پگاسپارگاز — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: پگاسپارگاز
طبقه‌بندی دارویی: آنزیم اختصاصی آسپاراژین
ساختار شیمیایی: آسپاراژیناز
راه مصرف: عضلانی، داخل وریدی
تاریخ برچسب: 2024-10-07

موارد مصرف

ONCASPAR یک آنزیم اختصاصی آسپاراژین است که به عنوان جزئی از یک رژیم شیمی درمانی چند عاملی برای درمان بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به: لوسمی لنفوبلاستیک حاد خط اول (1.1) لوسمی لنفوبلاستیک حاد و حساسیت مفرط به آسپاراژیناز (1.2) نشان داده شده است.

1.1 لوسمی لنفوبلاستیک حاد خط اول (ALL) ONCASPAR® به عنوان یک جزء از یک رژیم شیمی درمانی چند عاملی برای درمان خط اول بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به ALL نشان داده شده است.

1.2 لوسمی لنفوبلاستیک حاد و حساسیت مفرط به آسپاراژیناز ONCASPAR به عنوان جزئی از یک رژیم شیمی درمانی چند عاملی برای درمان بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به ALL و حساسیت مفرط به اشکال بومی L-آسپارژیناز نشان داده شده است.

دوز و روش مصرف

به صورت عضلانی یا داخل وریدی بیشتر از هر 14 روز تجویز می شود. (2.1) بیماران 21 ساله و کمتر: 2500 واحد بین المللی در متر مربع. ( 2.1 ) بیماران بالای 21 سال: 2000 واحد بین المللی در متر مربع. (2.1) برای تجویز عضلانی، حجم را در یک محل تزریق به 2 میلی لیتر محدود کنید. اگر بیشتر از 2 میلی لیتر باشد، از چندین محل تزریق استفاده کنید. (2.3) برای تجویز داخل وریدی، در یک دوره 1 تا 2 ساعته در 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق 5٪ دکستروز، USP از طریق انفوزیونی که قبلاً در حال اجرا است، تجویز کنید. (2.3) اگر دارو منجمد شده، بیش از 48 ساعت در دمای اتاق نگهداری شده است، یا تکان داده شده یا به شدت تحریک شده است، از تجویز ONCASPAR خودداری کنید. (16)

2.1 دوز توصیه شده برای بیماران 21 ساله یا جوانتر دوز توصیه شده ONCASPAR برای بیماران تا سن 21 سال و شامل 2500 واحد بین المللی در متر مربع به صورت عضلانی یا داخل وریدی بیشتر از هر 14 روز نیست. بیماران بیش از 21 سال دوز توصیه شده ONCASPAR برای بیماران بزرگسال بالای 21 سال 2000 واحد بین المللی در متر مربع به صورت عضلانی یا داخل وریدی است که بیشتر از هر 14 روز یکبار نیست.

2.2 توصیه شده Premedication بیماران با استامینوفن، یک مسدود کننده گیرنده H-1 (مانند دیفن هیدرامین)، و یک مسدود کننده گیرنده H-2 (مانند فاموتیدین) 30-60 دقیقه قبل از تجویز ONCASPAR برای کاهش خطر و شدت هر دو واکنش های انفوزیون و حساسیت های پیش از حساسیت] (5).

