می دهد که استفاده همزمان از PPIs با متوترکسات (عمدتاً در دوزهای بالا؛ به اطلاعات مربوط به تجویز متوترکسات مراجعه کنید) ممکن است سطوح سرمی متوترکسات را افزایش داده و طولانی تر کند. سمیت ها در تجویز دوز بالا متوترکسات، ممکن است در برخی بیماران قطع موقت PPI در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

جدول 2 شامل داروهایی با تداخلات دارویی مهم بالینی و تداخل با عوامل تشخیصی در صورت تجویز همزمان با تزریق پانتوپرازول سدیم و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها است. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با PPIها، با برچسب داروهایی که همزمان مصرف می شوند، مشورت کنید. جدول 2. تداخلات بالینی مرتبط مؤثر بر داروهای تجویز شده همزمان با پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد و تداخل با داروهای تشخیصی ضد رتروویروسی تأثیر بالینی: تأثیر PPI بر داروهای ضد رتروویروسی متغیر است. اهمیت بالینی و مکانیسم های پشت این فعل و انفعالات همیشه شناخته شده نیست.

• کاهش قرار گرفتن در معرض برخی از داروهای ضد رتروویروسی (مانند ریلپیویرین آتازاناویر و نلفیناویر) در صورت استفاده همزمان با پانتوپرازول ممکن است اثر ضد ویروسی را کاهش داده و باعث ایجاد مقاومت دارویی شود.
• افزایش قرار گرفتن در معرض سایر داروهای ضد رتروویروسی (مانند ساکویناویر) در صورت استفاده همزمان با پانتوپرازول ممکن است سمیت داروهای ضد رتروویروسی را افزایش دهد.
• داروهای ضد رتروویروس دیگری نیز وجود دارند که منجر به تداخلات بالینی مرتبط با پانتوپرازول نمی شوند. مداخله: فرآورده های حاوی ریلپیویرین: مصرف همزمان با پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9% منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. آتازاناویر: برای اطلاعات دوز به اطلاعات مربوط به تجویز آتازاناویر مراجعه کنید. Nelfinavir: از مصرف همزمان با پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9% خودداری کنید به اطلاعات مربوط به تجویز نلفیناویر مراجعه کنید. ساکویناویر: به اطلاعات مربوط به تجویز ساکویناویر مراجعه کنید و سمیت های احتمالی ساکویناویر را کنترل کنید. سایر داروهای ضد رتروویروسی: به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. تاثیر بالینی وارفارین: افزایش INR و زمان پروترومبین در بیمارانی که PPI از جمله پانتوپرازول و وارفارین دریافت می کنند. افزایش INR و زمان پروترومبین ممکن است منجر به خونریزی غیرطبیعی و حتی مرگ شود. مداخله: INR و زمان پروترومبین را پایش کنید. تنظیم دوز وارفارین ممکن است برای حفظ محدوده INR مورد نیاز باشد. به اطلاعات مربوط به تجویز وارفارین مراجعه کنید. تأثیر بالینی کلوپیدوگرل: مصرف همزمان پانتوپرازول و کلوپیدوگرل در افراد سالم هیچ اثر بالینی مهمی بر مواجهه با متابولیت فعال کلوپیدوگرل یا مهار پلاکتی ناشی از کلوپیدوگرل نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: هنگامی که کلوپیدوگرل با دوز تایید شده پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9٪ تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. تأثیر بالینی متوترکسات: استفاده همزمان از PPIها با متوترکسات (عمدتا در دوزهای بالا) ممکن است غلظت سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن هیدروکسی متوترکسات را افزایش داده و طولانی کند و احتمالاً منجر به مسمومیت با متوترکسات شود. هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی متوترکسات با دوز بالا با PPI انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. مداخله: قطع موقت پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد ممکن است در برخی از بیماران دریافت کننده دوز بالا متوترکسات در نظر گرفته شود. داروهای وابسته به pH معده برای جذب (مانند نمک‌های آهن، ارلوتینیب، داساتینیب، نیلوتینیب، مایکوفنولات موفتیل، کتوکونازول/ایتراکونازول) تأثیر بالینی: پنتوپرازول می‌تواند جذب سایر داروها را به دلیل اثر آن بر کاهش اسیدیته داخل گاز کاهش دهد. مداخله: مایکوفنولات موفتیل (MMF): گزارش شده است که مصرف همزمان پانتوپرازول سدیم در افراد سالم و در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال، اسید مایکوفنولیک (MPA) را کاهش می دهد، احتمالاً به دلیل کاهش حلالیت MMF در افزایش pH معده [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ارتباط بالینی کاهش مواجهه با MPA در رد عضو در بیماران پیوندی که تزریق پانتوپرازول سدیم و MMF دریافت می‌کنند ثابت نشده است. در بیماران پیوند دریافت کننده MMF با احتیاط از پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9% استفاده کنید. به اطلاعات تجویز سایر داروهای وابسته به pH معده برای جذب مراجعه کنید. تداخلات با بررسی‌های تومورهای نورواندوکرین تأثیر بالینی: سطوح CgA ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از PPI افزایش می‌یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مداخله: حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA، پانتوپرازول سدیم را در درمان تزریقی کلرید سدیم 0.9٪ به طور موقت متوقف کنید و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنید. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد. آزمایش ادرار مثبت کاذب برای تاثیر بالینی THC: گزارش‌هایی از آزمایش‌های غربالگری ادرار مثبت کاذب برای تتراهیدروکانابینول (THC) در بیمارانی که PPI دریافت می‌کنند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. مداخله: یک روش تاییدی جایگزین باید برای تایید نتایج مثبت در نظر گرفته شود. اطلاعات کامل تجویز را برای فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی ببینید. (7)

