پاتیسیران

ONPATTRO برای درمان پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین در بزرگسالان نشان داده شده است. ONPATTRO حاوی یک RNA مداخله گر کوچک با هدایت ترانس تیرتین است و برای درمان پلی نوروپاتی آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین در بزرگسالان نشان داده شده است.

برای بیماران با وزن کمتر از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته یکبار از طریق انفوزیون وریدی است. برای بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا بیشتر، دوز توصیه شده 30 میلی گرم (2.1) است.

2.1 اطلاعات دوز ONPATTRO باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. ONPATTRO از طریق انفوزیون داخل وریدی (IV) تجویز می شود. دوز بر اساس وزن واقعی بدن است. برای بیماران با وزن کمتر از 100 کیلوگرم، دوز توصیه شده 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته یکبار است. برای بیماران با وزن 100 کیلوگرم یا بیشتر، دوز توصیه شده 30 میلی گرم هر 3 هفته یک بار است. دوز فراموش شده اگر یک دوز فراموش شد، ONPATTRO را در اسرع وقت تجویز کنید. اگر ONPATTRO ظرف 3 روز پس از فراموشی دوز تجویز شد، دوز را طبق برنامه اولیه بیمار ادامه دهید. اگر ONPATTRO بیش از 3 روز پس از فراموشی دوز تجویز شد، پس از آن هر 3 هفته یکبار دوز را ادامه دهید.

2.2 پیش داروی مورد نیاز همه بیماران باید قبل از تجویز ONPATTRO پیش دارو دریافت کنند تا خطر واکنش های مربوط به انفوزیون (IRRs) کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هر یک از داروهای اولیه زیر باید در روز انفوزیون ONPATTRO حداقل 60 دقیقه قبل از شروع انفوزیون داده شود: کورتیکواستروئید داخل وریدی (مانند دگزامتازون 10 میلی گرم یا معادل آن) استامینوفن خوراکی (500 میلی گرم) مسدودکننده H1 داخل وریدی (مانند دیفن هیدرامین 50 میلی گرم یا معادل آن) مسدود کننده H2 داخل وریدی (مثلاً فاموتیدین غیرمجاز، یا غیرمقدار برای داروی e20) به صورت داخل وریدی، معادل آن ممکن است به صورت خوراکی تجویز شود. برای بیمارانی که انفوزیون ONPATTRO خود را تحمل می کنند اما واکنش های نامطلوب مربوط به پیش داروی کورتیکواستروئید را تجربه می کنند، کورتیکواستروئید ممکن است با افزایش 2.5 میلی گرم به حداقل دوز 5 میلی گرم دگزامتازون (داخل وریدی) یا معادل آن کاهش یابد. برخی از بیماران ممکن است به دوزهای اضافی یا بالاتر از یک یا چند پیش دارو برای کاهش خطر IRR نیاز داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.3 دستورالعمل های آماده سازی ONPATTRO باید قبل از انفوزیون داخل وریدی فیلتر و رقیق شود. محلول رقیق شده برای تزریق باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی و با استفاده از روش آسپتیک به شرح زیر تهیه شود: ONPATTRO را از یخچال خارج کرده و اجازه دهید تا دمای اتاق گرم شود. تکان نخورید یا گرداب نکنید. از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت بصری بررسی کنید. در صورت وجود تغییر رنگ یا ذرات خارجی از آن استفاده نکنید. ONPATTRO یک محلول سفید تا مایل به سفید، مادی و همگن است. یک پوشش سفید تا مایل به سفید ممکن است در سطح داخلی ویال، به طور معمول در رابط مایع-هدفسس مشاهده شود. کیفیت محصول تحت تأثیر وجود پوشش سفید تا مایل به سفید قرار نمی گیرد. دوز مورد نیاز ONPATTRO را بر اساس دوز توصیه شده بر اساس وزن محاسبه کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. کل محتویات یک یا چند ویال را داخل یک سرنگ استریل بریزید. ONPATTRO را از طریق فیلتر سرنگ استریل 0.45 میکرون پلی اتر سولفون (PES) در یک ظرف استریل فیلتر کنید. حجم مورد نیاز ONPATTRO فیلتر شده را با استفاده از یک سرنگ استریل از ظرف استریل خارج کنید. حجم مورد نیاز ONPATTRO فیلتر شده را در یک کیسه تزریقی حاوی 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP برای حجم کل 200 میلی لیتر رقیق کنید. از کیسه های تزریقی استفاده کنید که فاقد دی (2-اتیل هگزیل) فتالات (بدون DEHP) هستند. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. تکان نخورید. با سایر داروها مخلوط یا رقیق نکنید. هر قسمت استفاده نشده ONPATTRO را دور بریزید. ONPATTRO حاوی مواد نگهدارنده نیست. محلول رقیق شده باید بلافاصله پس از آماده سازی تجویز شود. در صورت عدم استفاده بلافاصله، در کیسه تزریق در دمای اتاق (تا 30 درجه سانتیگراد [86 درجه فارنهایت]) تا حداکثر 16 ساعت (با احتساب زمان انفوزیون) نگهداری کنید. یخ نزنید.

