پازوپانیب هیدروکلراید

مقدار توصیه شده: 800 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بدون غذا (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا). (2.1) نارسایی متوسط ​​کبدی: 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده قرص پازوپانیب 800 میلی گرم (دو قرص 400 میلی گرمی) خوراکی یک بار در روز بدون غذا (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا) تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز باید برای نارسایی کبدی و در بیمارانی که داروهای همزمان مصرف می کنند اصلاح شود [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را به دلیل احتمال افزایش سرعت جذب خرد نکنید، که ممکن است بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک تأثیر بگذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک نوبت فراموش شود، اگر کمتر از 12 ساعت تا نوبت بعدی باقی مانده باشد، نباید آن را مصرف کرد.

2.2 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی جدول 1 کاهش دوز توصیه شده را خلاصه می کند. جدول 1. کاهش دوز توصیه شده قرص پازوپانیب برای عوارض جانبی کاهش دوز برای کارسینوم سلول کلیوی برای سارکوم بافت نرم ابتدا 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 600 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دوم 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. کاهش دوز pazopanib را به طور دائم قطع کنید. جدول 2 اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های جانبی را خلاصه می کند. جدول 2. اصلاحات دوز توصیه شده قرص پازوپانیب برای عوارض جانبی اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. ULN، حد بالای نرمال. معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 5. واکنش نامطلوب شدت یک تغییر دوز مسمومیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افزایش جدا شده ALT بین 3 × ULN و 8 × ULN به ادامه و نظارت بر عملکرد کبد هر هفته تا زمانی که ALT به درجه 1 یا پایه بازگردد. افزایش جدا شده ALT بیش از 8 × ULN تا بهبود به درجه 1 یا پایه متوقف شود. اگر منافع بالقوه از سرگیری درمان با قرص پازوپانیب بیشتر از خطر سمیت کبدی در نظر گرفته شود، آنگاه با دوز کاهش یافته حداکثر 400 میلی گرم یک بار در روز از سر گرفته شود و آزمایشات کبدی سرم را هر هفته به مدت 8 هفته اندازه گیری کنید. اگر افزایش ALT >3 × ULN علیرغم کاهش (ها) دوز مجدداً تکرار شد، برای همیشه قطع کنید. افزایش ALT > 3 × ULN همزمان با افزایش بیلی روبین > 2 × ULN رخ می دهد. به طور دائم متوقف می شود و نظارت تا زمان رفع ادامه می یابد. بیمارانی که فقط دارای هیپربیلی روبینمی خفیف غیرمستقیم (غیر کونژوگه) معروف به سندرم گیلبرت هستند و افزایش ALT > 3 × ULN باید طبق توصیه های ذکر شده برای افزایش ALT ایزوله مدیریت شوند. اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] علامت دار یا درجه 3 تا بهبود به درجه <3 متوقف شود. از سرگیری درمان بر اساس قضاوت پزشکی. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. رویدادهای هموراژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 2 تا بهبود به درجه 1 ≤ خودداری کنید. با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید (جدول 1 را ببینید). اگر درجه 2 بعد از قطع و کاهش دوز عود کرد، برای همیشه قطع کنید. درجه 3 یا 4 برای همیشه متوقف شود. رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] درجه 3 قرص پازوپانیب را متوقف کنید و اگر با درمان مناسب برای حداقل یک هفته مدیریت شود، با همان دوز از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. فیستول گوارشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] درجه 2 یا 3 خودداری کنید و بر اساس قضاوت پزشکی از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] درجه 2 یا 3 دوز را کاهش دهید (به جدول 1 مراجعه کنید) و درمان ضد فشار خون را شروع یا تنظیم کنید. اگر فشار خون بالا با وجود کاهش (ها) دوز و تنظیم درمان ضد فشار خون، درجه 3 باقی ماند، برای همیشه قطع کنید. درجه 4 یا بحران فشار خون بالا برای همیشه قطع شود. پروتئینوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] پروتئین ادرار 24 ساعته ≥3 گرم تا بهبود به درجه 1 ≤ خودداری شود. با دوز کاهش یافته از سر بگیرید (جدول 1 را ببینید). اگر پروتئین ادرار 24 ساعته ≥3 گرم بهبود نیافت یا علیرغم کاهش دوز عود کرد، مصرف آن را برای همیشه قطع کنید. سندرم نفروتیک تایید شده برای همیشه قطع شود.

2.3 تغییرات دوز برای نارسایی کبدی نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی [بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × حد بالای نرمال (ULN) و هر مقدار آلانین آمینوترانسفراز (ALT)]، جایگزین هایی برای قرص پازوپانیب در نظر بگیرید. اگر از قرص پازوپانیب در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی استفاده می شود، دوز قرص پازوپانیب را به 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز کاهش دهید. قرص پازوپانیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN و هر مقدار ALT) توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.4 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی مهارکننده‌های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A4 با استفاده از یک داروی جایگزین جایگزین بدون یا حداقل پتانسیل برای مهار CYP3A4 اجتناب کنید. اگر تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 ضروری است، دوز قرص پازوپانیب را به 400 میلی گرم کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القاء کننده های قوی CYP3A4 از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A4 با استفاده از یک داروی جایگزین جایگزین بدون پتانسیل القای آنزیمی یا حداقل آن خودداری کنید. قرص پازوپانیب در بیمارانی که نمی توانند از استفاده مزمن از القاء کننده های قوی CYP3A4 اجتناب کنند توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. عوامل کاهش دهنده اسید معده از مصرف همزمان عوامل کاهش دهنده اسید معده خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک عامل کاهش دهنده اسید معده اجتناب کرد، آنتی اسید کوتاه اثر را به جای مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) و آنتاگونیست های گیرنده H2 در نظر بگیرید. دوزهای آنتی اسید کوتاه اثر و پازوپانیب را چند ساعت از هم جدا کنید [به تداخلات دارویی (7.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت کبدی: سمیت کبدی شدید و کشنده رخ داده است. آزمایشات کبدی را در ابتدا، به طور منظم در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. مصرف قرص پازوپانیب را متوقف کنید و با دوز کاهش یافته با نظارت هفتگی مداوم به مدت 8 هفته از سر بگیرید، یا به طور دائم نظارت هفتگی را تا زمان رفع بر اساس شدت سمیت کبدی قطع کنید. (2.2، 5.1) طولانی شدن QT و Torsades de Pointes: بیمارانی را که در معرض خطر قابل توجه افزایش فاصله QT هستند تحت نظر بگیرید. الکتروکاردیوگرام (ECG) و الکترولیت ها را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. قبل از شروع مصرف قرص پازوپانیب و در طول درمان، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی و هیپوکلسمی را اصلاح کنید. (5.2، 12.2) اختلال عملکرد قلب: اختلال عملکرد قلب، از جمله کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) و نارسایی احتقانی قلب، رخ داده است. فشار خون را کنترل کرده و در صورت لزوم مدیریت کنید. علائم بالینی یا علائم نارسایی احتقانی قلب را بررسی کنید. انجام ارزیابی پایه و دوره ای LVEF در بیماران در معرض خطر اختلال عملکرد قلبی. بر اساس شدت اختلال عملکرد قلبی، مصرف قرص پازوپانیب را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. (2.2، 5.3) رویدادهای خونریزی دهنده: حوادث خونریزی کشنده رخ داده است. قرص پازوپانیب در بیمارانی که سابقه هموپتیزی، خونریزی مغزی، یا خونریزی گوارشی قابل توجه بالینی در 6 ماه گذشته داشته اند، مورد مطالعه قرار نگرفته است. مصرف قرص پازوپانیب را قطع کنید و با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید یا بر اساس شدت حوادث خونریزی به طور دائم قطع کنید. (2.2، 5.4) رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی: حوادث ترومبوآمبولیک شریانی مشاهده شده است و می تواند کشنده باشد. قرص پازوپانیب در بیمارانی که در 6 ماه گذشته ترومبوآمبولی شریانی داشته اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت بروز ترومبوآمبولیک شریانی، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.5) رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی: رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی (VTEs) مشاهده شده است، از جمله آمبولی ریوی کشنده (PE). علائم و نشانه های VTE و PE را پایش کنید. مصرف قرص پازوپانیب را متوقف کنید و سپس با همان دوز از سر بگیرید یا بر اساس شدت VTE به طور دائم قطع کنید. (2.2، 5.6) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک: میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)، از جمله پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) و سندرم اورمیک همولیتیک (HUS)، مشاهده شده است. در صورت بروز TMA، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.7) سوراخ شدن دستگاه گوارش و فیستول: رویدادهای سوراخ شدن کشنده رخ داده است. علائم و نشانه های سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول را بررسی کنید. در صورت بروز فیستول گوارشی درجه 2 یا 3 از مصرف قرص پازوپانیب خودداری کنید و بر اساس قضاوت پزشکی از سر بگیرید. در صورت سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول گوارشی درجه 4، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.8) بیماری بینابینی ریه/پنومونیت: می تواند کشنده باشد. بیماران را از نظر علائم ریوی تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که به بیماری بینابینی ریه (ILD) یا پنومونیت مبتلا می شوند، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.9) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی: می تواند کشنده باشد. در بیمارانی که به سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) مبتلا می شوند، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.10) فشار خون بالا: فشار خون بالا، از جمله بحران فشار خون بالا، مشاهده شده است. در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده، قرص پازوپانیب را شروع نکنید. قبل از شروع قرص پازوپانیب، فشار خون را بهینه کنید. فشار خون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده کنترل کنید و درمان ضد فشار خون را در صورت لزوم شروع و تنظیم کنید. مصرف قرص پازوپانیب را متوقف کرده و سپس دوز مصرفی را کاهش دهید یا بر اساس شدت فشار خون به طور دائم قطع کنید. (2.2، 5.11) خطر اختلال در بهبود زخم: قرص پازوپانیب را حداقل یک هفته قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری قرص پازوپانیب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.12) کم کاری تیروئید: آزمایشات تیروئید را در ابتدا، در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید و کم کاری تیروئید را در صورت لزوم مدیریت کنید. (5.13) پروتئینوری: در طول درمان با اندازه گیری بعدی پروتئین ادرار 24 ساعته همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، آزمایش اولیه و دوره ای ادرار را انجام دهید. مصرف قرص پازوپانیب را متوقف کنید و سپس با دوز کاهش یافته مجدداً مصرف کنید یا بر اساس شدت پروتئینوری به طور دائم قطع کنید. در بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک برای همیشه قطع شود. (2.2، 5.14) سندرم لیز تومور: مواردی از سندرم لیز تومور (TLS) (برخی کشنده) در بیماران مبتلا به RCC و STS گزارش شده است. بیماران در معرض خطر را از نزدیک تحت نظر بگیرید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است درمان کنید. (5.15) عفونت: عفونت های جدی (با یا بدون نوتروپنی)، برخی با عواقب کشنده گزارش شده است. علائم و نشانه های عفونت را کنترل کنید. درمان ضد عفونی مناسب را به سرعت انجام دهید. قطع یا قطع مصرف قرص پازوپانیب را در نظر بگیرید. (5.16) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و بیماران توصیه کنید تا از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.19، 8.1، 8.3)

