پاریکالسیتول

دوز اولیه: CKD مراحل 3 و 4 (2.1، 2.3) بزرگسالان: iPTH پایه ≤ 500 pg/mL 1 میکروگرم خوراکی در روز یا 2 میکروگرم سه بار در هفته * بزرگسالان: iPTH پایه > 500 pg/mL 2 میلی‌گرم در هفته یا سه بار در هفته در هفته 10 تا 16 سال 1 میکروگرم خوراکی سه بار در هفته * تیتراژ دوز: CKD مراحل 3 و 4 (2.1، 2.3) بزرگسالان: iPTH یکسان، کمتر از 30 درصد نسبت به خط پایه افزایش یا کاهش یافت. افزایش دوز به میزان 1 میکروگرم در روز یا 2 میکروگرم سه بار در هفته* بزرگسالان: iPTH ≥ 30 درصد و ≤ 60 درصد نسبت به پایه کاهش یافت. mcg روزانه یا 2 میکروگرم سه بار در هفته * کودکان: سنین 10 تا 16 سال هر 4 هفته هر دوز را 1 میکروگرم سه بار در هفته افزایش دهید یا هر دوز را 1 میکروگرم سه بار در هفته در هر زمانی بر اساس سطح iPTH، کلسیم و فسفر سرم کاهش دهید. دوز اولیه: CKD مرحله 5 (2.2، 2.3) دوز بزرگسالان (میکروگرم) = iPTH پایه (pg/mL) تقسیم بر 80. دوز خوراکی را سه بار در هفته تجویز کنید. * کودکان: سنین 10 تا 16 سال دوز (میکروگرم) = iPTH پایه (pg/mL) تقسیم بر 120. دوز خوراکی را سه بار در هفته تجویز کنید. تقسیم بر 80 با تنظیمات بر اساس سطح کلسیم و فسفر سرم. دوز سه بار در هفته.* کودکان: سنین 10 تا 16 سال هر 4 هفته هر دوز را 1 میکروگرم سه بار در هفته افزایش دهید یا هر دوز را 2 میکروگرم سه بار در هفته در هر زمانی بر اساس سطح iPTH، کلسیم و فسفر سرم کاهش دهید.* * نه بیشتر از یک روز در میان. CKD مرحله 5: برای جلوگیری از هیپرکلسمی، بیماران را فقط زمانی درمان کنید که کلسیم سرم پایه آنها به 9.5 میلی گرم در دسی لیتر یا کمتر کاهش یافته باشد (2.2).

2.1 بیماری مزمن کلیوی مراحل 3 و 4 در بزرگسالان کپسول پاریکال سیتول را به صورت خوراکی یک بار در روز یا سه بار در هفته تجویز کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. هنگامی که سه بار در هفته دوز مصرف می کنید، بیشتر از یک روز در میان مصرف نکنید. جدول دوز اولیه 1. دوز اولیه توصیه شده کپسول های پاریکالسیتول بر اساس سطح پایه iPTH * نباید بیشتر از یک روز در میان تجویز شود سطح پایه iPTH دوز روزانه سه بار در هفته * کمتر یا مساوی 500 pg/mL 1 mcg 2 mcg بیش از 500 mcg T. توصیه شده کپسول پاریکالسیتول تیتراسیون دوز بر اساس سطح iPTH * نباید بیشتر از یک روز در میان تجویز شود تنظیم دوز در فواصل 2 تا 4 هفته ای سطح iPTH نسبت به دوز اولیه کپسول پاریکال سیتول دوز روزانه سه بار در هفته دوز مصرفی 3 بار در هفته * به میزان 1% افزایش یا کاهش یافت. mcg بیش از یا مساوی 30 درصد و کمتر از یا معادل 60٪ دوز نگهدارنده - - بیش از 60٪ کاهش یا iPTH کمتر از 60 pg/mL کاهش دوز 1 میکروگرم 2 میکروگرم اگر بیمار کمترین دوز، 1 میکروگرم را در رژیم روزانه مصرف می کند و نیاز به کاهش دوز است، می توان دوز را سه بار در هفته کاهش داد. در صورت نیاز به کاهش بیشتر دوز، دارو باید در صورت لزوم متوقف شود و با فرکانس دوز پایین‌تر مجدداً شروع شود.

2.2 بیماری مزمن کلیوی مرحله 5 در بزرگسالان دوز اولیه دوز کپسول پاریکالسیتول را سه بار در هفته، نه بیشتر از یک روز در میان بر اساس فرمول زیر به صورت خوراکی تجویز کنید: دوز (میکروگرم) = iPTH پایه (pg/mL) تقسیم بر 80 بیمار تنها پس از اینکه کلسیم سرم پایه آنها به 9.5 میلی گرم در دسی لیتر یا کمتر تنظیم شد تا خطر هیپرکلسمی به حداقل برسد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. تیتراسیون دوز دوز کپسول پاریکالسیتول را بر اساس سطح iPTH، کلسیم و فسفر سرم تعیین کنید. دوز کپسول پاریکالسیتول را بر اساس فرمول زیر تیتر کنید: دوز (میکروگرم) = آخرین سطح iPTH (pg/mL) تقسیم بر 80 اگر کلسیم سرم بالا باشد، دوز باید 2 تا 4 میکروگرم کاهش یابد. با نزدیک شدن iPTH به محدوده هدف، ممکن است برای دستیابی به یک iPTH پایدار، تنظیمات کوچک و جداگانه دوز لازم باشد. در شرایطی که پایش iPTH، کلسیم یا فسفر کمتر از یک بار در هفته انجام می‌شود، نسبت تیتراسیون اولیه و دوز متوسط‌تری (به عنوان مثال، iPTH تقسیم بر 100) ممکن است ضروری باشد.