2.4 دستورالعمل انفوزیون از یک خط اختصاصی با مجموعه انفوزیون حاوی فیلتر انفوزیون 1.2 میکرون پلی اتر سولفون (PES) استفاده کنید. از مجموعه های تزریق و خطوطی که فاقد DEHP هستند استفاده کنید. محلول رقیق شده ONPATTRO را به صورت داخل وریدی، از طریق پمپ انفوزیون سرپایی، طی تقریباً 80 دقیقه، با سرعت انفوزیون اولیه تقریباً 1 میلی لیتر در دقیقه برای 15 دقیقه اول انفوزیون کنید، سپس برای باقیمانده انفوزیون به حدود 3 میلی لیتر در دقیقه افزایش دهید. در صورت IRR ممکن است مدت انفوزیون تمدید شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فقط از طریق یک خط دسترسی وریدی با جریان آزاد تجویز شود. محل انفوزیون را از نظر نفوذ احتمالی در حین تجویز دارو کنترل کنید. تخلیه مشکوک باید بر اساس روش استاندارد محلی برای غیر وزیکن ها مدیریت شود. بیمار را در حین انفوزیون و در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، پس از انفوزیون مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پس از اتمام انفوزیون، مجموعه تزریق داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP شستشو دهید تا اطمینان حاصل شود که تمام ONPATTRO تجویز شده است.

تزریق کمپلکس لیپیدی: 10 میلی‌گرم در 5 میلی‌لیتر (2 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) محلول سفید تا مایل به سفید، مادی و همگن در یک ویال تک دوز. تزریق کمپلکس لیپیدی: 10 میلی گرم در 5 میلی لیتر (2 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال تک دوز

هیچ کدام. هیچ کدام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مربوط به انفوزیون: علائم و نشانه ها را در طول انفوزیون کنترل کنید. در صورت نیاز بالینی، انفوزیون را آهسته یا قطع کنید. در صورت بروز یک واکنش جدی یا تهدید کننده زندگی مرتبط با انفوزیون، انفوزیون را قطع کنید (5.1) کاهش سطح ویتامین A سرم و مکمل های توصیه شده: مکمل را با مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A مصرف کنید. در صورت بروز علائم چشمی حاکی از کمبود ویتامین A به چشم پزشک مراجعه کنید (5.2)

