پاریکالسیتول

قبل از شروع، مطمئن شوید که کلسیم سرم بالاتر از حد طبیعی نیست. (2.1) تزریق پاریکالسیتول را به صورت داخل وریدی از طریق دسترسی عروقی همودیالیز در هر زمان در طول دیالیز انجام دهید. (2.1) تزریق پاریکالسیتول را مستقیماً در ورید تزریق نکنید (2.1). دوز بزرگسالان: از 0.04 میکروگرم بر کیلوگرم تا 0.1 میکروگرم بر کیلوگرم (2.8 میکروگرم تا 7 میکروگرم) نه بیشتر از یک روز در میان شروع شود. (2.2) دوز نگهدارنده را به سطوح دست نخورده هورمون پاراتیروئید (PTH) در محدوده درمانی مورد نظر و کلسیم سرم در محدوده طبیعی هدف قرار دهید. (2.2) کلسیم سرم را به طور مکرر (به عنوان مثال، دو بار در هفته) و سطح PTH دست نخورده را هر 2 تا 4 هفته پس از شروع یا تنظیم دوز کنترل کنید. (2.2) به جدول 1 در اطلاعات کامل تجویز برای توصیه های تیتراسیون بر اساس سطوح PTH دست نخورده مراجعه کنید. (2.2) دوز را برای PTH دست نخورده به طور غیرطبیعی کم یا کلسیم سرم به طور مداوم بالاتر از محدوده طبیعی معلق یا کاهش دهید. ( 2.2 ) دوز اطفال: تزریق پاریکالسیتول را به عنوان دوز بولوس داخل وریدی شروع کنید: 0.04 mcg/kg اگر پایه PTH دست نخورده کمتر از 500 pg/mL باشد، یا 0.08 mcg/kg اگر PTH سالم پایه 500 pg/mL یا بیشتر باشد. (2.3) دوز نگهدارنده را برای سطوح دست نخورده PTH در محدوده درمانی مورد نظر و کلسیم سرم در محدوده طبیعی هدف قرار دهید. (2.3) کلسیم سرم را به طور مکرر (به عنوان مثال، دو بار در هفته) و سطح PTH دست نخورده را هر 2 تا 4 هفته پس از شروع یا تنظیم دوز کنترل کنید. (2.3) به جدول 2 در اطلاعات کامل تجویز برای توصیه های تیتراسیون بر اساس سطوح PTH دست نخورده مراجعه کنید. (2.3) دوز را برای PTH دست نخورده و غیرطبیعی کم مداوم یا کلسیم سرم به طور مداوم بالاتر از محدوده طبیعی معلق یا کاهش دهید. (2.3)

2.1 اطلاعات مهم تجویز مطمئن شوید که کلسیم سرم قبل از شروع درمان بالاتر از حد طبیعی نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تزریق پاریکالسیتول را به صورت داخل وریدی از طریق درگاه دسترسی عروقی همودیالیز در هر زمانی در طول دیالیز انجام دهید. تزریق پاریکالسیتول را مستقیماً در رگ تزریق نکنید. قبل از تجویز، تزریق پاریکالسیتول را به صورت بصری بررسی کنید. محلول باید شفاف و بی رنگ به نظر برسد. در صورت شفاف نبودن محلول یا وجود ذرات از آن استفاده نکنید. بخش مصرف نشده ویال‌های 2 میکروگرم بر میلی‌لیتر و 5 میکروگرم بر میلی‌لیتر را دور بریزید.