2.3 مانیتورینگ و تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی بیماران را حداقل به صورت هفتگی با بیلی روبین، ترانس آمینازها، گلوکز و معاینات بالینی تا زمان بهبودی از دوره درمان تحت نظر قرار دهید. اگر یک واکنش نامطلوب رخ دهد، درمان را مطابق جدول 1 تغییر دهید. جدول 1. تغییرات دوز شدت واکنش نامطلوب درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید و درجه 4 تهدید کننده زندگی است. اقدام انفوزیون واکنش/واکنش حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 1 سرعت انفوزیون را تا 50% کاهش دهید درجه 2 انفوزیون ONCASPAR را قطع کنید درمان علائم هنگامی که علائم برطرف شد، انفوزیون را از سر بگیرید و میزان انفوزیون را به میزان 50% تا 50% کاهش دهید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ترومبوز ورید عمقی بدون عارضه نگه دارید ONCASPAR درمان را با درمان ضد ترومبوتیک مناسب با برطرف شدن علائم، از سرگیری ONCASPAR در نظر بگیرید، همزمان با ادامه درمان ضد ترومبوز، ترومبوز شدید یا تهدید کننده زندگی، ONCASPAR را به طور دائم قطع کنید. آمیلاز > 3 × ULN تا زمانی که سطح آنزیم تثبیت شود یا کاهش یابد، در صورت تایید پانکراتیت بالینی، ONCASPAR را برای همیشه قطع کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] بیلی روبین کل بیش از 3 برابر تا بیش از 10 برابر ULN ONCASPAR را نگه دارید تا زمانی که بیلی روبین کل ≤1.5 برابر بیلی روبین کل ULN بیش از 10 برابر ULN شود. ONCASPAR را قطع کنید و دوزهای از دست رفته را جبران نکنید. حساسیت بیش از حد واکنش‌ها، در صورت وقوع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ONCASPAR یک محلول شفاف و بی رنگ است. قبل از مصرف، محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق، کدر بودن یا تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت وجود هر یک از اینها، ویال را دور بیندازید. هنگامی که ONCASPAR به صورت عضلانی تجویز می شود: حجم را در یک محل تزریق به 2 میلی لیتر محدود کنید. اگر حجمی که باید تجویز شود بیشتر از 2 میلی لیتر است، از چندین محل تزریق استفاده کنید. هنگامی که ONCASPAR به صورت داخل وریدی تجویز می شود: ONCASPAR را با 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق 5٪ دکستروز، USP، با استفاده از تکنیک آسپتیک رقیق کنید. پس از رقیق‌سازی، بلافاصله در یک انفوزیون جاری از 0.9٪ کلرید سدیم، USP یا 5٪ تزریق دکستروز، USP استفاده کنید. در مدت 1-2 ساعت تجویز شود. در طول تجویز ONCASPAR از تزریق سایر داروها از طریق همان خط داخل وریدی خودداری کنید. محلول رقیق شده باید بلافاصله استفاده شود. اگر استفاده فوری امکان پذیر نباشد، محلول رقیق شده باید در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) حداکثر تا 48 ساعت نگهداری شود. کیسه های تزریق را از نور مستقیم خورشید محافظت کنید. ONCASPAR حاوی مواد نگهدارنده نیست. فقط از یک دوز در هر ویال استفاده کنید. محصول استفاده نشده را دور بریزید

اشکال و قدرت‌های دارویی

تزریق: 3750 واحد بین المللی/5 میلی لیتر (750 واحد بین المللی در میلی لیتر) محلول شفاف و بی رنگ در یک ویال تک دوز. تزریق: محلول 3750 واحد بین المللی/5 میلی لیتر (750 واحد بین المللی در میلی لیتر) در ویال تک دوز. (3)

موارد منع مصرف

ONCASPAR در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: سابقه واکنش های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی، به ONCASPAR یا هر یک از مواد کمکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سابقه ترومبوز جدی با درمان قبلی L-آسپارژیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سابقه پانکراتیت، از جمله پانکراتیت مربوط به درمان قبلی L-آسپارژیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سابقه حوادث خونریزی دهنده جدی با درمان قبلی L-آسپارژیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. نارسایی شدید کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. سابقه واکنش های حساسیت شدید به ONCASPAR. (4) سابقه ترومبوز جدی با درمان قبلی L-آسپارژیناز. (4) سابقه پانکراتیت با درمان قبلی L-آسپارژیناز. (4) سابقه حوادث خونریزی دهنده جدی با درمان قبلی L-آسپارژیناز. (4) نارسایی شدید کبدی. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنافیلاکسی یا واکنش های حساسیت مفرط جدی: بیماران را به مدت 1 ساعت پس از مصرف تحت نظر داشته باشید. در بیماران مبتلا به واکنش های حساسیت مفرط جدی، ONCASPAR را قطع کنید. (5.1) ترومبوز: در بیماران مبتلا به حوادث ترومبوتیک جدی، مصرف ONCASPAR را قطع کنید. (5.2) پانکراتیت: بیماران مبتلا به درد شکم را از نظر پانکراتیت ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به پانکراتیت، ONCASPAR را قطع کنید. (5.3) عدم تحمل گلوکز: گلوکز سرم را کنترل کنید. (5.4) خونریزی: برای خونریزی شدید یا تهدید کننده زندگی، ONCASPAR را قطع کنید. اتیولوژی و درمان را ارزیابی کنید. (5.5) سمیت کبدی، از جمله بیماری انسداد وریدی کبد (VOD): سمیت را از طریق بهبودی از سیکل کنترل کنید. به دلیل مسمومیت شدید کبدی، ONCASPAR را قطع کنید. (5.6)