5.1 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به انفوزیون (IRRs) در بیماران تحت درمان با ONPATTRO مشاهده شده است. در مطالعات بالینی، همه بیماران پیش دارو را با کورتیکواستروئید، استامینوفن و آنتی هیستامین ها (بلوکرهای H1 و H2) دریافت کردند تا خطر IRR را کاهش دهند. در یک مطالعه بالینی کنترل شده، 19٪ از بیماران تحت درمان با ONPATTRO IRR را تجربه کردند، در مقایسه با 9٪ بیماران تحت درمان با دارونما. در میان بیماران تحت درمان با ONPATTRO که IRR را تجربه کردند، 79٪ اولین IRR را در 2 تزریق اول تجربه کردند. فراوانی IRRها با گذشت زمان کاهش یافت. IRR در 5 درصد بیماران منجر به قطع انفوزیون شد. IRRها منجر به قطع دائمی ONPATTRO در کمتر از 1٪ از بیماران در مطالعات بالینی شد. در سراسر مطالعات بالینی، شایع ترین علائم (که در بیش از 2٪ از بیماران گزارش شده است) IRR با ONPATTRO عبارت بودند از گرگرفتگی، کمردرد، تهوع، درد شکم، تنگی نفس و سردرد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افت فشار خون شدید و سنکوپ به عنوان علائم IRR در برنامه دسترسی گسترده و تنظیمات پس از بازاریابی گزارش شده است. بیماران باید پیش داروها را در روز انفوزیون ONPATTRO، حداقل 60 دقیقه قبل از شروع انفوزیون دریافت کنند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران را در طول انفوزیون از نظر علائم و نشانه های IRR تحت نظر بگیرید. در صورت بروز IRR، کاهش یا قطع انفوزیون ONPATTRO و شروع درمان پزشکی (مانند کورتیکواستروئیدها یا سایر درمان های علامتی) را در نظر بگیرید که از نظر بالینی نشان داده شده است. اگر انفوزیون قطع شد، فقط در صورتی که علائم برطرف شده باشد، انفوزیون را با سرعت کمتری از سر بگیرید. در صورت IRR جدی یا تهدید کننده حیات، انفوزیون باید قطع شود و از سر گرفته نشود. برخی از بیمارانی که IRR را تجربه می‌کنند ممکن است از سرعت انفوزیون آهسته‌تر یا دوزهای اضافی یا بالاتر از یک یا چند داروی اولیه با انفوزیون‌های بعدی برای کاهش خطر IRR بهره ببرند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 کاهش سطح ویتامین A سرم و مکمل های توصیه شده درمان ONPATTRO منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود. برای بیمارانی که ONPATTRO مصرف می کنند، مکمل در مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A توصیه می شود. در طول درمان با ONPATTRO، دوزهای بالاتر از مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A نباید برای دستیابی به سطوح طبیعی ویتامین A سرم تجویز شود، زیرا سطح ویتامین A سرم منعکس کننده کل ویتامین A در بدن نیست. در صورت بروز علائم چشمی حاکی از کمبود ویتامین A (مانند شب کوری) بیماران باید به چشم پزشک ارجاع داده شوند.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در طول بارداری در معرض ONPATTRO قرار گرفته اند را بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود بیماران باردار را ثبت نام کنند، یا زنان باردار می توانند با تماس با شماره 1-877-256-9526 یا تماس با alnylampregnancyprogram@iqvia.com خود را در این برنامه ثبت نام کنند. خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف ONPATTRO در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. درمان با ONPATTRO منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود و مکمل ویتامین A برای بیمارانی که ONPATTRO مصرف می کنند توصیه می شود. ویتامین A برای رشد طبیعی جنین ضروری است. با این حال، سطوح بیش از حد ویتامین A با اثرات نامطلوب رشد همراه است. اثرات کاهش TTR سرم مادر ناشی از ONPATTRO و مکمل ویتامین A بر روی جنین ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، تجویز داخل وریدی کمپلکس لیپیدی پاتیسیران (patisiran-LC) به خرگوش های باردار منجر به سمیت رشدی (مرگ و میر جنینی و کاهش وزن جنین) در دوزهایی شد که با سمیت مادری نیز همراه بود. هنگامی که Patisiran-LC یا یک جانشین مخصوص جوندگان (از نظر دارویی فعال) به موش‌های باردار داده شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی تجویز داخل وریدی patisiran-LC (0، 0.15، 0.50، یا 1.5 mg/kg) یا جانشین مخصوص جوندگان (از نظر دارویی فعال) (1.5 mg/kg) به موش های ماده هر هفته به مدت دو هفته قبل از جفت گیری و تداوم اثرات نامطلوب در طول رشد اندام زایی یا رشد جنینی منجر به باروری شد. تزریق داخل وریدی Patisiran-LC (0، 0.1، 0.3، یا 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم) به خرگوش های باردار هر هفته در طول دوره اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. در یک مطالعه جداگانه، Patisiran-LC (0، 0.3، 1، یا 2 میلی گرم بر کیلوگرم)، که هر هفته در طول دوره اندام زایی به خرگوش های باردار تجویز شد، منجر به مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در دوزهای متوسط ​​و بالا شد که با سمیت مادری همراه بود. تجویز داخل وریدی Patisiran-LC (0، 0.15، 0.50، یا 1.5 mg/kg) یا یک جانشین مخصوص جوندگان (1.5 mg/kg) به موش‌های باردار هر هفته در طول بارداری و شیردهی، هیچ گونه اثرات نامطلوب رشدی بر روی فرزندان نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ONPATTRO در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ONPATTRO و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از ONPATTRO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. در موش های شیرده، پاتیسیران در شیر مشاهده نشد. با این حال، اجزای چربی (DLin-MC3-DMA و PEG 2000 -C-DMG) در شیر وجود داشت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز در بیماران بالای 65 سال لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مجموع 62 بیمار بالای 65 سال، از جمله 9 بیمار بالای 75 سال، ONPATTRO را در مطالعه کنترل شده با دارونما دریافت کردند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

