پازوپانیب

مقدار توصیه شده: 800 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بدون غذا (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا). (2.1) نارسایی متوسط ​​کبدی: 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده قرص پازوپانیب 800 میلی گرم (چهار قرص 200 میلی گرم) خوراکی یک بار در روز بدون غذا (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا) تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز باید برای نارسایی کبدی و در بیمارانی که داروهای همزمان مصرف می کنند اصلاح شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را به دلیل احتمال افزایش سرعت جذب خرد نکنید، که ممکن است بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک تأثیر بگذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت فراموشی یک نوبت، اگر کمتر از 12 ساعت تا نوبت بعدی باقی مانده باشد، نباید آن را مصرف کرد.

2.2 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی جدول 1 کاهش دوز توصیه شده را خلاصه می کند. جدول 1. کاهش دوز توصیه شده قرص پازوپانیب برای عوارض جانبی کاهش دوز برای کارسینوم سلول کلیوی برای سارکوم بافت نرم ابتدا 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 600 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دوم 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. کاهش دوز pazopanib را به طور دائم قطع کنید. جدول 2 اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های جانبی را خلاصه می کند. جدول 2. تغییرات دوز توصیه شده قرص پازوپانیب برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب یک تغییر دوز مسمومیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افزایش ALT ایزوله بین 3 × ULN و 8 × ULN ادامه دهید و به صورت هفتگی بر عملکرد کبد ALT یا خط پایه نظارت کنید. افزایش جدا شده ALT بیش از 8 × ULN تا بهبود به درجه 1 یا پایه متوقف شود. اگر مزیت بالقوه از سرگیری درمان با قرص پازوپانیب بیش از خطر سمیت کبدی در نظر گرفته شود، آنگاه با دوز کاهش یافته حداکثر 400 میلی گرم یک بار در روز از سر گرفته شود و آزمایشات کبدی سرم را هر هفته به مدت 8 هفته اندازه گیری کنید. اگر افزایش ALT > 3 × ULN علیرغم کاهش(های) دوز مجدداً عود کرد، برای همیشه قطع کنید. افزایش ALT > 3 × ULN همزمان با افزایش بیلی روبین > 2 × ULN رخ می دهد. به طور دائم متوقف می شود و نظارت تا زمان رفع ادامه می یابد. بیمارانی که فقط دارای هیپربیلی روبینمی خفیف غیرمستقیم (غیر کونژوگه) معروف به سندرم گیلبرت هستند و افزایش ALT > 3 × ULN باید طبق توصیه های ذکر شده برای افزایش ALT ایزوله مدیریت شوند. اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] علامت دار یا درجه 3 تا بهبود به درجه کمتر از 3 متوقف شود. درمان را بر اساس قضاوت پزشکی از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. رویدادهای هموراژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 2 تا بهبود به درجه 1 ≤ خودداری کنید. با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید (جدول 1 را ببینید). اگر درجه 2 بعد از قطع و کاهش دوز عود کرد، برای همیشه قطع کنید. درجه 3 یا 4 برای همیشه متوقف شود. رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] درجه 3 قرص پازوپانیب را متوقف کنید و اگر با درمان مناسب برای حداقل یک هفته مدیریت شود، با همان دوز از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. فیستول گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] درجه 2 یا 3 خودداری کنید و بر اساس قضاوت پزشکی از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. بیماری بینابینی ریه / پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] درجه 2 یا 3 دوز را کاهش دهید (به جدول 1 مراجعه کنید) و درمان ضد فشار خون را شروع یا تنظیم کنید. اگر فشار خون بالا با وجود کاهش (ها) دوز و تنظیم درمان ضد فشار خون، درجه 3 باقی ماند، برای همیشه قطع کنید. درجه 4 یا بحران فشار خون بالا برای همیشه قطع شود. پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] پروتئین ادرار 24 ساعته ≥ 3 گرم تا بهبود به درجه 1 ≤ خودداری کنید. با دوز کاهش یافته از سر بگیرید (جدول 1 را ببینید). اگر پروتئین ادرار 24 ساعته ≥ 3 گرم بهبود نیافت یا علیرغم کاهش دوز عود کرد، مصرف آن را برای همیشه قطع کنید. سندرم نفروتیک تایید شده برای همیشه قطع شود. اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. ULN، حد بالای نرمال. معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 5.