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مطالعات مشاهده ای منتشر شده، ارتباطی با ناهنجاری های عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با پنتوپرازول نشان ندادند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشد با پانتوپرازول مشاهده نشد. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (4 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) و خرگوش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (6 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) با تجویز پانتوپرازول در طول ارگانوژنز در حیوانات باردار انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر آسیب‌رسانی به این مطالعه نشان نداده است. یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز انسانی 40 میلی گرم در روز) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. تغییرات در مورفولوژی استخوان در نوزادان در معرض پانتوپرازول در رحم و از طریق شیر در طول دوره شیردهی و همچنین با دوز خوراکی از روز پس از تولد (PND) 4 تا PND 21 مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. زنان باردار را در مورد خطر احتمالی آسیب جنین راهنمایی کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده نتوانستند ارتباط پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری و مصرف پانتوپرازول را نشان دهند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات مشاهده‌ای نمی‌تواند به طور قطع هرگونه خطر مرتبط با دارو را در دوران بارداری مشخص یا رد کند. در یک مطالعه آینده نگر توسط شبکه اروپایی خدمات اطلاعات تراتولوژی، نتایج گروهی متشکل از 53 زن باردار که دوزهای متوسط ​​روزانه 40 میلی گرم پانتوپرازول را دریافت کردند، با یک گروه کنترل شامل 868 زن باردار که هیچ مهارکننده پمپ پروتون (PPI) مصرف نکردند، مقایسه شد. هیچ تفاوتی در میزان ناهنجاری‌های عمده بین زنان در معرض PPI و گروه کنترل وجود نداشت که مطابق با خطر نسبی (RR) = 0.55، [95% فاصله اطمینان (CI) 0.08-3.95] است. در یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که تمام تولدهای زنده در دانمارک از سال 1996 تا 2008 را پوشش می‌دهد، هیچ افزایش قابل‌توجهی در نقایص مادرزادی اصلی در طول تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری با پانتوپرازول در 549 تولد زنده مشاهده نشد. یک متاآنالیز که 1530 زن باردار در معرض PPI در حداقل سه ماهه اول را با 133410 زن باردار بدون مواجهه مقایسه کرد، هیچ افزایش قابل توجهی در خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سقط خود به خودی با قرار گرفتن در معرض PPI ها نشان نداد (برای ناهنجاری های اصلی OR=1.12-1.12 و CI=1.12 ([0.48]-% سقط جنین OR=1.29 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.84-1.97]). مطالعات تولید مثل داده‌های حیوانی در موش‌های صحرایی با دوزهای داخل وریدی پانتوپرازول تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) و خرگوش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (6 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) با تجویز پانتوپرازول در حیوانات باردار انجام شده است. شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین ناشی از پنتوپرازول. یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز 40 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. در روز پس از تولد (PND 4) تا PND 21، نوزادان با دوزهای خوراکی 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 2.3 و 3.2 برابر قرار گرفتن در معرض (AUC) در انسان با دوز 40 میلی گرم) تجویز شدند. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. در طول فاز دوز قبل از شیر گرفتن (PND 4 تا 21) در نوزادان، مرگ و میر و/یا مرگ و میر و کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان های دریافت کننده دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر افزایش یافت. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوانی استخوان ران و تغییرات هندسی در فرزندان با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر مشاهده شد. یافته های استخوان ران شامل سطح کل کمتر، محتوای معدنی استخوان و تراکم، دور پریوست و اندوستئال، و گشتاور مقطعی اینرسی بود. هیچ تغییر میکروسکوپی در دیستال فمور، تیبیا پروگزیمال یا مفاصل خفه کننده وجود نداشت. تغییرات در پارامترهای استخوانی پس از یک دوره بهبودی تا حدی قابل برگشت بود، با یافته‌های PND 70 محدود به تراکم معدنی استخوان متافیز پایین‌تر قشر/زیر قشری استخوان ران در نوزادان ماده با دوز 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوزهای 40 میلی‌گرم و بالاتر).