2.2 شروع دوز و تیتراژ دوز در بزرگسالان تزریق پاریکالسیتول را به صورت دوز بولوس داخل وریدی 0.04 میکروگرم بر کیلوگرم تا 0.1 میکروگرم بر کیلوگرم (2.8 میکروگرم تا 7 میکروگرم) در هر زمانی در طول دیالیز بیشتر از یک روز در میان شروع کنید. دوز نگهدارنده تزریقی پاریکالسیتول را به میزان دست نخورده هورمون پاراتیروئید (PTH) در محدوده درمانی مورد نظر و کلسیم سرم در محدوده طبیعی هدف قرار دهید. کلسیم سرم را به طور مکرر (به عنوان مثال، دو بار در هفته) و سطح PTH دست نخورده را هر 2 تا 4 هفته پس از شروع درمان یا تنظیم دوز کنترل کنید. دوز تزریقی پاریکالسیتول را بر اساس PTH دست نخورده تیتر کنید (جدول 1 را ببینید). قبل از افزایش دوز، اطمینان حاصل کنید که کلسیم سرم در محدوده طبیعی است. حداکثر دوز روزانه بزرگسالان 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم است. اگر PTH دست نخورده به طور مداوم و غیرطبیعی کم است، دوز را به حالت تعلیق درآورید یا کاهش دهید تا خطر ابتلا به بیماری استخوانی پویا کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] یا اگر کلسیم سرم به طور مداوم بالاتر از محدوده طبیعی باشد تا خطر هیپرکلسمی کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر تعلیق دوز ضروری است، پس از نرمال شدن مقادیر آزمایشگاهی، با دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید. جدول 1: تیتراسیون دوز توصیه شده پاریکالسیتول برای بزرگسالان براساس PTH دست نخورده سطح PTH دست نخورده در بازدید بعدی تنظیم دوز بالاتر از هدف و PTH دست نخورده افزایش* 2 میکروگرم تا 4 میکروگرم هر 2 تا 4 هفته. 2 تا 4 هفته بالاتر از هدف و PTH دست نخورده 30% تا 60% کاهش یافت بدون تغییر بالاتر از هدف و PTH دست نخورده بیش از 60% کاهش یافته است. کاهش در هر قضاوت بالینی در PTH هدف و دست نخورده پایدار بدون تغییر * حداکثر دوز روزانه بزرگسالان 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم است. 0.04 mcg/kg اگر PTH دست نخورده پایه کمتر از 500 pg/mL باشد، یا 0.08 mcg/kg اگر PTH سالم پایه 500 pg/ml یا بیشتر باشد، تزریق پاریکالسیتول را سه بار در هفته، نه بیشتر از یک روز در میان، در هر زمانی در طول دیالیز انجام دهید. دوز نگهدارنده تزریقی پاریکالسیتول را به میزان دست نخورده PTH در محدوده درمانی مورد نظر و کلسیم سرم در محدوده طبیعی هدف قرار دهید. کلسیم سرم را به طور مکرر (به عنوان مثال، دو بار در هفته) و سطح PTH دست نخورده را هر 2 تا 4 هفته پس از شروع درمان یا تنظیم دوز کنترل کنید. دوز تزریقی پاریکالسیتول را بر اساس PTH دست نخورده تیتر کنید (جدول 2 را ببینید). قبل از افزایش دوز، اطمینان حاصل کنید که کلسیم سرم در محدوده طبیعی است. اگر PTH دست نخورده به طور مداوم و غیرطبیعی کم است، دوز را به حالت تعلیق درآورید یا کاهش دهید تا خطر ابتلا به بیماری استخوانی پویا کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] یا اگر کلسیم سرم به طور مداوم بالاتر از محدوده طبیعی باشد تا خطر هیپرکلسمی کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر تعلیق دوز ضروری است، پس از نرمال شدن مقادیر آزمایشگاهی، با دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید. جدول 2: توصیه شده تیتراسیون دوز پاریکالسیتول در کودکان بر اساس PTH دست نخورده - بیماران 5 ساله و بالاتر سطح PTH دست نخورده در بازدید بعدی تنظیم دوز بالاتر از هدف و PTH دست نخورده کمتر از 30% کاهش یافته است. بیشتر و کاهش 30% تا 60% بدون تغییر PTH دست نخورده کمتر از 150 pg/ml یا کاهش بیش از 60% کاهش 0.04 میکروگرم بر کیلوگرم در هفته، یا 50% اگر کاهش دوز برابر با صفر باشد. 2.4 تداخلات دارویی که ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. افزایش نظارت بر کلسیم سرم و PTH دست نخورده و همچنین تنظیم دوز تزریق پاریکالسیتول ممکن است در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با تزریق پاریکالسیتول در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطرات مرتبط با بیماری مزمن کلیه در بارداری برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، افزایش اندکی از دست دادن جنین در موش‌ها و خرگوش‌های باردار مشاهده شد که پاریکال سیتول به صورت داخل وریدی در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای 2 و 0.5 برابر، دوز انسانی 14 میکروگرم (معادل 0.24 mcg/kg (معادل 0.24 mcg/kg) بر اساس سطح بدن (بر اساس سطح بدن) مشاهده شد. پیامدهای نامطلوب باروری در