2.3 بیماران اطفال (سن 10 تا 16 سال) CKD مراحل 3 و 4 دوز اولیه پاریکالسیتول 1 میکروگرم کپسول خوراکی سه بار در هفته، نه بیشتر از یک روز در میان. تیتراسیون دوز برای حفظ سطح iPTH در محدوده هدف، دوز کپسول های پاریکالسیتول را بر اساس سطح iPTH، کلسیم و فسفر سرم، فردی و تیتر کنید. هر 4 هفته، دوز مصرفی هر کپسول پاریکال سیتول ممکن است با افزایش 1 میکروگرم افزایش یابد و رژیم سه بار در هفته حفظ شود (به عنوان مثال، افزایش از 1 میکروگرم سه بار در هفته به 2 میکروگرم سه بار در هفته). در هر زمان، هر دوز تجویز شده ممکن است 1 میکروگرم کاهش یابد. در صورت نیاز به کاهش کپسول پاریکالسیتول در حالی که بیمار 1 میکروگرم سه بار در هفته دریافت می کند، ممکن است در صورت لزوم از سرگیری شود. CKD مرحله 5 دوز اولیه دوز کپسول پاریکالسیتول را به صورت خوراکی سه بار در هفته، نه بیشتر از یک روز در میان بر اساس فرمول زیر تجویز کنید: دوز* (میکروگرم) = iPTH پایه (pg/mL) تقسیم بر 120 * به نزدیکترین عدد کامل گرد کنید. هر 4 هفته، دوز مصرفی هر کپسول پاریکال سیتول ممکن است با افزایش 1 میکروگرم افزایش یابد و رژیم سه بار در هفته حفظ شود (به عنوان مثال، افزایش از 1 میکروگرم سه بار در هفته به 2 میکروگرم سه بار در هفته). در هر زمان، هر دوز تجویز شده ممکن است 2 میکروگرم کاهش یابد. در صورت نیاز بیمار به کاهش کپسول پاریکالسیتول در حین دریافت 2 میکروگرم سه بار در هفته یا 1 میکروگرم سه بار در هفته، در صورت لزوم از سرگیری کپسول ممکن است متوقف شود.

2.4 نظارت، سطح سرمی کلسیم و فسفر را پس از شروع کپسول پاریکالسیتول، در طول دوره های تیتراسیون دوز و در طول تجویز همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A به دقت کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی (12.3) مراجعه کنید. در صورت مشاهده هیپرکلسمی، دوز کپسول پاریکالسیتول باید کاهش یابد یا تا زمانی که این پارامترها نرمال شوند، متوقف شود.

2.5 تجویز کپسول های Paricalcitol را می توان بدون توجه به غذا مصرف کرد.

از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین عوارض جانبی (> 5 درصد و بیشتر از دارونما) شامل اسهال، نازوفارنژیت، سرگیجه، استفراغ، فشار خون بالا، حساسیت مفرط، تهوع و ادم است (6). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت Aurobindo Pharma USA تماس بگیرید. در 1-800-850-2876 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 کارآزمایی های بالینی تجربه CKD مراحل 3 و 4 بزرگسالان ایمنی کپسول های پاریکال سیتول در سه 24 هفته دوبار کنترل و تقریباً هر مکان ارزیابی شده است. مطالعات بالینی چند مرکزی شامل 220 بیمار CKD مراحل 3 و 4. شش درصد (6 درصد) از بیماران تحت درمان با کپسول پاریکالسیتول و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مطالعات بالینی را به دلیل یک عارضه جانبی متوقف کردند. عوارض جانبی که در گروه کپسول پاریکالسیتول با فرکانس 2 درصد یا بیشتر و بیشتر از گروه دارونما رخ می دهد در جدول 3 ارائه شده است: جدول 3. واکنش‌های نامطلوب توسط سیستم بدن در ≥ 2% از افراد در گروه سه نفره تحت درمان با پاریکال سیتول، مراحل 3 و 4 بیماری مزمن کلیه تحت درمان با پاریکالسیتول، دوسوکور، تعداد مطالعات (%) از افراد، عارضه جانبی یک کپسول پاریکال سیتول (107 = 186% (283 = بیش از دارونما) (76%) اختلالات گوش و لابیرنت سرگیجه 5 (5%) 0 (0%) اختلالات گوارشی ناراحتی شکمی 4 (4%) 1 (1%) یبوست 4 (4%) 4 (4%) اسهال 7 (7%) 5 (4%) تهوع 6 (6%) 4 (4%) استفراغ 5 (5%) 5 (4%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز درد قفسه سینه 3 (3%) 1 (1%) ادم 6 (6%) 5 (4%) اختلال سیستم ایمنی (6%) 5 (4%) حساسیت سیستم ایمنی (4%) 6 (6%) 2 (2%) عفونت و آلودگی عفونت قارچی 3 (3%) 0 (0%) گاستروآنتریت 3 (3%) 3 (3%) عفونت 3 (3%) 3 (3%) سینوزیت 3 (3%) 1 (1%) عفونت دستگاه ادراری 3 (3%) 1 (1%) عفونت ویروسی 8 (7%) 8 (7%) اختلالات متابولیسم و تغذیه کم آبی بدن 3 (3%) 1 (1%) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرتریت 5 (5%) 0 (0%) 0 (0%) کمردرد 3 (3%) (3%) کمردرد 3 (3%) اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 5 (5%) 5 (4%) سردرد 5 (5%) 5 (4%) سنکوپ 3 (3%) 1 (1%) اختلالات روانپزشکی افسردگی 3 (3%) 0 (0%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 3 (3%) 2 (2%) درد اوروفارنکس 4 (4%) 0 (0%) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی خارش 3 (3%) 3 (3%) بثورات 4 (4%) 1 (1%) زخم پوستی 3 (7%) زخم پوستی (7%) (7%) 0 (0%) فشار خون بالا (0%) افت فشار خون 5 (5%) 3 (3%) a. فقط شامل وقایعی است که در گروه درمان با پاریکالسیتول شایع تر است. عوارض جانبی اضافی در کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، عوارض جانبی اضافی زیر در کمتر از 2% از بیماران تحت درمان با پاریکال سیتول رخ داد. اختلالات گوارشی: خشکی دهان بررسی ها: اختلالات غیرطبیعی آنزیم کبدی اختلالات سیستم عصبی: دیسگوزی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: کهیر بیماران کودکان 10 تا 16 ساله ایمنی کپسول های پاریکالسیتول در یک مطالعه بالینی چند مرکزی شامل CKD مراحل 3 و 4 بیمار 10 تا 16 ساله ارزیابی شده است. یک مرحله 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما با یک مرحله برچسب باز دنبال شد که طی آن همه بیماران کپسول پاریکالسیتول را دریافت کردند. در طول 12 هفته فاز کور، در مجموع 18 بیمار کپسول پاریکالسیتول و 18 بیمار دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی که در گروه کپسول پاریکالسیتول بیشتر از گروه دارونما رخ می دهد در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4. واکنش‌های نامطلوب توسط سیستم بدن در مطالعه دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، CKD مراحل 3 و 4 در بیماران 10 تا 16 ساله تعداد (%) افراد مورد عارضه جانبی یک کپسول پاریکالسیتول (n = 18) دارونما (n = 18%) (n = 18٪) در آزمون کلی 7 تهوع 1 (6%) 0 (0%) عفونت ها و عفونت ها ورم ملتحمه 1 (6%) 0 (0%) رینیت 3 (17%) 0 (0%) کلیه و ادرار اختلالات اورژانس دفع ادرار 1 (6%) 0 (0%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن آسم 1 (6%) 0 (0%) a. فقط شامل وقایعی است که در گروه درمان با پاریکالسیتول شایع تر است. عوارض جانبی دیگر عوارض جانبی زیر در بیماران تحت درمان با کپسول پاریکالسیتول رخ داده است: اختلالات گوارشی: درد شکمی، یبوست، استفراغ اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرکلسمی و هیپرفسفاتمی اختلالات سیستم عصبی: سردرد CKD مرحله 5 بزرگسالان ایمنی کپسول های پاریکال سیتول در یک مطالعه 12 هفته ای دوسوکور بالینی بالینی CK885 با دارونما بررسی شده است. 61 بیمار کپسول پاریکالسیتول و 27 بیمار دارونما دریافت کردند. نسبت بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی مطالعه را زودتر از موعد پایان دادند، 7 درصد برای بیماران تحت درمان با کپسول پاریکالسیتول و 7 درصد برای بیماران دارونما بود. عوارض جانبی که در گروه کپسول پاریکالسیتول با فراوانی 2% یا بیشتر و بیشتر از گروه دارونما رخ می دهد به شرح زیر است: جدول 5. واکنش‌های نامطلوب توسط سیستم بدن در ≥ 2% از افراد گروه تحت درمان با پاریکال سیتول، دوسوکور، CKD کنترل شده با دارونما، تعداد مطالعه مرحله 5 (%) از افراد، عوارض جانبی یک کپسول پاریکالسیتول (n=61) دارونما (n = 270% در کل تست) اختلالات یبوست 3 (5%) 0 (0%) اسهال 7 (11%) 3 (11%) استفراغ 4 (7%) 0 (0%) اختلالات عمومی و تجویز شرایط محل خستگی 2 (3%) 0 (0%) ادم محیطی 2 (3%) 0 (0%) عفونت ها و هجوم نازوفارنژیت 5 (8%) 2 (7%) پریتونیت 3 (5%) 0 (0%) سینوزیت 2 (3%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) عفونت ادراری (0%) اضافه بار 3 (5%) 0 (0%) هیپوگلیسمی 2 (3%) 0 (0%) اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 4 (7%) 0 (0%) سردرد 2 (3%) 0 (0%) اختلالات روانپزشکی اضطراب 2 (3%) 0 (0%) بی خوابی 3 (5%) 0 (0%) اختلالات کلیوی و ادراری نارسایی مزمن کلیه 2 (3%) 0 (0%) a. فقط شامل وقایعی است که در گروه درمان با پاریکالسیتول شایع تر است. عوارض جانبی دیگر در کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، عوارض جانبی زیر در کمتر از 2 درصد از بیماران تحت درمان با پاریکالسیتول رخ داد. اختلالات گوارشی: بیماری ریفلاکس معده به مری اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها، هیپرکلسمی، هیپوکلسمی اختلالات سیستم تناسلی و پستان: حساسیت پستان، اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آکنه بیماران اطفال 10 تا 16 ساله ایمنی کپسول های پاریکالسیتول در یک مطالعه بالینی 12 هفته ای، برچسب باز، تک بازو، چند مرکزی شامل 13 بیمار CKD مرحله 5 در سنین 10 تا 16 سال که دیالیز صفاقی یا همودیالیز دریافت می کنند، ارزیابی شده است. عوارض جانبی زیر گزارش شد: اختلالات گوارشی: درد شکمی، اسهال، تهوع، استفراغ اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرکلسمی، هیپرفسفاتمی سه نفر از 13 بیمار (23%) هیپرکلسمی داشتند که حداقل 2 مقدار کلسیم سرم متوالی >10.2 میلی گرم در دسی لیتر (2.55 میلی مول در لیتر) تعریف شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول های پاریکال سیتول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: آنژیوادم (از جمله ادم حنجره) بررسی ها: افزایش کراتینین خون