8.2 خطر شیردهی خلاصه پنتوپرازول در شیر مادر یک مادر شیرده پس از یک دوز خوراکی 40 میلی گرمی پانتوپرازول شناسایی شده است. هیچ تأثیری بر روی نوزادی که با شیر مادر تغذیه شده بود وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات پنتوپرازول بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پانتوپرازول سدیم در تزریق کلرید سدیم 0.9% و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از پنتوپرازول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها شیر مادر یک زن 42 ساله دریافت کننده 40 میلی گرم پانتوپرازول خوراکی، در 10 ماه پس از زایمان، به مدت 24 ساعت مورد مطالعه قرار گرفت تا سطوح پایین پنتوپرازول موجود در شیر مادر نشان داده شود. پنتوپرازول تنها 2 و 4 ساعت پس از دوز با سطوح شیر تقریباً 36 میکروگرم در لیتر و 24 میکروگرم در لیتر در شیر قابل تشخیص بود. نسبت شیر ​​به پلاسما 0.022 در 2 ساعت پس از تجویز دارو مشاهده شد. پنتوپرازول (<10 میکروگرم در لیتر) در شیر در 6، 8 و 24 ساعت پس از دوز قابل تشخیص نبود. دوز نسبی برای نوزاد 7.3 میکروگرم پنتوپرازول تخمین زده شد که معادل 0.14 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر است. هیچ عارضه جانبی در نوزاد توسط مادر گزارش نشده است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پانتوپرازول سدیم در تزریق 0.9 درصد کلرید سدیم در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی در یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، علاوه بر قرار گرفتن در معرض شیردهی از طریق شیر، دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در روز پس از زایمان (PND 4) تا PND 21 به نوزادان داده شد. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوان فمور و هندسه در فرزندان با دوز mg/kg/day 5 و دوزهای بالاتر مشاهده شد. تغییرات در پارامترهای استخوان پس از یک دوره بهبود تا حدی قابل برگشت بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. در حیوانات نوزادی/جوان (موش و سگ) مسمومیت ها مشابه موارد مشاهده شده در حیوانات بالغ بود، از جمله تغییرات معده، کاهش توده گلبول های قرمز، افزایش لیپیدها، القای آنزیم و هیپرتروفی سلول های کبدی. افزایش بروز سلول‌های اصلی ائوزینوفیلیک در موش‌های بالغ و نوزاد/جوان، و آتروفی سلول‌های اصلی در موش‌های صحرایی بالغ و در سگ‌های نوزاد/جوان، در مخاط فوندیک معده در مطالعات با دوز مکرر مشاهده شد. بهبود کامل تا نسبی این اثرات در حیوانات هر دو گروه سنی پس از یک دوره بهبودی مشاهده شد.

8.5 استفاده در سالمندان از 286 بیمار در مطالعات بالینی پانتوپرازول سدیم داخل وریدی در بیماران مبتلا به GERD و سابقه EE، 86 (43%) 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده با پانتوپرازول سدیم خوراکی، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده است، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

خلاصه خطر داده های موجود از مطالعات مشاهده ای منتشر شده، ارتباط ناهنجاری های عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با پانتوپرازول نشان ندادند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشد با پانتوپرازول مشاهده نشد. مطالعات تولیدمثلی در موش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (4 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) و خرگوش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (6 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان) با تجویز پانتوپرازول در طول ارگانوژنز در حیوانات باردار انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر آسیب‌رسانی به این مطالعه نشان نداده است. یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز انسانی 40 میلی گرم در روز) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. تغییرات در مورفولوژی استخوان در نوزادان در معرض پانتوپرازول در رحم و از طریق شیر در طول دوره شیردهی و همچنین با دوز خوراکی از روز پس از تولد (PND) 4 تا PND 21 مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. زنان باردار را در مورد خطر احتمالی آسیب جنین راهنمایی کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده نتوانستند ارتباط پیامدهای نامطلوب مرتبط با بارداری و مصرف پانتوپرازول را نشان دهند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات مشاهده‌ای نمی‌تواند به طور قطع هرگونه خطر مرتبط با دارو را در دوران بارداری مشخص یا رد کند. در یک مطالعه آینده نگر توسط شبکه اروپایی خدمات اطلاعات تراتولوژی، نتایج گروهی متشکل از 53 زن باردار که دوزهای متوسط ​​روزانه 40 میلی گرم پانتوپرازول را دریافت کردند، با یک گروه کنترل شامل 868 زن باردار که هیچ مهارکننده پمپ پروتون (PPI) مصرف نکردند، مقایسه شد. هیچ تفاوتی در میزان ناهنجاری‌های عمده بین زنان در معرض PPI و گروه کنترل وجود نداشت که مطابق با خطر نسبی (RR) = 0.55، [95% فاصله اطمینان (CI) 0.08-3.95] است. در یک مطالعه همگروهی گذشته نگر مبتنی بر جمعیت که تمام تولدهای زنده در دانمارک از سال 1996 تا 2008 را پوشش می‌دهد، هیچ افزایش قابل‌توجهی در نقایص مادرزادی اصلی در طول تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول بارداری با پانتوپرازول در 549 تولد زنده مشاهده نشد. یک متاآنالیز که 1530 زن باردار در معرض PPI در حداقل سه ماهه اول را با 133410 زن باردار بدون مواجهه مقایسه کرد، هیچ افزایش قابل توجهی در خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سقط خود به خودی با قرار گرفتن در معرض PPI ها نشان نداد (برای ناهنجاری های اصلی OR=1.12-1.12 و CI=1.12 ([0.48]-% سقط جنین OR=1.29 [95% فاصله اطمینان (CI): 0.84-1.97]). مطالعات تولید مثل داده‌های حیوانی در موش‌های صحرایی با دوزهای داخل وریدی پانتوپرازول تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) و خرگوش‌ها در دوزهای داخل وریدی تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (6 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) با تجویز پانتوپرازول در حیوانات باردار انجام شده است. شواهدی مبنی بر اختلال در باروری یا آسیب به جنین ناشی از پنتوپرازول. یک مطالعه سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی اثر بر رشد استخوان با پانتوپرازول سدیم انجام شد. دوزهای خوراکی پانتوپرازول 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 3 و 6 برابر دوز 40 میلی گرم در روز انسان بر اساس سطح بدن) از روز حاملگی (GD) 6 تا روز شیردهی (LD) 21 به زنان باردار داده شد. در روز پس از تولد (PND 4) تا PND 21، نوزادان با دوزهای خوراکی 5، 15 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1، 2.3 و 3.2 برابر قرار گرفتن در معرض (AUC) در انسان با دوز 40 میلی گرم) تجویز شدند. هیچ یافته مرتبط با مواد مخدر در حیوانات مادری وجود نداشت. در طول فاز دوز قبل از شیر گرفتن (PND 4 تا 21) در نوزادان، مرگ و میر و/یا مرگ و میر و کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان های دریافت کننده دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر افزایش یافت. در PND 21، کاهش میانگین طول و وزن استخوان ران و تغییرات در توده استخوانی استخوان ران و تغییرات هندسی در فرزندان با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوز 40 میلی گرم) و دوزهای بالاتر مشاهده شد. یافته های استخوان ران شامل سطح کل کمتر، محتوای معدنی استخوان و تراکم، دور پریوست و اندوستئال، و گشتاور مقطعی اینرسی بود. هیچ تغییر میکروسکوپی در دیستال فمور، تیبیا پروگزیمال یا مفاصل خفه کننده وجود نداشت. تغییرات در پارامترهای استخوانی پس از یک دوره بهبودی تا حدی قابل برگشت بود، با یافته‌های PND 70 محدود به تراکم معدنی استخوان متافیز پایین‌تر قشر/زیر قشری استخوان ران در نوزادان ماده با دوز 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً برابر (AUC) در انسان در دوزهای 40 میلی‌گرم و بالاتر).