2.3 تغییر دوز برای نارسایی کبدی نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی [بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × حد بالای نرمال (ULN) و هر مقدار آلانین آمینوترانسفراز (ALT)]، جایگزین هایی برای قرص pazopanib در نظر بگیرید. اگر از قرص پازوپانیب در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی استفاده می شود، دوز قرص پازوپانیب را به 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز کاهش دهید. قرص پازوپانیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN و هر مقدار ALT) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.4 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی مهارکننده‌های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A4 با استفاده از یک داروی جایگزین جایگزین بدون یا حداقل پتانسیل برای مهار CYP3A4 اجتناب کنید. اگر تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 ضروری است، دوز قرص پازوپانیب را به 400 میلی گرم کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القاء کننده های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A4 با استفاده از یک داروی جایگزین جایگزین بدون پتانسیل القای آنزیمی یا حداقل آن خودداری کنید. قرص پازوپانیب در بیمارانی که نمی توانند از استفاده مزمن از القا کننده های قوی CYP3A4 اجتناب کنند توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. عوامل کاهش دهنده اسید معده از مصرف همزمان عوامل کاهش دهنده اسید معده خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک عامل کاهش دهنده اسید معده اجتناب کرد، آنتی اسید کوتاه اثر را به جای مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) و آنتاگونیست های گیرنده H2 در نظر بگیرید. دوزهای آنتی اسید کوتاه اثر و پازوپانیب را چند ساعت از هم جدا کنید [به تداخلات دارویی (7.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت کبدی: سمیت کبدی شدید و کشنده رخ داده است. آزمایشات کبدی را در ابتدا، به طور منظم در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. پازوپانیب را متوقف کنید و با دوز کاهش یافته با نظارت هفتگی مداوم به مدت 8 هفته از سر بگیرید یا به طور دائم نظارت هفتگی را تا زمان رفع بر اساس شدت سمیت کبدی قطع کنید. (2.2، 5.1) طولانی شدن QT و Torsades de Pointes: بیمارانی را که در معرض خطر قابل توجه افزایش فاصله QT هستند تحت نظر بگیرید. الکتروکاردیوگرام (ECG) و الکترولیت ها را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. قبل از شروع پازوپانیب و در طول درمان، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی و هیپوکلسمی را اصلاح کنید. (5.2، 12.2) اختلال عملکرد قلب: اختلال عملکرد قلب، از جمله کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) و نارسایی احتقانی قلب، رخ داده است. فشار خون را کنترل کنید و در صورت لزوم مدیریت کنید. علائم بالینی یا علائم نارسایی احتقانی قلب را بررسی کنید. انجام ارزیابی پایه و دوره ای LVEF در بیماران در معرض خطر اختلال عملکرد قلبی. بر اساس شدت اختلال عملکرد قلبی، پازوپانیب را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. (2.2، 5.3) رویدادهای خونریزی دهنده: حوادث خونریزی کشنده رخ داده است. پازوپانیب در بیمارانی که سابقه هموپتیزی، خونریزی مغزی یا خونریزی گوارشی قابل توجه بالینی در 6 ماه گذشته داشته اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. مصرف قرص پازوپانیب را متوقف کرده و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت حوادث خونریزی به طور دائم قطع کنید. (2.2، 5.4) رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی: رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی مشاهده شده است و می تواند کشنده باشد. Pazopanib در بیمارانی که در 6 ماه گذشته یک رویداد ترومبوآمبولی شریانی داشته اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت بروز ترومبوآمبولی شریانی، پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.5) رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی: حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTEs) مشاهده شده است، از جمله آمبولی ریوی کشنده (PE). علائم و نشانه های VTE و PE را پایش کنید. پازوپانیب را متوقف کنید و سپس با همان دوز از سرگیری کنید یا بر اساس شدت VTE برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.6) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک: میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک (TTP) و سندرم اورمیک همولیتیک (HUS)، مشاهده شده است. در صورت بروز TMA، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.7) سوراخ شدن دستگاه گوارش و فیستول: رویدادهای سوراخ شدن کشنده رخ داده است. علائم و نشانه های سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول را بررسی کنید. در صورت وجود فیستول گوارشی درجه 2 یا 3 از پازوپانیب خودداری کنید و بر اساس قضاوت پزشکی از سر بگیرید. در صورت سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول گوارشی درجه 4، مصرف پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.8) بیماری بینابینی ریه/پنومونیت: می تواند کشنده باشد. بیماران را از نظر علائم ریوی تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که به بیماری بینابینی ریه (ILD) یا پنومونیت مبتلا می شوند، مصرف پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.9) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی: می تواند کشنده باشد. در بیمارانی که به سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) مبتلا می شوند، مصرف پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2. 2، 5.10) فشار خون بالا: فشار خون بالا، از جمله بحران فشار خون بالا، مشاهده شده است. در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده پازوپانیب را شروع نکنید. فشار خون را قبل از شروع پازوپانیب بهینه کنید. فشار خون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده کنترل کنید و درمان ضد فشار خون را در صورت لزوم شروع و تنظیم کنید. پازوپانیب را متوقف کرده و سپس دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت فشار خون بالا، مصرف آن را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.11) خطر اختلال در بهبود زخم: پازوپانیب را حداقل 1 هفته قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری پازوپانیب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.12) کم کاری تیروئید: آزمایشات تیروئید را در ابتدا، در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید و کم کاری تیروئید را در صورت لزوم مدیریت کنید. (5.13) پروتئینوری: در طول درمان با اندازه گیری بعدی پروتئین ادرار 24 ساعته همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، آزمایش اولیه و دوره ای ادرار را انجام دهید. پازوپانیب را متوقف کنید و سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت پروتئینوری به طور دائم قطع کنید. در بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک برای همیشه قطع شود. (2.2، 5.14) سندرم لیز تومور: مواردی از سندرم لیز تومور (TLS) (برخی کشنده) در بیماران مبتلا به RCC و STS گزارش شده است. بیماران در معرض خطر را از نزدیک تحت نظر بگیرید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است درمان کنید. (5.15) عفونت: عفونت های جدی (با یا بدون نوتروپنی)، برخی با عواقب کشنده گزارش شده است. علائم و نشانه های عفونت را کنترل کنید. درمان ضد عفونی مناسب را به سرعت انجام دهید. قطع یا قطع پازوپانیب را در نظر بگیرید. (5.16) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و بیماران توصیه کنید که از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. (5.19، 8.1، 8.3)

5.1 مسمومیت کبدی سمیت کبدی، که به صورت افزایش در ALT، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین آشکار می شود، در بیمارانی که پازوپانیب دریافت کرده بودند رخ داد. این سمیت کبدی می تواند شدید و کشنده باشد. بیماران بالای 65 سال در معرض خطر بیشتری برای سمیت کبدی هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. افزایش ترانس آمیناز در اوایل دوره درمان رخ می دهد. 92 درصد از کل افزایش ترانس آمینازها از هر درجه ای در 18 هفته اول رخ داده است. در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، ALT > 3 × ULN در 18 درصد و ALT > 10 × ULN در 4 درصد از 290 بیمار دریافت کننده پازوپانیب رخ داد. افزایش همزمان ALT > 3 × ULN و بیلی روبین > 2 × ULN در غیاب آلکالین فسفاتاز قابل توجه > 3 × ULN در 2 درصد رخ داد. در آزمایشات تک درمانی، 2 بیمار با پیشرفت بیماری و نارسایی کبدی فوت کردند. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، ALT > 3 × ULN در 18 درصد و ALT > 8 × ULN در 5 درصد از 240 بیمار دریافت کننده پازوپانیب رخ داد. افزایش همزمان ALT > 3 × ULN و بیلی روبین > 2 × ULN در غیاب آلکالین فسفاتاز قابل توجه > 3 × ULN در 2 درصد رخ داد. یک بیمار بر اثر نارسایی کبدی فوت کرد. آزمایشات کبدی را در ابتدا بررسی کنید. در هفته های 3، 5، 7 و 9؛ در ماه 3 و ماه 4; و سپس به صورت دوره ای همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است. تا زمانی که ALT به درجه 1 یا پایه بازگردد، به نظارت هفتگی برای بیماران با ALT بالا افزایش دهید. پازوپانیب را متوقف کنید و با دوز کاهش یافته با نظارت هفتگی مداوم به مدت 8 هفته از سر بگیرید، یا به طور دائم نظارت هفتگی را تا زمان رفع بر اساس شدت سمیت کبدی قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. سندرم گیلبرت پازوپانیب یک مهارکننده یوریدین دی فسفات (UDP)-گلوکورونوزیل ترانسفراز 1A1 (UGT1A1) است. هیپربیلی روبینمی خفیف و غیرمستقیم (غیر کونژوگه) ممکن است در بیماران مبتلا به سندرم گیلبرت رخ دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. در بیمارانی که فقط دارای هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم خفیف هستند که به عنوان سندرم گیلبرت شناخته می شود، افزایش ALT > 3 × ULN را بر اساس توصیه های ذکر شده برای افزایش ایزوله ALT مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. مصرف همزمان سیمواستاتین مصرف همزمان پازوپانیب و سیمواستاتین خطر افزایش ALT را افزایش می دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. داده های کافی برای ارزیابی خطر مصرف همزمان استاتین های جایگزین و پازوپانیب در دسترس نیست.

5.2 طولانی شدن QT و Torsades de Pointes در کارآزمایی‌های RCC، 558/586 بیمار تحت نظارت روتین الکتروکاردیوگرام (ECG) قرار گرفتند و طولانی‌شدن QT ≥ 500 میلی‌ثانیه در 2٪ از این 558 بیمار شناسایی شد. در کارآزمایی‌های تک‌درمانی، تورساد د پوینتس در کمتر از 1 درصد از 977 بیمار دریافت‌کننده پازوپانیب رخ داد. در کارآزمایی‌های تصادفی RCC (VEG105192) و STS (VEG110727)، به ترتیب 1% (3/290) و 0.4% (1/240) از بیمارانی که pazopanib دریافت کرده‌اند، مقادیر پس از شروع مطالعه بین 500 تا 549 میلی‌ثانیه داشتند. داده‌های QT پس از خط پایه تنها در صورتی در آزمایش STS جمع‌آوری شد که ناهنجاری‌های ECG به عنوان یک واکنش نامطلوب گزارش شده بود. بیمارانی را که در معرض خطر طولانی شدن QTc هستند، از جمله بیماران با سابقه طولانی شدن فاصله QT، در بیمارانی که داروهای ضد آریتمی یا سایر داروهایی که ممکن است فاصله QT را طولانی‌تر کنند، و کسانی که بیماری قلبی از قبل وجود داشته مصرف می‌کنند، نظارت کنید [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. ECG و الکترولیت ها (به عنوان مثال، کلسیم، منیزیم، پتاسیم) را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. قبل از شروع پازوپانیب و در طول درمان، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی و هیپوکلسمی را اصلاح کنید.