8.6 اختلال کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین ≤1 × ULN و AST > 1 × ULN، یا بیلی روبین > 1.0 تا 1.5 × ULN) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ONPATTRO در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] ≥30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ONPATTRO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی مطالعه نشده است.

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ONPATTRO قرار گرفته اند را بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود بیماران باردار را ثبت نام کنند، یا زنان باردار می توانند با تماس با شماره 1-877-256-9526 یا تماس با alnylampregnancyprogram@iqvia.com خود را در این برنامه ثبت نام کنند. خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد مصرف ONPATTRO در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. درمان ONPATTRO منجر به کاهش سطح ویتامین A سرم می شود و مکمل ویتامین A برای بیمارانی که ONPATTRO مصرف می کنند توصیه می شود. ویتامین A برای رشد طبیعی جنین ضروری است. با این حال، سطوح بیش از حد ویتامین A با اثرات نامطلوب رشد همراه است. اثرات کاهش TTR سرم مادر ناشی از ONPATTRO و مکمل ویتامین A بر روی جنین ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی، تجویز داخل وریدی کمپلکس لیپیدی پاتیسیران (patisiran-LC) به خرگوش های باردار منجر به سمیت رشدی (مرگ و میر جنینی و کاهش وزن جنین) در دوزهایی شد که با سمیت مادری نیز همراه بود. هنگامی که Patisiran-LC یا یک جانشین مخصوص جوندگان (از نظر دارویی فعال) به موش‌های باردار داده شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی تجویز داخل وریدی patisiran-LC (0، 0.15، 0.50، یا 1.5 mg/kg) یا جانشین مخصوص جوندگان (از نظر دارویی فعال) (1.5 mg/kg) به موش های ماده هر هفته به مدت دو هفته قبل از جفت گیری و تداوم اثرات نامطلوب در طول رشد اندام زایی یا رشد جنینی منجر به باروری شد. تزریق داخل وریدی Patisiran-LC (0، 0.1، 0.3، یا 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم) به خرگوش های باردار هر هفته در طول دوره اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی نداشت. در یک مطالعه جداگانه، Patisiran-LC (0، 0.3، 1، یا 2 میلی گرم بر کیلوگرم)، که هر هفته در طول دوره اندام زایی به خرگوش های باردار تجویز شد، منجر به مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در دوزهای متوسط ​​و بالا شد که با سمیت مادری همراه بود. تجویز داخل وریدی Patisiran-LC (0، 0.15، 0.50، یا 1.5 mg/kg) یا یک جانشین مخصوص جوندگان (1.5 mg/kg) به موش‌های باردار هر هفته در طول بارداری و شیردهی، هیچ گونه اثرات نامطلوب رشدی بر روی فرزندان نداشت.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در مجموع 62 بیمار بالای 65 سال، از جمله 9 بیمار بالای 75 سال، ONPATTRO را در مطالعه کنترل شده با دارونما دریافت کردند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد.