دوزهایی مشاهده شد که باعث مسمومیت مادر شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری بیماری مزمن کلیه در بارداری خطر فشار خون و پره اکلامپسی مادر، سقط جنین، زایمان زودرس، پلی هیدرآمنیوس، مرده زایی و نوزادان کم وزن هنگام تولد را افزایش می دهد. داده های حیوانی موش ها و خرگوش های باردار با تزریق داخل وریدی یک بار در روز در طول دوره اندام زایی (در موش ها، از روز بارداری (GD) 6 تا 17؛ در خرگوش ها، از GD 6 تا 18) تحت درمان قرار گرفتند. موش‌ها با دوز 0، 0.3، 1 یا 3 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و خرگوش‌ها با دوز 0، 0.03، 0.1 یا 0.3 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، به ترتیب تا 2 یا 0.5 برابر، دوز انسانی 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم بر کیلوگرم (بر اساس سطح بدن) دریافت کردند. کاهش اندکی زنده ماندن جنین در هر دو مطالعه در بالاترین دوز مشاهده شد که به ترتیب 2 و 0.5 برابر دوز انسانی 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم در حضور سمیت مادر (کاهش وزن بدن و مصرف غذا) بود. موش‌های باردار با تزریق داخل وریدی سه بار در هفته با دوزهای 0، 0.3، 3 یا 20 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در طول دوران بارداری، زایمان و شیردهی (GD 6 تا روز شیردهی (LD) 20) تجویز شدند که نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض حداکثر 13 mg/kg0. افزایش اندکی در مرده زایی و مرگ و میر نوزادان از زایمان تا LD 4 در دوز بالا در مقایسه با گروه کنترل (9.2 درصد در مقابل 3.3 درصد در گروه کنترل) در 13 برابر دوز انسانی 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم مشاهده شد که در دوز سمی مادری که باعث هیپرکلسمی در موش ها می شود، مشاهده شد. توله های زنده مانده تحت تاثیر منفی قرار نگرفتند. افزایش وزن بدن، نشانه‌های رشد، انتوژن رفلکس، شاخص‌های یادگیری و فعالیت حرکتی همه در پارامترهای طبیعی بودند. ظرفیت تولیدمثلی F1 تحت تأثیر قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود پاریکالسیتول در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که پاریکالسیتول و/یا متابولیت‌های آن در شیر موش‌های شیرده وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد (به داده ها مراجعه کنید). نوزادانی که در معرض تزریق پاریکالسیتول از طریق شیر مادر قرار می گیرند باید از نظر علائم و نشانه های هیپرکلسمی تحت نظر باشند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق پاریکالسیتول و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از تزریق پاریکالسیتول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که در معرض تزریق پاریکالسیتول از طریق شیر مادر قرار می گیرند باید از نظر علائم و نشانه های هیپرکلسمی، از جمله تشنج، استفراغ، یبوست و کاهش وزن تحت نظر باشند. نظارت بر کلسیم سرم در نوزاد باید در نظر گرفته شود. داده‌ها پس از تجویز خوراکی 20 میکروگرم بر کیلوگرم پاریکالسیتول رادیواکتیو [3H] به موش‌های شیرده، غلظت کل رادیواکتیویته تعیین شد. سطوح پایین‌تری از رادیواکتیویته کل در شیر در مقایسه با پلاسمای سدها وجود داشت که نشان می‌دهد سطوح پایین [3H]پاریکالسیتول و/یا متابولیت‌های آن در شیر ترشح می‌شوند. قرار گرفتن نوزادان در معرض [3H] پاریکالسیتول از طریق شیر با وجود مواد رادیواکتیو در معده نوزادان تایید شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تزریق پاریکالسیتول برای پیشگیری و درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه مرتبط با CKD در کودکان 5 سال و بالاتر مبتلا به CKD تحت دیالیز ثابت شده است. استفاده از تزریق پاریکالسیتول برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک مطالعه کافی و کنترل شده در مورد یک محصول تزریقی پاریکالسیتول دیگر در 29 بیمار 5 تا 19 ساله مبتلا به CKD در همودیالیز تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تزریق پاریکالسیتول در کودکان کمتر از 5 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی تزریق پاریکالسیتول تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند را شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​مورد مطالعه قرار گرفت و مشابه بیماران با عملکرد طبیعی کبد بود. در بیماران با عملکرد کبدی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. تزریق پاریکالسیتول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است.