5.3 اختلال عملکرد قلب اختلال عملکرد قلب، از جمله کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) و نارسایی احتقانی قلب، در بیمارانی که پازوپانیب دریافت کرده‌اند رخ داده است. در کارآزمایی‌های RCC، اختلال عملکرد قلبی در 0.6٪ از 586 بیمار بدون نظارت معمول LVEF در مطالعه مشاهده شد. در کارآزمایی تصادفی شده RCC (VEG105192)، اختلال عملکرد میوکارد به عنوان علائم اختلال عملکرد قلب یا ≥ 15٪ کاهش مطلق در LVEF در مقایسه با پایه یا کاهش ≥ 10٪ در LVEF در مقایسه با سطح پایه که همچنین زیر حد پایین نرمال است، تعریف شد. در یک کارآزمایی RCC (COMPARZ)، اختلال عملکرد میوکارد در 13 درصد از 362 بیمار تحت درمان با پازوپانیب که اندازه‌گیری LVEF پایه و بعد از آن را داشتند، رخ داد. نارسایی احتقانی قلب در 0.5 درصد بیماران رخ داد. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، اختلال عملکرد میوکارد در 11 درصد از 142 بیمار که اندازه‌گیری LVEF پایه و پس از پایه داشتند، رخ داد. یک درصد (3/240) از بیمارانی که پازوپانیب دریافت کردند، نارسایی احتقانی قلب داشتند که در یک بیمار برطرف نشد. 14 نفر از 16 بیمار مبتلا به اختلال عملکرد میوکارد تحت درمان با پازوپانیب، فشار خون همزمان داشتند که ممکن است اختلال عملکرد قلبی را در بیماران در معرض خطر (به عنوان مثال، کسانی که قبلاً با آنتراسایکلین درمان کرده‌اند) تشدید کند، احتمالاً با افزایش بار اضافی قلبی. فشار خون را کنترل کرده و در صورت لزوم مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. علائم بالینی یا علائم نارسایی احتقانی قلب را بررسی کنید. ارزیابی پایه و دوره‌ای LVEF در بیماران در معرض خطر اختلال عملکرد قلبی، از جمله مواجهه قبلی با آنتراسیکلین. بر اساس شدت اختلال عملکرد قلبی، پازوپانیب را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 رویدادهای خونریزی دهنده در کارآزمایی های RCC، خونریزی کشنده در 0.9٪ از 586 بیمار رخ داد، و خونریزی مغزی/داخل جمجمه ای در <1٪ (2/586) از بیماران تحت درمان با پازوپانیب مشاهده شد. در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، 13 درصد از 290 بیمار تحت درمان با پازوپانیب حداقل 1 رویداد خونریزی را تجربه کردند. شایع ترین رویدادهای خونریزی دهنده هماچوری (4%)، اپیستاکسی (2%)، هموپتیزی (2%) و خونریزی رکتوم (1%) بود. 9 بیمار از 37 بیمار تحت درمان با پازوپانیب که دارای حوادث خونریزی دهنده بودند، حوادث جدی از جمله خونریزی ریوی، گوارشی و ادراری تناسلی را تجربه کردند. یک درصد از بیماران تحت درمان با پازوپانیب به دلیل خونریزی فوت کردند. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، 22 درصد از 240 بیمار تحت درمان با پازوپانیب حداقل 1 رویداد خونریزی را تجربه کردند. شایع ترین وقایع هموراژیک اپیستاکسی (8%)، خونریزی دهانی (3%) و خونریزی مقعدی (2%) بود. وقایع خونریزی دهنده درجه 4 در 1 درصد از بیماران رخ داد و شامل خونریزی داخل جمجمه، خونریزی زیر عنکبوتیه و خونریزی صفاقی بود. پازوپانیب در بیمارانی که سابقه هموپتیزی، خونریزی مغزی یا خونریزی گوارشی قابل توجه بالینی در 6 ماه گذشته داشته اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. پازوپانیب را متوقف کنید و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت حوادث خونریزی به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی در کارآزمایی های RCC، حوادث ترومبوآمبولی شریانی کشنده در 0.3 درصد از 586 بیمار رخ داده است. در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، 2٪ از 290 بیمار دریافت کننده پازوپانیب انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی را تجربه کردند، 0.3٪ یک تصادف عروق مغزی و 1٪ یک حمله ایسکمیک گذرا داشتند. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، 2٪ از 240 بیمار دریافت کننده پازوپانیب دچار انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی شدند و 0.4٪ یک تصادف عروق مغزی داشتند. Pazopanib در بیمارانی که در 6 ماه گذشته یک رویداد ترومبوآمبولی شریانی داشته اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت بروز ترومبوآمبولیک شریانی، پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.6 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTEs)، از جمله ترومبوز وریدی و آمبولی ریه کشنده (PE)، در بیمارانی که پازوپانیب دریافت کرده بودند رخ داده است. در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، VTE در 1٪ از 290 بیمار دریافت کننده پازوپانیب رخ داد. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، VTE در 5 درصد از 240 بیمار دریافت کننده پازوپانیب گزارش شد. PE کشنده در 1٪ (2/240) رخ داد. علائم و نشانه های VTE و PE را پایش کنید. پازوپانیب را متوقف کنید و سپس با همان دوز از سرگیری کنید یا بر اساس شدت VTE برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.7 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک (TTP) و سندرم اورمیک همولیتیک (HUS)، در کارآزمایی های بالینی پازوپانیب به عنوان تک درمانی، در ترکیب با بواسیزوماب و در ترکیب با توپوتکان رخ داد. Pazopanib برای استفاده در ترکیب با سایر عوامل نشان داده نمی شود. شش مورد از 7 مورد TMA در 90 روز از شروع پازوپانیب رخ داده است. بهبود TMA پس از قطع درمان مشاهده شد. علائم و نشانه های TMA را پایش کنید. در بیماران مبتلا به TMA، پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است مدیریت کنید.

5.8 سوراخ شدن دستگاه گوارش و فیستول در کارآزمایی های RCC و STS، سوراخ یا فیستول دستگاه گوارش به ترتیب در 9/0 درصد از 586 بیمار و 1 درصد از 382 بیمار دریافت کننده پازوپانیب رخ داده است. سوراخ های کشنده در 0.3٪ (2/586) از این بیماران در کارآزمایی های RCC و در 0.3٪ (1/382) از این بیماران در کارآزمایی های STS رخ داد. علائم و نشانه های سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول را بررسی کنید. در صورت وجود فیستول گوارشی درجه 2 یا 3 از پازوپانیب خودداری کنید و بر اساس قضاوت پزشکی از سر بگیرید. در صورت سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول گوارشی درجه 4، پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.9 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت، که می تواند کشنده باشد، با پازوپانیب در سراسر کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. ILD/پنومونیت در 0.1 درصد از بیماران تحت درمان با پازوپانیب رخ داد. بیماران را از نظر علائم ریوی نشان دهنده ILD/پنومونیت کنترل کنید. در بیمارانی که به ILD یا پنومونیت مبتلا می شوند، پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.10 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در بیمارانی که پازوپانیب دریافت کرده اند گزارش شده است و ممکن است کشنده باشد. PRES یک اختلال عصبی است که می تواند با سردرد، تشنج، بی حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. فشار خون خفیف تا شدید ممکن است وجود داشته باشد. تشخیص PRES را با تصویربرداری رزونانس مغناطیسی تأیید کنید. در بیمارانی که PRES ایجاد می کنند، پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید.