5.1 سمیت کبدی سمیت کبدی، که به صورت افزایش در ALT، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین آشکار می شود، در بیمارانی که قرص پازوپانیب دریافت کرده بودند، رخ داد. این سمیت کبدی می تواند شدید و کشنده باشد. بیماران بالای 65 سال در معرض خطر بیشتری برای سمیت کبدی هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. افزایش ترانس آمیناز در اوایل دوره درمان رخ می دهد. 92 درصد از کل افزایش ترانس آمینازها از هر درجه ای در 18 هفته اول رخ داده است. در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، ALT > 3 × ULN در 18 درصد و ALT > 10 × ULN در 4 درصد از 290 بیمار دریافت کننده قرص پازوپانیب رخ داد. افزایش همزمان ALT > 3 × ULN و بیلی روبین > 2 × ULN در غیاب آلکالین فسفاتاز قابل توجه > 3 × ULN در 2 درصد رخ داد. در آزمایشات تک درمانی، 2 بیمار با پیشرفت بیماری و نارسایی کبدی فوت کردند. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، ALT > 3 × ULN در 18 درصد و ALT > 8 × ULN در 5 درصد از 240 بیمار دریافت کننده قرص پازوپانیب رخ داد. افزایش همزمان ALT > 3 × ULN و بیلی روبین > 2 × ULN در غیاب آلکالین فسفاتاز قابل توجه > 3 × ULN در 2 درصد رخ داد. یک بیمار بر اثر نارسایی کبدی فوت کرد. آزمایشات کبدی را در ابتدا بررسی کنید. در هفته های 3، 5، 7 و 9؛ در ماه 3 و ماه 4; و سپس به صورت دوره ای همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است. تا زمانی که ALT به درجه 1 یا پایه بازگردد، به نظارت هفتگی برای بیماران با ALT بالا افزایش دهید. مصرف قرص پازوپانیب را متوقف کنید و با دوز کاهش یافته با نظارت هفتگی مداوم به مدت 8 هفته ادامه دهید، یا به طور دائم نظارت هفتگی را تا زمان رفع بر اساس شدت سمیت کبدی قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. سندرم گیلبرت پازوپانیب یک مهارکننده یوریدین دی فسفات (UDP)-گلوکورونوزیل ترانسفراز 1A1 (UGT1A1) است. هیپربیلی روبینمی خفیف و غیر مستقیم (غیر کونژوگه) ممکن است در بیماران مبتلا به سندرم گیلبرت رخ دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. در بیمارانی که فقط دارای هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم خفیف هستند که به عنوان سندرم گیلبرت شناخته می شود، افزایش ALT > 3 × ULN را بر اساس توصیه های ذکر شده برای افزایش ایزوله ALT مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. مصرف همزمان سیمواستاتین مصرف همزمان قرص پازوپانیب و سیمواستاتین خطر افزایش ALT را افزایش می دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. اطلاعات کافی برای ارزیابی خطر مصرف همزمان استاتین های جایگزین و قرص پازوپانیب در دسترس نیست.

5.2 طولانی شدن QT و Torsades de Pointes در کارآزمایی‌های RCC، 558/586 بیمار تحت نظارت روتین الکتروکاردیوگرام (ECG) قرار گرفتند و طولانی‌شدن QT ≥500 میلی‌ثانیه در 2٪ از این 558 بیمار شناسایی شد. در کارآزمایی‌های تک‌درمانی، تورساد د پوینتس در کمتر از 1 درصد از 977 بیمار دریافت‌کننده قرص پازوپانیب رخ داد. در کارآزمایی‌های تصادفی RCC (VEG105192) و STS (VEG110727)، به ترتیب 1% (3/290) و 0.4% (1/240) از بیمارانی که قرص‌های پازوپانیب دریافت کرده‌اند، مقادیر پس از شروع مطالعه بین 500 تا 549 میلی‌ثانیه داشتند. داده‌های QT پس از خط پایه تنها در صورتی در آزمایش STS جمع‌آوری شد که ناهنجاری‌های ECG به عنوان یک واکنش نامطلوب گزارش شده بود. بیمارانی را که در معرض خطر قابل توجه افزایش طول QTc هستند، از جمله بیماران با سابقه طولانی شدن فاصله QT، در بیمارانی که داروهای ضد آریتمی یا سایر داروهایی که ممکن است فاصله QT را طولانی‌تر کنند، و آنهایی که بیماری قلبی از قبل وجود داشته مصرف می‌کنند، نظارت کنید [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید. ECG و الکترولیت ها (به عنوان مثال، کلسیم، منیزیم، پتاسیم) را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. قبل از شروع مصرف قرص پازوپانیب و در طول درمان، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی و هیپوکلسمی را اصلاح کنید.