12.1 مکانیسم اثر Paricalcitol یک آنالوگ ویتامین D 2 مصنوعی و فعال بیولوژیکی است. مطالعات پیش بالینی و آزمایشگاهی نشان داده اند که اعمال بیولوژیکی پاریکالسیتول از طریق اتصال گیرنده ویتامین D (VDR) انجام می شود که منجر به فعال شدن انتخابی مسیرهای پاسخگو به ویتامین D می شود. ویتامین D و پاریکالسیتول با مهار سنتز و ترشح PTH سطح PTH را کاهش می دهند.

12.3 فارماکوکینتیک در عرض دو ساعت پس از تجویز دوزهای تزریق داخل وریدی پاریکالسیتول در محدوده 0.04 تا 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم، غلظت پاریکالسیتول به سرعت کاهش یافت. پس از آن، غلظت paricalcitol به صورت ورود به سیستم خطی کاهش یافته است. با دوز سه بار در هفته هیچ تجمعی از پاریکالسیتول مشاهده نشد. توزیع پاریکالسیتول به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شود (≥99.8٪). در افراد سالم، حجم توزیع حالت پایدار تقریباً 23.8 لیتر است. میانگین حجم توزیع پس از دوز 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم پاریکالسیتول در افراد مرحله 5 CKD که نیاز به همودیالیز (HD) و دیالیز صفاقی (PD) دارند بین 31 تا 35 لیتر است. دفع متابولیسم پس از تجویز داخل وریدی دوز 0.48 میکروگرم بر کیلوگرم 3H-paricalcitol، داروی اصلی به طور گسترده متابولیزه شد، به طوری که تنها حدود 2٪ از دوز بدون تغییر در مدفوع حذف شد و هیچ داروی اصلی در ادرار یافت نشد. متابولیت های متعددی هم در ادرار و هم در مدفوع شناسایی شد. بیشتر مواجهه سیستمیک از داروی اصلی بود. دو متابولیت جزئی، نسبت به paricalcitol، در پلاسمای انسان شناسایی شد. یک متابولیت به عنوان 24 (R) -هیدروکسی پاریکالسیتول شناسایی شد، در حالی که متابولیت دیگر ناشناس بود. 24 (R) -هیدروکسی پاریکالسیتول نسبت به پاریکالسیتول در یک مدل موش درون تنی سرکوب PTH کمتر فعال است. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که پاریکالسیتول توسط چندین آنزیم کبدی و غیر کبدی، از جمله CYP24 میتوکندری، و همچنین CYP3A4 و UGT1A4 متابولیزه می شود. متابولیت های شناسایی شده شامل محصول 24(R)-hydroxylation (در سطوح پایین در پلاسما) و همچنین 24،26- و 24،28-dihydroxylation و گلوکورونیداسیون مستقیم هستند. دفع پاریکالسیتول عمدتاً از طریق دفع کبد صفراوی دفع می شود. تقریباً 63٪ از رادیواکتیویته در مدفوع و 19٪ در ادرار در افراد سالم بازیابی شد. در افراد سالم، میانگین نیمه عمر حذف پاریکالسیتول حدود پنج تا هفت ساعت در محدوده دوز مورد مطالعه 0.04 تا 0.16 میکروگرم بر کیلوگرم است. فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران CKD که نیاز به همودیالیز (HD) و دیالیز صفاقی (PD) دارند مورد مطالعه قرار گرفته است. میانگین نیمه عمر حذف پاریکالسیتول پس از تجویز 24/0 میکروگرم بر کیلوگرم پاریکالسیتول با دوز بولوس IV در بیماران CKD HD و PD به ترتیب 9/13 و 4/15 ساعت است (جدول 5). جدول 5: میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران CKD تحت دیالیز به دنبال دوز