12.1 مکانیسم اثر پانتوپرازول یک PPI است که مرحله نهایی تولید اسید معده را با اتصال کووالانسی به سیستم آنزیمی (H + , K + ) -ATPase در سطح ترشحی سلول جداری معده سرکوب می کند. این اثر بدون توجه به محرک منجر به مهار ترشح اسید پایه و تحریک شده معده می شود. اتصال به (H +، K +) -ATPase منجر به مدت زمان اثر ضد ترشحی می شود که برای همه دوزهای آزمایش شده (20 میلی گرم تا 120 میلی گرم) بیش از 24 ساعت باقی می ماند.

12.2 فعالیت ضد ترشحی فارماکودینامیک میزان و دوره زمانی برای مهار برون ده اسید تحریک شده با پنتاگاسترین (PSAO) توسط دوزهای منفرد (20 تا 120 میلی گرم) تزریق سدیم پانتوپرازول در یک مطالعه با دوز تک دوز، برچسب باز، با کنترل دارونما، ارزیابی شد. نتایج این مطالعه در جدول 3 نشان داده شده است. افراد سالم یک انفوزیون مداوم به مدت 25 ساعت پنتاگاسترین (PG) با 1 میکروگرم بر کیلوگرم در ساعت دریافت کردند، دوزی که شناخته شده برای تولید ترشح اسید معده زیر حداکثری است. گروه دارونما یک برون ده اسید پایدار و پیوسته را به مدت 25 ساعت نشان دادند که اعتبار مدل آزمایش را تأیید می کرد. تزریق پانتوپرازول سدیم در عرض 15 تا 30 دقیقه پس از تجویز شروع به فعالیت ضد ترشحی داشت. دوزهای 20 تا 80 میلی گرمی تزریق پانتوپرازول سدیم بطور قابل ملاحظه ای PSAO تجمعی 24 ساعته را به صورت وابسته به دوز کاهش داد، علیرغم نیمه عمر حذف کوتاه پلاسما. سرکوب کامل PSAO با 80 میلی‌گرم در عرض تقریباً 2 ساعت به دست آمد و با 120 میلی‌گرم سرکوب قابل‌توجه دیگری مشاهده نشد. مدت اثر تزریق پانتوپرازول سدیم 24 ساعت بود. جدول 3. برون ده اسید معده (mEq/hr، میانگین ± انحراف معیار) و درصد مهار در مقایسه با سطح پایه فرد فرد قبل از درمان با تزریق پانتوپرازول سدیم. NA = قابل اجرا نیست. (میانگین ± SD) برون ده اسید تحریک شده با پنتاگاسترین بیش از 24 ساعت پس از تزریق یک دوز پانتوپرازول سدیم، مهار برون ده اسید معده و درصد مهار برون ده اسید تحریک شده در پاسخ به تزریق پانتوپرازول سدیم ممکن است پس از دوزهای مکرر بیشتر شود. در افراد سالم دوز درمان 2 ساعت 4 ساعت 12 ساعت 24 ساعت برون ده اسید % مهار برون ده اسید % مهار برون ده اسید % مهار برون ده اسید % مهار 0 میلی گرم (دارونما، n=4) 39 ± 21 NA 26 ± 26 ± 24 NA20 NA 20 ± 20 میلی گرم (n=4-6) 13 ± 18 27 ± 47 6 ± 8 83 ± 21 20 ± 20 54 ± 44 30 ± 23 45 ± 43 40 میلی گرم (n=8) 11 ± 5 ± 5 0 11 ± 11 ± 5 0 ± 82 81 ± 13 16 ± 12 52 ± 36 80 میلی گرم (n=8) 0.1 ± 0.2 ± 6 0.3 ± 0.3 99 ± 1 2 ± 2 90 ± 7 7 ± 4 63 18 ± 7 7 ± 4 63 ± 18. در یک مطالعه در مورد pH معده در افراد سالم، پانتوپرازول سدیم به صورت خوراکی (40 میلی گرم روده ای 40 میلی گرم قرص های روده ای یک بار در روز) یا پانتوپرازول 4 میلی گرم در روز به مدت 5 روز تجویز شد. به مدت 24 ساعت پس از دوز پنجم اندازه گیری شد. اندازه گیری نتیجه میانگین درصد زمانی بود که pH ≥4 بود و نتایج برای داروهای داخل وریدی و خوراکی مشابه بود. با این حال، اهمیت بالینی این پارامتر ناشناخته است. اثرات گاسترین سرم غلظت گاسترین سرم در دو مطالعه کنترل شده با دارونما ارزیابی شد. در یک مطالعه 5 روزه پانتوپرازول خوراکی با دوزهای 40 و 60 میلی گرم در افراد سالم، پس از آخرین دوز در روز 5، میانگین غلظت گاسترین 24 ساعته سرم 3 تا 4 برابر در مقایسه با دارونما در هر دو گروه 40 و 60 میلی گرم افزایش یافت. با این حال، 24 ساعت پس از آخرین دوز، میانگین غلظت گاسترین سرم برای هر دو گروه به سطح طبیعی بازگشت. در یک مطالعه 7 روزه دیگر کنترل شده با دارونما، پانتوپرازول 40 میلی گرمی داخل وریدی یا خوراکی در بیماران مبتلا به GERD و سابقه EE، میانگین غلظت گاسترین سرم تقریباً 50 درصد از ابتدا و در مقایسه با دارونما افزایش یافت، اما در محدوده طبیعی باقی ماند. در طی 6 روز تجویز مکرر تزریق پانتوپرازول سدیم در بیماران مبتلا به سندرم ZE، تغییرات ثابتی در غلظت گاسترین سرم نسبت به سطح پایه مشاهده نشد. اثرات سلولی شبه انتروکرومافین (ECL) هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات پانتوپرازول سدیم داخل وریدی بر سلول های ECL در دسترس نیست. در یک مطالعه غیر بالینی بر روی موش‌های Sprague-Dawley، قرار گرفتن در معرض مادام العمر (24 ماه) با پانتوپرازول خوراکی با دوزهای 0.5 تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به افزایش وابسته به دوز در تکثیر سلول‌های ECL معده و تومورهای سلول عصبی غدد معده (NE) شد. تومورهای سلول NE معده در موش صحرایی ممکن است به دلیل افزایش مزمن غلظت سرمی گاسترین ایجاد شود. تراکم بالای سلول های ECL در معده موش، این گونه را به شدت در برابر اثرات تکثیر افزایش غلظت گاسترین تولید شده توسط PPI ها حساس می کند. با این حال، پس از تجویز خوراکی پانتوپرازول با دوز 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، افزایشی در گاسترین