پاسیروتید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپوکورتیزولیسم: کاهش سطح کورتیزول در گردش ممکن است رخ دهد که منجر به هیپوکورتیزولیسم بیوشیمیایی و/یا بالینی شود. کاهش یا قطع دوز SIGNIFOR و/یا افزودن یک گلوکوکورتیکوئید کوتاه مدت با دوز پایین ممکن است ضروری باشد (5.1) هیپرگلیسمی و دیابت (با شروع رخ می دهد): نظارت فشرده بر گلوکز توصیه می شود و ممکن است نیاز به شروع یا تنظیم درمان ضد دیابت در هر مراقبت استاندارد داشته باشد (5.2). آزمایش ECG قبل از دوز و در درمان (5.3، 7.1) افزایش تست کبد: آزمایشات کبدی را قبل و در طول درمان ارزیابی کنید. در صورت مشکوک شدن به عوارض سنگ کلیه، قطع شود (5.5) استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی: استئاتوره با شروع جدید، تغییر رنگ مدفوع، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن ممکن است رخ دهد. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم گزارش شد، نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس را ارزیابی کنید (5.7).

5.1 هیپوکورتیزولیسم درمان با SIGNIFOR منجر به سرکوب ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) در بیماری کوشینگ می شود. سرکوب ACTH ممکن است منجر به کاهش سطح کورتیزول در گردش خون و هیپوکورتیزولیسم بالقوه شود. علائم و نشانه های مرتبط با هیپوکورتیزولیسم (مانند ضعف، خستگی، بی اشتهایی، حالت تهوع، استفراغ، افت فشار خون، هیپوناترمی یا هیپوگلیسمی) را تحت نظر داشته باشید و به بیماران آموزش دهید. در صورت بروز هیپوکورتیزولیسم، کاهش موقت دوز یا قطع درمان با SIGNIFOR و همچنین درمان جایگزینی موقت گلوکوکورتیکوئید اگزوژن را در نظر بگیرید.

5.2 هیپرگلیسمی و دیابت افزایش گلوکز خون در داوطلبان سالم و بیماران تحت درمان با SIGNIFOR مشاهده شده است. در مطالعه بالینی [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، بیماران به پیش دیابت و دیابت مبتلا شدند. تقریباً همه بیماران شرکت‌کننده در این مطالعه، از جمله آن‌هایی که وضعیت گلوکز طبیعی در ابتدا، پیش دیابت و دیابت داشتند، در دو هفته اول درمان، گلیسمی بدتر شدند. بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ با کنترل ضعیف قند خون (HbA1c > 8٪) ممکن است در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به هیپرگلیسمی شدید و عوارض مرتبط با آن، مانند کتواسیدوز باشند. قبل از شروع درمان با SIGNIFOR وضعیت گلیسمی بیمار را ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به دیابت قندی کنترل نشده، درمان ضد دیابت را قبل از شروع SIGNIFOR بهینه کنید. نظارت بر قند خون باید هر هفته برای دو تا سه ماه اول و پس از آن به صورت دوره ای و همچنین در دو تا چهار هفته اول پس از افزایش دوز انجام شود. اگر هیپرگلیسمی ایجاد شد، درمان ضد دیابت را بر اساس استاندارد مراقبت شروع کنید یا تنظیم کنید. اگر هیپرگلیسمی کنترل نشده علیرغم درمان مناسب ادامه یافت، دوز را کاهش دهید یا SIGNIFOR را قطع کنید و نظارت بر قند خون را مطابق با عملکرد بالینی انجام دهید. بیمارانی که درمان ضد دیابت را در نتیجه SIGNIFOR شروع کرده اند، پس از قطع SIGNIFOR نیاز به نظارت دقیق تری دارند، به خصوص اگر درمان ضد دیابت خطر ایجاد هیپوگلیسمی را داشته باشد.