ONPATTRO حاوی پاتیسیران، یک اسید ریبونوکلئیک تداخلی کوچک دو رشته ای (siRNA) است که به عنوان یک کمپلکس لیپیدی برای تحویل به سلول های کبدی فرموله شده است. پاتیسیران به طور خاص به یک توالی حفاظت شده ژنتیکی در ناحیه ترجمه نشده 3' (3'UTR) RNA پیام رسان ترانس تیرتین (TTR) جهش یافته و نوع وحشی متصل می شود. فرمول ساختاری: A، آدنوزین. سی، سیتیدین؛ G، گوانوزین؛ U، یوریدین؛ سانتی متر، 2'- O- متیل سیتیدین. ام، 2'- O- متیلوریدین. dT، تیمیدین ONPATTRO به عنوان محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، سفید تا مایل به سفید، مادی، محلول همگن برای انفوزیون داخل وریدی در یک ویال شیشه ای تک دوز عرضه می شود. هر 1 میلی لیتر محلول حاوی 2 میلی گرم پاتیسیران (معادل 1/2 میلی گرم پاتیسیران سدیم) است. هر 1 میلی لیتر همچنین حاوی 6.2 میلی گرم کلسترول USP، 13.0 میلی گرم (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl-4-(دی متیل آمینه) بوتانوات (DLin-MC3-DMA) 3.3-2-2-DMA، 3.3 میلی گرم است. -گلیسررو-3-فسفوکولین (DSPC)، 1.6 میلی گرم α-(3'-{[1،2-دی(میریستیلوکسی)پروپانوکسی] کربونیل آمینو}پروپیل)-ω-متوکسی، پلی اکسی اتیلن (PEG 2000 -C-DMG)، 0.2 میلی گرم پتاسیم مونوبازیک فسفات 8.8. کلرید USP، 2.3 میلی گرم سدیم فسفات دی بازیک هپتاهیدرات USP، و آب برای تزریق USP. PH ~7.0 است. فرمول مولکولی سدیم پاتیسیران C 412 H 480 N 148 Na 40 O 290 P 40 و وزن مولکولی آن 14304 Da است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر Patisiran یک siRNA دو رشته ای است که باعث تخریب mRNA TTR جهش یافته و نوع وحشی از طریق تداخل RNA می شود که منجر به کاهش پروتئین TTR سرم و رسوبات پروتئین TTR در بافت ها می شود.