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با کپسول های پاریکالسیتول در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. خطرات مرتبط با بیماری مزمن کلیه در بارداری برای مادر و جنین وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، افزایش اندکی از دست دادن جنین در موش‌های باردار و خرگوش‌هایی مشاهده شد که پاریکال سیتول را به صورت داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 2 و 0.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) تجویز کردند. پیامدهای نامطلوب باروری در دوزهایی مشاهده شد که باعث مسمومیت مادر شد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری بیماری مزمن کلیه در بارداری خطر فشار خون بالا، سقط خود به خود، زایمان زودرس و پره اکلامپسی را افزایش می دهد. بیماری مزمن کلیوی خطر محدودیت رشد داخل رحمی (IUGR)، نارسی، پلی هیدرآمنیوس، تولد نوزاد مرده و وزن کم هنگام تولد را افزایش می دهد. داده های حیوانی موش ها و خرگوش های باردار با تزریق داخل وریدی یک بار در روز (IV) در طول دوره اندام زایی (در موش ها، از روز بارداری (GD) 6 تا 17؛ در خرگوش ها، از GD 6 تا 18) تحت درمان قرار گرفتند. موش‌ها با دوزهای 0، 0.3، 1.0 یا 3.0 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و خرگوش‌ها با 0، 0.03، 0.1 یا 0.3 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، به ترتیب تا 2 یا 0.5 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD، MG4 سطح بدن بر اساس 0. ). اندکی کاهش زنده ماندن جنین در هر دو مطالعه در بالاترین دوز مشاهده شد که به ترتیب 2 و 0.5 برابر MRHD در حضور سمیت مادر (کاهش وزن بدن و مصرف غذا) بود. موش‌های باردار با تزریق وریدی سه بار در هفته در دوزهای 0، 0.3، 3.0 یا 20.0 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در طول بارداری، زایمان و شیردهی (GD 6 تا روز شیردهی (LD) 20) تجویز شدند که نشان دهنده مواجهه 13 برابر MH است. افزایش اندکی در مرده زایی و مرگ و میر نوزادان از زایمان تا LD 4 در دوز بالا در مقایسه با گروه کنترل (9.2٪ در مقابل 3.3٪ در گروه کنترل) در 13 برابر MRHD مشاهده شد که در دوز سمی مادری که باعث هیپرکلسمی در موش ها می شود، رخ داد. توله های زنده مانده تحت تاثیر منفی قرار نگرفتند. افزایش وزن بدن، نشانه‌های رشد، انتوژن رفلکس، شاخص‌های یادگیری و فعالیت حرکتی همه در پارامترهای طبیعی بودند. ظرفیت تولیدمثلی F1 تحت تأثیر قرار نگرفت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود پاریکالسیتول در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. مطالعات روی موش‌ها نشان داده است که پاریکالسیتول و/یا متابولیت‌های آن در شیر موش‌های شیرده وجود دارد. با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های حیوانی ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو را در شیر انسان پیش‌بینی نکنند [به داده‌ها مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله هیپرکلسمی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به بیماران توصیه می‌شود که در طول درمان با پاریکالسیتول، شیردهی توصیه نمی‌شود. داده‌ها پس از تجویز خوراکی 20 میکروگرم بر کیلوگرم پاریکالسیتول رادیواکتیو [3H] به موش‌های شیرده، غلظت کل رادیواکتیویته تعیین شد. سطوح پایین‌تری از رادیواکتیویته کل در شیر در مقایسه با پلاسمای سدها وجود داشت که نشان می‌دهد سطوح پایین [3H]پاریکالسیتول و/یا متابولیت‌های آن در شیر ترشح می‌شوند. قرار گرفتن نوزادان در معرض [3H] پاریکالسیتول از طریق شیر با وجود مواد رادیواکتیو در معده نوزادان تایید شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کپسول پاریکالسیتول در کودکان 10 تا 16 ساله برای پیشگیری و درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه مرتبط با مرحله 3، 4 و 5 CKD ثابت شده است. استفاده از کپسول های پاریکالسیتول در این گروه سنی با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به CKD، یک مطالعه 12 هفته ای دوسوکور با دارونما کنترل شده تصادفی چند مرکزی در 36 بیمار