بولوس داخل وریدی 0.24 mcg/kg CKD –HD (n=14) CKD –PD (n=8) C max (ng/mL) 1.680 ± 0.5110.51 AUC 0-∞ (ng·h/mL) 14.51 ± 4.12 16.01 ± 5.98 β (1/h) 0.050 ± 0.023 0.045 ± 0.026 t 1/2 (ساعت) * 13.9 ± 5.98 ساعت (15.0 ± 7.3 ساعت) 0.60 ± 0.95 ± 1.54 Vdβ (L) 30.8 ± 7.5 34.9 ± 9.5 * میانگین هارمونیک ± انحراف استاندارد شبه، HD: همودیالیز، PD: دیالیز صفاقی. درجه تجمع با نیمه عمر و فرکانس دوز مطابقت داشت. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران سالمندان و کودکان بررسی نشده است. بیماران مرد و زن فارماکوکینتیک پاریکالسیتول مستقل از جنسیت بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وضعیت پاریکالسیتول (24/0 میکروگرم بر کیلوگرم) در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (5 نفر) و متوسط ​​(5 نفر) و افراد با عملکرد طبیعی کبد (10 نفر) مقایسه شد. فارماکوکینتیک پاریکالسیتول غیر متصل در طیف وسیعی از عملکرد کبدی ارزیابی شده در این مطالعه مشابه بود. تأثیر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک پاریکالسیتول ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران CKD که نیاز به همودیالیز (HD) و دیالیز صفاقی (PD) داشتند، مورد مطالعه قرار گرفته است. روش همودیالیز اساساً تأثیری بر حذف پاریکالسیتول ندارد. با این حال، در مقایسه با افراد سالم، بیماران CKD تحت دیالیز کاهش CL و افزایش نیمه عمر را نشان دادند. مطالعات تداخل دارویی یک مطالعه آزمایشگاهی نشان می‌دهد که پاریکالسیتول مهارکننده CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 یا CYP3A در غلظت‌های 0ngnmL (حدوداً 25) نیست. 20 برابر بیشتر از مقدار بدست آمده پس از بالاترین دوز آزمایش شده). در سلول‌های کبدی کشت‌شده اولیه، القای مشاهده‌شده در غلظت‌های پاریکالسیتول تا 50 نانومولار برای CYP2B6، CYP2C9 یا CYP3A کمتر از دو برابر بود، که در آن گروه‌های کنترل مثبت القای شش تا نوزده برابری را ارائه کردند. بنابراین، انتظار نمی رود که پاریکالسیتول باعث مهار یا القای کلیرانس داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم ها شود. تداخلات دارویی با تزریق پاریکالسیتول مطالعه نشده است. مطالعات زیر با کپسول های پاریکالسیتول خوراکی انجام شده است. امپرازول تعامل فارماکوکینتیک بین کپسول پاریکالسیتول (16 میکروگرم) و امپرازول (40 میلی گرم؛ خوراکی)، یک مهارکننده قوی CYP2C19، در یک مطالعه متقاطع تک دوز در افراد سالم مورد بررسی قرار گرفت. هنگامی که امپرازول تقریباً 2 ساعت قبل از دوز پاریکالسیتول تجویز شد، فارماکوکینتیک پاریکالسیتول تحت تأثیر قرار نگرفت. مهارکننده های قوی CYP3A کتوکونازول اثر دوزهای متعدد کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A که به صورت 200 میلی گرم در روز به مدت 5 روز تجویز می شود، بر روی فارماکوکینتیک کپسول پاریکالسیتول در افراد سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. Cmax پاریکالسیتول کمترین تأثیر را داشت، اما AUC 0-∞ تقریباً در حضور کتوکونازول دو برابر شد. میانگین نیمه عمر پاریکالسیتول در حضور کتوکونازول 0/17 ساعت بود در مقایسه با 8/9 ساعت که پاریکالسیتول به تنهایی تجویز می شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