5.3 برادی کاردی و طولانی شدن QT برادی کاردی برادی کاردی با استفاده از SIGNIFOR گزارش شده است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری قلبی و/یا عوامل خطر برادی کاردی، مانند سابقه برادی کاردی قابل توجه بالینی، بلوک قلبی با درجه بالا، یا مصرف همزمان داروهای مرتبط با برادی کاردی، باید به دقت تحت نظر باشند. ممکن است تنظیم دوز مسدودکننده های بتا، مسدود کننده های کانال کلسیم یا اصلاح اختلالات الکترولیتی ضروری باشد. طولانی شدن QT SIGNIFOR با طولانی شدن QT مرتبط است. در دو مطالعه کامل QT با SIGNIFOR، طولانی شدن QT در دوزهای درمانی و فوق درمانی رخ داد. SIGNIFOR باید با احتیاط در بیمارانی که در معرض خطر قابل توجه افزایش QTc هستند، مانند موارد: با طولانی مدت مادرزادی QT استفاده شود. با بیماری قلبی کنترل نشده یا قابل توجه، از جمله انفارکتوس اخیر میوکارد، نارسایی احتقانی قلب، آنژین ناپایدار، یا برادی کاردی بالینی قابل توجه. در درمان ضد آریتمی یا سایر موادی که منجر به طولانی شدن QT می شوند. با هیپوکالمی و/یا هیپومنیزیمی. قبل از شروع درمان با SIGNIFOR، ECG پایه توصیه می شود و نظارت برای تأثیر بر فاصله QTc توصیه می شود. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی باید قبل از تجویز SIGNIFOR اصلاح شوند و باید به طور دوره ای در طول درمان کنترل شوند.

5.4 افزایش تست کبد در کارآزمایی فاز III، 5٪ از بیماران سطح آلانین آمینوترانسفراز (ALT) یا آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) داشتند. در کل برنامه توسعه بالینی SIGNIFOR، 4 مورد افزایش همزمان ALT بیشتر از 3 x ULN و بیلی روبین بیشتر از 2 x ULN وجود داشت: یک بیمار مبتلا به بیماری کوشینگ و 3 داوطلب سالم [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. در این موارد، افزایش بیلی روبین تام یا همزمان یا قبل از افزایش ترانس آمیناز مشاهده شد. مانیتورینگ آزمایشات کبدی باید پس از 1 تا 2 هفته از درمان، سپس به مدت 3 ماه به صورت ماهانه و پس از آن هر 6 ماه یکبار انجام شود. اگر ALT در ابتدا طبیعی است و افزایش ALT 3-5 برابر ULN در طول درمان مشاهده شد، آزمایش را در عرض یک هفته یا در عرض 48 ساعت اگر بیش از 5 برابر ULN بود تکرار کنید. اگر ALT در ابتدا غیرطبیعی بود و افزایش ALT 3 تا 5 برابر مقادیر پایه در درمان مشاهده شد، آزمایش را در عرض یک هفته یا در صورت تجاوز از 5 برابر ULN زودتر تکرار کنید. آزمایشات باید در آزمایشگاهی انجام شود که بتواند نتایج همان روز را ارائه دهد. اگر مقادیر تأیید شد یا افزایش یافت، درمان SIGNIFOR را قطع کنید و علت احتمالی یافته‌ها را بررسی کنید، که ممکن است مرتبط با SIGNIFOR باشد یا نباشد. اندازه‌گیری‌های متوالی ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام باید به‌صورت هفتگی یا بیشتر انجام شود، اگر هر یک از مقادیر بیش از 5 برابر مقدار پایه در خطوط پایه غیر طبیعی یا 5 برابر ULN در مورد خطوط پایه طبیعی باشد. اگر رفع ناهنجاری ها به حالت طبیعی یا نزدیک به نرمال رخ داد، از سرگیری درمان با SIGNIFOR ممکن است با احتیاط، با مشاهده دقیق، و تنها در صورتی که علت احتمالی دیگری پیدا شده باشد، انجام شود.

5.5 سنگ کلیه و عوارض سنگ کلیه در مطالعات بالینی با SIGNIFOR اغلب گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. گزارش‌های پس از بازاریابی از سنگ‌های صفراوی (سنگ کیسه صفرا) وجود دارد که منجر به عوارضی از جمله کوله سیستیت یا کلانژیت و نیاز به کوله سیستکتومی در بیمارانی که SIGNIFOR مصرف می‌کنند، شده است. معاینه اولتراسونیک کیسه صفرا قبل و به طور دوره ای در طول درمان با SIGNIFOR توصیه می شود. در صورت مشکوک شدن به عوارض سنگ کلیه، SIGNIFOR را قطع کرده و به طور مناسب درمان کنید.