5.3 اختلال عملکرد قلب اختلال عملکرد قلبی، از جمله کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) و نارسایی احتقانی قلب، در بیمارانی که قرص پازوپانیب دریافت کرده بودند، رخ داده است. در کارآزمایی‌های RCC، اختلال عملکرد قلبی در 0.6٪ از 586 بیمار بدون نظارت معمول LVEF در مطالعه مشاهده شد. در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، اختلال عملکرد میوکارد به عنوان علائم اختلال عملکرد قلبی یا کاهش مطلق ≥15٪ در LVEF در مقایسه با پایه یا کاهش LVEF ≥10٪ در مقایسه با سطح پایه که همچنین زیر حد پایین نرمال است، تعریف شد. در یک کارآزمایی RCC (COMPARZ)، اختلال عملکرد میوکارد در 13٪ از 362 بیمار مصرف کننده قرص پازوپانیب که اندازه گیری LVEF پایه و پس از آن را داشتند، رخ داد. نارسایی احتقانی قلب در 0.5 درصد بیماران رخ داد. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، اختلال عملکرد میوکارد در 11 درصد از 142 بیمار که اندازه‌گیری LVEF پایه و پس از پایه داشتند، رخ داد. یک درصد (240/3) از بیمارانی که قرص پازوپانیب دریافت کرده بودند نارسایی احتقانی قلب داشتند که در یک بیمار برطرف نشد. 14 بیمار از 16 بیمار مبتلا به اختلال عملکرد میوکارد تحت درمان با قرص پازوپانیب، فشار خون همزمان داشتند که ممکن است اختلال عملکرد قلبی را در بیماران در معرض خطر (به عنوان مثال، کسانی که قبلاً درمان با آنتراسایکلین داشتند) را تشدید کند، احتمالاً با افزایش پس بار قلبی. فشار خون را کنترل کرده و در صورت لزوم مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. علائم بالینی یا علائم نارسایی احتقانی قلب را بررسی کنید. ارزیابی پایه و دوره‌ای LVEF در بیماران در معرض خطر اختلال عملکرد قلبی، از جمله مواجهه قبلی با آنتراسیکلین. مصرف قرص پازوپانیب را بر اساس شدت اختلال عملکرد قلب متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 رویدادهای خونریزی دهنده در کارآزمایی های RCC، خونریزی کشنده در 0.9٪ از 586 بیمار رخ داد، و خونریزی مغزی/داخل جمجمه ای در <1٪ (2/586) از بیماران تحت درمان با قرص پازوپانیب مشاهده شد. در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، 13 درصد از 290 بیمار تحت درمان با قرص پازوپانیب حداقل 1 رویداد خونریزی را تجربه کردند. شایع ترین رویدادهای خونریزی دهنده هماچوری (4%)، اپیستاکسی (2%)، هموپتیزی (2%) و خونریزی رکتوم (1%) بود. 9 بیمار از 37 بیمار تحت درمان با قرص پازوپانیب که دارای حوادث خونریزی دهنده بودند، حوادث جدی از جمله خونریزی ریوی، گوارشی و ادراری تناسلی را تجربه کردند. یک درصد از بیماران تحت درمان با قرص پازوپانیب بر اثر خونریزی فوت کردند. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، 22 درصد از 240 بیمار تحت درمان با قرص پازوپانیب حداقل یک مورد خونریزی را تجربه کردند. شایع ترین وقایع هموراژیک اپیستاکسی (8%)، خونریزی دهانی (3%) و خونریزی مقعدی (2%) بود. وقایع خونریزی دهنده درجه 4 در 1 درصد از بیماران رخ داد و شامل خونریزی داخل جمجمه، خونریزی زیر عنکبوتیه و خونریزی صفاقی بود. قرص پازوپانیب در بیمارانی که سابقه هموپتیزی، خونریزی مغزی، یا خونریزی گوارشی قابل توجه بالینی در 6 ماه گذشته داشته اند، مورد مطالعه قرار نگرفته است. مصرف قرص پازوپانیب را متوقف کنید و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت حوادث خونریزی به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی در کارآزمایی های RCC، حوادث ترومبوآمبولی شریانی کشنده در 0.3 درصد از 586 بیمار رخ داده است. در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، 2٪ از 290 بیمار که قرص پازوپانیب دریافت کردند، انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی را تجربه کردند، 0.3٪ یک حادثه عروق مغزی و 1٪ یک حمله ایسکمیک گذرا داشتند. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، 2٪ از 240 بیمار که قرص پازوپانیب دریافت کردند، انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی را تجربه کردند و 0.4٪ یک حادثه عروقی مغزی داشتند. قرص پازوپانیب در بیمارانی که در 6 ماه گذشته ترومبوآمبولی شریانی داشته اند مورد مطالعه قرار نگرفته است. در صورت بروز ترومبوآمبولی شریانی، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.6 رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (VTEs)، از جمله ترومبوز وریدی و آمبولی ریه کشنده (PE)، در بیمارانی که قرص پازوپانیب دریافت کرده بودند رخ داده است. در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، VTEs در 1٪ از 290 بیمار دریافت کننده قرص پازوپانیب رخ داد. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، VTE در 5 درصد از 240 بیمار دریافت کننده قرص پازوپانیب گزارش شد. PE کشنده در 1٪ (2/240) رخ داد. علائم و نشانه های VTE و PE را پایش کنید. قرص پازوپانیب را متوقف کنید و سپس با همان دوز از سر بگیرید یا بر اساس شدت VTE برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.7 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک (TTP) و سندرم اورمیک همولیتیک (HUS)، در کارآزمایی های بالینی قرص های پازوپانیب به عنوان تک درمانی، در ترکیب با بواسیزوماب و در ترکیب با توپوتکان رخ داد. قرص پازوپانیب برای استفاده در ترکیب با سایر عوامل توصیه نمی شود. شش مورد از 7 مورد TMA طی 90 روز از شروع مصرف قرص پازوپانیب رخ داده است. بهبود TMA پس از قطع درمان مشاهده شد. علائم و نشانه های TMA را پایش کنید. در بیماران مبتلا به TMA، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است مدیریت کنید.

5.8 سوراخ شدن دستگاه گوارش و فیستول در کارآزمایی های RCC و STS، سوراخ یا فیستول دستگاه گوارش به ترتیب در 0.9٪ از 586 بیمار و 1٪ از 382 بیمار دریافت کننده قرص pazopanib رخ داده است. سوراخ های کشنده در 0.3٪ (2/586) از این بیماران در کارآزمایی های RCC و در 0.3٪ (1/382) از این بیماران در کارآزمایی های STS رخ داد. علائم و نشانه های سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول را بررسی کنید. در صورت بروز فیستول گوارشی درجه 2 یا 3 از مصرف قرص پازوپانیب خودداری کنید و بر اساس قضاوت پزشکی از سر بگیرید. در صورت سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول گوارشی درجه 4، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.9 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت، که می تواند کشنده باشد، با قرص پازوپانیب در سراسر کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. ILD/پنومونیت در 0.1 درصد از بیماران تحت درمان با قرص پازوپانیب رخ داد. بیماران را از نظر علائم ریوی نشان دهنده ILD/پنومونیت کنترل کنید. در بیمارانی که به ILD یا پنومونیت مبتلا می شوند، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.10 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در بیمارانی که قرص پازوپانیب دریافت کرده اند گزارش شده است و ممکن است کشنده باشد. PRES یک اختلال عصبی است که می تواند با سردرد، تشنج، بی حالی، گیجی، کوری و سایر اختلالات بینایی و عصبی ظاهر شود. فشار خون خفیف تا شدید ممکن است وجود داشته باشد. تشخیص PRES را با تصویربرداری رزونانس مغناطیسی تأیید کنید. در بیمارانی که به PRES مبتلا می شوند، مصرف قرص پازوپانیب را برای همیشه قطع کنید.

5.11 فشار خون فشار خون بالا (فشار خون سیستولیک ≥150 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک ≥100 میلی متر جیوه) و بحران فشار خون بالا در بیماران تحت درمان با قرص پازوپانیب مشاهده شد. تقریباً 40٪ از بیمارانی که قرص پازوپانیب دریافت کردند فشار خون بالا را تجربه کردند که درجه 3 در 4٪ تا 7٪ از بیماران رخ می دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. حدود 40% موارد در روز 9 و حدود 90% موارد در 18 هفته اول در سراسر کارآزمایی‌های بالینی رخ داده‌اند. تقریباً 1٪ از بیماران به دلیل فشار خون بالا نیاز به قطع دائمی قرص پازوپانیب داشتند. در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده، قرص پازوپانیب را شروع نکنید. قبل از شروع قرص پازوپانیب، فشار خون را بهینه کنید. فشار خون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده کنترل کنید و درمان ضد فشار خون را در صورت لزوم شروع و تنظیم کنید. مصرف قرص پازوپانیب را متوقف کرده و سپس دوز را کاهش دهید یا بر اساس شدت فشار خون بالا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.12 خطر اختلال در ترمیم زخم عوارض بهبود زخم در بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که مسیر سیگنالینگ فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را مهار می‌کنند، می‌تواند رخ دهد. بنابراین، قرص پازوپانیب پتانسیل تأثیر نامطلوب بر بهبود زخم را دارد. حداقل یک هفته قبل از جراحی انتخابی از مصرف قرص پازوپانیب خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری قرص پازوپانیب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است.