12.2 فارماکودینامیک اثرات فارماکودینامیک ONPATTRO در بیماران آمیلوئیدوز hATTR تحت درمان با mg/kg 0.3 ONPATTRO از طریق انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته یکبار مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین TTR سرم در عرض 10 تا 14 روز پس از یک دوز تقریباً 80٪ کاهش یافت. با تکرار دوز هر 3 هفته، میانگین کاهش TTR سرم پس از 9 و 18 ماه درمان به ترتیب 83% و 84% بود. میانگین حداکثر کاهش TTR سرم طی 18 ماه 88 درصد بود. کاهش مشابه TTR بدون در نظر گرفتن جهش TTR، جنس، سن، نژاد، یا پیوند کبد قبلی مشاهده شد. در یک مطالعه محدوده دوز، کاهش بیشتر TTR در فواصل دوز با رژیم دوز توصیه شده 0.3 mg/kg هر 3 هفته در مقایسه با 0.3 mg/kg هر 4 هفته حفظ شد. TTR سرم حامل پروتئین اتصال رتینول است که در انتقال ویتامین A در خون نقش دارد. میانگین کاهش پروتئین اتصال رتینول سرم به میزان 45 درصد و ویتامین A سرم 62 درصد طی 18 ماه مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال یک تزریق داخل وریدی، مواجهه سیستمیک با پاتیسیران به صورت خطی و متناسب با دوز در محدوده 0.01 تا 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش می یابد. بیش از 95 درصد پاتیسیران در گردش خون با کمپلکس لیپیدی مرتبط است. در رژیم دوز توصیه شده 0.3 mg/kg هر 3 هفته، تا 24 هفته درمان به حالت پایدار می رسد. میانگین تخمین زده شده ± SD غلظت پیک حالت پایدار (Cmax)، غلظت پایین (C trough)، و سطح زیر منحنی (AUC τ) 7.15 ± 2.14 μg/mL، 0.021 ± 0.044 μg/mL، و 184 ∙ ± 184 میکروگرم در میلی لیتر، 15 ± 184 بود. تجمع AUC τ 3.2 برابر در حالت ثابت، در مقایسه با دوز اول بود. در مطالعه کنترل شده با دارونما، تنوع بین بیماران در مواجهه با پاسیران به تفاوت در اثربخشی بالینی (تغییر mNIS + 7 نسبت به سطح پایه) یا ایمنی (عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی) منجر نشد. توزیع اتصال پروتئین پلاسما ONPATTRO کم است، با اتصال ≤2.1٪ در شرایط آزمایشگاهی با آلبومین سرم انسانی و گلیکوپروتئین آلفا1-اسید انسانی مشاهده شده است. ONPATTRO عمدتاً در کبد توزیع می شود. در رژیم دوز توصیه شده mg/kg 0.3 هر 3 هفته، میانگین ± SD حجم توزیع حالت پایدار پاتیسیران (V ss ) 0.26 ± 0.20 L/kg بود. دفع نیمه عمر حذف نهایی (میانگین ± انحراف معیار) پاتیسیران 8/1 ± 2/3 روز است. پاتیسیران عمدتاً از طریق متابولیسم پاک می شود و کلیرانس کل بدن (میانگین ± SD) در حالت پایدار (CL ss ) 3.0 ± 2.5 میلی لیتر در ساعت بر کیلوگرم است. متابولیسم پاتیسیران توسط نوکلئازها به نوکلئوتیدهایی با طول های مختلف متابولیزه می شود. دفع کمتر از 1 درصد از دوز تجویز شده پاتیسیران بدون تغییر در ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص سن، نژاد (غیر قفقازی در مقابل پیوند قفقازی)، جنسیت، و پیوند کبد قبلی هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار پاتیسیران یا کاهش TTR نداشت. تجزیه و تحلیل‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک جمعیت نشان داد که اختلال کلیوی خفیف یا متوسط (eGFR ≥30 تا <90 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین ≤1 × ULN و AST > 1 × 0 × ULN 1.5) یا 1. قرار گرفتن در معرض پاسیران یا کاهش TTR. ONPATTRO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، بیماری کلیوی در مرحله نهایی، یا نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی بالینی انجام نشده است. اجزای ONPATTRO بازدارنده یا القاء کننده آنزیم های سیتوکروم P450 یا ناقل در غلظت های بالینی مرتبط پلاسما نیستند. پاتیسیران سوبسترای آنزیم های سیتوکروم P450 نیست. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، استفاده همزمان از محرک‌ها و مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A بر پارامترهای فارماکوکینتیک پاتیسیران تأثیری نداشت. انتظار نمی رود ONPATTRO باعث تداخل دارویی و دارویی شود یا تحت تأثیر مهارکننده ها یا القا کننده های آنزیم های سیتوکروم P450 قرار گیرد.

Patisiran یک siRNA دو رشته ای است که باعث تخریب mRNA TTR جهش یافته و نوع وحشی از طریق تداخل RNA می شود که منجر به کاهش پروتئین TTR سرم و رسوبات پروتئین TTR در بافت ها می شود.