5.11 فشار خون فشار خون بالا (فشار خون سیستولیک ≥ 150 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک ≥ 100 میلی متر جیوه) و بحران فشار خون بالا در بیماران تحت درمان با پازوپانیب مشاهده شد. تقریباً 40٪ از بیمارانی که پازوپانیب دریافت کردند فشار خون بالا را تجربه کردند که درجه 3 در 4٪ تا 7٪ از بیماران رخ می دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. حدود 40% موارد در روز 9 و حدود 90% موارد در 18 هفته اول در سراسر کارآزمایی‌های بالینی رخ داده‌اند. تقریباً 1٪ از بیماران به دلیل فشار خون بالا نیاز به قطع دائمی پازوپانیب داشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده پازوپانیب را شروع نکنید. فشار خون را قبل از شروع پازوپانیب بهینه کنید. فشار خون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده کنترل کنید و درمان ضد فشار خون را در صورت لزوم شروع و تنظیم کنید. پازوپانیب را متوقف کنید و سپس دوز را کاهش دهید یا به طور دائم بر اساس شدت فشار خون بالا قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.12 خطر اختلال در ترمیم زخم عوارض بهبود زخم در بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که مسیر سیگنالینگ فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را مهار می‌کنند، می‌تواند رخ دهد. بنابراین، پازوپانیب این پتانسیل را دارد که بر بهبود زخم تأثیر منفی بگذارد. حداقل 1 هفته قبل از جراحی انتخابی از پازوپانیب خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری پازوپانیب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است.

5.13 کم کاری تیروئید کم کاری تیروئید، تایید شده بر اساس افزایش همزمان TSH و کاهش T4، در 7 درصد از 290 بیمار دریافت کننده پازوپانیب در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192) و در 5 درصد از 240 بیمار که pazopanib را به صورت تصادفی سه گانه دریافت کردند، رخ داد. کم کاری تیروئید در 4 درصد از 586 بیمار در کارآزمایی های RCC و 5 درصد از 382 بیمار در کارآزمایی های STS رخ داد. آزمایشات تیروئید را در ابتدا، در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید و کم کاری تیروئید را در صورت لزوم مدیریت کنید.

5.14 پروتئینوری در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، پروتئینوری در 9 درصد از 290 بیمار دریافت کننده پازوپانیب رخ داد. در 2 بیمار، پروتئینوری منجر به قطع پازوپانیب شد. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، پروتئینوری در 1 درصد از 240 بیمار و سندرم نفروتیک در 1 بیمار رخ داد. درمان در بیمار مبتلا به سندرم نفروتیک قطع شد. در طول درمان با اندازه گیری بعدی پروتئین ادرار 24 ساعته همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، آزمایش اولیه و دوره ای ادرار را انجام دهید. پازوپانیب را متوقف کنید و سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت پروتئینوری به طور دائم قطع کنید. در بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک برای همیشه قطع شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.15 سندرم لیز تومور موارد سندرم لیز تومور (TLS)، از جمله موارد کشنده، در بیماران RCC و STS تحت درمان با پازوپانیب گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در صورتی که بیماران دارای تومورهای در حال رشد سریع، بار بالای تومور، اختلال عملکرد کلیه یا کم آبی بدن باشند، ممکن است در معرض خطر TLS باشند. بیماران در معرض خطر را از نزدیک تحت نظر داشته باشید، پروفیلاکسی مناسب را در نظر بگیرید و طبق اندیکاسیون بالینی درمان کنید.

5.16 عفونت عفونت های جدی (با یا بدون نوتروپنی)، از جمله برخی با پیامد کشنده، گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید. درمان ضد عفونی مناسب را به سرعت انجام دهید و قطع یا قطع پازوپانیب را برای عفونت های جدی در نظر بگیرید.

5.17 افزایش سمیت با سایر درمان های سرطان پازوپانیب برای استفاده در ترکیب با سایر عوامل توصیه نمی شود. کارآزمایی‌های بالینی پازوپانیب در ترکیب با پمترکسد و لاپاتینیب به دلیل افزایش سمیت و مرگ و میر زودرس خاتمه یافتند. سمیت های کشنده مشاهده شده شامل خونریزی ریوی، خونریزی گوارشی و مرگ ناگهانی بود. دوز ترکیبی ایمن و موثر با این رژیم ها ایجاد نشده است.