5.1 آنافیلاکسی و واکنش‌های حساسیت شدید آنافیلاکسی و واکنش‌های حساسیت شدید می‌تواند در بیمارانی که ONCASPAR دریافت می‌کنند رخ دهد. خطر واکنش های حساسیت شدید در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده به فرمولاسیون ال-آسپارژیناز مشتق از (E.) coli بیشتر است. سایر واکنش های حساسیت می تواند شامل آنژیوادم، تورم لب، تورم چشم، اریتم، کاهش فشار خون، برونکواسپاسم، تنگی نفس، خارش و بثورات پوستی باشد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. 30 تا 60 دقیقه قبل از تجویز ONCASPAR، بیماران را پیش درمان کنید. [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران را به مدت 1 ساعت پس از تجویز ONCASPAR در محیطی با تجهیزات احیا و سایر عوامل لازم برای درمان آنافیلاکسی (به عنوان مثال، اپی نفرین، اکسیژن، استروئیدهای داخل وریدی، آنتی هیستامین ها) مشاهده کنید. در بیماران مبتلا به واکنش های حساسیت مفرط جدی، ONCASPAR را قطع کنید.

5.2 ترومبوز حوادث ترومبوتیک جدی، از جمله ترومبوز سینوس ساژیتال می تواند در بیمارانی که ONCASPAR دریافت می کنند رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به حوادث ترومبوتیک جدی، ONCASPAR را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 پانکراتیت پانکراتیت می تواند در بیماران دریافت کننده ONCASPAR رخ دهد. پانکراتیت هموراژیک یا نکروزان با پیامدهای کشنده گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. علائم و نشانه های پانکراتیت را به بیماران اطلاع دهید که در صورت عدم درمان می تواند کشنده باشد. سطح آمیلاز و/یا لیپاز سرم را برای تأیید علائم اولیه التهاب پانکراس ارزیابی کنید. در بیمارانی که مشکوک به پانکراتیت هستند، ONCASPAR را قطع کنید. اگر پانکراتیت تأیید شد، ONCASPAR را از سر نگیرید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.4 عدم تحمل گلوکز عدم تحمل گلوکز می تواند در بیمارانی که ONCASPAR دریافت می کنند رخ دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در برخی موارد، عدم تحمل گلوکز برگشت ناپذیر است. گلوکز سرم را کنترل کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.5 خونریزی افزایش زمان پروترومبین، افزایش زمان ترومبوپلاستین نسبی و هیپوفیبرینوژنمی ممکن است در بیمارانی که ONCASPAR دریافت می کنند رخ دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ارزیابی بیماران با علائم و نشانه های خونریزی با پارامترهای انعقادی از جمله PT، PTT، فیبرینوژن. درمان جایگزین مناسب را در بیماران مبتلا به انعقاد شدید یا علامت دار در نظر بگیرید. برای خونریزی شدید یا تهدید کننده زندگی، ONCASPAR را قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.6 سمیت کبدی، از جمله بیماری انسداد وریدی کبد، سمیت کبدی، از جمله موارد شدید، تهدید کننده زندگی، و بالقوه کشنده بیماری انسداد وریدی کبد (VOD)، در بیماران تحت درمان با ONCASPAR در ترکیب با شیمی درمانی استاندارد، از جمله در مرحله القایی مجدد (6) مشاهده شده است. ONCASPAR را به بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیلی روبین و ترانس آمینازها را قبل از هر دوز ONCASPAR و حداقل به صورت هفتگی، در طول دوره های درمانی که شامل ONCASPAR می شود، تا 6 هفته پس از آخرین دوز ONCASPAR ارزیابی کنید. علائم و نشانه های VOD کبدی را که ممکن است شامل افزایش وزن سریع، احتباس مایعات همراه با آسیت، هپاتومگالی (که ممکن است دردناک باشد) و افزایش سریع بیلی روبین باشد، به طور مکرر تحت نظر قرار دهید. برای بیمارانی که پس از ONCASPAR آزمایشات کبدی غیرطبیعی ایجاد می کنند، نظارت مکرر برای ناهنجاری های آزمایش کبد و علائم و نشانه های بالینی VOD توصیه می شود. در صورت مسمومیت جدی کبد، از جمله VOD، درمان با ONCASPAR را قطع کنید و مراقبت های حمایتی را ارائه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

