پاسیروتید

قبل از شروع، گلوکز پلاسما ناشتا (FPG)، هموگلوبین A1c (HbA1c)، آزمایشات آنزیم کبدی، نوار قلب (ECG)، منیزیم سرم و پتاسیم سرم را ارزیابی کنید. (2.1) کنترل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت شیرین کنترل ضعیف قبل از شروع بهینه کنید. (2.1) باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی فقط با تزریق عضلانی در سمت راست یا چپ بلافاصله پس از بازسازی انجام شود. ( 2.2 ) دوز اولیه: آکرومگالی: دوز اولیه 40 میلی گرم با تزریق عضلانی هر 4 هفته یک بار (هر 28 روز) است. ( 2.3 ) بیماری کوشینگ: دوز اولیه 10 میلی گرم با تزریق عضلانی هر 4 هفته یک بار (هر 28 روز) است. (2.3) دوز را بر اساس پاسخ و تحمل تنظیم کنید. (2.4) بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: Child-Pugh B: آکرومگالی: دوز اولیه توصیه شده 20 میلی گرم هر 4 هفته یک بار و حداکثر دوز 40 میلی گرم هر 4 هفته یک بار است (2.5، 8.6) بیماری کوشینگ: حداکثر دوز اولیه توصیه شده هر هفته یک بار، 4 میلی گرم و هر هفته 10 است. ( 2.5 , 8.6 ) Child-Pugh C : از مصرف در این بیماران خودداری شود (2.5، 8.6) دستورالعمل های بازسازی و تجویز را دنبال کنید. (2.6)

2.1 ارزیابی های پایه توصیه شده قبل از شروع SIGNIFOR LAR قبل از شروع SIGNIFOR LAR، توصیه می شود که بیماران ارزیابی های پایه زیر را انجام دهند: گلوکز پلاسما ناشتا (FPG) و هموگلوبین A1c (HbA1c) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] آزمایشات کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] الکتروکاردیوگرام (ECG)، پتاسیم سرم و سطوح سرمی منیزیم و احتیاطات قبلی دیابت کنترل شده، که کنترل ناکافی گلوکز دارند، باید قبل از شروع درمان ضد دیابت بهینه شود. SIGNIFOR LAR [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های اجرایی مهم SIGNIFOR LAR باید بلافاصله قبل از استفاده توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی آموزش دیده بازسازی شود. تصاویر مربوط به بازسازی در دستورالعمل استفاده یافت می شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. SIGNIFOR LAR باید قبل از استفاده به صورت چشمی بررسی شود. سوسپانسیون باید عاری از ذرات خارجی باشد و پس از مخلوط شدن باید یکدست باشد. SIGNIFOR LAR باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی آموزش دیده فقط از طریق تزریق عضلانی در گلوتئوس راست یا چپ بلافاصله پس از بازسازی تجویز شود. SIGNIFOR LAR هرگز نباید به صورت داخل وریدی تجویز شود.

2.3 دوز اولیه توصیه شده آکرومگالی دوز اولیه توصیه شده SIGNIFOR LAR برای درمان آکرومگالی 40 میلی گرم است که به صورت تزریق عضلانی هر 4 هفته (هر 28 روز) یک بار تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. بیماری کوشینگ دوز اولیه توصیه شده SIGNIFOR LAR برای درمان بیماری کوشینگ 10 میلی گرم است که با تزریق عضلانی هر 4 هفته یک بار (هر 28 روز) تجویز می شود [به مقدار و نحوه مصرف (2.6) مراجعه کنید.

2.4 تنظیم دوز و نظارت آکرومگالی دوز ممکن است برای بیمارانی که هورمون رشد (GH) و/یا سطوح فاکتور رشد شبه انسولین-1 (IGF-1) تنظیم شده از نظر سن و جنس را نرمال نکرده اند، پس از 3 ماه درمان با SIGNIFOR LAR در 40 میلی گرم و کسانی که این دوز را تحمل می کنند تا حداکثر 60 میلی گرم افزایش یابد. مدیریت عوارض جانبی مرتبط با SIGNIFOR LAR یا پاسخ بیش از حد به درمان (IGF-1 تنظیم شده با سن و جنس کمتر از حد پایین تر از حد طبیعی) ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. دوز ممکن است به طور موقت یا دائمی با 20 میلی گرم کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. بیماری کوشینگ پس از 4 ماه درمان با دوز اولیه 10 میلی گرم هر 28 روز، دوز ممکن است برای بیمارانی که کورتیزول آزاد 24 ساعته ادرار (UFC) را نرمال نکرده اند و این دوز را تحمل می کنند تا حداکثر دوز 40 میلی گرم هر 28 روز یکبار افزایش یابد. مدیریت عوارض جانبی مشکوک یا پاسخ بیش از حد به درمان (به عنوان مثال، سطح کورتیزول کمتر از حد پایین تر از محدوده طبیعی یا در قسمت پایین محدوده طبیعی در بیماران با علائمی که نشان دهنده نارسایی آدرنال هستند) ممکن است نیاز به کاهش دوز به دوز قابل تحمل قبلی، قطع دوز، یا قطع داروی SIGNIFOR LAR داشته باشد. برای بیمارانی که با 10 میلی گرم هر 28 روز یک بار درمان می شوند، ممکن است دوز قطع شود یا قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