کودک 10 تا 16 ساله مبتلا به CKD در مراحل 3 و 4، و داده های ایمنی چندگانه در یک مطالعه چند مرکزه تایید شده است. 13 بیمار کودک 10 تا 16 ساله با CKD مرحله 5 دریافت دیالیز صفاقی یا همودیالیز. به نظر می رسد فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در مرحله 5 بیماران CKD اطفال مشابه موارد مشاهده شده در بیماران کودکان مرحله 3 و 4 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. عوارض جانبی گزارش شده در این مطالعات اطفال با مشخصات ایمنی شناخته شده کپسول پاریکالسیتول و با آنچه در مطالعات بالینی بزرگسالان گزارش شده است مطابقت دارد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی کپسول پاریکالسیتول در بیماران کودکان زیر 10 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده سالمندان از تعداد کل (220 نفر) بیماران CKD در مراحل 3 و 4 در مطالعات بالینی کپسول پاریکالسیتول، 49٪ سن 65 سال و بالاتر، در حالی که 17٪ سن 75 سال و بالاتر بودند. از تعداد کل (88 نفر) بیماران CKD مرحله 5 در مطالعه محوری کپسول های پاریکالسیتول، 28٪ سن 65 سال و بالاتر، در حالی که 6٪ سن 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه با افزایش هورمون پاراتیروئید (PTH) همراه با سطوح ناکافی هورمون فعال ویتامین D مشخص می شود. منبع ویتامین D در بدن از سنتز در پوست به عنوان ویتامین D 3 و از دریافت رژیم غذایی به عنوان ویتامین D 2 یا D 3 است. هر دو ویتامین D 2 و D 3 برای اتصال و فعال کردن گیرنده ویتامین D (VDR) به دو هیدروکسیلاسیون متوالی در کبد و کلیه نیاز دارند. فعال کننده درون زا VDR، کلسیتریول [1,25(OH) 2D3]، هورمونی است که به VDR هایی که در غده پاراتیروئید، روده، کلیه و استخوان وجود دارند، متصل می شود تا عملکرد پاراتیروئید و هموستاز کلسیم و فسفر را حفظ کند، و به VDR هایی که در بسیاری از سلول های پروستات و سلول های انتهایی پروستات، و سایر سلول های پروستات ایمونوتی، و سلول های دیگر پروستات یافت می شوند. فعال سازی VDR برای شکل گیری مناسب و حفظ استخوان طبیعی ضروری است. در کلیه‌ی بیمار، فعال شدن ویتامین D کاهش می‌یابد که منجر به افزایش PTH می‌شود و متعاقباً منجر به هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه و اختلال در هموستاز کلسیم و فسفر می‌شود. کاهش سطح 1,25(OH) 2 D 3 در مراحل اولیه بیماری مزمن کلیوی مشاهده شده است. کاهش سطوح 1,25(OH) 2 D 3 و در نتیجه افزایش سطح PTH، که هر دو اغلب قبل از ناهنجاری های کلسیم و فسفر سرم هستند، بر سرعت چرخش استخوان تأثیر می گذارد و ممکن است منجر به استئودیستروفی کلیه شود.

12.1 مکانیسم اثر Paricalcitol یک آنالوگ ویتامین D 2 مصنوعی و بیولوژیکی فعال کلسیتریول است. مطالعات پیش بالینی و آزمایشگاهی نشان داده اند که اعمال بیولوژیکی پاریکالسیتول از طریق اتصال VDR انجام می شود که منجر به فعال شدن انتخابی مسیرهای پاسخگو به ویتامین D می شود. ویتامین D و پاریکالسیتول با مهار سنتز و ترشح PTH سطح هورمون پاراتیروئید را کاهش می دهند.

12.2 فارماکودینامیک Paricalcitol هورمون پاراتیروئید دست نخورده (iPTH) سرم را کاهش می دهد و کلسیم و فسفر سرم را در بیماران HD و PD افزایش می دهد. این رابطه مشاهده شده با استفاده از یک مدل ریاضی برای جمعیت بیماران HD و PD به طور جداگانه اندازه‌گیری شد. شبیه‌سازی‌های رایانه‌ای 100 کارآزمایی در بیماران HD یا PD (100 = N) با استفاده از این روابط، اثربخشی کمی پایین‌تر (حداقل دو کاهش متوالی ≥ 30٪ نسبت به iPTH پایه) با نرخ هیپرکلسمی پایین‌تر (حداقل دو متوالی کلسیم سرم ≥ 10 mg/dHL-5 رژیم کاهش‌یافته) را پیش‌بینی می‌کنند. کاهش بیشتر نرخ هایپرکلسمی در صورت شروع درمان با پاریکالسیتول در بیماران با سطوح سرمی کلسیم پایین در غربالگری پیش بینی شد. بر اساس این شبیه سازی ها، یک رژیم دوز iPTH/80 با کلسیم غربالگری سرم ≤ 9.5 میلی گرم در دسی لیتر، تقریباً 76.5٪ (95٪ CI: 75.6% تا 77.3% از بیماران HD پیش‌بینی می‌شود که حداقل دو بار متوالی در هفته ≥ 30% کاهش نسبت به iPTH پایه در طی 12 هفته به دست آورند. بروز پیش بینی هیپرکلسمی 0.8٪ (95٪ CI: 0.7٪ تا 1٪) است. در بیماران PD، با این رژیم دوز، تقریباً 83.3٪ (95٪ CI: پیش‌بینی می‌شود که 82.6 تا 84 درصد از بیماران حداقل دو بار متوالی در هفته ≥ 30 درصد از iPTH پایه را کاهش دهند. بروز پیش‌بینی‌شده هیپرکلسمی 12.4% است (95% فاصله اطمینان (CI): 11.7% تا 13%) [به مطالعات بالینی (14.2) و دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید.