تداخلات دارویی

7.1 گلوکوکورتیکوئیدها پگااسپارگاز ممکن است خطر سمیت های ناشی از گلوکوکورتیکوئید، از جمله استئونکروز از طریق افزایش بالقوه در قرار گرفتن در معرض دگزامتازون را افزایش دهد [به واکنش های نامطلوب (6.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: آنافیلاکسی و واکنش‌های حساسیت مفرط جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ترومبوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] عدم تحمل گلوکز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.5) ] سمیت کبدی، از جمله VOD [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] شایع ترین (> 5%) درجه > 3 عوارض جانبی با ONCASPAR عبارتند از هیپوآلبومینمی، افزایش ترانس آمیناز، نوتروپنی تب دار، هیپرتری گلیسیریدمی، هیپرگلیسمی، افزایش بیلی روبین، پانکراتیت، مطالعات لخته شدن غیرطبیعی، حوادث آمبولیک و ترومبوتیک، حساسیت مفرط، سپسیس و عفونت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Servier Pharmaceuticals به شماره 1-800-807-6124 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های سایر کارآزمایی‌های بالینی مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. شایع ترین عوارض جانبی درجه 3 و 4 (بیش از 5٪) شامل: هیپوآلبومینمی، افزایش ترانس آمیناز، نوتروپنی تب دار، هیپرتری گلیسیریدمی، هیپرگلیسمی، افزایش بیلی روبین، پانکراتیت، مطالعات لخته شدن غیرطبیعی، رویدادهای آمبولی و ترومبوتیک، حساسیت مفرط، سپسیس و عفونت ها. مطالعه خط اول درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) CCG-1962 یک مطالعه تصادفی (1:1) و کنترل شده فعال بود که 118 بیمار با میانگین سنی 4.7 سال (1.1 تا 9.9 سال) را مورد بررسی قرار داد که از این تعداد 54% مرد و 65% هیس پانیک، 8% سفیدپوست، 1 آسیایی بودند. 6 درصد نژاد دیگر از 59 بیمار در مطالعه 1 که به طور تصادفی در ONCASPAR قرار گرفتند، 48 بیمار (81٪) هر 3 دوز برنامه ریزی شده ONCASPAR، 6 (10٪) 2 دوز، 4 (7٪) 1 دوز و 1 بیمار (2٪) درمان اختصاص داده شده را دریافت نکردند. در مطالعه CCG-1962، اطلاعات ایمنی دقیق برای واکنش های جانبی از پیش تعیین شده شناسایی شده به عنوان واکنش های جانبی ناشی از آسپاراژیناز و برای عوارض جانبی غیرهماتولوژیک درجه 3 و 4 بر اساس معیارهای سمیت و عوارض گروه سرطانی کودکان (CCG) جمع آوری شد. بروز هر بیمار، بر اساس بازوی درمانی، برای این واکنش های جانبی انتخاب شده که با شدت درجه 3 یا 4 رخ می دهند در جدول 2 ارائه شده است: جدول 2. بروز واکنش های جانبی درجات 3 و 4 انتخابی در مطالعه CCG-1962 ONCASPAR (n=58) بومی E. coli L-Asparaginase (n=59) عفونت 3 (5%) 3 (5%) تست غیرطبیعی کبد 3 (5%) 5 (8%) ترانس آمینازهای بالا آسپارتات آمینوترانسفراز، آلانین آمینوترانسفراز. 2 (3%) 4 (7%) هیپربیلی روبینمی 1 (2%) 1 (2%) هیپرگلیسمی 3 (5%) 2 (3%) ترومبوز سیستم عصبی مرکزی 2 (3%) 2 (3%) کواگولوپاتی طولانی شدن زمان پروترومبین یا زمان ترومبوپلاستین نسبی. یا هیپوفیبرینوژنمی 1 (2%) 3 (5%) پانکراتیت 1 (2%) 1 (2%) واکنش های آلرژیک به آسپاراژیناز 1 (2%) 0 ایمنی ONCASPAR در مطالعه DFCI 11-001، یک کارآزمایی بالینی باز، تصادفی، کنترل شده با فعال چند مرکزی که شامل 119 کودک تازه تشخیص داده شده یا ALL بود، مورد بررسی قرار گرفت. لنفوم لنفوبلاستیک درمان شده با ONCASPAR در ترکیب با موسسه سرطان دانا فاربر (DFCI) ALL درمان ستون فقرات کنسرسیومی. میانگین سنی ثبت نام 4 سال (محدوده، 1-18 سال) بود. اکثر بیماران مرد (60%) و سفیدپوست (75%) بودند. اکثر بیماران ALL با خطر استاندارد (59%) و دارای ALL سلول B (87%) بودند. تعداد متوسط دوزهای ONCASPAR در طول مطالعه 16 دوز بود (یک دوز در طول درمان القایی و سپس هر دو هفته در طول درمان پس از القاء تجویز می شد). متوسط مدت قرار گرفتن در معرض ONCASPAR 8 ماه بود. جدول 3 بروز عوارض جانبی درجات ≥3 انتخاب شده را که در 2 