2.5 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران با اختلال متوسط ​​عملکرد کبدی (Child-Pugh B) [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] : آکرومگالی: دوز اولیه توصیه شده برای بیماران آکرومگالی با اختلال متوسط، 4 میلی گرم در هر هفته یک بار توصیه می شود. 4 هفته بیماری کوشینگ: دوز اولیه توصیه شده برای بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ با اختلال عملکرد کبدی متوسط ​​10 میلی گرم هر 4 هفته یکبار و حداکثر دوز توصیه شده 20 میلی گرم هر 4 هفته یکبار است. از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) خودداری کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.6 دستورالعمل های آماده سازی و تزریق عضلانی پس از بازسازی ویال SIGNIFOR LAR با رقیق کننده 2 میلی لیتری ارائه شده، سوسپانسیون تزریقی عضلانی دارای غلظت نهایی خواهد بود: قدرت در هر ویال غلظت نهایی هنگام بازسازی (قدرت کل محصول در حجم کل) غلظت نهایی در هنگام بازسازی (در هر میلی لیتر) 10 میلی گرم 10 میلی گرم / 2 میلی لیتر 5 میلی گرم / میلی لیتر 20 میلی گرم 20 میلی گرم / 2 میلی لیتر 10 میلی گرم / میلی لیتر 30 میلی گرم 30 میلی گرم / 2 میلی لیتر 15 میلی گرم / میلی لیتر 15 میلی گرم / میلی لیتر 15 میلی گرم / میلی لیتر 60 میلی گرم 60 میلی گرم/2 میلی لیتر 30 میلی گرم در میلی لیتر کل محتویات محلول بازسازی شده باید فوراً تجویز شود. توجه ویژه داشته باشید: 2 مرحله حیاتی در بازسازی SIGNIFOR LAR وجود دارد. عدم رعایت این 2 مرحله می تواند منجر به عدم تحویل مناسب دارو شود. 1) کیت تزریق باید به دمای اتاق برسد (مرحله 1 در دستورالعمل استفاده را ببینید). کیت تزریق SIGNIFOR LAR را از انبار یخچال خارج کنید و بگذارید کیت حداقل 30 دقیقه قبل از بازسازی در دمای اتاق بماند، اما از 24 ساعت تجاوز نکنید. 2) پس از افزودن محلول رقیق کننده، ویال را به طور متوسط ​​در جهت افقی به مدت حداقل 30 ثانیه تکان دهید تا سوسپانسیون یکنواخت تشکیل شود (به مرحله 4 در دستورالعمل استفاده مراجعه کنید). موارد زیر در کیت تزریق گنجانده شده است: الف) یک ویال حاوی پودر SIGNIFOR LAR ب) یک سرنگ از پیش پر شده حاوی محلول رقیق کننده برای بازسازی ج) یک آداپتور ویال برای بازسازی محصول دارویی د) یک سوزن تزریق ایمنی (20G x 1.5 اینچ) شکل 1. موارد شامل KNIIGAR فقط باید باشد. بلافاصله قبل از تجویز دوباره ساخته می شود. برای اطمینان از بازسازی مناسب SIGNIFOR LAR قبل از تزریق عضلانی، دستورالعمل های دستورالعمل استفاده را دنبال کنید. SIGNIFOR LAR فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی آموزش دیده تجویز شود. دستورالعمل استفاده مرحله 1 کیت تعلیق تزریقی SIGNIFOR LAR را از انبار یخچال خارج کنید. توجه ویژه داشته باشید: شروع فرآیند بازسازی فقط پس از رسیدن کیت تزریق به دمای اتاق ضروری است. اجازه دهید کیت حداقل 30 دقیقه قبل از شروع بازسازی در دمای اتاق بماند، اما حداکثر 24 ساعت. توجه: در صورت نیاز می توان کیت را دوباره در یخچال قرار داد. مرحله 2 درپوش پلاستیکی را از ویال بردارید و درپوش لاستیکی را با دستمال الکلی تمیز کنید. فیلم درب بسته بندی آداپتور ویال را بردارید، اما آداپتور ویال را از بسته بندی آن خارج نکنید. بسته بندی آداپتور ویال را نگه دارید، آداپتور ویال را در بالای ویال قرار دهید و آن را کاملاً به سمت پایین فشار دهید تا در جای خود بچسبد. هنگامی که آداپتور ویال در جای خود قرار می گیرد، صدای "کلیک" شنیدنی را خواهید شنید. بسته بندی را با حرکت عمودی از روی آداپتور ویال بردارید. مرحله 3 درپوش را از سرنگ پر شده با محلول رقیق کننده بردارید و سرنگ را روی آداپتور ویال پیچ کنید. به آرامی پیستون را تا انتها فشار دهید تا تمام محلول رقیق کننده در ویال منتقل شود. مرحله 4 توجه: پیستون را فشار داده و ویال را به طور متوسط ​​در جهت افقی برای حداقل 30 ثانیه تکان دهید تا پودر کاملاً معلق شود. اگر پودر به طور کامل معلق نشد، تکان دادن متوسط ​​را برای 30 ثانیه دیگر تکرار کنید. مرحله 5 سرنگ و ویال را وارونه کنید، به آرامی پیستون را به عقب بکشید و کل محتویات ویال را به داخل سرنگ بکشید. سرنگ را از آداپتور ویال باز کنید. مرحله 6 سوزن تزریق ایمنی را روی سرنگ پیچ کنید. پوشش محافظ را مستقیماً از روی سوزن بکشید. برای جلوگیری از رسوب و حفظ یک سوسپانسیون یکنواخت، می توانید سرنگ را به آرامی تکان دهید. به آرامی روی سرنگ ضربه بزنید تا حباب های قابل مشاهده از سرنگ خارج شود و آنها را از سرنگ خارج کنید. SIGNIFOR LAR بازسازی شده اکنون برای مدیریت فوری آماده است. مرحله 7 SIGNIFOR LAR فقط باید از طریق تزریق عضلانی و هرگز به صورت داخل وریدی تجویز شود. محل تزریق را با پاک کردن با دستمال الکلی آماده کنید. سوزن را با زاویه 90 درجه نسبت به پوست به طور کامل در ناحیه سرینی چپ یا راست فرو کنید. به آرامی پیستون را به عقب بکشید تا بررسی کنید که هیچ رگ خونی نفوذ نکرده است (اگر به یک رگ خونی نفوذ کرده است، موقعیت را تغییر دهید). به آرامی پیستون را فشار دهید تا سرنگ خالی شود. سوزن را از محل تزریق خارج کرده و محافظ ایمنی را فعال کنید (همانطور که در مرحله 8 نشان داده شده است). مرحله 8 محافظ ایمنی روی سوزن را با استفاده از 1 روش از 2 روش نشان داده شده فعال کنید:

• یا بخش لولایی محافظ ایمنی را روی یک سطح سخت فشار دهید (شکل A)،