5.18 افزایش سمیت در اندام های در حال رشد ایمنی و اثربخشی پازوپانیب در بیماران اطفال ثابت نشده است. Pazopanib برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. بر اساس مکانیسم اثر، پازوپانیب ممکن است اثرات شدیدی بر رشد و بلوغ اندام در بیماران کمتر از 2 سال داشته باشد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.19 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، پازوپانیب هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. تجویز پازوپانیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به سمیت مادر، تراتوژنیسیته و سقط جنین در مواجهه‌های سیستمیک کمتر از آنچه در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 800 میلی‌گرم (بر اساس سطح زیر منحنی [AUC]) مشاهده می‌شود، شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پازوپانیب و حداقل 2 هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان (از جمله کسانی که وازکتومی انجام داده اند) با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پازوپانیب و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب وجود دارد: مسمومیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] طولانی شدن QT و تورساد د پوینت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال عملکرد قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] رویدادهای خونریزی دهنده و [احتیاطات قبلی] (نگاه کنید به 5.4) رویدادهای ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سوراخ شدن دستگاه گوارش و فیستول [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی بعد از آن 9.5 مراجعه کنید]. سندرم (PRES) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] فشار خون بالا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] کم کاری تیروئید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] پروتئینوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]] عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] (≥2) شایع ترین واکنش ها در بیماران مبتلا به RCC هستند. اسهال، فشار خون بالا، تغییر رنگ مو (کم رنگی)، حالت تهوع، بی اشتهایی و استفراغ. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی در بیماران مبتلا به STS (≥ 20%) عبارتند از: خستگی، اسهال، حالت تهوع، کاهش وزن، فشار خون بالا، کاهش اشتها، استفراغ، درد تومور، تغییر رنگ مو، درد اسکلتی عضلانی، سردرد، دیسژئوزی، تنگی نفس و هیپوپیگمنت پوست. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 977 بیمار است که پازوپانیب را به عنوان یک دارو دریافت کرده اند، از جمله 586 بیمار تحت درمان با پازوپانیب با RCC. با میانگین طول مدت درمان 7.4 ماه (محدوده 0.1 تا 27.6) در این 977 بیمار، شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) در این 586 بیمار اسهال، فشار خون بالا، تغییر رنگ مو، تهوع، خستگی، بی اشتهایی و استفراغ بود. داده های شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی همچنین منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 382 بیمار مبتلا به سارکوم بافت نرم پیشرفته است که پازوپانیب را به عنوان یک دارو با میانگین مدت درمان 3.6 ماه (محدوده 0 تا 53) دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) در این 382 بیمار، خستگی، اسهال، حالت تهوع، کاهش وزن، فشار خون بالا، کاهش اشتها، استفراغ، درد تومور، تغییر رنگ مو، درد اسکلتی عضلانی، سردرد، دیسگوزی، تنگی نفس و هیپوپیگمانتاسیون پوست بود. کارسینوم سلول کلیوی ایمنی پازوپانیب در 290 بیمار مبتلا به RCC که در VEG105192، یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما شرکت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان برای بیمارانی که پازوپانیب دریافت کرده بودند 7.4 ماه (محدوده 0 تا 23) بود. چهل و دو درصد از بیمارانی که پازوپانیب مصرف می کردند به قطع دوز و 36 درصد نیاز به کاهش دوز داشتند. جدول 3 واکنش های نامطلوب در VEG105192 را نشان می دهد. جدول 3. عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به RCC که Pazopanib را در VEG105192 دریافت کردند. 0 فشار خون 40 4 0 10 < 1 0 تغییر رنگ مو 38 < 1 0 3 0 0 حالت تهوع 26 < 1 0 9 0 0 بی اشتهایی 22 2 0 10 < 1 0 استفراغ 21 2 < 1 8 2 0 1 9 خستگی 1 14 3 0 8 0 0 درد شکم 11 2 0 1 0 0 سردرد 10 0 0 5 0 0 مخفف: RCC، کارسینوم سلول کلیه. معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3. سایر عوارض جانبی که در بیماران تحت درمان با پازوپانیب بیشتر از دارونما مشاهده شد و در کمتر از 10٪ (هر درجه ای) رخ داد، آلوپسی (8٪ در مقابل 1٪)، درد قفسه سینه (5٪ در مقابل 1٪)، سوء هاضمه (8٪ در مقابل 1٪)، سوء هاضمه (5٪ در مقابل 1٪)، سوء هاضمه (5٪ در مقابل 1٪ <1٪)، دیس فونیا (4٪ در مقابل 1٪) در مقابل 0٪، اریترودیسستزی کف دست- کف پا (6٪ در مقابل 1٪)، پروتئینوری (9٪ در مقابل 0٪)، راش (8٪) در مقابل 3 درصد، دپیگمانتاسیون پوست (3 درصد در مقابل 0 درصد)، و وزن کاهش یافت (9 درصد در مقابل 3 درصد). جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در VEG105192 را نشان می دهد. جدول 4. انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (> 10٪) در بیماران مبتلا به RCC که Pazopanib دریافت کردند با تفاوت بین بازوها ≥ 5٪ در مقایسه با دارونما در پارامترهای VEG105192 Pazopanib (N = 290) دارونما (N = 145) همه درجات 3 درجه 4٪ همه درجه 4 % % % % ALT شیمی افزایش یافت 53 10 2 22 1 0 AST افزایش یافت 53 7 < 1 19 < 1 0 گلوکز افزایش یافت 41 < 1 0 33 1 0 بیلی روبین کل افزایش یافت 36 3 < 1 10 1 < 1 فسفر کاهش یافت 34 4 0 11 0 0 سدیم کاهش یافت 31 4 1 24 4 0 منیزیم کاهش یافت 26 < 1 1 14 0 0 گلوکز کاهش یافت 17 0 < 1 3 0 0 000 Leologic 700 نوتروپنی 34 1 < 1 6 0 0 ترومبوسیتوپنی 32 < 1 < 1 5 0 < 1 لنفوسیتوپنی 31 4 < 1 24 1 0 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ RCC، کارسینوم سلول کلیه. یک مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3. واکنش های جانبی اضافی از سایر کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به RCC که pazopanib دریافت کرده اند شامل آرترالژی و اسپاسم عضلانی است. سارکوم بافت نرم ایمنی پازوپانیب در 240 بیمار که در VEG110727، یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما شرکت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان برای بیمارانی که پازوپانیب دریافت کرده بودند 4.5 ماه (محدوده 0 تا 24) بود. پنجاه و هشت درصد از بیمارانی که پازوپانیب مصرف می کردند به قطع دوز و 38 درصد نیاز به کاهش دوز داشتند. هفده درصد از بیمارانی که پازوپانیب دریافت کرده بودند به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع کردند. جدول 5 واکنش های نامطلوب در VEG110727 را نشان می دهد. جدول 5. عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به STS که پازوپانیب را در VEG110727 دریافت کردند. اسهال 59 5 0 15 1 0 تهوع 56 3 0 22 2 0 کاهش وزن 48 4 0 15 0 0 فشار خون بالا 42 7 0 6 0 0 کاهش اشتها 40 6 0 19 0 0 0 0 تغییر رنگ مو 0 2 استفراغ 33 3 0 11 1 0 درد تومور 29 8 0 21 7 2 دیسژئوزی 28 0 0 3 0 0 سردرد 23 1 0 8 0 0 درد عضلانی اسکلتی 23 2 0 20 2 0 درد عضلانی 20 2 0 درد عضلانی 3 0 9 4 0 تنگی نفس 20 5 < 1 17 5 1 راش لایه بردار 18 < 1 0 9 0 0 سرفه 17 < 1 0 12 < 1 0 ادم محیطی 14 2 0 9 2 0 موکوزیت 12001 12001 0 0 سرگیجه 11 1 0 4 0 0 اختلالات پوستی b 11 2 0 1 0 0 پوست هیپوپیگمانتاسیون 11 0 0 0 0 0 استوماتیت 11 < 1 0 3 0 0 درد قفسه سینه 10 2 0 6 0 0 مخفف: STS، سارکوم بافت نرم. معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3. b 27 مورد از 28 مورد اختلال پوستی، اریترودیسستزی کف دست- کف پا بود. سایر عوارض جانبی که بیشتر در بیماران تحت درمان با پازوپانیب مشاهده شد و در 5% از بیماران و با بروز بیش از 2% اختلاف نسبت به دارونما مشاهده شد، شامل بی خوابی (9% در مقابل 6%)، کم کاری تیروئید (8% در مقابل 0%)، دیسفونی (8% در مقابل 2%)، اپیستاکسیسی (8% در مقابل 2%) نارسایی گوش چپ (8%) بود. در مقابل 4 درصد، سوء هاضمه (7 درصد در مقابل 2 درصد)، پوست خشک (6 درصد در مقابل 1 درصد)، لرز (5% در مقابل 1%)، تاری دید (5% در مقابل 2%)، و اختلال ناخن (5% در مقابل 0%). جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی در VEG110727 را نشان می دهد. جدول 6. انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (> 10٪) در بیماران مبتلا به STS که Pazopanib را با تفاوت بین بازوها ≥ 5٪ در مقایسه با دارونما در پارامترهای VEG110727 دریافت کردند Pazopanib (N = 240) دارونما (N = 123) همه درجه های 3 درجه 4٪ همه درجه ها % % % % AST شیمی افزایش یافت 51 5 3 22 2 0 ALT افزایش یافت 46 8 2 18 2 1 گلوکز افزایش یافت 45 < 1 0 35 2 0 آلبومین کاهش یافت 34 1 0 21 0 0 آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 32 3 0 23 1 0 سدیم کاهش یافت 31 4 0 20 3 0 بیلی روبین کل افزایش یافت 29 1 0 7 2 0 پتاسیم افزایش یافت 16 1 0 11 0 0 لیکوپنیا 151000 43 10 0 36 9 2 ترومبوسیتوپنی 36 3 1 6 0 0 نوتروپنی 33 4 0 7 0 0 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ STS، سارکوم بافت نرم. معیارهای اصطلاحات رایج موسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی، نسخه 3. سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی افزایش لیپاز در یک کارآزمایی RCC تک بازویی (VEG102616)، افزایش لیپاز برای 27 درصد از 181 بیمار با داده های آزمایشگاهی موجود مشاهده شد. افزایش لیپاز به عنوان یک واکنش جانبی برای 4% از 225 بیمار گزارش شد که شامل 2.7% (6/225) با درجه 3 و 0.4% (1/225) با درجه 4 بود. در کارآزمایی‌های RCC، پانکراتیت بالینی در <1% از 586 بیمار مشاهده شد. پنوموتوراکس دو نفر از 290 بیمار (0.7٪) تحت درمان با پازوپانیب در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192) و 8 نفر از 240 بیمار (3.3٪) تحت درمان با پازوپانیب در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727) دچار پنوموتوراکس شدند. برادی کاردی در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، برادی کاردی بر اساس علائم حیاتی (<60 ضربه در دقیقه) در 19 درصد از 280 بیمار تحت درمان با پازوپانیب مشاهده شد. برادی کاردی به عنوان یک واکنش جانبی در 2 درصد از 290 بیمار گزارش شد. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، برادی کاردی بر اساس علائم حیاتی (<60 ضربه در دقیقه) در 19 درصد از 238 بیمار تحت درمان با پازوپانیب مشاهده شد. برادی کاردی به عنوان یک واکنش جانبی در 2 درصد از 240 بیمار گزارش شد. واکنش‌های نامطلوب در بیماران آسیای شرقی در تجزیه و تحلیل داده‌های کارآزمایی بالینی تلفیقی (N = 1938) با پازوپانیب، نوتروپنی درجه 3 و درجه 4 (12% در مقابل 2%)، ترومبوسیتوپنی (6% در مقابل <1%) و کف دست- کف پا بیش از 2% بیماران مبتلا به erythrodysesthesia در شرق مشاهده شد. در بیماران غیر آسیای شرقی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید پازوپانیب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: اختلالات چشمی پلی سیتمی: جداشدگی/پارگی شبکیه اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلال متابولیک و تغذیه: سندرم لیز تومور (شامل موارد کشنده) اختلالات عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی (از جمله موارد کشنده)