یا بیشتر از بیماران دریافت کننده ONCASPAR رخ داده اند، خلاصه می کند. از آنجایی که همه واکنش‌های جانبی درجه 1 و 2 به صورت آینده‌نگر جمع‌آوری نشده‌اند، تنها واکنش‌های جانبی درجه 3 و 4 در جدول 3 ارائه شده است. آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته است. پانکراتیت: افزایش آمیلاز، افزایش لیپاز، نکروز پانکراس، پانکراتیت، پانکراتیت عودکننده. بیلی روبین افزایش یافت: بیلی روبین کونژوگه افزایش یافت، بیلی روبین خون افزایش یافت. مطالعات لخته شدن غیر طبیعی: زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال طولانی شد، فیبرینوژن خون کاهش یافت. نوتروپنی تب دار: نوتروپنی تب؛ حوادث آمبولی و ترومبوتیک: آمبولی، آمبولی ریوی، ترومبوز در دستگاه، ترومبوز وریدی، ترومبوز وریدی اندام. حساسیت مفرط: حساسیت مفرط، واکنش آنافیلاکتیک، حساسیت دارویی. پنومونی: عفونت ریه، ذات الریه، پنومونی. سپسیس: سپسیس باکتریایی، سپسیس; اسهال: کولیت، اسهال، انتروکولیت، کولیت نوتروپنیک؛ خونریزی SMQ (به استثنای اصطلاحات آزمایشگاهی): انعقاد داخل عروقی منتشر، اپیستاکسی، هماتوم، خونریزی داخل جمجمه، ملنا، خونریزی زخم مری، خونریزی روده کوچک، خونریزی دستگاه گوارش فوقانی. عفونت قارچی: عفونت قارچی، عفونت قارچی کبدی، قارچی عفونت مجاری تنفسی، قارچی عفونت طحال، کاندیدا سیستمیک. ONCASPAR 2500 IU/m 2 N=119 درجه ≥3 بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.0 است. n (%) افزایش ترانس آمیناز 79 (66) نوتروپنی تب دار 48 (40) هیپرتری گلیسریدمی 36 (30) هیپوآلبومینمی 33 (28) بیلی روبین افزایش 30 (25) هیپرگلیسمی 29 (24) پانکراتیت 29 (21) انعقاد غیر طبیعی 10 (8) حساسیت 8 (7) پنومونی 8 (7) سپسیس 7 (6) اسهال 6 (5) خونریزی 5 (4) عفونت قارچی 3 (3) قبلاً درمان شده است اطلاعات واکنش از 5 کارآزمایی بالینی به دست آمد که در مجموع 174 بیمار مبتلا به ALL عودکننده را که ONCASPAR را به عنوان یک دارو یا در ترکیب با شیمی درمانی چند عاملی دریافت کردند، ثبت نام کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. مشخصات سمیت ONCASPAR در بیمارانی که قبلاً ALL عود کرده بودند مشابه آنچه در بالا گزارش شده است به استثنای واکنش های آلرژیک بالینی است (جدول 3 را ببینید). شایع ترین عوارض جانبی ONCASPAR واکنش های آلرژیک بالینی، افزایش ترانس آمینازها، هیپربیلی روبینمی و کواگولوپاتی ها بود. شایع ترین عوارض جانبی جدی ناشی از درمان با ONCASPAR ترومبوز (4%)، هیپرگلیسمی نیازمند درمان با انسولین (3%) و پانکراتیت (1%) بود. واکنش های آلرژیک واکنش های آلرژیک شامل موارد زیر است: برونکواسپاسم، افت فشار خون، ادم حنجره، اریتم یا تورم موضعی، بثورات سیستمیک و کهیر. در میان 58 بیمار تحت درمان با ONCASPAR که در مطالعه CCG-1962 ثبت نام کردند، واکنش های آلرژیک بالینی در 2 بیمار (3٪) گزارش شد. یک بیمار واکنش آلرژیک درجه 1 و دیگری کهیر درجه 3 را تجربه کرد. هر دو در طول اولین مرحله تشدید تاخیری مطالعه رخ دادند (جدول 4 را ببینید). از میان 62 بیمار مبتلا به ALL عودکننده و واکنش های حساسیت قبلی به آسپاراژیناز، 35 بیمار (56 درصد) سابقه واکنش های آلرژیک بالینی به اشریشیا کولی L-آسپارژیناز بومی و 27 بیمار (44 درصد) سابقه واکنش های آلرژیک بالینی به E.coli بومی و پاراژیناس بومی Erwinia L- داشتند. بیست (32%) از این 62 بیمار واکنش های آلرژیک بالینی به ONCASPAR را تجربه کردند (جدول 4 را ببینید). در میان 112 بیمار مبتلا به ALL عودکننده بدون واکنش حساسیت قبلی به آسپاراژیناز، 11 بیمار (10%) واکنش های آلرژیک بالینی به ONCASPAR را تجربه کردند (جدول 4 را ببینید). جدول 4. بروز واکنش های آلرژیک بالینی، به طور کلی و بر اساس درجه شدت، وضعیت بیمار درجه مسمومیت، n (%) مجموع 1 2 3 4 بیماران مبتلا به حساسیت قبلی (n=62) 7 (11) 8 (13) 4 (6) 1 (2) 20 (32-1-5 نفر) n=5 نفر (4) 4 (4) 1 (1) 1 (1) 11 (10) خط اول (n=58) 1 (2) 0 1 (2) 0 2 (3)