اثرات فارماکودینامیک ONPATTRO در بیماران آمیلوئیدوز hATTR تحت درمان با mg/kg 0.3 ONPATTRO از طریق انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته یکبار مورد بررسی قرار گرفت. میانگین TTR سرم در عرض 10 تا 14 روز پس از یک دوز تقریباً 80٪ کاهش یافت. با تکرار دوز هر 3 هفته، میانگین کاهش TTR سرم پس از 9 و 18 ماه درمان به ترتیب 83% و 84% بود. میانگین حداکثر کاهش TTR سرم طی 18 ماه 88 درصد بود. کاهش مشابه TTR بدون در نظر گرفتن جهش TTR، جنس، سن، نژاد، یا پیوند کبد قبلی مشاهده شد. در یک مطالعه محدوده دوز، کاهش بیشتر TTR در فواصل دوز با رژیم دوز توصیه شده 0.3 mg/kg هر 3 هفته در مقایسه با 0.3 mg/kg هر 4 هفته حفظ شد. TTR سرم حامل پروتئین اتصال رتینول است که در انتقال ویتامین A در خون نقش دارد. میانگین کاهش پروتئین اتصال رتینول سرم به میزان 45 درصد و ویتامین A سرم 62 درصد طی 18 ماه مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

پس از یک بار تزریق داخل وریدی، مواجهه سیستمیک با پاتیسیران به صورت خطی و متناسب با دوز در محدوده 0.01 تا 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش می یابد. بیش از 95 درصد پاتیسیران در گردش خون با کمپلکس لیپیدی مرتبط است. در رژیم دوز توصیه شده 0.3 mg/kg هر 3 هفته، تا 24 هفته درمان به حالت پایدار می رسد. میانگین تخمین زده شده ± SD غلظت پیک حالت پایدار (Cmax)، غلظت پایین (C trough)، و سطح زیر منحنی (AUC τ) 7.15 ± 2.14 μg/mL، 0.021 ± 0.044 μg/mL، و 184 ∙ ± 184 میکروگرم در میلی لیتر، 15 ± 184 بود. تجمع AUC τ 3.2 برابر در حالت ثابت، در مقایسه با دوز اول بود. در مطالعه کنترل شده با دارونما، تنوع بین بیماران در مواجهه با پاسیران به تفاوت در اثربخشی بالینی (تغییر mNIS + 7 نسبت به سطح پایه) یا ایمنی (عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی) منجر نشد. توزیع اتصال پروتئین پلاسما ONPATTRO کم است، با اتصال ≤2.1٪ در شرایط آزمایشگاهی با آلبومین سرم انسانی و گلیکوپروتئین آلفا1-اسید انسانی مشاهده شده است. ONPATTRO عمدتاً در کبد توزیع می شود. در رژیم دوز توصیه شده mg/kg 0.3 هر 3 هفته، میانگین ± SD حجم توزیع حالت پایدار پاتیسیران (V ss ) 0.26 ± 0.20 L/kg بود. دفع نیمه عمر حذف نهایی (میانگین ± انحراف معیار) پاتیسیران 8/1 ± 2/3 روز است. پاتیسیران عمدتاً از طریق متابولیسم پاک می شود و کلیرانس کل بدن (میانگین ± SD) در حالت پایدار (CL ss ) 3.0 ± 2.5 میلی لیتر در ساعت بر کیلوگرم است. متابولیسم پاتیسیران توسط نوکلئازها به نوکلئوتیدهایی با طول های مختلف متابولیزه می شود. دفع کمتر از 1 درصد از دوز تجویز شده پاتیسیران بدون تغییر در ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص سن، نژاد (غیر قفقازی در مقابل پیوند قفقازی)، جنسیت، و پیوند کبد قبلی هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک حالت پایدار پاتیسیران یا کاهش TTR نداشت. تجزیه و تحلیل‌های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک جمعیت نشان داد که اختلال کلیوی خفیف یا متوسط (eGFR ≥30 تا <90 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین ≤1 × ULN و AST > 1 × 0 × ULN 1.5) یا 1. قرار گرفتن در معرض پاسیران یا کاهش TTR. ONPATTRO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، بیماری کلیوی در مرحله نهایی، یا نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی بالینی انجام نشده است. اجزای ONPATTRO بازدارنده یا القاء کننده آنزیم های سیتوکروم P450 یا ناقل در غلظت های بالینی مرتبط پلاسما نیستند. پاتیسیران سوبسترای آنزیم های سیتوکروم P450 نیست. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، استفاده همزمان از محرک‌ها و مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A بر پارامترهای فارماکوکینتیک پاتیسیران تأثیری نداشت. انتظار نمی رود ONPATTRO باعث تداخل دارویی و دارویی شود یا تحت تأثیر مهارکننده ها یا القا کننده های آنزیم های سیتوکروم P450 قرار گیرد.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی Patisiran-LC در موش های TgRasH2 هنگامی که در دوزهای داخل وریدی (IV) 0، 0.5، 2، یا 6 میلی گرم بر کیلوگرم هر دو هفته به مدت 26 هفته تجویز شد، سرطان زا نبود. جهش‌زایی Patisiran-LC برای سمیت ژنی در آزمایش‌های آزمایشگاهی (آزمایش جهش‌زایی باکتری، سنجش انحراف کروموزومی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان) و در داخل بدن (ریز هسته‌های مغز استخوان موش) منفی بود. اختلال باروری تزریق داخل وریدی (IV) patisiran-LC (0، 0.03، 0.1، یا 0.3 mg/kg) یا جانشین مخصوص جوندگان (فعال دارویی) به موش های صحرایی نر هر دو هفته قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری بر روی موش های ماده درمان نشده ایجاد کرد. تجویز داخل وریدی Patisiran-LC (0، 0.15، 0.50، یا 1.5 mg/kg) یا جانشین مخصوص جوندگان (از نظر دارویی فعال) (1.5 mg/kg) به موش‌های ماده هر هفته به مدت دو هفته قبل از جفت‌گیری و تداوم در طول اندام‌زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی ایجاد نکرد. تجویز داخل وریدی Patisiran-LC (0، 0.3، 1، یا 2 میلی گرم بر کیلوگرم) به میمون های بالغ هر سه هفته به مدت 39 هفته، هیچ اثر نامطلوبی بر اندام های تناسلی نر و یا بر روی مورفولوژی یا تعداد اسپرم ایجاد نکرد.