5.6 نظارت بر کمبود هورمون های هیپوفیز از آنجایی که فعالیت فارماکولوژیک SIGNIFOR شبیه سوماتوستاتین است، مهار هورمون های هیپوفیز، به غیر از ACTH، ممکن است رخ دهد. نظارت بر عملکرد هیپوفیز [به عنوان مثال، هارمون محرک تیروئید (TSH)/T4 آزاد، GH/IGF-1] باید قبل از شروع درمان با SIGNIFOR انجام شود و به طور دوره ای در طول درمان باید از نظر بالینی مناسب در نظر گرفته شود. بیمارانی که تحت عمل جراحی ترانس اسفنوئیدال و تابش هیپوفیز قرار گرفته اند، به ویژه در معرض خطر افزایش کمبود هورمون های هیپوفیز هستند.

5.7 استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی استئاتوره، تغییر رنگ مدفوع و مدفوع شل در بیماران دریافت کننده آنالوگ های سوماتوستاتین، از جمله محصولات پاسیروتید، گزارش شده است. آنالوگ های سوماتواستاتین به طور برگشت پذیر ترشح آنزیم های پانکراس و اسیدهای صفراوی را مهار می کنند که ممکن است منجر به سوء جذب چربی های غذایی و علائم بعدی استئاتوره، مدفوع شل، نفخ شکم و کاهش وزن شود. اگر وقوع جدید یا بدتر شدن این علائم در بیمارانی که SIGNIFOR دریافت می کنند گزارش شد، بیماران را از نظر نارسایی بالقوه برون ریز پانکراس ارزیابی کنید و بر این اساس مدیریت کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در سایر بخش های برچسب ظاهر می شوند عبارتند از: هیپوکورتیزولیسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] هیپرگلیسمی و دیابت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] برادی کاردی و طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] افزایش تست کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] و عوارض جانبی کولیت (5.4). [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] کمبود هورمون هیپوفیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] استئاتوره و سوء جذب چربی های غذایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی که در 20 درصد از بیماران رخ می دهد اسهال، تهوع، قند خون بالا، سنگ کلیه، سردرد، درد شکمی، خستگی، گزارش EDSE EDUS PE واکنش ها، با Recordati Rare Diseases با شماره 1-888-575-8344 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل نباشد. در مجموع 162 بیمار مبتلا به بیماری کوشینگ در مطالعه فاز III در معرض SIGNIFOR قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در ابتدای ورود به مطالعه، بیماران برای دریافت دوزهای 0.6 میلی گرم یا 0.9 میلی گرم SIGNIFOR به صورت زیر جلدی تصادفی شدند. میانگین سنی بیماران حدوداً 40 سال با غالب بیماران زن (78%) بود. اکثر بیماران بیماری کوشینگ مداوم یا عودکننده داشتند (83%) و تعداد کمی از بیماران (≤ 5%) در هر دو گروه درمان، تابش قبلی هیپوفیز را دریافت کرده بودند. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض درمان 10.4 ماه (0.03-37.8) بود که 68٪ از بیماران حداقل 6 ماه در معرض قرار گرفتند. در کارآزمایی فاز III، عوارض جانبی در 98 درصد بیماران گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی (فرکانس ≥ 20 درصد در هر دو گروه) اسهال، تهوع، هیپرگلیسمی، سنگ کلیه، سردرد، درد شکم، خستگی و دیابت بود. در طول مطالعه هیچ مرگ و میر وجود نداشت. عوارض جانبی جدی در 25 درصد بیماران گزارش