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات آسپاراژیناز ممکن است گمراه کننده باشد. در مطالعه CCG-1962، بیماران تحت درمان با ONCASPAR برای شواهد وجود آنتی بادی های اتصال با استفاده از روش ایمونوسوربنت (ELISA) مورد بررسی قرار گرفتند. بروز تشکیل آنتی بادی با تیتر بالا 2٪ در القاء (48 نفر)، 10٪ در تشدید تاخیری 1 (50 نفر)، و 11٪ در تشدید تاخیری 2 (44 نفر) بود. در مطالعه CCG-1962، اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا ایجاد آنتی بادی ها با افزایش خطر واکنش های آلرژیک بالینی یا تغییر فارماکوکینتیک (به عنوان مثال، از دست دادن فعالیت آسپاراژیناز) مرتبط است یا خیر، وجود ندارد. در مطالعه DFCI 11-001، از 100 بیمار قابل ارزیابی تحت درمان با ONCASPAR، 19 بیمار (19%) در طول درمان آنتی بادی های ضد دارو (ADA) ایجاد کردند. 18 نفر از این 19 بیمار از نظر آنتی بادی ضد PEG مثبت بودند. وجود ADA با بروز واکنش های حساسیت مفرط مرتبط است. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا ایجاد آنتی بادی ها با تغییر فارماکوکینتیک (به عنوان مثال، از دست دادن فعالیت آسپاراژیناز) مرتبط است یا خیر، وجود ندارد.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ONCASPAR شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خون و سیستم لنفاوی: انعقاد. اختلالات گوارشی: نارسایی کبدی، کیست پانکراس، پانکراتیت. کبدی: بیماری انسداد سیاهرگی. اختلالات سیستم ایمنی: شوک آنافیلاکتیک، واکنش حساسیت مفرط. بررسی ها: کلسترول خون افزایش یافت. اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپرگلیسمی، هیپرآمونمی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: استئونکروز. اختلالات عروقی: خونریزی شامل خونریزی سیستم عصبی مرکزی، ترومبوز شامل ترومبوز سینوس ساژیتال فوقانی.

مصرف بیش از حد

سه بیمار 10000 واحد بین المللی در متر مربع ONCASPAR را به عنوان انفوزیون داخل وریدی دریافت کردند. یک بیمار افزایش جزئی در آنزیم های کبدی را تجربه کرد. بیمار دوم 10 دقیقه پس از شروع انفوزیون راش ایجاد کرد که با تجویز آنتی هیستامین و با کاهش سرعت انفوزیون کنترل شد. بیمار سوم هیچ واکنش نامطلوبی را تجربه نکرد. هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد ONCASPAR وجود ندارد. در صورت مصرف بیش از حد، بیماران را از نظر علائم و نشانه های عوارض جانبی از نزدیک تحت نظر بگیرید و به طور مناسب با درمان علامتی و حمایتی مدیریت کنید.