ظرف دو ساعت پس از تزریق داخل وریدی پاریکالسیتول از 0.04 تا 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم، غلظت پاریکالسیتول به سرعت کاهش یافت. پس از آن، غلظت paricalcitol به صورت ورود به سیستم خطی کاهش یافته است. با دوز سه بار در هفته هیچ تجمعی از پاریکالسیتول مشاهده نشد. توزیع پاریکالسیتول به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شود (≥99.8٪). در افراد سالم، حجم توزیع حالت پایدار تقریباً 23.8 لیتر است. میانگین حجم توزیع پس از دوز 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم پاریکالسیتول در افراد مرحله 5 CKD که نیاز به همودیالیز (HD) و دیالیز صفاقی (PD) دارند بین 31 تا 35 لیتر است. دفع متابولیسم پس از تجویز داخل وریدی دوز 0.48 میکروگرم بر کیلوگرم 3H-paricalcitol، داروی اصلی به طور گسترده متابولیزه شد، به طوری که تنها حدود 2٪ از دوز بدون تغییر در مدفوع حذف شد و هیچ داروی اصلی در ادرار یافت نشد. متابولیت های متعددی هم در ادرار و هم در مدفوع شناسایی شد. بیشتر مواجهه سیستمیک از داروی اصلی بود. دو متابولیت جزئی، نسبت به paricalcitol، در پلاسمای انسان شناسایی شد. یک متابولیت به عنوان 24 (R) -هیدروکسی پاریکالسیتول شناسایی شد، در حالی که متابولیت دیگر ناشناس بود. 24 (R) -هیدروکسی پاریکالسیتول نسبت به پاریکالسیتول در یک مدل موش درون تنی سرکوب PTH کمتر فعال است. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که پاریکالسیتول توسط چندین آنزیم کبدی و غیر کبدی، از جمله CYP24 میتوکندری، و همچنین CYP3A4 و UGT1A4 متابولیزه می شود. متابولیت های شناسایی شده شامل محصول 24(R)-hydroxylation (در سطوح پایین در پلاسما) و همچنین 24،26- و 24،28-dihydroxylation و گلوکورونیداسیون مستقیم هستند. دفع پاریکالسیتول عمدتاً از طریق دفع کبد صفراوی دفع می شود. تقریباً 63٪ از رادیواکتیویته در مدفوع و 19٪ در ادرار در افراد سالم بازیابی شد. در افراد سالم، میانگین نیمه عمر حذف پاریکالسیتول حدود پنج تا هفت ساعت در محدوده دوز مورد مطالعه 0.04 تا 0.16 میکروگرم بر کیلوگرم است. فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران CKD که نیاز به همودیالیز (HD) و دیالیز صفاقی (PD) دارند مورد مطالعه قرار گرفته است. میانگین نیمه عمر حذف پاریکالسیتول پس از تجویز 24/0 میکروگرم بر کیلوگرم پاریکالسیتول با دوز بولوس IV در بیماران CKD HD و PD به ترتیب 9/13 و 4/15 ساعت است (جدول 5). جدول 5: میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران CKD تحت دیالیز به دنبال دوز بولوس داخل وریدی 0.24 mcg/kg CKD –HD (n=14) CKD –PD (n=8) C max (ng/mL) 1.680 ± 0.5110.51 AUC 0-∞ (ng·h/mL) 14.51 ± 4.12 16.01 ± 5.98 β (1/h) 0.050 ± 0.023 0.045 ± 0.026 t 1/2 (ساعت) * 13.9 ± 5.98 ساعت (15.0 ± 7.3 ساعت) 0.60 ± 0.95 ± 1.54 Vdβ (L) 30.8 ± 7.5 34.9 ± 9.5 * میانگین هارمونیک ± انحراف استاندارد شبه، HD: همودیالیز، PD: دیالیز صفاقی. درجه تجمع با نیمه عمر و فرکانس دوز مطابقت داشت. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران سالمندان و کودکان بررسی نشده است. بیماران مرد و زن فارماکوکینتیک پاریکالسیتول مستقل از جنسیت بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وضعیت پاریکالسیتول (24/0 میکروگرم بر کیلوگرم) در بیماران با نارسایی کبدی خفیف (5 نفر) و متوسط ​​(5 نفر) و افراد با عملکرد طبیعی کبد (10 نفر) مقایسه شد. فارماکوکینتیک پاریکالسیتول غیر متصل در طیف وسیعی از عملکرد کبدی ارزیابی شده در این مطالعه مشابه بود. تأثیر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک پاریکالسیتول ارزیابی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران CKD که نیاز به همودیالیز (HD) و دیالیز صفاقی (PD) داشتند، مورد مطالعه قرار گرفته است. روش همودیالیز اساساً تأثیری بر حذف پاریکالسیتول ندارد. با این حال، در مقایسه با افراد سالم، بیماران CKD تحت دیالیز کاهش CL و افزایش نیمه عمر را نشان دادند. مطالعات تداخل دارویی یک مطالعه آزمایشگاهی نشان می‌دهد که پاریکالسیتول مهارکننده CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 یا CYP3A در غلظت‌های 0ngnmL (حدوداً 25) نیست. 20 برابر بیشتر از مقدار بدست آمده پس از بالاترین دوز آزمایش شده). در سلول‌های کبدی کشت‌شده اولیه، القای مشاهده‌شده در غلظت‌های پاریکالسیتول تا 50 نانومولار برای CYP2B6، CYP2C9 یا CYP3A کمتر از دو برابر بود، که در آن گروه‌های کنترل مثبت القای شش تا نوزده برابری را ارائه کردند. بنابراین، انتظار نمی رود که پاریکالسیتول باعث مهار یا القای کلیرانس داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم ها شود. تداخلات دارویی با تزریق پاریکالسیتول مطالعه نشده است. مطالعات زیر با کپسول های پاریکالسیتول خوراکی انجام شده است. امپرازول تعامل فارماکوکینتیک بین کپسول پاریکالسیتول (16 میکروگرم) و امپرازول (40 میلی گرم؛ خوراکی)، یک مهارکننده قوی CYP2C19، در یک مطالعه متقاطع تک دوز در افراد سالم مورد بررسی قرار گرفت. هنگامی که امپرازول تقریباً 2 ساعت قبل از دوز پاریکالسیتول تجویز شد، فارماکوکینتیک پاریکالسیتول تحت تأثیر قرار نگرفت. مهارکننده های قوی CYP3A کتوکونازول اثر دوزهای متعدد کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A که به صورت 200 میلی گرم در روز به مدت 5 روز تجویز می شود، بر روی فارماکوکینتیک کپسول پاریکالسیتول در افراد سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. Cmax پاریکالسیتول به میزان کم تحت تأثیر قرار گرفت، اما AUC 0-∞ تقریباً در حضور کتوکونازول دو برابر شد. میانگین نیمه عمر پاریکالسیتول در حضور کتوکونازول 0/17 ساعت بود در مقایسه با 8/9 ساعت که پاریکالسیتول به تنهایی تجویز می شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].