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، پازوپانیب هنگام تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف پازوپانیب در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات سم شناسی رشد و تولید مثل حیوانات، تجویز خوراکی پازوپانیب به موش ها و خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به تراتوژنیسیته و سقط جنین در مواجهه های سیستمیک کمتر از آنچه در MRHD 800 میلی گرم در روز (بر اساس AUC) مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید) منجر شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی های بالینی شناخته شده و سقط جنین به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه باروری ماده و رشد اولیه جنین، موش‌های ماده حداقل 15 روز قبل از جفت‌گیری و 6 روز پس از جفت‌گیری پازوپانیب خوراکی تجویز کردند که منجر به افزایش از دست دادن قبل از لانه گزینی و تحلیل‌های اولیه در دوزهای بیشتر یا مساوی 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.AU4-DC) شد. 800 میلی گرم در روز). مجموع جذب بستر در 300 mg/kg/day (تقریباً 0.8 برابر AUC در MRHD 800 mg/day) مشاهده شد. از دست دادن پس از لانه گزینی، مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در زنانی که دوزهای بیشتر یا مساوی 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.3 برابر AUC در MRHD 800 میلی گرم در روز) دریافت کردند، مشاهده شد. در مطالعات سمیت رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، پازوپانیب خوراکی به حیوانات باردار در طول اندام‌زایی تجویز شد. در موش‌ها، سطوح دوز بیشتر یا مساوی 3 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.1 برابر AUC در MRHD 800 میلی‌گرم در روز) منجر به اثرات تراتوژنیک، از جمله ناهنجاری‌های قلبی عروقی (شریان ساب ترقوه رترو مری، فقدان یک شریان نامنظم، ناهنجاری‌های نامناسب شریان، تغییرات در رگ‌های شکمی) شد. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، افزایش عمر جنینی و کاهش بدن جنین وزن در خرگوش ها، سمیت مادر، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و سقط جنین در دوزهای بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.007 برابر AUC در MRHD 800 میلی گرم در روز) مشاهده شد. علاوه بر این، کاهش شدید وزن بدن مادر و از دست دادن 100 درصد نوزاد در دوزهای بیشتر یا مساوی 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.02 برابر AUC در MRHD 800 میلی گرم در روز) مشاهده شد، در حالی که وزن جنین در دوزهای بیشتر یا مساوی 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت (AUC محاسبه نشده).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود پازوپانیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا تأثیر آنها بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با پازوپانیب و تا 2 هفته پس از دوز نهایی، شیر مادر ندهند.

8.3 پازوپانیب در زنان و مردان با پتانسیل باروری می تواند باعث آسیب جنینی شود که به زن باردار داده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان با پازوپانیب بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پازوپانیب و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان (از جمله آنهایی که وازکتومی کرده اند) با شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پازوپانیب و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، پازوپانیب ممکن است در حین دریافت درمان، باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of pazopanib in pediatric patients have not been established. Pazopanib is not indicated for use in pediatric patients [see Warnings and Precautions ( 5.18 )] . Based on its mechanism of action, pazopanib may have severe effects on organ growth and maturation during early postnatal development. Administration of pazopanib to juvenile rats < 21 days old resulted in toxicity to the lungs, liver, heart, and kidney and in death at doses significantly lower than the clinically recommended dose or doses tolerated in older animals (see Juvenile Animal Toxicity Data). The safety and efficacy of pazopanib or an unapproved pazopanib formulation were investigated but not established in two open-label studies: a study in 37 pediatric patients 2 to < 17 years with recurrent or refractory solid tumors [NCT00929903] and a study in 46 pediatric patients 1 year to < 17 years with refractory solid tumors, including sarcoma [NCT01956669]. Meaningful anti-tumor activity was not observed in these studies. Juvenile Animal Toxicity Data In rats, weaning occurs at Day 21 postpartum which approximately equates to a human pediatric age of 2 years. In a juvenile animal toxicology study performed in rats, when animals were dosed from Day 9 through Day 14 postpartum (pre-weaning), pazopanib caused abnormal organ growth/maturation in the kidney, lung, liver, and heart at approximately 0.1-fold the AUC in adults at the MRHD of 800 mg/day of pazopanib. At approximately 0.4-fold the AUC in adults at the MRHD of 800 mg/day, pazopanib administration resulted in mortality. In repeat-dose toxicology studies in rats, including 4-week, 13-week, and 26-week administration, toxicities in bone, teeth, and nail beds were observed at doses greater than or equal to 3 mg/kg/day (approximately 0.07-fold the AUC at the MRHD of 800 mg/day). Doses of 300 mg/kg/day (approximately 0.8-fold the AUC at the MRHD of 800 mg/day) were not tolerated in 13- and 26-week studies and animals required dose reductions due to body weight loss and morbidity. Hypertrophy of epiphyseal growth plates, nail abnormalities (including broken, overgrown, or absent nails) and tooth abnormalities in growing incisor teeth (including excessively long, brittle, broken, and missing teeth, and dentine and enamel degeneration and thinning) were observed in rats at doses greater than or equal to 30 mg/kg/day (approximately 0.35-fold the AUC at the MRHD of 800 mg/day) at 26 weeks, with the onset of tooth and nail bed alterations noted clinically after 4 to 6 weeks. Similar findings were noted in repeat-dose studies in juvenile rats dosed with pazopanib beginning Day 21 postpartum (post-weaning). In the post-weaning animals, the occurrence of changes in teeth and bones occurred earlier and with greater severity than in older animals. There was evidence of tooth degeneration and decreased bone growth at doses greater than or equal to 30 mg/kg (approximately 0.1- to 0.2-fold the AUC at the MRHD of 800 mg/day). Pazopanib exposure in juvenile rats was lower than that seen at the same dose levels in adult animals, based on comparative AUC values. At pazopanib doses approximately 0.5- to 0.7-fold the AUC at the MRHD of 800 mg/day, decreased bone growth in juvenile rats persisted even after the end of the dosing period. Finally, despite lower pazopanib exposures than those reported in adult animals or adult humans, juvenile animals administered 300 mg/kg/dose pazopanib required dose reduction within 4 weeks of dosing initiation due to significant toxicity, although adult animals could tolerate this same dose for at least 3 times as long [see Warnings and Precautions ( 5.18 )] .