12.3 فارماکوکینتیک جذب میانگین دسترسی زیستی مطلق کپسول های پاریکالسیتول تحت شرایط تغذیه کم چرب از 72% تا 86% در داوطلبان بالغ سالم، بیماران CKD مرحله 5 در HD، و CKD مرحله 5 در بیماران مبتلا به PD متغیر بود. یک مطالعه اثر غذا در داوطلبان بالغ سالم نشان داد که Cmax و AUC 0-∞ بدون تغییر در زمانی که پاریکالسیتول همراه با یک وعده غذایی پرچرب در مقایسه با ناشتا تجویز شد، باقی ماندند. غذا حدود 2 ساعت T max را به تاخیر انداخت. AUC 0-∞ پاریکالسیتول به طور متناسب در محدوده دوز 0.06 تا 0.48 mcg/kg در داوطلبان بالغ سالم افزایش یافت. توزیع پاریکالسیتول به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل می شود (≥ 99.8%). میانگین حجم توزیع ظاهری پس از دوز 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم پاریکالسیتول در داوطلبان بالغ سالم 34 لیتر بود. میانگین حجم ظاهری توزیع پس از دوز 4 میکروگرم پاریکالسیتول در مرحله 3 CKD و دوز 3 میکروگرم در بیماران CKD مرحله 4 بین 46 L و 44 است. متابولیسم پس از تجویز خوراکی دوز 0.48 میکروگرم بر کیلوگرم از 3H-paricalcitol، داروی اصلی به طور گسترده متابولیزه شد و تنها حدود 2٪ از دوز بدون تغییر در مدفوع حذف شد و هیچ داروی اصلی در ادرار یافت نشد. متابولیت های متعددی هم در ادرار و هم در مدفوع شناسایی شد. بیشتر مواجهه سیستمیک از داروی اصلی بود. دو متابولیت جزئی، نسبت به paricalcitol، در پلاسمای انسان شناسایی شد. یک متابولیت به عنوان 24 (R) -هیدروکسی پاریکالسیتول شناسایی شد، در حالی که متابولیت دیگر ناشناس بود. 24 (R) -هیدروکسی پاریکالسیتول نسبت به پاریکالسیتول در یک مدل موش درون تنی سرکوب PTH کمتر فعال است. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که پاریکالسیتول توسط چندین آنزیم کبدی و غیر کبدی، از جمله CYP24 میتوکندری، و همچنین CYP3A4 و UGT1A4 متابولیزه می شود. متابولیت های شناسایی شده شامل محصول 24(R)-hydroxylation، 24،26- و 24،28-dihydroxylation و گلوکورونیداسیون مستقیم است. حذف Paricalcitol عمدتا از طریق دفع کبد صفراوی حذف می شود. تقریباً 70٪ از دوز نشاندار شده رادیویی در مدفوع و 18٪ در ادرار بازیابی می شود. در حالی که میانگین نیمه عمر حذف پاریکالسیتول در داوطلبان بالغ سالم 4 تا 6 ساعت است، میانگین نیمه عمر حذف پاریکالسیتول در بیماران CKD مراحل 3، 4 و 5 (در HD و PD) بین 14 تا 20 ساعت بود. جدول 7. پارامترهای فارماکوکینتیک کپسول پاریکالسیتول (میانگین ± انحراف معیار) در مراحل 3، 4، و 5 بیمار بالغ CKD پارامترهای فارماکوکینتیک (واحد) CKD مرحله 3 n = 15 * CKD مرحله 4 n = 14 * CKD مرحله 5 HD4** CKD = Stage HD4** n = ge حداکثر (ng/ml) 0.11 ± 0.04 0.06 ± 0.01 0.575 ± 0.17 0.413 ± 0.06 AUC 0-∞ (ng . h/mL) 2.42 ± 0.61 2.13 ± 0.73 11.67 ± 3.23 13.41 ± 5.48 CL/F (L/h) 1.77 ± 0.5 1.52 ± 0.36 1.85 ± 0.7 0.7 ± 1.82 F (L) 43.7 ± 14.4 46.4 ± 12.4 38 ± 16.4 48.7 ± 15.6 t 1/2 16.8 ± 2.65 19.7 ± 7.2 13.9 ± 5.1 17.7 ± 5.1 17.6 ± دیلی 9 سال PD: دیالیز صفاقی. * چهار کپسول mcg paricalcitol به بیماران CKD مرحله 3 داده شد. سه کپسول میکروگرم پاریکالسیتول به بیماران CKD مرحله 4 داده شد. ** بیماران CKD مرحله 5 HD و PD دوز 0.24 میکروگرم بر کیلوگرم پاریکالسیتول را به صورت کپسول دریافت کردند. جمعیت های خاص سالمندان فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران سالمند بالای 65 سال