سرم مشاهده نشد. در یک مطالعه جداگانه، یک تومور سلول NE معده بدون تغییرات همزمان تکثیر سلولی ECL در 1 موش ماده به دنبال 12 ماه دوز خوراکی پانتوپرازول با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 9 ماه بازیابی بدون دوز مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اثرات غدد درون ریز در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، پانتوپرازول 40 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 2 هفته هیچ تاثیری بر سطح هورمون های زیر نداشت: کورتیزول، تستوسترون، تری یدوتیرونین (T3)، تیروکسین (T4)، هورمون محرک تیروئید، پروتئین اتصال به تیرونین، هورمون پاراتیروئید، انسولین، گلوکاگون، رنین، آلدوسترون، هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئینیزه، پرولاکتین و هورمون رشد. در یک مطالعه 1 ساله روی بیماران GERD تحت درمان با پانتوپرازول 40 میلی گرم یا 20 میلی گرم، هیچ تغییری نسبت به سطح پایه در سطوح کلی T3، T4 و TSH مشاهده نشد.

12.3 Pharmacokinetics Pantoprazole peak serum concentration (C max ) and area under the serum concentration-time curve (AUC) increase in a manner proportional to intravenous doses from 10 mg to 80 mg. Pantoprazole does not accumulate and its pharmacokinetics are unaltered with multiple daily dosing. Following the administration of pantoprazole sodium injection, the serum concentration of pantoprazole declines biexponentially with a terminal elimination half-life of approximately one hour. In CYP2C19 extensive metabolizers [see Clinical Pharmacology (12.5) ] with normal liver function receiving a 40 mg dose of pantoprazole sodium injection. by constant rate over 15 minutes, the peak concentration (C max ) is 5.52 ±1.42 mcg/mL and the total area under the plasma concentration versus time curve (AUC) is 5.4 ±1.5 mcg hr/mL. The total clearance is 7.6 to 14 L/h. Distribution The apparent volume of distribution of pantoprazole is approximately 11 to 23.6 L, distributing mainly in extracellular fluid. The serum protein binding of pantoprazole is about 98%, primarily to albumin. Elimination Metabolism Pantoprazole is extensively metabolized in the liver through the cytochrome P450 (CYP) system. Pantoprazole metabolism is independent of the route of administration (intravenous or oral). The main metabolic pathway is demethylation, by CYP2C19, with subsequent sulfation; other metabolic pathways include oxidation by CYP3A4. There is no evidence that any of the pantoprazole metabolites have significant pharmacologic activity. CYP2C19 displays a known genetic polymorphism due to its deficiency in some sub-populations (e.g., 3% of Caucasians and African-Americans and 17 to 23% of Asians). Although these sub-populations of slow pantoprazole metabolizers have elimination half-life values from 3.5 to 10 hours, they still have minimal accumulation (23% or less) with once daily dosing. Excretion After administration of a single intravenous dose of 14 C-labeled pantoprazole sodium to healthy, extensive CYP2C19 metabolizers, approximately 71% of the dose was excreted in the urine with 18% excreted in the feces through biliary excretion. There was no renal excretion of unchanged pantoprazole. Specific Populations Geriatric Patients After repeated intravenous administration in elderly subjects (65 to 76 years of age), the AUC and elimination half-life values of pantoprazole were similar to those observed in younger subjects. Male and Female Patients After oral administration there was a modest increase in the AUC and C max of pantoprazole in women compared to men. However, weight-normalized clearance values are similar in women and men. Patients with Renal Impairment In patients with severe renal impairment, pharmacokinetic parameters for pantoprazole were similar to those of healthy subjects. Patients with Hepatic Impairment In patients with mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A to C), maximum pantoprazole concentrations increased only slightly (1.5-fold) relative to healthy subjects when pantoprazole sodium was administered orally. Although serum half-life values increased to 7 to 9 hours and AUC values increased by 5 to 7-fold in hepatic-impaired patients, these increases were no greater than those observed in CYP2C19 poor metabolizers, where no