• یا با انگشت خود لولا را به جلو فشار دهید (شکل B). یک "کلیک" قابل شنیدن فعال سازی مناسب محافظ ایمنی را تایید می کند. سرنگ را فوراً در ظرف تیز بریزید. هر محصول یا مواد زائد استفاده نشده باید مطابق با الزامات محلی دور ریخته شود. موجود در کیت تزریق: مرحله 1 مرحله 2 فیلم درب بسته بندی آداپتور ویال را بردارید، اما آداپتور ویال را از بسته بندی آن خارج نکنید. بسته بندی را با حرکت عمودی از روی آداپتور ویال بردارید. مرحله 3 به آرامی پیستون را تا انتها فشار دهید تا تمام محلول رقیق کننده در ویال منتقل شود. مرحله 4 مرحله 5 پیچ سرنگ را از آداپتور ویال باز کنید. مرحله 6 پوشش محافظ را مستقیماً از روی سوزن بکشید. مرحله 7 مرحله 8 2.7 دوز فراموش شده اگر یک دوز فراموش شود و بیمار قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی مراجعه کند، ممکن است یک دوز حداکثر تا 14 روز قبل از دوز بعدی تجویز شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپرگلیسمی، دیابت و کتواسیدوز: گاهی اوقات شدید. در طول درمان، سطح گلوکز را مطابق بالینی مناسب کنترل کنید. در ماه‌های بعد از شروع یا قطع درمان با SIGNIFOR LAR و پس از تنظیم دوز SIGNIFOR LAR، سطح گلوکز را بیشتر کنترل کنید. در صورت لزوم از درمان ضد دیابت استفاده کنید. در صورت مشکوک به کتواسیدوز، SIGNIFOR LAR را قطع کرده و بیمار را به سرعت ارزیابی و درمان کنید. (2.1، 5.1) برادی کاردی و طولانی شدن QT: در بیماران در معرض خطر با احتیاط مصرف شود. ECG و الکترولیت ها را قبل از دوز و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. ( 2.1 , 5.2 , 7.1 ) افزایش تست کبد: آزمایشات آنزیم های کبدی را قبل و در طول درمان ارزیابی کنید. ( 2.1 , 5.3 ) سنگ کلیه و عوارض سنگ کلیه: به صورت دوره ای نظارت کنید. در صورت مشکوک شدن به عوارض کوللیتیازیس، آن را قطع کنید. ( 5.4 ) کمبود(های) هورمون هیپوفیز: از نظر بروز به صورت دوره ای نظارت کنید و در صورت نیاز بالینی درمان کنید. (5.5) استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی: استئاتوره با شروع جدید، تغییر رنگ مدفوع، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن ممکن است رخ دهد. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم گزارش شد، نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس را ارزیابی کنید (5.6).

5.1 هیپرگلیسمی، دیابت و کتواسیدوز SIGNIFOR LAR می تواند باعث افزایش سطح گلوکز خون شود که گاهی اوقات شدید است. موارد کتواسیدوز پس از فروش با SIGNIFOR LAR در بیماران با سابقه دیابت و در بیماران بدون سابقه دیابت وجود داشته است. در مطالعه بیمار آکرومگالیک، 5 بیمار بدون درمان دارویی تحت درمان با SIGNIFOR LAR (2 نفر از آنها در ابتدا نرموگلیسمی داشتند) و هیچ یک از گروه مقایسه کننده فعال به دلیل هایپرگلیسمی (محدوده گلوکز خون 359-506 میلی گرم در دسی لیتر) در بیمارستان بستری نشدند. دو بیمار دیگر که مقایسه کننده فعال در کارآزمایی اصلی دریافت کرده بودند و در کارآزمایی گسترش به SIGNIFOR LAR تغییر داده شده بودند، به دلیل افزایش سطح گلوکز در بیمارستان SIGNIFOR LAR بستری شدند. یکی از این بیماران مبتلا به کتواسیدوز دیابتی شد. در مطالعه بیماری کوشینگ، 2 بیمار به دلیل افزایش قند خون در بیمارستان بستری شدند. در مطالعات بالینی برای آکرومگالی و بیماری کوشینگ، SIGNIFOR LAR باعث افزایش بروز دیابت و پیش دیابت شد. اکثر بیماران، از جمله آنهایی که تحمل گلوکز طبیعی، پیش دیابت و دیابت داشتند، در طی 3 ماه اول درمان، سطوح گلوکز را افزایش دادند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه آکرومگالی بدون دارو، شیوع دیابت از 30 درصد در ابتدا به 60 درصد در ماه 12 افزایش یافت. در مطالعه ارزیابی بیماران آکرومگالی که قبلاً با آنالوگ های سوماتواستاتین درمان شده بودند، شیوع دیابت از 71 درصد در ابتدای شروع به 87 درصد در ماه 6 با SIG0٪ به LNIFOR در بیماران تحت درمان افزایش یافت. 84٪ در بیماران تحت درمان با SIGNIFOR LAR 60 میلی گرم. در مطالعه بیماری کوشینگ، شیوع دیابت از 40 درصد در ابتدای شروع به 56 درصد در ماه 12 افزایش یافت. بیمارانی که کنترل قند خون پایه آنها ضعیف است، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به هیپرگلیسمی شدید هستند. قبل از شروع درمان با SIGNIFOR LAR FPG و HbA1c را ارزیابی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در بیماران مبتلا به دیابت قندی کنترل نشده، درمان ضد دیابت را قبل از شروع SIGNIFOR LAR بهینه کنید. برای 3 ماه اول پس از شروع SIGNIFOR LAR و 4 تا 6 هفته اول پس از افزایش دوز، قند خون را به صورت هفتگی کنترل کنید. پس از آن، در صورت لزوم، نظارت را ادامه دهید. بیمارانی که با SIGNIFOR LAR دچار هیپرگلیسمی قابل توجهی می شوند ممکن است نیاز به شروع درمان ضد دیابت یا تنظیم درمان ضد دیابت فعلی خود داشته باشند. درمان بهینه برای مدیریت هیپرگلیسمی ناشی از SIGNIFOR LAR شناخته شده نیست. اگر با وجود درمان پزشکی نمی توان قند خون را کنترل کرد، دوز SIGNIFOR LAR را کاهش دهید یا SIGNIFOR LAR را قطع کنید. در صورت نیاز، FPG و HbA1c را پس از قطع SIGNIFOR LAR ارزیابی کنید. بیمارانی که درمان ضد دیابت دریافت می کنند ممکن است به نظارت مکرر قند خون و تنظیم دوز داروی ضد دیابتی خود برای کاهش خطر هیپوگلیسمی پس از قطع SIGNIFOR LAR نیاز داشته باشند. بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند باید بدون توجه به سابقه دیابت از نظر کتواسیدوز ارزیابی شوند. در برخی موارد گزارش شده از کتواسیدوز پس از بازاریابی در بیمارانی که SIGNIFOR LAR مصرف می کردند، عوامل مستعد کننده برای کتواسیدوز مانند بیماری حاد، عفونت، اختلالات پانکراس (مانند بدخیمی پانکراس یا جراحی پانکراس) و سوء مصرف الکل وجود داشت. در صورت مشکوک به کتواسیدوز، SIGNIFOR LAR را قطع کرده و بیمار را به سرعت ارزیابی و درمان کنید.