بررسی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مقادیر C max، AUC و t 1/2 پاریکالسیتول کودکان بین بیماران 10 تا 16 ساله CKD مرحله 3 و 4 مشابه بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که به نظر می رسد فارماکوکینتیک پاریکالسیتول در بیماران اطفال مرحله 5 CKD مشابه موارد مشاهده شده در بیماران اطفال مرحله 3 و مرحله 4 است. جدول 8. پارامترهای فارماکوکینتیک کپسول پاریکالسیتول (میانگین ± انحراف معیار) در مراحل 3 و 4 بیماری مزمن کلیه بیماران 10 تا 16 ساله پارامتر فارماکوکینتیک (واحد) CKD مرحله 3 n = 6 CKD مرحله 4 N = 5 C max (ng/ml ± 0.10.0.10.0.1 ± 0.10) AUC ∞ (ng

• h/mL) 2.63 ± 0.76 3.2 ± 0.99 CL/F (L/h) 1.23 ± 0.38 1.02 ± 0.35 V/F (L) 27.78 ± 18.60 24.36 ± 5.92 t 1/2 (h) 15.0 ± 6.1 17.5 ± 5.9 * Three 1 mcg paricalcitol capsules were given to CKD Stage 3 or 4 patients. Gender The pharmacokinetics of paricalcitol following single doses over the 0.06 to 0.48 mcg/kg dose range was gender independent. Hepatic Impairment The disposition of paricalcitol (0.24 mcg/kg) was compared in patients with mild (n = 5) and moderate (n = 5) hepatic impairment (as indicated by the Child-Pugh method) and subjects with normal hepatic function (n = 10). The pharmacokinetics of unbound paricalcitol was similar across the range of hepatic function evaluated in this study. No dose adjustment is required in patients with mild and moderate hepatic impairment. The influence of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of paricalcitol has not been evaluated. Renal Impairment Following administration of paricalcitol capsules, the pharmacokinetic profile of paricalcitol for CKD Stage 5 on HD or PD was comparable to that in CKD 3 or 4 patients. Therefore, no special dose adjustments are required other than those recommended in the Dosage and Administration section [see Dosage and Administration (2) ]. Drug Interactions An in vitro study indicates that paricalcitol is neither an inhibitor of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 or CYP3A nor an inducer of CYP2B6, CYP2C9 or CYP3A. Hence, paricalcitol is neither expected to inhibit nor induce the clearance of drugs metabolized by these enzymes. Omeprazole The effect of omeprazole (40 mg capsule), a strong inhibitor of CYP2C19, on paricalcitol (four 4 mcg capsules) pharmacokinetics was investigated in a single dose, crossover study in healthy subjects. The pharmacokinetics of paricalcitol was not affected when omeprazole was administered approximately 2 hours prior to the paricalcitol dose. Ketoconazole The effect of multiple doses of ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A, administered as 200 mg BID for 5 days on the pharmacokinetics of paricalcitol (4 mcg capsule) has been studied in healthy subjects. The C max of paricalcitol was minimally affected, but AUC 0-∞ approximately doubled in the presence of ketoconazole. The mean half-life of paricalcitol was 17 hours in the presence of ketoconazole as compared to 9.8 hours, when paricalcitol was administered alone [see Drug Interactions (7) ].