17 اطلاعات مشاوره ای بیمار واکنش های مربوط به انفوزیون بیماران را در مورد علائم و نشانه های واکنش های مربوط به انفوزیون (مانند برافروختگی، تنگی نفس، درد قفسه سینه، سنکوپ، بثورات، افزایش ضربان قلب، ادم صورت) آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم و نشانه های واکنش های مربوط به انفوزیون فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مکمل های توصیه شده ویتامین A به بیماران اطلاع دهید که درمان با ONPATTRO منجر به کاهش سطح ویتامین A اندازه گیری شده در سرم می شود. به بیماران آموزش دهید که مقدار توصیه شده روزانه ویتامین A را مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم چشمی حاکی از کمبود ویتامین A (مانند شب کوری) با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند و در صورت بروز این علائم آنها را به چشم پزشک ارجاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بارداری به بیماران آموزش دهید که اگر حامله هستند یا قصد دارند در حین مصرف ONPATTRO باردار شوند، باید به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. به بیماران زن در سنین باروری در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. اگر در حین مصرف ONPATTRO باردار شدند، بیماران را تشویق کنید که در ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی ONPATTRO ثبت نام کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود. یخ نزنید. اگر ویال منجمد شده است را دور بیندازید. اگر یخچال در دسترس نباشد، ONPATTRO را می توان تا 14 روز در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. برای شرایط نگهداری ONPATTRO پس از رقیق شدن در کیسه انفوزیون، دوز و نحوه مصرف (2.3) را ببینید.