شده است. عوارض جانبی منجر به قطع مطالعه در 17 درصد از بیماران گزارش شد. عوارض جانبی با فراوانی کلی بالاتر از 5% در جدول 1 بر اساس گروه دوز تصادفی و به طور کلی ارائه شده است. واکنش های نامطلوب بر اساس فراوانی رتبه بندی می شوند که در ابتدا شایع ترین واکنش ها ذکر شده است. جدول 1 - عوارض جانبی [n (%)] با فراوانی کلی بیش از 5% در گروه دوز ترکیبی در مطالعه فاز III در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ SIGNIFOR 0.6 میلی گرم دو بار در روز N = 82 SIGNIFOR 0.9 میلی گرم دو بار در روز N = 80 N = 80 Diar کلی 48 = 1 (58) 94 (58) تهوع 38 (46) 46 (58) 84 (52) هیپرگلیسمی 31 (38) 34 (43) 65 (40) سنگ کلیه 25 (30) 24 (30) 49 (30) سردرد 23 (28) 23 (29) 46 (28) درد شکم 19 (23) 20 (25) 39 (24) خستگی 12 (15) 19(24) 31 (19) دیابت شیرین 13 (16) 16 (20) 29 (18-18) 29 (18) واکنش 28 (17) نازوفارنژیت 10 (12) 11 (14) 21 (13) آلوپسی 10 (12) 10 (13) 20 (12) استنی 13 (16) 5 (6) 18 (11) هموگلوبین گلیکوزیله ، هموگلوبین گلیکوزیله 18 (1) (1) افزایش یافته 180 انین (1) آمینوترانسفراز 11 (13) 6 (8) 17 (10) افزایش یافت گاما گلوتامیل ترانسفراز 10 (12) 7 (9) 17 (10) ادم محیطی 9 (11) 8 (10) 17 (10) درد بالای شکم 10 (12) 6 (8) 16 (10) کاهش اشتها 7 (9) هیپرکلول 7 (1) 17 (16) هیپرکلول (17) (9) 9 (11) 16 (10) فشار خون بالا 8 (10) 8 (10) 16 (10) سرگیجه 8 (10) 7 (9) 15 (9) هیپوگلیسمی 12 (15) 3 (4) 15 (9) دیابت نوع 2 10 (9) 10 (6) 12 (11) 14 (9) آنفولانزا 9 (11) 5 (6) 14 (9) بی خوابی 3 (4) 11 (14) 14 (9) میالژی 10 (12) 4 (5) 14 (9) آرترالژی 5 (6) 8 (10) 13 (8) خارش 7 (9) (7) 1 5 (6) 12 (7) یبوست 7 (9) 4 (5) 11 (7) فشار خون پایین 5 (6) 6 (8) 11 (7) استفراغ 3 (4) 8 (10) 11 (7) کمردرد 4 (5) 6 (8) 10 (6) خشکی پوست 5 (6) الکتریک 5 (6) طولانی مدت 5 (6) 5 (6) 10 (6) هیپوکالمی 6 (7) 4 (5) 10 (6) درد در اندام 6 (7) 4 (5) 10 (6) برادی کاردی سینوسی 8 (10) 2 (3) 10 (6) سرگیجه 4 (5) 6 (8) 10 (6) اتساع شکم 4 (5) 9 (5) نارسایی آدرنال (5) (6) 9 (6) آسپارتات آمینوترانسفراز 6 (7) 3 (4) 9 (6) افزایش قند خون 6 (7) 3 (4) 9 (6) سایر واکنش های نامطلوب قابل توجه که با فرکانس کمتر از 5 درصد رخ داده اند عبارتند از: کم خونی (4%)، آمیلاز خون (2%) افزایش و زمان پروترومبین طولانی شد (2%). اختلالات گوارشی اختلالات گوارشی، عمدتاً اسهال، تهوع، درد شکم و استفراغ اغلب در کارآزمایی فاز III گزارش شده است (جدول 1 را ببینید). این رویدادها عمدتاً در ماه اول درمان با SIGNIFOR شروع شد و نیازی به مداخله نداشت. هیپرگلیسمی و دیابت شرایط مرتبط با هیپرگلیسمی اغلب در کارآزمایی فاز III گزارش شده است. برای همه بیماران، این عبارات شامل: هیپرگلیسمی (40%)، دیابت شیرین (18%)، افزایش HbA1c (11%)، دیابت نوع 2 (9%) بود. به طور کلی، افزایش FPG و HbA1c بلافاصله پس از شروع SIGNIFOR مشاهده شد و در طول دوره درمان ادامه یافت. در گروه SIGNIFOR 0.6 میلی گرم، میانگین سطوح FPG از 98.6 میلی گرم در دسی لیتر در ابتدا به 125.1 میلی گرم در دسی لیتر در ماه 6 افزایش یافت. در گروه SIGNIFOR 0.9 میلی گرم، میانگین سطوح FPG ناشتا از 97.0 میلی گرم در دسی لیتر در شروع به 128.0 