dosage adjustment is warranted. These pharmacokinetic changes in hepatic-impaired patients result in minimal drug accumulation following once-daily, multiple-dose administration. Oral pantoprazole doses higher than 40 mg per day have not been studied in hepatically impaired patients. Drug Interaction Studies Effect of Other Drugs on Pantoprazole Pantoprazole is metabolized mainly by CYP2C19 and to minor extents by CYPs 3A4, 2D6 and 2C9. In in vivo drug-drug interaction studies with CYP2C19 substrates (diazepam [also a CYP3A4 substrate] and phenytoin [also a CYP3A4 inducer]), nifedipine, midazolam, and clarithromycin (CYP3A4 substrates), metoprolol (a CYP2D6 substrate), diclofenac, naproxen and piroxicam (CYP2C9 substrates) and theophylline (a CYP1A2 substrate) in healthy subjects, the pharmacokinetics of pantoprazole were not significantly altered. Effect of Pantoprazole on Other Drugs Clopidogrel Clopidogrel is metabolized to its active metabolite in part by CYP2C19. In a crossover clinical study, 66 healthy subjects were administered clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) alone and with oral pantoprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. On Day 5, the mean AUC of the active metabolite of clopidogrel was reduced by approximately 14% (geometric mean ratio was 86%, with 90% CI of 79 to 93%) when pantoprazole sodium was coadministered with clopidogrel as compared to clopidogrel administered alone. Pharmacodynamic parameters were also measured and demonstrated that the change in inhibition of platelet aggregation (induced by 5 micromolar ADP) was correlated with the change in the exposure to clopidogrel active metabolite. The clinical significance of this finding is not clear. Mycophenolate Mofetil (MMF) Administration of oral pantoprazole 40 mg twice daily for 4 days and a single 1000 mg dose of MMF approximately one hour after the last dose of pantoprazole to 12 healthy subjects in a cross-over study resulted in a 57% reduction in the C max and 27% reduction in the AUC of MPA. Transplant patients receiving approximately 2000 mg per day of MMF (n=12) were compared to transplant patients receiving approximately the same dose of MMF and oral pantoprazole 40 mg per day (n=21). There was a 78% reduction in the C max and a 45% reduction in the AUC of MPA in patients receiving both pantoprazole and MMF [see Drug Interactions (7) ] . Other Drugs In vivo studies also suggest that pantoprazole does not significantly affect the kinetics of other drugs (cisapride, theophylline, diazepam [and its active metabolite, desmethyldiazepam], phenytoin, metoprolol, nifedipine, carbamazepine, midazolam, clarithromycin, diclofenac, naproxen, piroxicam and oral contraceptives [levonorgestrel/ethinyl estradiol]). In other in vivo studies, digoxin, ethanol, glyburide, antipyrine, caffeine, metronidazole, and amoxicillin had no clinically relevant interactions with pantoprazole. Although no significant drug-drug interactions have been observed in clinical studies, the potential for significant drug-drug interactions with more than once daily dosing with high doses of pantoprazole has not been studied in poor metabolizers or individuals who are hepatically impaired. Antacids There was also no interaction with concomitantly administered antacids.

12.5 Pharmacogenomics CYP2C19 displays a known genetic polymorphism due to its deficiency in some subpopulations (e.g., approximately 3% of Caucasians and African-Americans and 17% to 23% of Asians are poor metabolizers). Although these subpopulations of pantoprazole poor metabolizers have elimination half-life values of 3.5 to 10.0 hours in adults, they still have minimal accumulation (23% or less) with once-daily dosing. For adult patients who are CYP2C19 poor metabolizers, no dosage adjustment is needed. Similar to adults, pediatric patients who have the poor metabolizer genotype of CYP2C19 (CYP2C19 *2/*2) exhibited greater than a 6-fold increase in AUC compared to pediatric extensive (CYP2C19 *1/*1) and intermediate (CYP2C19 *1/*x) metabolizers. Poor metabolizers exhibited approximately 10-fold lower apparent oral clearance compared to extensive metabolizers.