Absorption The mean absolute bioavailability of paricalcitol capsules under low-fat fed condition ranged from 72% to 86% in healthy adult volunteers, CKD Stage 5 patients on HD, and CKD Stage 5 patients on PD. A food effect study in healthy adult volunteers indicated that the C max and AUC 0-∞ were unchanged when paricalcitol was administered with a high fat meal compared to fasting. Food delayed T max by about 2 hours. The AUC 0-∞ of paricalcitol increased proportionally over the dose range of 0.06 to 0.48 mcg/kg in healthy adult volunteers. Distribution Paricalcitol is extensively bound to plasma proteins (≥ 99.8%). The mean apparent volume of distribution following a 0.24 mcg/kg dose of paricalcitol in healthy adult volunteers was 34 L. The mean apparent volume of distribution following a 4 mcg dose of paricalcitol in CKD Stage 3 and a 3 mcg dose in CKD Stage 4 patients is between 44 and 46 L. Metabolism After oral administration of a 0.48 mcg/kg dose of 3 H-paricalcitol, parent drug was extensively metabolized, with only about 2% of the dose eliminated unchanged in the feces, and no parent drug was found in the urine. Several metabolites were detected in both the urine and feces. Most of the systemic exposure was from the parent drug. Two minor metabolites, relative to paricalcitol, were detected in human plasma. One metabolite was identified as 24(R)-hydroxy paricalcitol, while the other metabolite was unidentified. The 24(R)-hydroxy paricalcitol is less active than paricalcitol in an in vivo rat model of PTH suppression. In vitro data suggest that paricalcitol is metabolized by multiple hepatic and non-hepatic enzymes, including mitochondrial CYP24, as well as CYP3A4 and UGT1A4. The identified metabolites include the product of 24(R)-hydroxylation, 24,26- and 24,28-dihydroxylation and direct glucuronidation. Elimination Paricalcitol is eliminated primarily via hepatobiliary excretion; approximately 70% of the radiolabeled dose is recovered in the feces and 18% is recovered in the urine. While the mean elimination half-life of paricalcitol is 4 to 6 hours in healthy adult volunteers, the mean elimination half-life of paricalcitol in CKD Stages 3, 4, and 5 (on HD and PD) patients ranged from 14 to 20 hours. Table 7. Paricalcitol Capsule Pharmacokinetic Parameters (mean ± SD) in CKD Stages 3, 4, and 5 Adult Patients Pharmacokinetic Parameters (units) CKD Stage 3 n = 15* CKD Stage 4 n = 14* CKD Stage 5 HD** n = 14 CKD Stage 5 PD** n = 8 C max (ng/mL) 0.11 ± 0.04 0.06 ± 0.01 0.575 ± 0.17 0.413 ± 0.06 AUC 0-∞ (ng . h/mL) 2.42 ± 0.61 2.13 ± 0.73 11.67 ± 3.23 13.41 ± 5.48 CL/F (L/h) 1.77 ± 0.5 1.52 ± 0.36 1.82 ± 0.75 1.76 ± 0.77 V/F (L) 43.7 ± 14.4 46.4 ± 12.4 38 ± 16.4 48.7 ± 15.6 t 1/2 16.8 ± 2.65 19.7 ± 7.2 13.9 ± 5.1 17.7 ± 9.6 HD: hemodialysis; PD: peritoneal dialysis. * Four mcg paricalcitol capsules were given to CKD Stage 3 patients; three mcg paricalcitol capsules were given to CKD Stage 4 patients. ** CKD Stage 5 HD and PD patients received a 0.24 mcg/kg dose of paricalcitol as capsules. Specific Populations Geriatric The pharmacokinetics of paricalcitol has not been investigated in geriatric patients greater than 65 years [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric Paricalcitol C max, AUC, and t 1/2 values were similar between Stage 3 and Stage 4 CKD pediatric patients 10 to 16 years of age. Population pharmacokinetic analysis shows that the pharmacokinetics of paricalcitol in Stage 5 CKD pediatric patients appear to be similar to those observed in Stage 3 and Stage 4 pediatric patients. Table 8. Paricalcitol Capsules Pharmacokinetic Parameters (mean ± SD) in CKD Stages 3 and 4 Patients 10 to 16 Years of Age Pharmacokinetic Parameter (units) CKD Stage 3 n = 6 CKD Stage 4 N = 5 C max (ng/mL) 0.12 ± 0.06 0.13 ± 0.05 AUC ∞ (ng

• h/mL) 2.63 ± 0.76 3.2 ± 0.99 CL/F (L/h) 1.23 ± 0.38 1.02 ± 0.35 V/F (L) 27.78 ± 18.60 24.36 ± 5.92 t 1/2 (h) 15.0 ± 6.1 17.5 ± 5.9 * Three 1 mcg paricalcitol capsules were given to CKD Stage 3 or 4 patients. Gender The pharmacokinetics of paricalcitol following single doses over the 0.06 to 0.48 mcg/kg dose range was gender independent. Hepatic Impairment The disposition of paricalcitol (0.24 mcg/kg) was compared in patients with mild (n = 5) and moderate (n = 5) hepatic impairment (as indicated by the Child-Pugh method) and subjects with normal hepatic function (n = 10). The pharmacokinetics of unbound paricalcitol was similar across the range of hepatic function evaluated in this study. No dose adjustment is required in patients with mild and moderate hepatic impairment. The influence of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of paricalcitol has not been evaluated. Renal Impairment Following administration of paricalcitol capsules, the pharmacokinetic profile of paricalcitol for CKD Stage 5 on HD or PD was comparable to that in CKD 3 or 4 patients. Therefore, no special dose adjustments are required other than those recommended in the Dosage and Administration section [see Dosage and Administration (2) ]. Drug Interactions An in vitro study indicates that paricalcitol is neither an inhibitor of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 or CYP3A nor an inducer of CYP2B6, CYP2C9 or CYP3A. Hence, paricalcitol is neither expected to inhibit nor induce the clearance of drugs metabolized by these enzymes. Omeprazole The effect of omeprazole (40 mg capsule), a strong inhibitor of CYP2C19, on paricalcitol (four 4 mcg capsules) pharmacokinetics was investigated in a single dose, crossover study in healthy subjects. The pharmacokinetics of paricalcitol was not affected when omeprazole was administered approximately 2 hours prior to the paricalcitol dose. Ketoconazole The effect of multiple doses of ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A, administered as 200 mg BID for 5 days on the pharmacokinetics of paricalcitol (4 mcg capsule) has been studied in healthy subjects. The C max of paricalcitol was minimally affected, but AUC 0-∞ approximately doubled in the presence of ketoconazole. The mean half-life of paricalcitol was 17 hours in the presence of ketoconazole as compared to 9.8 hours, when paricalcitol was administered alone [see Drug Interactions (7) ].