میلی گرم در دسی لیتر در گروه SIG0.0 میلی گرم در دسی لیتر در ماه SIG0 افزایش یافت. HbA1c از 5.8% در ابتدا به 7.2% در ماه 6 افزایش یافت. در گروه SIGNIFOR 0.9 میلی گرم، HbA1c از 5.8٪ در ابتدا به 7.3٪ در ماه 6 افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در بازدیدهای پیگیری یک ماهه، به دنبال قطع SIGNIFOR، میانگین سطوح FPG و HbA1c کاهش یافت اما بالاتر از مقادیر پایه باقی ماند. داده های پیگیری طولانی مدت در دسترس نیست. تست های کبدی بالا در کارآزمایی فاز III، میانگین افزایش گذرا در مقادیر آمینوترانسفراز در بیماران تحت درمان با SIGNIFOR وجود داشت. مقادیر میانگین تا ماه 4 درمان به سطح پایه بازگشت. این افزایش با علائم بالینی بیماری کبدی مرتبط نبود. در برنامه توسعه بالینی SIGNIFOR، 4 بیمار با افزایش همزمان ALT بیش از 3 x ULN و بیلی روبین بیش از 2 x ULN وجود داشت: یک بیمار مبتلا به بیماری کوشینگ و 3 داوطلب سالم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در هر 4 مورد، افزایش در 10 روز اول درمان مشخص شد. در تمام این موارد، افزایش بیلی روبین تام یا همزمان یا قبل از افزایش ترانس آمیناز مشاهده شد. بیمار مبتلا به بیماری کوشینگ دچار زردی شد. هر 4 مورد ناهنجاری های آزمایشگاهی را با قطع SIGNIFOR برطرف کردند. هیپوکورتیزولیسم مواردی از هیپوکورتیزولیسم در مطالعه فاز III در بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ گزارش شد [به واکنش های نامطلوب (6)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اکثر موارد با کاهش دوز SIGNIFOR و/یا افزودن درمان کوتاه مدت با گلوکوکورتیکوئید با دوز پایین قابل کنترل بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش‌های محل تزریق واکنش‌های محل تزریق در 17 درصد از بیمارانی که در کارآزمایی فاز III بیماری کوشینگ ثبت‌نام کرده بودند، گزارش شد. وقایع اغلب به صورت درد موضعی، اریتم، هماتوم، خونریزی و خارش گزارش شد. این رویدادها خود به خود برطرف شدند و نیازی به مداخله نداشتند. عملکرد تیروئید کم کاری تیروئید، با استفاده از SIGNIFOR، برای هفت بیمار شرکت کننده در مطالعه فاز III بیماری کوشینگ گزارش شد. هر هفت بیمار با TSH نزدیک یا کمتر از حد پایین در ورود به مطالعه، که از ایجاد رابطه قطعی بین عارضه جانبی و استفاده از SIGNIFOR جلوگیری می‌کند، مراجعه کردند. سایر یافته های غیرطبیعی آزمایشگاهی افزایش بدون علامت و برگشت پذیر در لیپاز و آمیلاز در بیمارانی که SIGNIFOR در مطالعات بالینی دریافت کردند مشاهده شد. پانکراتیت یک واکنش نامطلوب بالقوه مرتبط با استفاده از آنالوگ های سوماتوستاتین به دلیل ارتباط بین سنگ کلیه و پانکراتیت حاد است. برای سطوح هموگلوبین، میانگین کاهشی که در محدوده طبیعی باقی مانده بود مشاهده شد. همچنین افزایش پس از شروع مطالعه در زمان پروترومبین (PT) و زمان ترومبوپلاستین جزئی (PTT) به ترتیب در 33% و 47% بیماران مشاهده شد. ارتفاع PT و PTT حداقل بود. این یافته های آزمایشگاهی اهمیت بالینی نامشخصی دارند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید SIGNIFOR شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کله لیتیازیس منجر به عوارضی از جمله کوله سیستیت و کلانژیت می شود که گاهی اوقات نیاز به کوله سیستکتومی دارد.