Antisecretory Activity The magnitude and time course for inhibition of pentagastrin-stimulated acid output (PSAO) by single doses (20 to 120 mg) of pantoprazole sodium injection were assessed in a single-dose, open-label, placebo-controlled, dose-response study. The results of this study are shown in Table 3. Healthy subjects received a continuous infusion for 25 hours of pentagastrin (PG) at 1 mcg/kg/h, a dose known to produce submaximal gastric acid secretion. The placebo group showed a sustained, continuous acid output for 25 hours, validating the reliability of the testing model. Pantoprazole sodium injection had an onset of antisecretory activity within 15 to 30 minutes of administration. Doses of 20 to 80 mg of pantoprazole sodium injection substantially reduced the 24-hour cumulative PSAO in a dose-dependent manner, despite a short plasma elimination half-life. Complete suppression of PSAO was achieved with 80 mg within approximately 2 hours and no further significant suppression was seen with 120 mg. The duration of action of pantoprazole sodium injection was 24 hours. Table 3. Gastric Acid Output (mEq/hr, Mean ± SD) and Percent Inhibition Compared to individual subject baseline prior to treatment with pantoprazole sodium injection. NA = not applicable. (Mean ± SD) of Pentagastrin-Stimulated Acid Output Over 24 Hours Following a Single Dose of Pantoprazole Sodium Injection Inhibition of gastric acid output and the percent inhibition of stimulated acid output in response to pantoprazole sodium injection may be higher after repeated doses. in Healthy Subjects Treatment Dose 2 hours 4 hours 12 hours 24 hours Acid Output % Inhibition Acid Output % Inhibition Acid Output % Inhibition Acid Output % Inhibition 0 mg (Placebo, n=4) 39 ± 21 NA 26 ± 14 NA 32 ± 20 NA 38 ± 24 NA 20 mg (n=4-6) 13 ± 18 47 ± 27 6 ± 8 83 ± 21 20 ± 20 54 ± 44 30 ± 23 45 ± 43 40 mg (n=8) 5 ± 5 82 ± 11 4 ± 4 90 ± 11 11 ± 10 81 ± 13 16 ± 12 52 ± 36 80 mg (n=8) 0.1 ± 0.2 96 ± 6 0.3 ± 0.4 99 ± 1 2 ± 2 90 ± 7 7 ± 4 63 ± 18 In one study of gastric pH in healthy subjects, pantoprazole sodium was administered orally (40 mg enteric coated tablets) or pantoprazole sodium injection (40 mg) once daily for 5 days and pH was measured for 24 hours following the fifth dose. The outcome measure was median percent of time that pH was ≥4 and the results were similar for intravenous and oral medications; however, the clinical significance of this parameter is unknown. Serum Gastrin Effects Serum gastrin concentrations were assessed in two placebo-controlled studies. In a 5-day study of oral pantoprazole with 40 and 60 mg doses in healthy subjects, following the last dose on day 5, median 24-hour serum gastrin concentrations were elevated by 3- to 4-fold compared to placebo in both 40 and 60 mg dose groups. However, by 24 hours following the last dose, median serum gastrin concentrations for both groups returned to normal levels. In another placebo-controlled, 7-day study of 40 mg intravenous or oral pantoprazole in patients with GERD and a history of EE, the mean serum gastrin concentration increased approximately 50% from baseline and as compared with placebo, but remained within the normal range. During 6 days of repeated administration of pantoprazole sodium injection in patients with ZE Syndrome, consistent changes of serum gastrin concentrations from baseline were not observed. Enterochromaffin-Like (ECL) Cell Effects There are no data available on the effects of intravenous pantoprazole sodium on ECL cells. In a nonclinical study in Sprague-Dawley rats, lifetime exposure (24 months) to oral pantoprazole at doses of 0.5 to 200 mg/kg/day resulted in dose-related increases in gastric ECL-cell proliferation and gastric neuroendocrine (NE)-cell tumors. Gastric NE-cell tumors in rats may result from chronic elevation of serum gastrin concentrations. The high density of ECL cells in the rat stomach makes this species highly susceptible to the proliferative effects of elevated gastrin concentrations produced by PPIs. However, there were no observed elevations in serum gastrin following the administration of oral pantoprazole at a dose of 0.5 mg/kg/day. In a separate study, a gastric NE-cell tumor without concomitant ECL-cell proliferative changes was observed in 1 female rat following 12 months of dosing with oral pantoprazole at 5 mg/kg/day and a 9 month off-dose recovery [see Nonclinical Toxicology (13.1) ] . Endocrine Effects In a clinical pharmacology study, pantoprazole 40 mg given orally once daily for 2 weeks had no effect on the levels of the following hormones: cortisol, testosterone, triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), thyroid-stimulating hormone, thyronine-binding protein, parathyroid hormone, insulin, glucagon, renin, aldosterone, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin and growth hormone. In a 1-year study of GERD patients treated with pantoprazole 40 mg or 20 mg, there were no changes from baseline in overall levels of T3, T4, and TSH.