5.13 کم کاری تیروئید کم کاری تیروئید، تایید شده بر اساس افزایش همزمان TSH و کاهش T4، در 7 درصد از 290 بیمار دریافت کننده قرص پازوپانیب در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192) و در 5 درصد از 240 بیمار که قرص های pazopanib tri77 ST10 دریافت کرده بودند رخ داد. کم کاری تیروئید در 4 درصد از 586 بیمار در کارآزمایی های RCC و 5 درصد از 382 بیمار در کارآزمایی های STS رخ داد. آزمایشات تیروئید را در ابتدا، در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید و کم کاری تیروئید را در صورت لزوم مدیریت کنید.

5.14 پروتئینوری در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192)، پروتئینوری در 9 درصد از 290 بیمار دریافت کننده قرص پازوپانیب رخ داد. در 2 بیمار، پروتئینوری منجر به قطع مصرف قرص پازوپانیب شد. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، پروتئینوری در 1 درصد از 240 بیمار و سندرم نفروتیک در 1 بیمار رخ داد. درمان در بیمار مبتلا به سندرم نفروتیک قطع شد. در طول درمان با اندازه گیری بعدی پروتئین ادرار 24 ساعته همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، آزمایش اولیه و دوره ای ادرار را انجام دهید. مصرف قرص پازوپانیب را متوقف کنید و سپس با دوز کاهش یافته مجدداً مصرف کنید یا بر اساس شدت پروتئینوری به طور دائم قطع کنید. در بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک برای همیشه قطع شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.15 سندرم لیز تومور مواردی از سندرم لیز تومور (TLS)، از جمله موارد کشنده، در بیماران RCC و STS تحت درمان با قرص پازوپانیب گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. در صورتی که بیماران دارای تومورهای در حال رشد سریع، بار بالای تومور، اختلال عملکرد کلیه یا کم آبی بدن باشند، ممکن است در معرض خطر TLS باشند. بیماران در معرض خطر را از نزدیک تحت نظر داشته باشید، پروفیلاکسی مناسب را در نظر بگیرید و طبق اندیکاسیون بالینی درمان کنید.

5.16 عفونت عفونت های جدی (با یا بدون نوتروپنی)، از جمله برخی با پیامد کشنده، گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید. درمان ضد عفونی مناسب را فوراً انجام دهید و قطع یا قطع قرص پازوپانیب را برای عفونت های جدی در نظر بگیرید.

5.17 افزایش سمیت با سایر درمان های سرطان قرص پازوپانیب برای استفاده در ترکیب با سایر عوامل توصیه نمی شود. کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های پازوپانیب در ترکیب با پمترکسد و لاپاتینیب به دلیل افزایش سمیت و مرگ و میر زودرس خاتمه یافتند. سمیت های کشنده مشاهده شده شامل خونریزی ریوی، خونریزی گوارشی و مرگ ناگهانی بود. دوز ترکیبی ایمن و موثر با این رژیم ها ایجاد نشده است.