زنان و مردان دارای پتانسیل باروری: زنان یائسه را در مورد احتمال حاملگی ناخواسته توصیه کنید (8.3) ایمنی و اثربخشی SIGNIFOR در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است (8.4).

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با SIGNIFOR در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات رشد جنینی و جنینی در خرگوش، یافته‌هایی حاکی از تأخیر رشد با تجویز زیر جلدی پازیروتید در طول اندام‌زایی در دوزهای کمتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در بالاترین دوز توصیه شده مشاهده شد. سمیت مادری در این دوز مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی و جنینی در موش‌هایی که 1، 5 و 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز به‌صورت زیر جلدی در طول اندام‌زایی داده شدند، سمیت مادری در تمام دوزها مشاهده شد، از جمله کمترین دوز آزمایش‌شده که قرار گرفتن در معرض 4 برابر بیشتر از حداکثر دوز درمانی بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) بود. افزایش بروز تحلیل‌های اولیه/کلی و بد چرخشی اندام‌ها در موش‌ها با دوز mg/kg/day 10 مشاهده شد. در 10 mg/kg/day در موش‌ها، مواجهه سیستمیک مادر (AUC) 42179 نانوگرم در ساعت در میلی‌لیتر بود، تقریباً 144 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در بالاترین دوز توصیه شده 900 میکروگرم SIGNIFOR که به صورت تزریق زیر جلدی دو بار در روز تجویز می‌شد. در مطالعات رشد جنینی و جنینی در خرگوش ها که 0.05، 1 و 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت زیر جلدی از طریق اندام زایی داده شد، سمیت مادری در 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در مواجهه سیستمیک مادر (AUC) 1906 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر، تقریباً 7 برابر بیشتر از حداکثر قرار گرفتن در معرض تجاوز جنسی مشاهده شد. افزایش بروز فالانکس جلویی استخوانی نشده، که نشان‌دهنده عقب ماندگی رشد است، در خرگوش‌ها با دوز 05/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، با مواجهه سیستمیک مادر کمتر از مواجهه سیستمیک در انسان در بالاترین دوز توصیه‌شده، مشاهده شد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها که دوزهای زیر جلدی 2، 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول بارداری از طریق شیردهی و از شیر گرفتن دریافت کردند، سمیت مادری در تمام دوزها، از جمله کمترین دوز (12 برابر بیشتر از حداکثر دوز درمانی بر اساس مقایسه سطح در بین گونه‌ها) مشاهده شد. تأخیر در رشد فیزیولوژیکی ناشی از مهار GH در دوز mg/kg/day 2 طی یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش‌ها مشاهده شد. پس از از شیر گرفتن، افزایش وزن بدن در موش‌های صحرایی (نسل F1) در معرض پازیروتید با گروه شاهد قابل مقایسه بود که برگشت‌پذیری این تاخیر رشد را نشان می‌دهد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود SIGNIFOR در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. مطالعات نشان می دهد که پازیروتید به صورت زیر جلدی به شیر موش های شیرده منتقل می شود. با این حال، به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، داده‌های حیوانی ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو را در شیر انسان پیش‌بینی نکنند (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SIGNIFOR و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از SIGNIFOR یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها داده های موجود در حیوانات نشان دهنده دفع پاسیروتید در شیر است. پس از یک دوز زیر جلدی 1 mg/kg [14C]-pasireotide به موش‌های شیرده، انتقال رادیواکتیویته به شیر مشاهده شد. نسبت مواجهه با شیر: پلاسما (M/P) کل رادیواکتیویته 0.28 بر اساس مقادیر AUC 0-∞ بود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد پتانسیل بارداری ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا مزایای درمانی کاهش یا عادی سازی سطح سرمی کورتیزول در بیماران زن مبتلا به بیماری کوشینگ تحت درمان با پازیروتید ممکن است منجر به بهبود باروری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی SIGNIFOR در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی SIGNIFOR شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی تنظیم دوز در بیماران با اختلال عملکرد کبدی خفیف (Child-Pugh A) لازم نیست، اما برای بیماران با اختلال عملکرد کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) لازم است [دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. از مصرف SIGNIFOR در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) خودداری کنید.