5.2 برادی کاردی و طولانی شدن QT برادی کاردی برادی کاردی با استفاده از SIGNIFOR LAR گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری قلبی و/یا عوامل خطر برادی کاردی، مانند سابقه برادی کاردی قابل توجه بالینی، بلوک قلبی با درجه بالا، یا مصرف همزمان داروهای مرتبط با برادی کاردی، باید تحت نظر باشند. تنظیم دوز داروهای شناخته شده برای کاهش ضربان قلب (مانند مسدودکننده های بتا، مسدود کننده های کانال کلسیم) و اصلاح اختلالات الکترولیتی ممکن است هنگام شروع یا در طول درمان SIGNIFOR LAR ضروری باشد. طولانی شدن QT در مطالعات الکتروفیزیولوژی قلب (یعنی مطالعات QT کامل) با پازیروتید از طریق زیر جلدی، طولانی شدن QT در دوزهای درمانی و فوق درمانی رخ داد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، یک فاصله QT تصحیح شده (یعنی QTcF) بیش از 480 میلی ثانیه در 6 بیمار گزارش شد و افزایش QTcF از پایه بیش از 60 میلی ثانیه برای هفت بیمار در SIGNIFOR LAR گزارش شد. هیچ بیمار در SIGNIFOR LAR مقدار QTcF بیش از 500 میلی ثانیه نداشت [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. SIGNIFOR LAR باید با احتیاط در بیمارانی که در معرض خطر قابل توجه افزایش فاصله QT هستند، مانند موارد ذکر شده در زیر استفاده شود: با طولانی شدن مادرزادی QT طولانی همراه با بیماری قلبی کنترل نشده یا قابل توجه از جمله انفارکتوس اخیر میوکارد، نارسایی احتقانی قلب، آنژین ناپایدار یا برادی کاردی بالینی قابل توجه در درمان ضد آریتمی یا سایر موادی که منجر به طولانی شدن QT با هیپوکالمی و/یا هیپومنیزمی می شود. SIGNIFOR LAR. در بیماران در معرض خطر باید از نظر تأثیر بر فاصله QT در زمان حداکثر غلظت دارو (21 روز پس از تزریق) نظارت شود. هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی باید قبل از شروع SIGNIFOR LAR اصلاح شود و باید به طور دوره ای در طول درمان کنترل شود.

5.3 افزایش تست کبد افزایش آنزیم های کبدی با SIGNIFOR LAR مشاهده شده است. در تمام مطالعات فاز 3 آکرومگالی و در تمام دوزها، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیش از 3 برابر حد بالای نرمال (ULN) در 4٪ از بیماران آکرومگالی مشاهده شد و افزایش ALT یا AST بیشتر از 5 برابر ScrogaNIFORly از بیماران مشاهده شد. LAR. در مطالعه فاز 3 بیماری کوشینگ و در تمام دوزها، افزایش ALT یا AST بیشتر از 3 برابر ULN در 14٪ از بیماران مبتلا به کوشینگ و افزایش ALT یا AST بیشتر از 5 برابر ULN در 5٪ از بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ تحت درمان با SIGNIFOR LAR مشاهده شد. ارزیابی عملکرد کبد قبل از درمان با SIGNIFOR LAR و پس از 2 تا 3 هفته اول و سپس به مدت 3 ماه به صورت ماهانه توصیه می شود. پس از آن، عملکرد کبد باید طبق علائم بالینی کنترل شود. بیمارانی که سطح ترانس آمیناز افزایش یافته است، باید تا زمانی که مقادیر به سطح قبل از درمان بازگردد، تحت نظر باشند. درمان با SIGNIFOR LAR در صورت بروز علائم یا علائم حاکی از نارسایی بالینی قابل توجه کبدی باید قطع شود. پس از قطع درمان با SIGNIFOR LAR، بیماران باید تا زمان بهبودی تحت نظر باشند. اگر مشکوک به ناهنجاری های عملکرد کبدی مرتبط با SIGNIFOR LAR باشد، درمان نباید دوباره شروع شود.

5.4 سنگ کلیه و عوارض سنگ کلیه در 33 درصد از بیماران آکرومگالی بدون دارو و 10 درصد از بیماران مبتلا به آکرومگالی با دوز 40 میلی گرمی که با SIGNIFOR LAR تحت درمان قرار گرفته بودند، سنگ سنگ کلیه گزارش شد [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. کللیتیازیس در 33 درصد از بیماران مبتلا به کوشینگ تحت درمان با SIGNIFOR LAR گزارش شد. گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد سنگ کیسه صفرا (سنگ کیسه صفرا) وجود دارد که منجر به عوارضی از جمله کوله سیستیت یا کلانژیت و نیاز به کوله سیستکتومی در بیمارانی که SIGNIFOR LAR مصرف می‌کنند، شده است. بیماران باید به طور دوره ای تحت نظر باشند. در صورت مشکوک شدن به عوارض سنگ کلیه، SIGNIFOR LAR را قطع کرده و به طور مناسب درمان کنید.

5.5 کمبود(های) هورمون هیپوفیز سرکوب هورمون های هیپوفیز قدامی ممکن است در SIGNIFOR LAR رخ دهد. نظارت بر عملکرد هیپوفیز (به عنوان مثال، تیروئید، آدرنال، غدد جنسی) قبل از شروع درمان با SIGNIFOR LAR، و همچنین به طور دوره ای در طول درمان، به عنوان مناسب بالینی، توصیه می شود. در طول درمان، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی آدرنال تحت نظر باشند و در مورد آنها آموزش داده شود. اگر مشکوک به نارسایی آدرنال باشد، باید در هر مراقبت استاندارد با گلوکوکورتیکوئیدهای اگزوژن در دوزهای جایگزین، تأیید و درمان شود.