8.5 Geriatric Use In pooled clinical trials with pazopanib, 30% of 2080 patients were aged ≥ 65 years. More patients ≥ 65 years had ALT elevations > 3 × ULN compared to patients < 65 years (23% versus 18%) [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . In the RCC trials, 33% of 586 patients were aged ≥ 65 years. No overall differences in safety or effectiveness of pazopanib were observed between these patients and younger patients. In the STS trials, 24% of 382 patients were aged ≥ 65 years. Patients aged ≥ 65 years had a higher incidence of Grade 3 or 4 fatigue (19% versus 12% for patients aged < 65 years), hypertension (10% versus 6%), decreased appetite (11% versus 2%), ALT elevations (3% versus 2%) and AST elevations (4% versus 1%). In the randomized STS trial (VEG110727), no overall differences in effectiveness of pazopanib were observed between patients aged ≥ 65 years and younger patients.

8.6 Renal Impairment No dose adjustment is recommended for patients with renal impairment. Pazopanib has not been studied in patients with severe renal impairment or in patients undergoing peritoneal dialysis or hemodialysis.

8.7 Hepatic Impairment No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (either total bilirubin ≤ ULN and ALT > ULN or bilirubin > 1 to 1.5 × ULN and any ALT value). Pazopanib is not recommended in patients with moderate (total bilirubin > 1.5 to 3 × ULN and any ALT value) and severe (total bilirubin > 3 × ULN and any ALT value) hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.3 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

12.1 Mechanism of Action Pazopanib is a multi-tyrosine kinase inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-α and -β, fibroblast growth factor receptor (FGFR)-1 and -3, cytokine receptor (Kit), interleukin-2 receptor-inducible T-cell kinase (Itk), lymphocyte-specific protein tyrosine kinase (Lck), and transmembrane glycoprotein receptor tyrosine kinase (c-Fms). In vitro , pazopanib inhibited ligand-induced autophosphorylation of VEGFR-2, Kit, and PDGFR-β receptors. In vivo , pazopanib inhibited VEGF-induced VEGFR-2 phosphorylation in mouse lungs, angiogenesis in a mouse model, and the growth of some human tumor xenografts in mice.

12.2 Pharmacodynamics Increases in blood pressure have been observed and are related to steady-state trough plasma pazopanib concentrations. Cardiac Electrophysiology The QT prolongation potential of pazopanib was assessed in a randomized, blinded, parallel trial (N = 96) using moxifloxacin as a positive control. Pazopanib 800 mg orally under fasting conditions was administered on Days 2 to 8 and 1,600 mg was administered on Day 9 after a meal in order to increase exposure to pazopanib and its metabolites. No large changes (i.e., > 20 msec) in QTc interval following exposure to pazopanib were detected in this QT trial. The trial was not able to exclude small changes (< 10 msec) in QTc interval, because assay sensitivity below this threshold (< 10 msec) was not established in this trial [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] .

12.3 Pharmacokinetics The recommended dosage of 800 mg once daily results in mean AUC of 1,037 mcg

• h/mL and C max of 58.1 mcg/mL. There was no consistent increase in AUC or C max at pazopanib doses above 800 mg. Administration of a single 400-mg crushed tablet increased AUC 0-72h by 46% and C max by approximately 2-fold and decreased T max by approximately 2 hours compared with administration of the whole tablet [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Absorption The median time to achieve peak concentrations was 2 to 4 hours after a dose. Effect of Food Systemic exposure to pazopanib is increased when administered with food. Administration of pazopanib with a high-fat (approximately 50% fat) or low-fat (approximately 5% fat) meal results in an approximately 2-fold increase in AUC and C max . Distribution Binding of pazopanib to human plasma protein in vivo was > 99% with no concentration dependence over the range of 10 to 100 mcg/mL. In vitro studies suggest that pazopanib is a substrate for P-gp and BCRP. Elimination Pazopanib has a mean half-life of 31 hours after administration of the recommended dose of 800 mg. Metabolism In vitro studies demonstrated that pazopanib is metabolized by CYP3A4 with a minor contribution from CYP1A2 and CYP2C8. Excretion Elimination is primarily via feces with renal elimination accounting for < 4% of the administered dose. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment Table 7 presents a comparison of the median steady-state C max and the median AUC 0-24h values for patients with normal, mild, moderate and severe hepatic impairment. The median steady-state of pazopanib C max and AUC 0-24h after a once-daily dose of 800 mg in patients with mild impairment were in a similar range as the median steady-state C max and median AUC 0-24h in patients with no hepatic impairment. The maximum tolerated pazopanib dose in patients with moderate hepatic impairment was 200 mg once daily. The median steady-state C max and the median AUC 0-24h were approximately 43% and 29%, respectively, of the corresponding median values after administration of 800 mg once daily in patients with no hepatic impairment. The median steady-state C max and the median AUC 0-24h were approximately 18% and 15%, respectively, of the corresponding median values after administration of 800 mg once daily in patients with no hepatic impairment. Table 7. Pharmacokinetic Parameters of Pazopanib in Patients with Hepatic Impairment No hepatic impairment Mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and ALT > ULN or total bilirubin > 1 to 1.5 × ULN and any ALT value) Moderate hepatic impairment (total bilirubin > 1.5 to 3 × ULN and any ALT value) Severe hepatic impairment (total bilirubin > 3 × ULN and any ALT value) Dose 800 mg once daily 800 mg once daily 200 mg once daily 200 mg once daily Median steady- state C max (range) mcg/mL 52 (17 to 86) 34 (11 to 104) 22 (4.2 to 33) 9.4 (2.4 to 24) Median 888 774 257 131 AUC 0-24h (range) (346 to 1482) (215 to 2034) (66 to 488) (47 to 473) mcg
• h/mL Abbreviations: ALT, alanine aminotransferase; AUC, area under the curve; C max , maximum concentration; ULN, upper limit of normal. Drug Interactions Studies Clinical Studies Strong CYP3A4 Inhibitor: Coadministration of multiple doses of oral pazopanib 400 mg with multiple doses of oral ketoconazole 400 mg (strong CYP3A4/P-gp inhibitor) resulted in a 1.7-fold increase in the AUC 0-24h and a 1.5-fold increase in the C max of pazopanib [see Dosage and Administration ( 2.4 ), Drug Interactions ( 7. 1)] . Weak CYP3A4 Inhibitor: Coadministration of 1,500 mg lapatinib, a substrate and weak inhibitor of CYP3A4, P-gp, and BCRP, with pazopanib 800 mg resulted in an approximately 50% to 60% increase in mean pazopanib AUC 0-24h and C max . CYP1A2, CYP2C9 and CYP2C19 Substrates: Clinical studies, using pazopanib 800 mg once daily, have demonstrated that pazopanib does not have a clinically relevant effect on the pharmacokinetics of caffeine (CYP1A2 probe substrate), warfarin (CYP2C9 probe substrate), or omeprazole (CYP2C19 probe substrate) in patients with cancer. CYP3A4, CYP2D6, and CYP2C8 Substrates: Coadministration of pazopanib resulted in an increase of approximately 30% in the mean AUC and C max of midazolam (CYP3A4 probe substrate) and increases of 33% to 64% in the ratio of dextromethorphan to dextrorphan concentrations in the urine after oral administration of dextromethorphan (CYP2D6 probe substrate). Coadministration of pazopanib 800 mg once daily and paclitaxel 80 mg/m 2 (CYP3A4 and CYP2C8 substrate) once weekly resulted in a mean increase of 26% and 31% in paclitaxel AUC and C max , respectively [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Gastric Acid-Reducing Agents: Coadministration of pazopanib with esomeprazole, a PPI, decreased the exposure of pazopanib by approximately 40% (AUC and C max ) [see Dosage and Administration ( 2.4 ), Drug Interactions ( 7.4 )] . In Vitro Studies In vitro studies with human liver microsomes showed that pazopanib inhibited the activities of CYP enzymes 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 2E1. Potential induction of human CYP3A4 was demonstrated in an in vitro human pregnane X receptor (PXR) assay. In vitro studies also showed that pazopanib inhibits UGT1A1 and organic anion-transporting polypeptide (OATP1B1) with IC 50 s of 1.2 and 0.79 µM, respectively.