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز SIGNIFOR در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل SIGNIFOR یک آنالوگ سیکلوهگزاپپتید سوماتوستاتین تزریقی است. پاسیروتید فعالیت دارویی خود را از طریق اتصال به گیرنده های سوماتوستاتین (SSTRs) اعمال می کند. پنج زیرگروه گیرنده سوماتوستاتین انسانی شناخته شده است: SSTR 1، 2، 3، 4، و 5. این زیرگروه های گیرنده در بافت های مختلف تحت شرایط فیزیولوژیکی طبیعی بیان می شوند. سلول های تومور کورتیکوتروف از بیماران مبتلا به بیماری کوشینگ اغلب SSTR5 را بیش از حد بیان می کنند در حالی که سایر زیرگروه های گیرنده اغلب بیان نمی شوند یا در سطوح پایین تر بیان می شوند. پاسیروتید به SSTR ها متصل و فعال می شود و در نتیجه باعث مهار ترشح ACTH می شود که منجر به کاهش ترشح کورتیزول می شود. پیوندهای پیوندی سوماتوستاتین درون زا و پازیروتید در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2 - پیوندهای پیوندی سوماتوستاتین (SRIF-14) و پاسیروتید به پنج زیرگروه گیرنده سوماتوستاتین انسانی (SSTR1-5) نتایج میانگین ± SEM مقادیر IC50 بیان شده به صورت nmol/L است. ترکیب SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5 سوماتواستاتین (SRIF-14) 0.93 ± 0.12 0.15 ± 0.02 0.56 ± 0.17 1.5 ± 0.4 0.29 ± 0.04 0.0 ± 0.1 0.1 ± 0.04 پاسیریوتید 1.5 ± 0.3 > 100 0.01 ± 0.16 12.2 فارماکودینامیک متابولیسم گلوکز در یک مطالعه مکانیسم تصادفی دوسوکور که در داوطلبان سالم انجام شد، ایجاد هیپرگلیسمی با پازیروتید در دوزهای 0.6 میلی گرم دو بار در روز و 0.9 میلی گرم دو بار در روز روز با کاهش قابل توجهی در ترشح انسولین و همچنین هورمون های اینکرتین (به عنوان مثال، پپتید-1 شبه گلوکاگون [GLP-1] و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز [GIP]) مرتبط بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. فاصله QTcI الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کور و متقاطع در افراد سالم که دوزهای 0.6 میلی گرم دو بار در روز و 1.95 میلی گرم دو بار در روز را بررسی می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. حداکثر میانگین (95% محدود به اطمینان بالا) تغییر QTcI کسر شده با دارونما نسبت به پایه به ترتیب 12.7 (14.7) ms و 16.6 (18.6) ms بود. هر دو دوز پازیروتاید ضربان قلب را کاهش دادند، با حداکثر میانگین (95٪ محدود به اطمینان کمتر) تغییر کاهش یافته با دارونما از پایه 10.9- (11.9-) ضربان در دقیقه (bpm) مشاهده شده در 1.5 ساعت برای پاسیروتید 0.6 میلی گرم دو بار در روز، و 15.2 - (15.2 bpm دو بار در 16.05 bpm) مشاهده شد. یک روز دوز فوق درمانی (1.95 میلی گرم دو بار در روز) میانگین مقادیر Cmax حالت پایدار را 3.3 برابر میانگین Cmax برای دوز 0.6 میلی گرم دو بار در روز در مطالعه ایجاد کرد.