5.18 افزایش سمیت در اندام های در حال رشد ایمنی و اثربخشی قرص پازوپانیب در بیماران اطفال ثابت نشده است. قرص پازوپانیب برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. بر اساس مکانیسم اثر، پازوپانیب ممکن است اثرات شدیدی بر رشد و بلوغ اندام در بیماران کمتر از 2 سال داشته باشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.19 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، قرص‌های پازوپانیب می‌توانند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند. تجویز قرص پازوپانیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز منجر به سمیت مادر، تراتوژنیسیته و سقط جنین در مواجهه‌های سیستمیک کمتر از آنچه در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 800 میلی‌گرم (بر اساس سطح زیر منحنی [AUC]) مشاهده می‌شود، شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص پازوپانیب و حداقل 2 هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان (از جمله آنهایی که وازکتومی انجام داده اند) با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص پازوپانیب و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب وجود دارد: مسمومیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] طولانی شدن QT و تورساد د پوینت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال عملکرد قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] رویدادهای خونریزی دهنده و [احتیاطات قبلی] (نگاه کنید به 5.4) رویدادهای ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سوراخ شدن دستگاه گوارش و فیستول [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی بعد از آن 9.5 مراجعه کنید]. سندرم (PRES) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] فشار خون بالا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] کم کاری تیروئید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] پروتئینوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]] عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.16)] شایع ترین موارد در بیماران مبتلا به RCC ≥2 است. اسهال، فشار خون بالا، تغییر رنگ مو (کم رنگی)، حالت تهوع، بی اشتهایی و استفراغ. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی در بیماران مبتلا به STS (20 ≥%) عبارتند از: خستگی، اسهال، حالت تهوع، کاهش وزن، فشار خون بالا، کاهش اشتها، استفراغ، درد تومور، تغییر رنگ مو، درد عضلانی-اسکلتی، سردرد، دیسگوزی، تنگی نفس و هیپوپیگمانتاسیون پوست. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Torrent Pharma Inc. به شماره 1-800-912-9561 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 977 بیمار است که قرص پازوپانیب را به عنوان یک دارو دریافت کرده اند، از جمله 586 بیمار تحت درمان با پازوپانیب با RCC. با میانگین طول مدت درمان 7.4 ماه (محدوده 0.1 تا 27.6) در این 977 بیمار، شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20٪) در این 586 بیمار اسهال، فشار خون بالا، تغییر رنگ مو، تهوع، خستگی، بی اشتهایی و استفراغ بود. داده های شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی همچنین منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 382 بیمار مبتلا به سارکوم بافت نرم پیشرفته است که قرص پازوپانیب را به عنوان یک دارو دریافت کرده اند، با میانگین مدت درمان 3.6 ماه (محدوده 0 تا 53). شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) در این 382 بیمار، خستگی، اسهال، حالت تهوع، کاهش وزن، فشار خون بالا، کاهش اشتها، استفراغ، درد تومور، تغییر رنگ مو، درد اسکلتی عضلانی، سردرد، دیسگوزی، تنگی نفس و هیپوپیگمانتاسیون پوست بود. کارسینوم سلول کلیوی ایمنی قرص پازوپانیب در 290 بیمار مبتلا به RCC که در VEG105192، یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما شرکت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان برای بیمارانی که قرص پازوپانیب دریافت کرده بودند 7.4 ماه (محدوده 0 تا 23) بود. چهل و دو درصد از بیمارانی که از قرص پازوپانیب استفاده می کردند به قطع دوز و 36 درصد نیاز به کاهش دوز داشتند. جدول 3 واکنش های نامطلوب در VEG105192 را نشان می دهد. جدول 3. عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به RCC که قرص Pazopanib را در VEG105192 دریافت کردند مخفف: RCC، کارسینوم سلول کلیه. معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3. عوارض جانبی قرص پازوپانیب (N = 290) دارونما (N = 145) همه درجات درجه 3 درجه 4 همه درجات درجه 3 درجه 4 % % % % % % % اسهال 52 3 < 1 9 < 1 0 فشار خون بالا 40 4 1 0 0 10 تغییر رنگ مو 0 تهوع 26 < 1 0 9 0 0 بی اشتهایی 22 2 0 10 < 1 0 استفراغ 21 2 < 1 8 2 0 خستگی 19 2 0 8 1 1 آستنیا 14 3 0 8 0 0 درد شکم 0 0 10 هدا 110 0 0 دیگر عوارض جانبی که در بیماران تحت درمان با قرص پازوپانیب بیشتر از دارونما مشاهده شد و در کمتر از 10% (هر درجه ای) رخ داد، آلوپسی (8% در مقابل 1%)، درد قفسه سینه (5% در مقابل 1%)، سوء هاضمه (8% در مقابل 1%)، سوء هاضمه (5% در مقابل فونیا (1%)، سوء هاضمه (5% در مقابل فونی <1%)، سوء هاضمه (5% در مقابل 1% کمتر از 1%) بود. در مقابل 0٪، اریترودیسستزی کف دست- کف پا (6٪ در مقابل 1٪)، پروتئینوری (9٪ در مقابل 0٪)، راش (8٪) در مقابل 3 درصد، دپیگمانتاسیون پوست (3 درصد در مقابل 0 درصد)، و وزن کاهش یافت (9 درصد در مقابل 3 درصد). جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در VEG105192 را نشان می دهد. جدول 4. انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (> 10%) در بیماران مبتلا به RCC که قرص‌های پازوپانیب دریافت کرده‌اند با تفاوت بین بازوهای ≥ 5% در مقایسه با دارونما در VEG105192 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ RCC، کارسینوم سلول کلیه. معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3. پارامترها قرص Pazopanib (N = 290) دارونما (N = 145) همه نمرات درجه 3 درجه 4 همه درجات درجه 3 درجه 4 % % % % % % شیمی ALT افزایش 53 10 2 22 1 0 AST افزایش 53 7 < 1 04 G 3 <3 1 0 بیلی روبین کل افزایش یافت 36 3 < 1 10 1 < 1 فسفر کاهش یافت 34 4 0 11 0 0 سدیم کاهش یافت 31 4 1 24 4 0 منیزیم کاهش یافت 26 < 1 1 14 0 0 گلوکز کاهش یافت 17 0 < 1 3 0 0 لکوپنی خونی 37 0 0 6 0 0 نوتروپنی 34 1 < 1 6 0 0 ترومبوسیتوپنی 32 < 1 < 1 5 0 < 1 لنفوسیتوپنی 31 4 < 1 24 0 0 ترومبوسیتوپنی بالینی 31 4 < 1 24 10 بالینی دیگر با واکنش های جانبی R قرص پازوپانیب شامل آرترالژی و اسپاسم عضلانی است. سارکوم بافت نرم ایمنی قرص پازوپانیب در 240 بیمار که در VEG110727، یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما شرکت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان برای بیمارانی که قرص پازوپانیب دریافت کرده بودند 4.5 ماه (محدوده 0 تا 24) بود. پنجاه و هشت درصد از بیمارانی که از قرص پازوپانیب استفاده می کردند به قطع دوز و 38 درصد نیاز به کاهش دوز داشتند. هفده درصد از بیمارانی که قرص پازوپانیب دریافت کرده بودند به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع کردند. جدول 5 واکنش های نامطلوب در VEG110727 را نشان می دهد. جدول 5. عوارض جانبی (≥ 10%) در بیماران مبتلا به STS که قرص پازوپانیب را به صورت اختصاری VEG110727 دریافت کردند: STS، سارکوم بافت نرم. معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3. b 27 مورد از 28 مورد اختلال پوستی، اریترودیسستزی کف دست- کف پا بود. عوارض جانبی قرص Pazopanib (N = 240) دارونما (N = 123) همه درجات درجه 3 درجه 4 همه درجات درجه 3 درجه 4 % % % % % % خستگی 65 13 1 48 4 1 اسهال 59 5 0 15 02 Weight 250 کاهش 48 4 0 15 0 0 فشار خون 42 7 0 6 0 0 کاهش اشتها 40 6 0 19 0 0 تغییر رنگ مو 39 0 0 2 0 0 استفراغ 33 3 0 11 1 0 درد تومور 29 8 0 29 8 0 2 0 0 سردرد 23 1 0 8 0 0 درد عضلانی اسکلتی 23 2 0 20 2 0 میالژی 23 2 0 9 0 0 درد گوارشی 23 3 0 9 4 0 تنگی نفس 20 5 < 1 17 5 1 0 1 0 17 < 1 0 12 < 1 0 ادم محیطی 14 2 0 9 2 0 موکوزیت 12 2 0 2 0 0 آلوپسی 12 0 0 1 0 0 سرگیجه 11 1 0 4 0 0 اختلال پوستی b 0 1102 0 0 0 استوماتیت 11 < 1 0 3 0 0 درد قفسه سینه 10 2 0 6 0 0 سایر عوارض جانبی مشاهده شده بیشتر در بیماران تحت درمان با قرص پازوپانیب که در ≥ 5٪ از بیماران و با بروز بیش از 2٪ تفاوت با دارونما مشاهده شد شامل بی خوابی (9٪ در مقابل 6٪)، کم کاری تیروئید (8٪ در مقابل 0٪)، نارسایی صدا (8٪ در مقابل 2٪ سمت چپ، 8٪ در مقابل 2٪) اختلال عملکرد (8% در مقابل 4%)، سوء هاضمه (7% در مقابل 2%)، خشکی پوست (6% در مقابل < 1٪، لرز (5٪ در مقابل 1٪)، تاری دید (5٪ در مقابل 2٪)، و اختلال ناخن (5٪ در مقابل 0٪). جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی در VEG110727 را نشان می دهد. جدول 6. انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (> 10%) در بیماران مبتلا به STS که قرص های پازوپانیب را دریافت کرده اند با تفاوت بین بازوها ≥ 5% در مقایسه با دارونما در VEG110727 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ STS، سارکوم بافت نرم. معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3. پارامترها قرص Pazopanib (N = 240) دارونما (N = 123) همه درجات درجه 3 درجه 4 همه درجات درجه 3 درجه 4 % % % % % % % شیمی AST افزایش یافته 51 5 3 22 2 0 ALT افزایش یافته 46 8 2 1 18 Gluse 21 0 آلبومین کاهش یافت 34 1 0 21 0 0 آلکالین فسفاتاز افزایش یافت 32 3 0 23 1 0 سدیم کاهش یافت 31 4 0 20 3 0 بیلی روبین کل افزایش یافت 29 1 0 7 2 0 پتاسیم افزایش یافت 16 1 0 11 0 0 لکوپنی خونی 44 1 0 15 0 0 لنفوسیتوپنی 43 10 0 36 9 2 ترومبوسیتوپنی 36 3 1 6 0 0 نوتروپنی 33 4 0 7 0 0 0 0 0 0 کارآزمایی RCC (VEG102616)، لیپاز بالا برای 27 درصد از 181 بیمار با داده های آزمایشگاهی موجود مشاهده شد. افزایش لیپاز به عنوان یک واکنش جانبی برای 4% از 225 بیمار گزارش شد که شامل 2.7% (6/225) با درجه 3 و 0.4% (1/225) با درجه 4 بود. در کارآزمایی‌های RCC، پانکراتیت بالینی در <1% از 586 بیمار مشاهده شد. پنوموتوراکس دو نفر از 290 بیمار (0.7٪) تحت درمان با قرص pazopanib در کارآزمایی تصادفی RCC (VEG105192) و 8 نفر از 240 بیمار (3.3٪) تحت درمان با قرص pazopanib در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727) یک pneumothorax ایجاد کردند. برادی کاردی در کارآزمایی RCC تصادفی شده (VEG105192)، برادی کاردی بر اساس علائم حیاتی (<60 ضربه در دقیقه) در 19 درصد از 280 بیمار تحت درمان با قرص پازوپانیب مشاهده شد. برادی کاردی به عنوان یک واکنش جانبی در 2 درصد از 290 بیمار گزارش شد. در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، برادی کاردی بر اساس علائم حیاتی (<60 ضربه در دقیقه) در 19 درصد از 238 بیمار تحت درمان با قرص پازوپانیب مشاهده شد. برادی کاردی به عنوان یک واکنش جانبی در 2 درصد از 240 بیمار گزارش شد. عوارض جانبی در بیماران آسیای شرقی در تجزیه و تحلیل داده های کارآزمایی بالینی تلفیقی (N = 1938) با قرص پازوپانیب، نوتروپنی درجه 3 و درجه 4 (12٪ در مقابل 2٪)، ترومبوسیتوپنی (6٪ در مقابل <1٪) و بیماران کف دست- کف پا به طور مکرر در بیماران مبتلا به erythrodysessusthesia شرقی بیشتر مشاهده شد (6٪ از بیماران مبتلا به اریترودیسه شرقی). تبار نسبت به بیماران غیر آسیای شرقی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید قرص پازوپانیب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: اختلالات چشمی پلی سیتمی: جداشدگی/پارگی شبکیه اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلال متابولیک و تغذیه: سندرم لیز تومور (شامل موارد کشنده) اختلالات عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی (از جمله موارد کشنده)