5.6 استئاتوره و سوء جذب چربی های رژیمی استئاتوره، تغییر رنگ مدفوع و مدفوع شل در بیماران دریافت کننده آنالوگ های سوماتوستاتین، از جمله محصولات پازیروتید، گزارش شده است. آنالوگ های سوماتواستاتین به طور برگشت پذیر ترشح آنزیم های پانکراس و اسیدهای صفراوی را مهار می کنند که ممکن است منجر به سوء جذب چربی های غذایی و علائم بعدی استئاتوره، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن شود. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم در بیمارانی که SIGNIFOR LAR دریافت می کنند گزارش شد، بیماران را از نظر نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس ارزیابی کنید و بر این اساس مدیریت کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در سایر بخش های برچسب ظاهر می شوند عبارتند از: هایپرگلیسمی، دیابت و کتواسیدوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] برادی کاردی و طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] افزایش تست کبد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] کللیتیازیس و عوارض ناشی از کولیتیایس [5.4] کمبود(های) هورمون هیپوفیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] واکنش های نامطلوب دارویی مرتبط با SIGNIFOR LAR که در 20 درصد از بیماران رخ می دهد، اسهال، سنگ کلیه، هیپرگلیسمی و دیابت شیرین بود. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Recordati Rare Diseases Inc. به شماره 1-888-575-8344 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل نباشد. بیماران مبتلا به آکرومگالی که از داروها استفاده نمی کنند داده های شرح داده شده در جدول 1 از یک کارآزمایی کنترل شده فعال در بیماران مبتلا به آکرومگالی به دست آمده است که به درمان دارویی قبلی مراجعه نکرده اند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. داده ها منعکس کننده قرار گرفتن 178 بیمار مبتلا به آکرومگالی با SIGNIFOR LAR به مدت متوسط ​​43 هفته است. در کل جامعه مورد مطالعه 52 درصد زن و میانگین سنی بیماران 45 سال بود. جدول 1 واکنش های جانبی رایج مرتبط با SIGNIFOR LAR را در این مطالعه نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشتند یا در صورت وجود، از ابتدا بدتر شدند و در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با SIGNIFOR LAR رخ داد. جدول 1 - واکنش‌های نامطلوب در بیش از 5 درصد از بیمارانی که در معرض SIGNIFOR LAR در بیماران مبتلا به آکرومگالی غیرمعمول از دارودرمانی قرار گرفته‌اند، رخ می‌دهد. دیابت ملیتوس شامل PT‌های زیر است: دیابت شیرین و دیابت نوع 2. b برادی کاردی سینوسی شامل PT های زیر است: برادی کاردی و برادی کاردی سینوسی. c AE های مربوط به واکنش محل تزریق شامل PT های زیر است: درد محل تزریق، واکنش محل تزریق، هماتوم محل تزریق، خارش محل تزریق، تورم محل تزریق، اریتم محل تزریق. نوع واکنش نامطلوب SIGNIFOR LAR (40-60 میلی‌گرم) % N = 178 مقایسه‌کننده فعال % N = 180 قند خون واکنش‌های نامطلوب مرتبط هیپرگلیسمی 29 8 دیابت شیرین a 26 4 قند خون افزایش یافته 8 2 گلیکوزیله 652 هموگلوبینالاته شده با قند خون افزایش یافته است. عوارض جانبی اسهال 39 45 درد شکم 18 22 تهوع 14 22 اتساع شکم 12 12 استفراغ 8 7 درد شکم فوقانی 6 8 عوارض جانبی مرتبط با کبد صفراوی کللیتیازیس 26 36 عوارض جانبی مربوط به قلب برادی کاردی سینوسی b 10 7 فشار خون بالا 8 7 واکنش های نامطلوب مرتبط با سیستم عصبی سردرد 19 26 سرگیجه Averseeaeaction 10 19 عوارض جانبی مرتبط با عفونت نازوفارنژیت 16 16 آنفولانزا 8 4 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 3 سرفه 5 8 آزمایشگاهی عوارض جانبی مرتبط کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافت 13 12 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 8 4 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 6 4 لیپاز افزایش یافت 6 7 وزن کاهش یافت 5 4 عوارض جانبی عمومی و مربوط به محل تزریق خستگی 10 واکنش عضلانی 7 10 عوارض جانبی مرتبط با بافت آرترالژی 10 12 کمر درد 8 11 درد در اندام 7 4 عوارض جانبی مرتبط با خون کم خونی 6 6 سایر عوارض جانبی قابل توجه که با فراوانی 5% یا کمتر برای SIGNIFOR LAR رخ داده اند عبارتند از: نارسایی آدرنال (3%). تحمل گلوکز مختل (1٪)؛ طولانی شدن QT (4%)؛ آمیلاز خون (2%) افزایش یافت. بیماران مبتلا به آکرومگالی که به طور ناکافی بر روی سایر آنالوگ های سوماتوستاتین کنترل می شوند داده های شرح داده شده در جدول 2 از یک مطالعه کنترل شده فعال در بیماران مبتلا به آکرومگالی به دست آمده است که در ابتدا به اندازه کافی بر روی سایر آنالوگ های سوماتواستاتین کنترل نشده است [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده مواجهه 63 و 62 بیمار به ترتیب با 40 میلی گرم و 60 میلی گرم SIGNIFOR LAR به مدت متوسط ​​24 هفته است. در کل جامعه مورد مطالعه 56% زن و میانگین سنی بیماران 45 سال بود. جدول 2 عوارض جانبی رایج مرتبط با SIGNIFOR LAR را در این مطالعه نشان می دهد. این عوارض جانبی