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات ادبیات منتشر شده با L-آسپاراژیناز در حیوانات باردار، ONCASPAR در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ داده ای در مورد استفاده از ONCASPAR در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در ارتباط با دارو وجود ندارد. مطالعات ادبیات منتشر شده در حیوانات باردار نشان می دهد که کاهش آسپاراژین ممکن است به فرزندان حیوان آسیب برساند (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با ONCASPAR برای ارزیابی اثر آن بر تولید مثل و رشد جنین انجام نشده است. مطالعات ادبیات منتشر شده که در آن به خرگوش‌های باردار L-asparaginase داده شد یا موش‌های باردار از آسپاراژین رژیم غذایی محروم شدند، نشان می‌دهد که به فرزندان حیوان آسیب می‌رساند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود پگااسپارگاز در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ONCASPAR و تا یک ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری ONCASPAR می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. بارداری آزمایش بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع ONCASPAR توصیه می شود. پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ONCASPAR و تا 3 ماه پس از آخرین دوز، از روش‌های موثر پیشگیری از بارداری غیر هورمونی استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ONCASPAR در درمان ALL در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از ONCASPAR در این گروه‌های سنی با شواهدی مبنی بر اثربخشی به‌عنوان درمان خط اول از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل‌شده، و شواهدی مبنی بر اثربخشی برای درمان بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به آسپاراژیناز از چهار کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل‌شده [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] و داده‌های ایمنی کل، پشتیبانی می‌شود. بیماران اطفال تحت درمان با ONCASPAR 2500 واحد بین المللی در متر مربع در این کارآزمایی ها شامل 26 نوزاد (از 1 ماه تا کمتر از 2 سال)، 165 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال)، و 39 نوجوان (12 تا 17 سال) بودند.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی ONCASPAR شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

بارداری

خلاصه خطر بر اساس مطالعات ادبیات منتشر شده با L-آسپارژیناز در حیوانات باردار، ONCASPAR هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ داده ای در مورد استفاده از ONCASPAR در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در ارتباط با دارو وجود ندارد. مطالعات ادبیات منتشر شده در حیوانات باردار نشان می دهد که کاهش آسپاراژین ممکن است به فرزندان حیوان آسیب برساند (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با ONCASPAR برای ارزیابی اثر آن بر تولید مثل و رشد جنین انجام نشده است. مطالعات ادبیات منتشر شده که در آن به خرگوش‌های باردار L-asparaginase داده شد یا موش‌های باردار از آسپاراژین رژیم غذایی محروم شدند، نشان می‌دهد که به فرزندان حیوان آسیب می‌رساند.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی ONCASPAR در درمان ALL در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از ONCASPAR در این گروه‌های سنی با شواهدی مبنی بر اثربخشی به‌عنوان درمان خط اول از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل‌شده، و شواهدی مبنی بر اثربخشی برای درمان بیماران مبتلا به حساسیت مفرط به آسپاراژیناز از چهار کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل‌شده [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] و داده‌های ایمنی کل، پشتیبانی می‌شود. بیماران اطفال تحت درمان با ONCASPAR 2500 واحد بین المللی در متر مربع در این کارآزمایی ها شامل 26 نوزاد (از 1 ماه تا کمتر از 2 سال)، 165 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال)، و 39 نوجوان (12 تا 17 سال) بودند.

مصرف در سالمندان

مطالعات بالینی ONCASPAR شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد.