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، قرص پازوپانیب هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف پازوپانیب در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات سم شناسی رشد و تولید مثل حیوانات، تجویز خوراکی پازوپانیب به موش ها و خرگوش های باردار در سراسر اندام زایی منجر به تراتوژنیسیته و سقط جنین در مواجهه های سیستمیک کمتر از میزان مشاهده شده در MRHD 800 میلی گرم در روز (بر اساس AUC) شد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده در حاملگی های بالینی شناخته شده و سقط جنین به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه باروری ماده و رشد اولیه جنین، موش‌های ماده حداقل 15 روز قبل از جفت‌گیری و 6 روز پس از جفت‌گیری پازوپانیب خوراکی تجویز کردند که منجر به افزایش از دست دادن قبل از لانه گزینی و تحلیل‌های اولیه در دوزهای بیشتر یا مساوی 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.AU4-DC) شد. 800 میلی گرم در روز). مجموع جذب بستر در 300 mg/kg/day (تقریباً 0.8 برابر AUC در MRHD 800 mg/day) مشاهده شد. از دست دادن پس از لانه گزینی، مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در زنانی که دوزهای بیشتر یا مساوی 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.3 برابر AUC در MRHD 800 میلی گرم در روز) دریافت کردند، مشاهده شد. در مطالعات سمیت رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، پازوپانیب خوراکی به حیوانات باردار در طول اندام‌زایی تجویز شد. در موش‌ها، سطوح دوز بیشتر یا مساوی 3 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.1 برابر AUC در MRHD 800 میلی‌گرم در روز) منجر به اثرات تراتوژنیک، از جمله ناهنجاری‌های قلبی عروقی (شریان ساب ترقوه رترو مری، فقدان یک شریان نامنظم، ناهنجاری‌های نامناسب شریان، تغییرات در رگ‌های شکمی) شد. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، افزایش عمر جنینی و کاهش بدن جنین وزن در خرگوش ها، سمیت مادر، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و سقط جنین در دوزهای بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.007 برابر AUC در MRHD 800 میلی گرم در روز) مشاهده شد. علاوه بر این، کاهش شدید وزن بدن مادر و از دست دادن 100 درصد نوزاد در دوزهای بیشتر یا مساوی 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.02 برابر AUC در MRHD 800 میلی گرم در روز) مشاهده شد، در حالی که وزن جنین در دوزهای بیشتر یا مساوی 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت (AUC محاسبه نشده).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود پازوپانیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا تأثیر آنها بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با قرص پازوپانیب و تا 2 هفته پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری قرص پازوپانیب می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان با قرص پازوپانیب بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص پازوپانیب و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان (از جمله کسانی که وازکتومی انجام داده اند) با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص پازوپانیب و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز از کاندوم استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی، قرص‌های پازوپانیب ممکن است در هنگام دریافت درمان، باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کنند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص پازوپانیب در بیماران اطفال ثابت نشده است. قرص پازوپانیب برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید]. بر اساس مکانیسم اثر، پازوپانیب ممکن است اثرات شدیدی بر رشد و بلوغ اندام ها در مراحل اولیه رشد پس از تولد داشته باشد. تجویز پازوپانیب به موش‌های جوان کمتر از 21 روز منجر به مسمومیت برای ریه‌ها، کبد، قلب و کلیه و مرگ در دوزهای بسیار پایین‌تر از دوز توصیه شده بالینی یا دوزهای قابل تحمل در حیوانات مسن‌تر شد (به داده‌های سمیت حیوانی نوجوان مراجعه کنید). ایمنی و اثربخشی قرص پازوپانیب یا فرمول پازوپانیب تایید نشده در دو مطالعه باز مورد بررسی قرار گرفت، اما ثابت نشد: یک مطالعه روی 37 بیمار کودک 2 تا کمتر از 17 سال با تومورهای جامد عود کننده یا مقاوم به درمان [NCT00929903] و یک مطالعه در 46 سال با بیماران مبتلا به تومور جامد، از جمله بیماران مبتلا به تومور 17 ساله اطفال. سارکوم [NCT01956669]. فعالیت ضد توموری معنی‌داری در این مطالعات مشاهده نشد. داده‌های سمیت حیوانی نوجوان در موش‌ها، از شیر گرفتن در روز 21 پس از زایمان رخ می‌دهد که تقریباً برابر است با سن 2 سالگی در کودکان. در یک مطالعه سم‌شناسی حیوانی نوجوان که روی موش‌ها انجام شد، زمانی که حیوانات از روز 9 تا 14 پس از زایمان (قبل از شیرگیری) دوز مصرف کردند، پازوپانیب باعث رشد/بلوغ غیرطبیعی اندام‌ها در کلیه، ریه، کبد و قلب شد که تقریباً 0.1 برابر AUC در بزرگسالان با MRHD قرص 800 میلی‌گرم پازوپانیب در روز بود. تقریباً 0.4 برابر AUC در بزرگسالان در MRHD 800 میلی گرم در روز، تجویز pazopanib منجر به مرگ و میر شد. در مطالعات سم شناسی با دوز مکرر در موش ها، از جمله تجویز 4 هفته، 13 هفته، و 26 هفته، سمیت در استخوان، دندان و بستر ناخن در دوزهای بیشتر یا مساوی 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.07 برابر AUC در MRHD 80) مشاهده شد. دوزهای 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 8/0 برابر AUC در MRHD 800 میلی گرم در روز) در مطالعات 13 و 26 هفته ای تحمل نشد و حیوانات به دلیل کاهش وزن بدن و عوارض به کاهش دوز نیاز داشتند. هایپرتروفی صفحات رشد اپی فیزیال، ناهنجاری های ناخن (شامل ناخن های شکسته، رشد بیش از حد یا عدم وجود ناخن ها) و ناهنجاری های دندانی در دندان های ثنایای در حال رشد (شامل دندان های بیش از حد بلند، شکننده، شکسته و از دست رفته، و دژنراسیون و نازک شدن عاج و مینای دندان) در دوز 30 میلی گرم در روز مشاهده شد. (تقریباً 0.35 برابر AUC در MRHD 800 میلی گرم در روز) در هفته 26، با شروع تغییرات بستر دندان و ناخن پس از 4 تا 6 هفته از نظر بالینی مشخص شد. یافته‌های مشابهی در مطالعات با دوز مکرر در موش‌های صحرایی نوجوانی که با پازوپانیب در شروع روز 21 پس از زایمان (پس از از شیر گرفتن) دوز شده بودند، مشاهده شد. در حیوانات پس از شیرگیری، بروز تغییرات در دندان‌ها و استخوان‌ها زودتر و با شدت بیشتری نسبت به حیوانات مسن‌تر رخ داد. شواهدی از انحطاط دندان و کاهش رشد استخوان در دوزهای بیشتر یا مساوی 30 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 1/0 تا 2/0 برابر AUC در MRHD 800 میلی گرم در روز) وجود داشت. قرار گرفتن در معرض Pazopanib در موش های صحرایی جوان کمتر از آنچه در همان سطوح دوز در حیوانات بالغ مشاهده می شود، بر اساس مقادیر AUC مقایسه ای بود. در دوزهای پازوپانیب تقریباً 5/0 تا 7/0 برابر AUC در MRHD 800 میلی‌گرم در روز، کاهش رشد استخوان در موش‌های صحرایی جوان حتی پس از پایان دوره دوز نیز ادامه داشت. در نهایت، علیرغم قرار گرفتن در معرض پازوپانیب کمتر از آنچه در حیوانات بالغ یا انسان بالغ گزارش شده بود، حیوانات جوانی که 300 میلی گرم/کیلوگرم پازوپانیب دریافت کردند به دلیل سمیت قابل توجه، نیاز به کاهش دوز طی 4 هفته پس از شروع دوز داشتند، اگرچه حیوانات بالغ می توانستند این دوز مشابه را حداقل 3 برابر بیشتر تحمل کنند.