رایج در ابتدا وجود نداشتند، یا در صورت وجود، از ابتدا بدتر شدند و در حداقل 5٪ از بیماران تحت درمان با SIGNIFOR LAR رخ داده است. جدول 2 - واکنش‌های نامطلوب در بیش از 5 درصد از بیمارانی که در معرض SIGNIFOR LAR در بیماران مبتلا به آکرومگالی که قبلاً با سایر آنالوگ‌های سوماتوستاتین درمان شده‌اند، رخ می‌دهد و دیابت شیرین شامل PT‌های زیر است: دیابت شیرین و دیابت نوع 2. عوارض جانبی دارویی SIGNIFOR LAR 40 mg % N = 63 SIGNIFOR LAR 60 mg % N = 62 مقایسه کننده فعال % N = 66 هیپرگلیسمی عوارض جانبی مرتبط هیپرگلیسمی 33 30 14 دیابت شیرین a 21 31 0 9 افزایش قند خون عوارض جانبی مربوط به دستگاه گوارش اسهال 16 19 5 درد شکم 8 8 3 تهوع 3 7 3 عوارض جانبی مرتبط با کبد و صفراوی کللیتیازیس 10 13 14 عوارض جانبی مربوط به قلب بلوک دهلیزی - بطنی درجه اول 6 0 0 عوارض جانبی مرتبط با سیستم عصبی سردرد 14 3 5 سرگیجه 8 2 3 عوارض جانبی مربوط به پوست و بافت زیر جلدی عوارض جانبی آلوپسی عوارض عوارض جانبی 2 7 11 3 عوارض جانبی مرتبط با خون کم خونی 6 3 3 سایر عوارض جانبی قابل توجه که با فراوانی 5 درصد رخ داده است یا کمتر در بازوی SIGNIFOR LAR 40 mg، SIGNIFOR LAR 60 mg به ترتیب، نارسایی آدرنال (2٪ و 0٪) و اختلال تحمل گلوکز (3٪ و 5٪) بود. بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ داده های شرح داده شده در جدول 3 از یک مطالعه بالینی تصادفی شده در 150 بیمار مبتلا به بیماری کوشینگ به دست آمده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده قرار گرفتن 74 و 76 بیمار با SIGNIFOR LAR با دوز اولیه 10 میلی گرم و 30 میلی گرم به ترتیب هر 28 روز یک بار به مدت متوسط ​​68 هفته است. در کل جمعیت مورد مطالعه، 79 درصد بیماران زن و میانگین سنی در بدو ورود به مطالعه 39 سال بود. جدول 3 عوارض جانبی شایعی را نشان می دهد که در ابتدا وجود نداشتند یا در صورت وجود، از ابتدا بدتر شده بودند و در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با SIGNIFOR LAR رخ داده است. جدول 3 - واکنش های نامطلوب در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ و دیابت شیرین در بیش از 5 درصد از بیمارانی که در معرض SIGNIFOR LAR قرار گرفته اند شامل دو عبارت است: دیابت شیرین و دیابت نوع 2. ب درد شکم شامل عبارت شکم درد فوقانی است. c برادی کاردی سینوسی شامل عبارت برادی کاردی است. د خستگی شامل اصطلاح آستنی است. عوارض جانبی کلی % N = 150 عوارض جانبی مرتبط با غدد درون ریز نارسایی آدرنال 7 کورتیزول خون کاهش یافت 5 عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی هیپرگلیسمی 47 دیابت شیرین a 27 هیپوگلیسمی 15 گلوکز خون افزایش یافته هموگلوبین 51C عوارض جانبی مربوط به دستگاه گوارش اسهال 39 تهوع 21 درد شکم ب 23 یبوست 7 شکم اتساع 5 نفخ 5 استفراغ 5 عوارض جانبی مرتبط با کبد صفراوی سنگ کلیه ادم محیطی 14 عوارض جانبی مرتبط با بافت همبند و اسکلتی عضلانی کمر درد 11 آرترالژی 8 درد در اندام 7 درد عضلانی 5 عوارض جانبی مرتبط با متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 10 هیپراوریسمی 7 کلسترول خون بالا 6 عوارض جانبی مرتبط با خون کم خونی 5 سایر عوارض جانبی که با فرکانس کمتر از 4% رخ داده بودند، کاهش اشتها بودند. (3%)، آسپارتات آمینوترانسفراز (3%)، استفراغ (3%)، لیپاز افزایش (3%)، واکنش‌های محل تزریق (2%)، QT ECG طولانی‌تر (1%)، کوله سیستیت (1%)، افزایش آمیلاز (1%) و زمان پروترومبین طولانی‌تر (1%). هیپرگلیسمی میانگین سطوح FPG در بیماران مبتلا به آکرومگالی که در مطالعه دارویی بی‌سابقه [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] در طول بازدیدها در شکل 2 در زیر نشان داده شده است. شکل 2. میانگین گلوکز پلاسما ناشتا (mg/dL) با مراجعه در مطالعه بیماران مبتلا به آکرومگالی بدون درمان دارویی، تعداد بیماران با مقدار گلوکز در نقطه زمانی داده شده در بازوهای مقایسه‌کننده SIGNIFOR LAR/Active به صورت xxx/xxx در محور x نمایش داده می‌شود. افزایش آنزیم لوزالمعده و پانکراتیت افزایش بدون علامت در لیپاز و آلفا آمیلاز در 30% و 20% از بیمارانی که SIGNIFOR LAR دریافت می‌کردند در یک مطالعه ساده دارویی در آکرومگالی و در 1% و 3% از بیمارانی که SIGNIFOR LAR را در مطالعه بیماران آکرومگالی دریافت می‌کردند مشاهده شد. در یک مطالعه بدون دارو، 2 بیمار آکرومگالی دریافت کننده SIGNIFOR LAR دچار پانکراتیت شدند. در مطالعه بیماری کوشینگ، افزایش لیپاز در 4 درصد بیماران مشاهده شد و 1 بیمار به پانکراتیت مبتلا شد. پانکراتیت یک واکنش نامطلوب بالقوه مرتبط با استفاده از SIGNIFOR LAR به دلیل ارتباط بین سنگ کلیه و پانکراتیت حاد است. شکل 2. میانگین گلوکز پلاسمای ناشتا (mg/dL) با مراجعه در مطالعه بیماران مبتلا به آکرومگالی بدون درمان دارویی* 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید SIGNIFOR LAR شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کله لیتیازیس منجر به عوارضی از جمله کوله سیستیت و کلانژیت می شود که گاهی اوقات نیاز به کوله سیستکتومی دارد.

زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال حاملگی ناخواسته توصیه کنید (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با SIGNIFOR LAR در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات رشد جنینی و جنینی در خرگوش، یافته‌هایی که نشان‌دهنده تأخیر رشدی است با تجویز زیر جلدی پاسیروتید در طول اندام‌زایی در دوزهای کمتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در بالاترین دوز توصیه شده مشاهده شد. سمیت مادری در این دوز مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌های صحرایی که 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، و 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز به صورت زیر جلدی در سراسر اندام‌زایی داده شدند، سمیت مادری در تمام دوزها، از جمله پایین‌ترین دوز آزمایش‌شده که 12 برابر بیشتر از آن در سطح حداکثر دوز بر اساس ناحیه AUC، مواجهه داشت، مشاهده شد. افزایش بروز تحلیل‌های اولیه/کلی و بد چرخشی اندام‌ها در موش‌ها با دوز mg/kg/day 10 مشاهده شد. در 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) 42179 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود که تقریباً 106 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در بالاترین دوز توصیه شده 60 میلی گرم SIGNIFOR LAR به صورت تزریق عضلانی هر 4 هفته یکبار است. در مطالعات رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌هایی که 0.05 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، و 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز به‌صورت زیر جلدی از طریق اندام‌زایی داده شد، سمیت مادری در 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، در مواجهه سیستمیک مادر (AUC) تقریباً 1906 برابر حداکثر 5 نانوگرم در ساعت، سمیت مادری مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض افزایش بروز فالانکس جلویی استخوانی نشده، که نشان‌دهنده عقب ماندگی رشد است، در خرگوش‌ها با دوز 05/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، با مواجهه سیستمیک مادر کمتر از مواجهه سیستمیک در انسان در بالاترین دوز توصیه‌شده، مشاهده شد. در مطالعات رشدی قبل و بعد از زایمان در موش‌ها که دوزهای زیر جلدی mg/kg/day 2، mg/kg/day 5 و mg/kg/day 10 در طول بارداری از طریق شیردهی و از شیر گرفتن دریافت کردند، سمیت مادری در تمام دوزها از جمله کمترین دوز (9 برابر بیشتر از حداکثر سطح درمانی بر اساس دوز درمانی) مشاهده شد. تأخیر در رشد فیزیولوژیکی، که به مهار GH نسبت داده می‌شود، با دوز mg/kg/day 2 در طول یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش‌ها مشاهده شد. پس از از شیر گرفتن، افزایش وزن بدن در موش‌های صحرایی (نسل F1) در معرض پازیروتید با گروه شاهد قابل مقایسه بود که برگشت‌پذیری این تاخیر رشد را نشان می‌دهد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود SIGNIFOR LAR در شیر انسان، اثرات دارو بر روی نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. مطالعات نشان می دهد که پازیروتید به صورت زیر جلدی به شیر موش های شیرده منتقل می شود. با این حال، به دلیل تفاوت‌های گونه‌های خاص در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های حیوانی ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو را در شیر انسان پیش‌بینی نکنند (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SIGNIFOR LAR و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از SIGNIFOR LAR یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها داده‌های موجود در حیوانات، دفع پازیروتید در شیر را نشان می‌دهد. پس از یک دوز زیر جلدی 1 mg/kg [14C]-pasireotide به موش‌های شیرده، انتقال رادیواکتیویته به شیر مشاهده شد. نسبت مواجهه با شیر: پلاسما (M/P) کل رادیواکتیویته 0.28 بر اساس مقادیر AUC 0-∞ بود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد پتانسیل بارداری ناخواسته با زنان پیش از یائسگی بحث کنید زیرا مزایای درمانی کاهش سطح GH و عادی سازی IGF-1 در زنان آکرومگالیک تحت درمان با پازیروتید ممکن است منجر به بهبود باروری شود. به طور مشابه، مزایای درمانی کاهش یا عادی سازی سطح سرمی کورتیزول در بیماران زن مبتلا به بیماری کوشینگ تحت درمان با پازیروتید نیز ممکن است منجر به بهبود باروری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SIGNIFOR LAR در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی SIGNIFOR LAR شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 اختلال کبدی تنظیم دوز در بیماران با اختلال عملکرد کبدی خفیف (Child-Pugh A) لازم نیست، اما برای بیماران با اختلال عملکرد کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) لازم است. ایمنی و کارایی SIGNIFOR LAR در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) ثابت نشده است. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) هیچ توصیه دوزی نمی توان ارائه داد [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی مطالعات بالینی SIGNIFOR LAR در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. بر اساس مطالعات با پازیروتید که به صورت زیر جلدی داده می شود، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل SIGNIFOR LAR یک سیکلوهگزاپپتید تزریقی، آنالوگ سوماتوستاتین است. پاسیروتید فعالیت دارویی خود را از طریق اتصال به گیرنده های سوماتوستاتین (SSTR) اعمال می کند. 5 زیر گروه گیرنده سوماتوستاتین انسانی شناخته شده است: SSTR 1، 2، 3، 4، و 5. این زیرگروه های گیرنده در بافت های مختلف تحت شرایط فیزیولوژیکی طبیعی بیان می شوند. آنالوگ های سوماتواستاتین با قدرت های مختلف به SSTR ها متصل می شوند. پاسیروتید با میل ترکیبی بالا به 4 مورد از 5 SSTR متصل می شود (جدول 4 را ببینید). جدول 4 - شباهت های اتصال سوماتوستاتین (SRIF-14) و پاسیروتید به پنج زیرگروه SSTR انسانی (SSTR 1-5) نتایج میانگین + SEM مقادیر IC 50 بیان شده به صورت nmol/l (nM) هستند. ترکیب SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5 سوماتواستاتین (SRIF-14) 0.93 ± 0.12 0.15 ± 0.02 0.56 ± 0.17 1.5 ± 0.4 0.29 ± 0.04 0.0 ± 0.1 0.1 ± 0.04 پاسیریوتید 1.5 ± 0.3 > 100 0.01 ± 0.16 12.2 فارماکودینامیک گیرنده های سوماتوستاتین در بسیاری از بافت ها از جمله تومورهای عصبی غدد درون ریز (مانند هورمون رشد یا آدنوم هیپوفیز ترشح کننده هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک) بیان می شوند. آکرومگالی پاسیروتید به گیرنده های زیرگروه SSTR2 و SSTR5 متصل می شود که ممکن است برای مهار ترشح GH مرتبط باشد. مطالعات in vivo نشان می دهد که SIGNIFOR LAR سطوح GH و IGF-1 را در بیماران مبتلا به آکرومگالی کاهش می دهد. بیماری کوشینگ سلول های تومور کورتیکوتروف از بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ اغلب SSTR5 را بیش از حد بیان می کنند در حالی که سایر زیرگروه های گیرنده اغلب بیان نمی شوند یا در سطوح پایین تر بیان می شوند. پاسیروتید به SSTR ها متصل و فعال می شود و در نتیجه ترشح ACTH را مهار می کند که منجر به کاهش ترشح کورتیزول می شود. الکتروفیزیولوژی قلب فاصله QT (QTcI) تصحیح شده فردی در یک مطالعه تصادفی، کور و متقاطع در افراد سالم که به ترتیب دوزهای زیر جلدی پازیروتید 0.6 میلی گرم و 1.95 میلی گرم دو بار در روز را بررسی می کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. حداکثر میانگین (95% محدود به اطمینان بالا) تغییر QTcI کسر شده با دارونما نسبت به پایه به ترتیب 12.7 (14.7) ms و 16.6 (18.6) ms بود. هر دو دوز پازیروتید ضربان قلب را کاهش دادند، با حداکثر میانگین (95٪ محدود به اطمینان کمتر) تغییر کاهش یافته با دارونما از پایه 10.9- (11.9-) ضربان در دقیقه (bpm) مشاهده شده در 1.5 ساعت برای پاسیروتید 0.6 میلی گرم دو بار در روز، و 15.2 - (15.9 میلی گرم دو بار در ساعت 16.5 bpm) مشاهده شد. روزانه حداکثر غلظت پازیروتید پیش‌بینی‌شده (25.8 نانوگرم در میلی‌لیتر) به دنبال دوز 60 میلی‌گرمی SIGNIFOR LAR در بیماران آکرومگالی مشابه حداکثر غلظت مشاهده‌شده (24.3 میلی‌گرم در میلی‌لیتر) زیر جلدی SIGNIFOR 0.6 میلی‌گرم دو بار در روز و کمتر از حداکثر غلظت مشاهده‌شده (80.6 میلی‌گرم SNIFOR زیر برش) 9. دوز روزانه حداکثر غلظت پازیروتید پیش بینی شده برای دوز 40 میلی گرمی SIGNIFOR LAR در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ 14 نانوگرم در میلی لیتر است.