12.3 Pharmacokinetics In healthy volunteers, pasireotide demonstrates approximately linear pharmacokinetics (PK) for a dose range from 0.0025 to 1.5 mg. In Cushing's disease patients, pasireotide demonstrates linear dose-exposure relationship in a dose range from 0.3 mg to 1.2 mg. Absorption and Distribution In healthy volunteers, pasireotide peak plasma concentration is reached within T max 0.25-0.5 hour. C max and AUC are dose-proportional following administration of single and multiple doses. No studies have been conducted to evaluate the absolute bioavailability of pasireotide in humans. Food effect is unlikely to occur since SIGNIFOR is administered via a parenteral route. In healthy volunteers, pasireotide is widely distributed with large apparent volume of distribution (V z /F > 100 L). Distribution between blood and plasma is concentration independent and shows that pasireotide is primarily located in the plasma (91%). Plasma protein binding is moderate (88%) and independent of concentration. Pasireotide has low passive permeability and is likely to be a substrate of P-glycoprotein (P-gp), but the impact of P-gp on ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) of pasireotide is expected to be low. In clinical testing in healthy volunteers, P-gp inhibition (e.g., verapamil) did not affect the rate or extent of pasireotide availability. Pasireotide is not a substrate of efflux transporter BCRP (breast cancer resistance protein), influx transporter OCT1 (organic cation transporter 1), or influx transporters OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3, or 2B1. Metabolism and Excretion Pasireotide was shown to be metabolically stable in human liver and kidney microsomes systems. In healthy volunteers, pasireotide in its unchanged form is the predominant form found in plasma, urine, and feces. Somatropin may increase CYP450 enzymes and, therefore, suppression of growth hormone secretion by somatostatin analogs, including pasireotide may decrease the metabolic clearance of compounds metabolized by CYP450 enzymes. Pasireotide is eliminated mainly via hepatic clearance (biliary excretion) with a small contribution of the renal route. In a human ADME study 55.9 ± 6.63% of the radioactivity dose was recovered over the first 10 days post dosing, including 48.3 ± 8.16% of the radioactivity in feces and 7.63 ± 2.03% in urine. The clearance (CL/F) of pasireotide in healthy volunteers and Cushing's disease patients is ~7.6 L/h and ~3.8 L/h, respectively. Steady-State Pharmacokinetics Following multiple subcutaneous doses, pasireotide demonstrates linear pharmacokinetics in the dose range of 0.05 to 0.6 mg once a day in healthy volunteers, and 0.3 mg to 1.2 mg twice a day in Cushing's disease patients. Based on the accumulation ratios of AUC, the calculated effective half-life (t 1/2,eff ) in healthy volunteers was approximately 12 hours (on average between 10 and 13 hours for 0.05, 0.2 and 0.6 mg once a day doses). Specific Populations Population PK analyses of SIGNIFOR indicate that race, body weight, age, and gender do not have a clinically relevant influence on PK parameters. No dose adjustment is required for demographics. Hepatic Impairment In a clinical study with a single subcutaneous dose of 600 mcg pasireotide in subjects with impaired hepatic function (Child-Pugh A, B, and C), subjects with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C) showed significantly higher exposures than subjects with normal hepatic function. Upon comparison with the control group, AUC inf was increased by 12%, 56%, and 42%; and C max increased by 3%, 46%, and 33%, respectively, in the mild, moderate, and severe hepatic impairment groups [see Use in Specific Populations (8.6), Dosage and Administration (2.3)] . Pediatric Patients No studies have been performed in pediatric patients [see Use in Specific Populations (8.4)] . Geriatric Patients No clinical pharmacology studies have been performed in geriatric patients. Renal Impairment Renal clearance has a minor contribution to the elimination of pasireotide in humans. In a clinical study with a single subcutaneous dose of 900 mcg pasireotide, in subjects with impaired renal function, renal impairment of mild, moderate, or severe degree or end stage renal failure, did not have a significant impact on the pharmacokinetics of pasireotide [see Use in Specific Populations (8.7)] . Drug Interaction Studies There was no significant drug interaction between pasireotide and metformin, nateglinide or liraglutide.