Pantoprazole peak serum concentration (C max ) and area under the serum concentration-time curve (AUC) increase in a manner proportional to intravenous doses from 10 mg to 80 mg. Pantoprazole does not accumulate and its pharmacokinetics are unaltered with multiple daily dosing. Following the administration of pantoprazole sodium injection, the serum concentration of pantoprazole declines biexponentially with a terminal elimination half-life of approximately one hour. In CYP2C19 extensive metabolizers [see Clinical Pharmacology (12.5) ] with normal liver function receiving a 40 mg dose of pantoprazole sodium injection. by constant rate over 15 minutes, the peak concentration (C max ) is 5.52 ±1.42 mcg/mL and the total area under the plasma concentration versus time curve (AUC) is 5.4 ±1.5 mcg hr/mL. The total clearance is 7.6 to 14 L/h. Distribution The apparent volume of distribution of pantoprazole is approximately 11 to 23.6 L, distributing mainly in extracellular fluid. The serum protein binding of pantoprazole is about 98%, primarily to albumin. Elimination Metabolism Pantoprazole is extensively metabolized in the liver through the cytochrome P450 (CYP) system. Pantoprazole metabolism is independent of the route of administration (intravenous or oral). The main metabolic pathway is demethylation, by CYP2C19, with subsequent sulfation; other metabolic pathways include oxidation by CYP3A4. There is no evidence that any of the pantoprazole metabolites have significant pharmacologic activity. CYP2C19 displays a known genetic polymorphism due to its deficiency in some sub-populations (e.g., 3% of Caucasians and African-Americans and 17 to 23% of Asians). Although these sub-populations of slow pantoprazole metabolizers have elimination half-life values from 3.5 to 10 hours, they still have minimal accumulation (23% or less) with once daily dosing. Excretion After administration of a single intravenous dose of 14 C-labeled pantoprazole sodium to healthy, extensive CYP2C19 metabolizers, approximately 71% of the dose was excreted in the urine with 18% excreted in the feces through biliary excretion. There was no renal excretion of unchanged pantoprazole. Specific Populations Geriatric Patients After repeated intravenous administration in elderly subjects (65 to 76 years of age), the AUC and elimination half-life values of pantoprazole were similar to those observed in younger subjects. Male and Female Patients After oral administration there was a modest increase in the AUC and C max of pantoprazole in women compared to men. However, weight-normalized clearance values are similar in women and men. Patients with Renal Impairment In patients with severe renal impairment, pharmacokinetic parameters for pantoprazole were similar to those of healthy subjects. Patients with Hepatic Impairment In patients with mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A to C), maximum pantoprazole concentrations increased only slightly (1.5-fold) relative to healthy subjects when pantoprazole sodium was administered orally. Although serum half-life values increased to 7 to 9 hours and AUC values increased by 5 to 7-fold in hepatic-impaired patients, these increases were no greater than those observed in CYP2C19 poor metabolizers, where no dosage adjustment is warranted. These pharmacokinetic changes in hepatic-impaired patients result in minimal drug accumulation following once-daily, multiple-dose administration. Oral pantoprazole doses higher than 40 mg per day have not been studied in hepatically impaired patients. Drug Interaction Studies Effect of Other Drugs on Pantoprazole Pantoprazole is metabolized mainly by CYP2C19 and to minor extents by CYPs 3A4, 2D6 and 2C9. In in vivo drug-drug interaction studies with CYP2C19 substrates (diazepam [also a CYP3A4 substrate] and phenytoin [also a CYP3A4 inducer]), nifedipine, midazolam, and clarithromycin (CYP3A4 substrates), metoprolol (a CYP2D6 substrate), diclofenac, naproxen and piroxicam (CYP2C9 substrates) and theophylline (a CYP1A2 substrate) in healthy subjects, the pharmacokinetics of pantoprazole were not significantly altered. Effect of Pantoprazole on Other Drugs Clopidogrel Clopidogrel is metabolized to its active metabolite in part by CYP2C19. In a crossover clinical study, 66 healthy subjects were administered clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg per day) alone and with oral pantoprazole (80 mg at the same time as clopidogrel) for 5 days. On Day 5, the mean AUC of the active metabolite of clopidogrel was reduced by approximately 14% (geometric mean ratio was 86%, with 90% CI of 79 to 93%) when pantoprazole sodium was coadministered with clopidogrel as compared to clopidogrel administered alone. Pharmacodynamic parameters were also measured and demonstrated that the change in inhibition of platelet aggregation (induced by 5 micromolar ADP) was correlated with the change in the exposure to clopidogrel active metabolite. The clinical significance of this finding is not clear. Mycophenolate Mofetil (MMF) Administration of oral pantoprazole 40 mg twice daily for 4 days and a single 1000 mg dose of MMF approximately one hour after the last dose of pantoprazole to 12 healthy subjects in a cross-over study resulted in a 57% reduction in the C max and 27% reduction in the AUC of MPA. Transplant patients receiving approximately 2000 mg per day of MMF (n=12) were compared to transplant patients receiving approximately the same dose of MMF and oral pantoprazole 40 mg per day (n=21). There was a 78% reduction in the C max and a 45% reduction in the AUC of MPA in patients receiving both pantoprazole and MMF [see Drug Interactions (7) ] . Other Drugs In vivo studies also suggest that pantoprazole does not significantly affect the kinetics of other drugs (cisapride, theophylline, diazepam [and its active metabolite, desmethyldiazepam], phenytoin, metoprolol, nifedipine, carbamazepine, midazolam, clarithromycin, diclofenac, naproxen, piroxicam and oral contraceptives [levonorgestrel/ethinyl estradiol]). In other in vivo studies, digoxin, ethanol, glyburide, antipyrine, caffeine, metronidazole, and amoxicillin had no clinically relevant interactions with pantoprazole. Although no significant drug-drug interactions have been observed in clinical studies, the potential for significant drug-drug interactions with more than once daily dosing with high doses of pantoprazole has not been studied in poor metabolizers or individuals who are hepatically impaired. Antacids There was also no interaction with concomitantly administered antacids.