12.3 فارماکوکینتیک پاسیروتید برای استفاده عضلانی به صورت میکروسفرهایی برای آزادسازی طولانی اثر فرموله شده است. پس از یک بار تزریق، غلظت پاسیرووتید پلاسما در روز تزریق، انتشار اولیه انفجاری را نشان می‌دهد، به دنبال آن از روز 2 تا روز 7 کاهش می‌یابد، سپس یک افزایش آهسته به حداکثر غلظت در حدود روز 21، و یک فاز کاهشی آهسته در طی هفته‌های بعد، همزمان با فاز تخریب نهایی ماتریس پلیمری شکل دوز. جذب و توزیع هیچ مطالعه ای برای ارزیابی فراهمی زیستی مطلق پازیروتید در انسان انجام نشده است. بعید است که اثر غذا رخ دهد زیرا SIGNIFOR LAR از طریق راه تزریقی تجویز می شود. در داوطلبان سالم، پازیروتید تجویز شده به عنوان SIGNIFOR LAR به طور گسترده با حجم ظاهری توزیع زیاد (V z /F> 100 لیتر) توزیع می شود. توزیع بین خون و پلاسما مستقل از غلظت است و نشان می دهد که پازیروتید عمدتاً در پلاسما (91٪) قرار دارد. اتصال به پروتئین پلاسما متوسط ​​(88%) و مستقل از غلظت است. پاسیروتید دارای نفوذپذیری غیرفعال کم است و احتمالاً سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) است، اما انتظار می رود تأثیر P-gp بر ADME (جذب، توزیع، متابولیسم، دفع) پازیروتید کم باشد. در آزمایش بالینی در داوطلبان سالم، مهار P-gp بر میزان یا میزان در دسترس بودن پازیروتید تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در سطوح دوز درمانی، انتظار نمی رود که پازیروتید سوبسترای BCRP (پروتئین مقاوم به سرطان پستان)، OCT1 (انتقال دهنده کاتیون آلی 1) یا OATP (پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی) 1B1، 1B3، یا 2B1 باشد. متابولیسم حذف و دفع پسیرئوتید نشان داده شد که از نظر متابولیکی در میکروزوم های کبد و کلیه انسان بسیار پایدار است. در داوطلبان سالم، پازیروتید به شکل بدون تغییر شکل غالب موجود در پلاسما، ادرار و مدفوع است. سوماتروپین ممکن است آنزیم های CYP450 را افزایش دهد و بنابراین، سرکوب ترشح GH توسط آنالوگ های سوماتوستاتین از جمله پازیروتید ممکن است کلیرانس متابولیکی ترکیبات متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP450 را کاهش دهد. پاسیروتید عمدتاً از طریق کلیرانس کبدی (دفع صفراوی) با سهم کمی از راه کلیوی دفع می شود. در یک مطالعه ADME انسانی با SIGNIFOR زیر جلدی با دوز واحد 0.6 میلی‌گرم، 6.63 ± 55.9 درصد از دوز رادیواکتیویته در 10 روز اول پس از دوز بازیابی شد که شامل 8.16 ± 48.3 درصد رادیواکتیویته در مدفوع و 7.63 ± 2.03 درصد در ادرار بود. پاکسازی ظاهری (CL/F) SIGNIFOR LAR در داوطلبان سالم به طور متوسط ​​4.5-8.5 لیتر در ساعت است. حالت پایدار Pharmacokinetics PK حالت پایدار برای SIGNIFOR LAR پس از 3 دوز ماهانه حاصل می شود. به دنبال دوزهای عضلانی متعدد هر 4 هفته (هر 28 روز)، SIGNIFOR LAR قرار گرفتن در معرض PK تقریباً متناسب با دوز را نشان می‌دهد (تقویه حالت پایدار). Ctrough، ss) در محدوده دوز 10 تا 60 میلی گرم هر 4 هفته. آنالیزهای PK جمعیت های ویژه SIGNIFOR LAR نشان می دهد که نژاد، جنسیت و وزن بدن تأثیر بالینی مرتبطی بر سطوح پاسیروتید در گردش ندارند. هیچ تنظیم دوز برای جمعیت شناسی مورد نیاز نیست. بیماران اطفال هیچ مطالعه ای بر روی بیماران اطفال انجام نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. سن بیماران سالمند متغیر کمکی قابل توجهی در تجزیه و تحلیل PK جمعیت نیست. بنابراین انتظار نمی‌رود که سن تأثیر قابل‌توجهی بر سطوح پاسیروتید در گردش داشته باشد. داده های اثربخشی و ایمنی در بیماران بالای 65 سال محدود است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی در یک مطالعه بالینی با یک دوز زیر جلدی 600 میکروگرم پازیروتید در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (Child-Pugh A، B و C)، افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (Child-Pugh B و C) مواجهه به طور قابل توجهی بالاتر از افراد با عملکرد کبدی نرمال نشان دادند. در مقایسه با گروه کنترل، AUC inf 12%، 56% و 42% افزایش یافت. و Cmax در گروه‌های نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 3، 46 و 33 درصد افزایش یافت [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6)، دوز و تجویز (2.5) مراجعه کنید]. نارسایی کلیه مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. با این حال، کلیرانس کلیوی سهم ناچیزی در حذف پازیروتید در انسان دارد. عملکرد کلیه (کلیرانس کراتینین و نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده) یک متغیر کمکی در تجزیه و تحلیل PK جمعیت نیست. بنابراین، انتظار نمی رود که عملکرد کلیه به طور قابل توجهی بر سطوح گردشی پاسیروتید تأثیر بگذارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].