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی های بالینی تلفیقی با قرص پازوپانیب، 30 درصد از 2080 بیمار بالای 65 سال سن داشتند. تعداد بیشتری از بیماران ≥ 65 سال در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال (23% در مقابل 18%) افزایش ALT> 3 × ULN داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در آزمایشات RCC، 33 درصد از 586 بیمار بالای 65 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی قرص پازوپانیب بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. در آزمایشات STS، 24 درصد از 382 بیمار بالای 65 سال سن داشتند. بیماران بالای 65 سال بروز بالاتری از خستگی درجه 3 یا 4 داشتند (19% در مقابل 12% برای بیماران کمتر از 65 سال)، فشار خون بالا (10% در مقابل 6%)، کاهش اشتها (11% در مقابل 2%)، افزایش ALT (3% در مقابل 2%) و افزایش AST (4% در مقابل 2%). در کارآزمایی تصادفی STS (VEG110727)، هیچ تفاوت کلی در اثربخشی قرص پازوپانیب بین بیماران بالای 65 سال و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود. قرص پازوپانیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا در بیماران تحت دیالیز صفاقی یا همودیالیز مطالعه نشده است.

8.7 اختلال کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین تام ≤ ULN و ALT > ULN یا بیلی روبین > 1 تا 1.5 × ULN و هر مقدار ALT) نیازی به تنظیم دوز نیست. قرص پازوپانیب در بیماران با اختلال کبدی متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر مقدار ALT) و شدید (بیلی روبین کل > 3 × ULN و هر مقدار ALT) نارسایی کبدی متوسط ​​توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر Pazopanib یک مهارکننده مولتی تیروزین کیناز گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR)-1، VEGFR-2، VEGFR-3، گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGFR)-α و -β، گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست، گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست 1-3، -3، - (کیت)، کیناز سلول T القایی با گیرنده اینترلوکین 2 (Itk)، پروتئین تیروزین کیناز مخصوص لنفوسیت (Lck) و گیرنده گلیکوپروتئین غشایی تیروزین کیناز (c-Fms). در شرایط آزمایشگاهی، پازوپانیب اتوفسفوریلاسیون ناشی از لیگاند گیرنده های VEGFR-2، کیت و PDGFR-β را مهار کرد. در داخل بدن، pazopanib فسفوریلاسیون VEGFR-2 ناشی از VEGF را در ریه‌های موش، رگ‌زایی در مدل موش، و رشد برخی از پیوندهای تومور انسانی در موش را مهار کرد.

12.2 فارماکودینامیک افزایش فشار خون مشاهده شده است و مربوط به غلظت پایین پازوپانیب پلاسما در حالت پایدار است. الکتروفیزیولوژی قلب پتانسیل طولانی شدن QT پازوپانیب در یک کارآزمایی موازی تصادفی، کور و موازی (N = 96) با استفاده از موکسی فلوکساسین به عنوان یک کنترل مثبت ارزیابی شد. قرص های Pazopanib 800 میلی گرم خوراکی در شرایط ناشتا در روزهای 2 تا 8 و 1600 میلی گرم در روز نهم بعد از غذا به منظور افزایش مواجهه با پازوپانیب و متابولیت های آن تجویز شد. در این کارآزمایی QT هیچ تغییر بزرگی (یعنی بیش از 20 میلی‌ثانیه) در فاصله QTc پس از قرار گرفتن در معرض پازوپانیب مشاهده نشد. کارآزمایی قادر به حذف تغییرات کوچک (< 10 میلی ثانیه) در فاصله QTc نبود، زیرا حساسیت سنجش زیر این آستانه (< 10 میلی ثانیه) در این کارآزمایی ایجاد نشده بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک دوز توصیه شده 800 میلی گرم یک بار در روز منجر به میانگین AUC 1037 میکروگرم می شود.

• h/mL و C max 58.1 mcg/mL. هیچ افزایش ثابتی در AUC یا Cmax در دوزهای پازوپانیب بالای 800 میلی گرم مشاهده نشد. تجویز یک قرص له شده 400 میلی گرمی تنها AUC 0 تا 72 ساعت را 46 درصد افزایش داد و C max را تقریباً 2 برابر و T max را تقریباً 2 ساعت در مقایسه با تجویز کل قرص کاهش داد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. جذب میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت 2 تا 4 ساعت پس از مصرف دوز بود. اثر غذا قرار گرفتن در معرض سیستمیک با پازوپانیب هنگام مصرف همراه با غذا افزایش می یابد. مصرف پازوپانیب همراه با وعده غذایی پرچرب (تقریباً 50 درصد چربی) یا کم چرب (تقریباً 5 درصد چربی) منجر به افزایش تقریباً 2 برابری AUC و Cmax می شود. توزیع اتصال pazopanib به پروتئین پلاسمای انسانی در داخل بدن > 99٪ بدون وابستگی به غلظت در محدوده 10 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر بود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که پازوپانیب یک سوبسترا برای P-gp و BCRP است. حذف پازوپانیب پس از تجویز دوز توصیه شده 800 میلی گرم، نیمه عمر متوسط ​​31 ساعت دارد. متابولیسم مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که پازوپانیب توسط CYP3A4 با سهم جزئی از CYP1A2 و CYP2C8 متابولیزه می شود. دفع دفع عمدتاً از طریق مدفوع است و دفع کلیوی کمتر از 4٪ از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی جدول 7 مقایسه ای از میانه Cmax حالت پایدار و مقادیر متوسط ​​AUC 0 تا 24 ساعت را برای بیماران با نارسایی کبدی نرمال، خفیف، متوسط ​​و شدید ارائه می دهد. میانه حالت پایدار پازوپانیب C max و AUC 0 تا 24 ساعت پس از دوز یک بار در روز 800 میلی گرم در بیماران با اختلال خفیف در محدوده مشابهی با میانگین حالت پایدار C max و میانه AUC 0 تا 24 ساعت در بیماران بدون نارسایی کبدی بود. حداکثر دوز قابل تحمل پازوپانیب در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی 200 میلی گرم یک بار در روز بود. میانه Cmax حالت پایدار و میانه AUC 0 تا 24 ساعت به ترتیب تقریباً 43٪ و 29٪ از مقادیر میانه متناظر پس از تجویز 800 میلی گرم یک بار در روز در بیماران بدون نارسایی کبدی بود. میانه Cmax حالت پایدار و میانه AUC 0 تا 24 ساعت به ترتیب تقریباً 18٪ و 15٪ از مقادیر میانه متناظر پس از تجویز 800 میلی گرم یک بار در روز در بیماران بدون نارسایی کبدی بود. جدول 7. پارامترهای فارماکوکینتیک پازوپانیب در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AUC، ناحیه زیر منحنی؛ C max، حداکثر غلظت؛ ULN، حد بالای نرمال. عدم وجود نارسایی کبدی اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین کل ≤ ULN و ALT > ULN یا بیلی روبین تام > 1 تا 1.5 × ULN و هر مقدار ALT) نارسایی متوسط کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN هپاتیتک هپاتیتک) و بیلی روبین > 3 × ULN و هر مقدار ALT) دوز 800 میلی گرم یک بار در روز 800 میلی گرم یک بار در روز 200 میلی گرم یک بار در روز 200 میلی گرم یک بار در روز متوسط C max حالت پایدار (محدوده) mcg/mL 52 (17 تا 86) 34 (11 تا 104) 22 (4.2 تا 33) 9.4 (2.4 تا 24) AUC میانه 0 تا 24 ساعت (محدوده) میکروگرم
• h/mL 888 (346 تا 1482) 774 (215 تا 2034) 257 (66 تا 488) 131 (47 تا 473) مطالعات تداخلات دارویی مطالعات بالینی مهارکننده قوی CYP3A4: مصرف همزمان دوزهای متعدد قرص پازوپانیب خوراکی 400 میلی گرم با دوزهای متعدد کتوکونازول خوراکی 400 میلی گرم (مهارکننده قوی CYP3A4/P-gp) منجر به افزایش 1.7 برابری در AUC 0 تا 24 ساعت و افزایش 1.5 برابری در C max و 1.5 برابری شد. تداخلات دارویی (7.1)]. مهارکننده ضعیف CYP3A4: تجویز همزمان 1500 میلی‌گرم لاپاتینیب، یک سوبسترا و مهارکننده ضعیف CYP3A4، P-gp و BCRP، با قرص‌های 800 میلی‌گرمی پازوپانیب منجر به افزایش تقریباً 50 تا 60 درصدی در میانگین AUC 0 تا 24 ساعت پازوپانیب و حداکثر C می‌شود. بسترهای CYP1A2، CYP2C9 و CYP2C19: مطالعات بالینی، با استفاده از قرص‌های پازوپانیب 800 میلی‌گرم یک بار در روز، نشان داده‌اند که پازوپانیب تأثیر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک کافئین (سوبسترای پروب CYP1A2)، وارفارین (سوبسترای پروب CYP2C9) یا امپرازول (CYP2C19) در بیماران مبتلا به سرطان ندارد. بسترهای CYP3A4، CYP2D6 و CYP2C8: مصرف همزمان قرص پازوپانیب منجر به افزایش تقریباً 30 درصدی میانگین AUC و Cmax میدازولام (سوبسترای پروب CYP3A4) و افزایش 33 تا 64 درصدی در نسبت غلظت دکسترومتورفان به دکستروفان در ادرار پس از تجویز خوراکی dextrobemet2Pstratetrobemt2D6YC) شد. مصرف همزمان قرص‌های پازوپانیب 800 میلی‌گرم یک بار در روز و پاکلیتاکسل 80 میلی‌گرم بر متر مربع (سوبسترای CYP3A4 و CYP2C8) یک بار در هفته منجر به افزایش میانگین 26% و 31% در AUC و C max پاکلیتاکسل، به ترتیب [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] شد. عوامل کاهش دهنده اسید معده: مصرف همزمان قرص پازوپانیب با اسموپرازول، یک PPI، قرار گرفتن در معرض پازوپانیب را تقریباً 40% کاهش داد (AUC و Cmax) [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوم های کبد انسان نشان داد که پازوپانیب فعالیت آنزیم های CYP 1A2، 3A4، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6 و 2E1 را مهار می کند. القای بالقوه CYP3A4 انسانی در یک روش آزمایشگاهی گیرنده X Pregnane انسانی (PXR) نشان داده شد. مطالعات آزمایشگاهی همچنین نشان داد که پازوپانیب UGT1A1 و پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP1B1) را با IC 50S به ترتیب 1.2 و 0.79 میکرومولار مهار می کند.