12.5 Pharmacogenomics Pazopanib can increase serum total bilirubin levels [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . In vitro studies showed that pazopanib inhibits UGT1A1, which glucuronidates bilirubin for elimination. A pooled pharmacogenetic analysis of 236 white patients who received pazopanib showed that the (TA)7/(TA)7 genotype (UGT1A1*28/*28) (underlying genetic susceptibility to Gilbert’s syndrome) was associated with a statistically significant increase in the incidence of hyperbilirubinemia relative to the (TA)6/(TA)6 and (TA)6/(TA)7 genotypes. In a pooled pharmacogenetic analysis of data from 31 clinical studies of pazopanib administered as either monotherapy or in combination with other agents, ALT > 3 × ULN (Grade 2) occurred in 32% (42/133) of HLA-B*57:01 allele carriers and in 19% (397/2101) of non-carriers and ALT > 5 × ULN (Grade 3) occurred in 19% (25/133) of HLA-B*57:01 allele carriers and in 10% (213/2101) of non-carriers. In this dataset, 6% (133/2234) of the patients carried the HLA-B*57:01 allele [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

The recommended dosage of 800 mg once daily results in mean AUC of 1,037 mcg

• h/mL and C max of 58.1 mcg/mL. There was no consistent increase in AUC or C max at pazopanib doses above 800 mg. Administration of a single 400-mg crushed tablet increased AUC 0-72h by 46% and C max by approximately 2-fold and decreased T max by approximately 2 hours compared with administration of the whole tablet [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Absorption The median time to achieve peak concentrations was 2 to 4 hours after a dose. Effect of Food Systemic exposure to pazopanib is increased when administered with food. Administration of pazopanib with a high-fat (approximately 50% fat) or low-fat (approximately 5% fat) meal results in an approximately 2-fold increase in AUC and C max . Distribution Binding of pazopanib to human plasma protein in vivo was > 99% with no concentration dependence over the range of 10 to 100 mcg/mL. In vitro studies suggest that pazopanib is a substrate for P-gp and BCRP. Elimination Pazopanib has a mean half-life of 31 hours after administration of the recommended dose of 800 mg. Metabolism In vitro studies demonstrated that pazopanib is metabolized by CYP3A4 with a minor contribution from CYP1A2 and CYP2C8. Excretion Elimination is primarily via feces with renal elimination accounting for < 4% of the administered dose. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment Table 7 presents a comparison of the median steady-state C max and the median AUC 0-24h values for patients with normal, mild, moderate and severe hepatic impairment. The median steady-state of pazopanib C max and AUC 0-24h after a once-daily dose of 800 mg in patients with mild impairment were in a similar range as the median steady-state C max and median AUC 0-24h in patients with no hepatic impairment. The maximum tolerated pazopanib dose in patients with moderate hepatic impairment was 200 mg once daily. The median steady-state C max and the median AUC 0-24h were approximately 43% and 29%, respectively, of the corresponding median values after administration of 800 mg once daily in patients with no hepatic impairment. The median steady-state C max and the median AUC 0-24h were approximately 18% and 15%, respectively, of the corresponding median values after administration of 800 mg once daily in patients with no hepatic impairment. Table 7. Pharmacokinetic Parameters of Pazopanib in Patients with Hepatic Impairment No hepatic impairment Mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and ALT > ULN or total bilirubin > 1 to 1.5 × ULN and any ALT value) Moderate hepatic impairment (total bilirubin > 1.5 to 3 × ULN and any ALT value) Severe hepatic impairment (total bilirubin > 3 × ULN and any ALT value) Dose 800 mg once daily 800 mg once daily 200 mg once daily 200 mg once daily Median steady- state C max (range) mcg/mL 52 (17 to 86) 34 (11 to 104) 22 (4.2 to 33) 9.4 (2.4 to 24) Median 888 774 257 131 AUC 0-24h (range) (346 to 1482) (215 to 2034) (66 to 488) (47 to 473) mcg
• h/mL Abbreviations: ALT, alanine aminotransferase; AUC, area under the curve; C max , maximum concentration; ULN, upper limit of normal. Drug Interactions Studies Clinical Studies Strong CYP3A4 Inhibitor: Coadministration of multiple doses of oral pazopanib 400 mg with multiple doses of oral ketoconazole 400 mg (strong CYP3A4/P-gp inhibitor) resulted in a 1.7-fold increase in the AUC 0-24h and a 1.5-fold increase in the C max of pazopanib [see Dosage and Administration ( 2.4 ), Drug Interactions ( 7. 1)] . Weak CYP3A4 Inhibitor: Coadministration of 1,500 mg lapatinib, a substrate and weak inhibitor of CYP3A4, P-gp, and BCRP, with pazopanib 800 mg resulted in an approximately 50% to 60% increase in mean pazopanib AUC 0-24h and C max . CYP1A2, CYP2C9 and CYP2C19 Substrates: Clinical studies, using pazopanib 800 mg once daily, have demonstrated that pazopanib does not have a clinically relevant effect on the pharmacokinetics of caffeine (CYP1A2 probe substrate), warfarin (CYP2C9 probe substrate), or omeprazole (CYP2C19 probe substrate) in patients with cancer. CYP3A4, CYP2D6, and CYP2C8 Substrates: Coadministration of pazopanib resulted in an increase of approximately 30% in the mean AUC and C max of midazolam (CYP3A4 probe substrate) and increases of 33% to 64% in the ratio of dextromethorphan to dextrorphan concentrations in the urine after oral administration of dextromethorphan (CYP2D6 probe substrate). Coadministration of pazopanib 800 mg once daily and paclitaxel 80 mg/m 2 (CYP3A4 and CYP2C8 substrate) once weekly resulted in a mean increase of 26% and 31% in paclitaxel AUC and C max , respectively [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Gastric Acid-Reducing Agents: Coadministration of pazopanib with esomeprazole, a PPI, decreased the exposure of pazopanib by approximately 40% (AUC and C max ) [see Dosage and Administration ( 2.4 ), Drug Interactions ( 7.4 )] . In Vitro Studies In vitro studies with human liver microsomes showed that pazopanib inhibited the activities of CYP enzymes 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 2E1. Potential induction of human CYP3A4 was demonstrated in an in vitro human pregnane X receptor (PXR) assay. In vitro studies also showed that pazopanib inhibits UGT1A1 and organic anion-transporting polypeptide (OATP1B1) with IC 50 s of 1.2 and 0.79 µM, respectively.