12.5 Pharmacogenomics Pazopanib can increase serum total bilirubin levels [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . In vitro studies showed that pazopanib inhibits UGT1A1, which glucuronidates bilirubin for elimination. A pooled pharmacogenetic analysis of 236 white patients who received pazopanib tablets showed that the (TA)7/(TA)7 genotype (UGT1A1*28/*28) (underlying genetic susceptibility to Gilbert's syndrome) was associated with a statistically significant increase in the incidence of hyperbilirubinemia relative to the (TA)6/(TA)6 and (TA)6/(TA)7 genotypes. In a pooled pharmacogenetic analysis of data from 31 clinical studies of pazopanib administered as either monotherapy or in combination with other agents, ALT > 3 × ULN (Grade 2) occurred in 32% (42/133) of HLA-B*57:01 allele carriers and in 19% (397/2,101) of non-carriers and ALT > 5 × ULN (Grade 3) occurred in 19% (25/133) of HLA-B*57:01 allele carriers and in 10% (213/2,101) of non-carriers. In this dataset, 6% (133/2,234) of the patients carried the HLA-B*57:01 allele [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

The recommended dosage of 800 mg once daily results in mean AUC of 1,037 mcg

• h/mL and C max of 58.1 mcg/mL. There was no consistent increase in AUC or C max at pazopanib doses above 800 mg. Administration of a single 400-mg crushed tablet increased AUC 0 to 72h by 46% and C max by approximately 2-fold and decreased T max by approximately 2 hours compared with administration of the whole tablet [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Absorption The median time to achieve peak concentrations was 2 to 4 hours after a dose. Effect of Food Systemic exposure to pazopanib is increased when administered with food. Administration of pazopanib with a high-fat (approximately 50% fat) or low-fat (approximately 5% fat) meal results in an approximately 2-fold increase in AUC and C max . Distribution Binding of pazopanib to human plasma protein in vivo was > 99% with no concentration dependence over the range of 10 to 100 mcg/mL. In vitro studies suggest that pazopanib is a substrate for P-gp and BCRP. Elimination Pazopanib has a mean half-life of 31 hours after administration of the recommended dose of 800 mg. Metabolism In vitro studies demonstrated that pazopanib is metabolized by CYP3A4 with a minor contribution from CYP1A2 and CYP2C8. Excretion Elimination is primarily via feces with renal elimination accounting for < 4% of the administered dose. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment Table 7 presents a comparison of the median steady-state C max and the median AUC 0 to 24h values for patients with normal, mild, moderate and severe hepatic impairment. The median steady-state of pazopanib C max and AUC 0 to 24h after a once-daily dose of 800 mg in patients with mild impairment were in a similar range as the median steady-state C max and median AUC 0 to 24h in patients with no hepatic impairment. The maximum tolerated pazopanib dose in patients with moderate hepatic impairment was 200 mg once daily. The median steady-state C max and the median AUC 0 to 24h were approximately 43% and 29%, respectively, of the corresponding median values after administration of 800 mg once daily in patients with no hepatic impairment. The median steady-state C max and the median AUC 0 to 24h were approximately 18% and 15%, respectively, of the corresponding median values after administration of 800 mg once daily in patients with no hepatic impairment. Table 7. Pharmacokinetic Parameters of Pazopanib in Patients with Hepatic Impairment Abbreviations: ALT, alanine aminotransferase; AUC, area under the curve; C max , maximum concentration; ULN, upper limit of normal. No hepatic impairment Mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and ALT > ULN or total bilirubin > 1 to 1.5 × ULN and any ALT value) Moderate hepatic impairment (total bilirubin > 1.5 to 3 × ULN and any ALT value) Severe hepatic impairment (total bilirubin > 3 × ULN and any ALT value) Dose 800 mg once daily 800 mg once daily 200 mg once daily 200 mg once daily Median steady-state C max (range) mcg/mL 52 (17 to 86) 34 (11 to 104) 22 (4.2 to 33) 9.4 (2.4 to 24) Median AUC 0 to 24h (range) mcg
• h/mL 888 (346 to 1,482) 774 (215 to 2,034) 257 (66 to 488) 131 (47 to 473) Drug Interactions Studies Clinical Studies Strong CYP3A4 Inhibitor : Coadministration of multiple doses of oral pazopanib tablets 400 mg with multiple doses of oral ketoconazole 400 mg (strong CYP3A4/P-gp inhibitor) resulted in a 1.7-fold increase in the AUC 0 to 24h and a 1.5-fold increase in the C max of pazopanib [see Dosage and Administration ( 2.4 ), Drug Interactions ( 7.1 )] . Weak CYP3A4 Inhibitor: Coadministration of 1,500 mg lapatinib, a substrate and weak inhibitor of CYP3A4, P-gp, and BCRP, with pazopanib tablets 800 mg resulted in an approximately 50% to 60% increase in mean pazopanib AUC 0 to 24h and C max . CYP1A2, CYP2C9 and CYP2C19 Substrates: Clinical studies, using pazopanib tablets 800 mg once daily, have demonstrated that pazopanib does not have a clinically relevant effect on the pharmacokinetics of caffeine (CYP1A2 probe substrate), warfarin (CYP2C9 probe substrate), or omeprazole (CYP2C19 probe substrate) in patients with cancer. CYP3A4, CYP2D6, and CYP2C8 Substrates: Coadministration of pazopanib tablets resulted in an increase of approximately 30% in the mean AUC and C max of midazolam (CYP3A4 probe substrate) and increases of 33% to 64% in the ratio of dextromethorphan to dextrorphan concentrations in the urine after oral administration of dextromethorphan (CYP2D6 probe substrate). Coadministration of pazopanib tablets 800 mg once daily and paclitaxel 80 mg/m 2 (CYP3A4 and CYP2C8 substrate) once weekly resulted in a mean increase of 26% and 31% in paclitaxel AUC and C max , respectively [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Gastric Acid-Reducing Agents : Coadministration of pazopanib tablets with esomeprazole, a PPI, decreased the exposure of pazopanib by approximately 40% (AUC and C max ) [see Dosage and Administration ( 2.4 ), Drug Interactions ( 7.4 )] . In Vitro Studies In vitro studies with human liver microsomes showed that pazopanib inhibited the activities of CYP enzymes 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 2E1. Potential induction of human CYP3A4 was demonstrated in an in vitro human pregnane X receptor (PXR) assay. In vitro studies also showed that pazopanib inhibits UGT1A1 and organic anion-transporting polypeptide (OATP1B1) with IC 50S of 1.2 and 0.79 μM, respectively.