توضیحات

پگاسپارگاز ترکیبی از مونو متوکسی پلی اتیلن گلیکول (mPEG) و ال-آسپاراژیناز (ال-آسپاراژین آمیدوهیدرولاز)، آنزیم مخصوص آسپاراژین است. ال-آسپارژیناز یک آنزیم تترامری است که به صورت درون زا توسط E. coli تولید می شود و از زیر واحدهای یکسان 34.5 کیلو دالتون تشکیل شده است. تقریباً 69 تا 82 مولکول mPEG به ال-آسپارژیناز مرتبط هستند. وزن مولکولی هر مولکول mPEG حدود 5 کیلو دالتون است. فعالیت ONCASPAR در واحدهای بین المللی بیان می شود. تزریق ONCASPAR (pegaspargase) به عنوان یک محلول استریل شفاف، بی رنگ، بدون نگهدارنده و ایزوتونیک در سالین بافر فسفات، pH 7.3، برای استفاده عضلانی یا برای رقیق سازی قبل از انفوزیون داخل وریدی عرضه می شود. هر ویال ONCASPAR حاوی 3750 واحد بین المللی پگااسپارگاز در 5 میلی لیتر محلول است. هر میلی لیتر حاوی 750 واحد بین المللی پگااسپارگاز، فسفات سدیم دی بازیک، USP (5.58 میلی گرم)، فسفات سدیم مونوازیک، USP (1.20 میلی گرم) و کلرید سدیم، USP (8.50 میلی گرم) در آب برای تزریق، USP است.

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر ال-آسپاراژیناز آنزیمی است که تبدیل اسید آمینه L-آسپاراژین را به آسپارتیک اسید و آمونیاک کاتالیز می کند. تصور می شود که اثر فارماکولوژیک ONCASPAR بر اساس از بین بردن سلول های لوسمیک به دلیل کاهش آسپاراژین پلاسما باشد. سلول های لوسمیک با بیان کم آسپاراژین سنتتاز توانایی کاهش یافته ای برای سنتز آسپاراژین دارند و بنابراین برای بقا به منبع اگزوژن آسپاراژین وابسته هستند.

12.2 فارماکودینامیک فعالیت فارماکودینامیک از طریق اندازه گیری های سریالی آسپاراژین در سرم و مایع مغزی نخاعی (CSF) ارزیابی شد. در مطالعه CCG-1962، فارماکودینامیک در 57 بیمار اطفال تازه تشخیص داده شده با ALL با خطر استاندارد که سه دوز عضلانی ONCASPAR (2500 واحد بین المللی در متر مربع) دریافت کردند، هر یک در طول القاء و دو مرحله درمان تشدید تاخیری ارزیابی شد (14.1 مطالعات بالینی را ببینید). در مطالعه AALL07P4، پاسخ فارماکودینامیک پگاسپارگاز در 47 بیمار قابل ارزیابی با ALL پیش ساز B-خطر بالا که به تازگی تشخیص داده شده بود، ارزیابی شد. غلظت آسپاراژین در پلاسما (N = 42) به مدت حداقل 11 روز پس از یک دوز منفرد ONCASPAR 2500 واحد بین‌المللی بر متر مربع در طول فاز القایی، کمتر از حد سنجش اندازه‌گیری حفظ شد. غلظت آسپاراژین CSF از میانگین غلظت قبل از تیمار 0.6 میکروگرم در میلی لیتر (N=20) به 0.2 میکروگرم در میلی لیتر در روز 4 (N = 41) کاهش یافت و 25 روز پس از تجویز یک دوز از ONCASPAR در مرحله القای ONCASPAR در 0.2 میکروگرم در میلی لیتر (N = 39) کاهش یافت.

12.3 فارماکوکینتیک ارزیابی های فارماکوکینتیک بر اساس یک روش آنزیمی اندازه گیری فعالیت آسپاراژیناز پس از تجویز داخل عضلانی (IM, CCG-1962) و داخل وریدی (IV, AALL07P4) 2500 واحد بین المللی در متر مربع در بیماران مبتلا به ALL بود. جذب میانگین حداکثر فعالیت آسپاراژیناز (Cmax) تقریباً 1 IU/mL (52-45=n) در روز 5 پس از یک تزریق IM به دست آمد. میانگین نیمه عمر جذب از محل IM 1.7 روز بود. فراهمی زیستی نسبی 82٪ پس از اولین دوز IM و 98٪ پس از تکرار دوز بود. میانگین Cmax و سطح زیر منحنی (AUC 0-inf) به ترتیب 1.6 IU/mL و 16.6 IU/mL*day بود، پس از یک انفوزیون IV منفرد (n=47) در طول فاز القایی. توزیع میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 1.86 L/m2 بعد از یک تزریق IM و تقریباً 2 L بعد از یک انفوزیون IV بر اساس تجزیه و تحلیل غیر محفظه ای تخمین زده شد. دفع میانگین نیمه عمر حذف تقریباً 5.8 روز پس از یک تزریق IM و 5.3 روز پس از یک انفوزیون IV بود. کلیرانس به ترتیب 0.17 L/m2/day و 0.2 L/day برای یک دوز IM و IV بود. جمعیت های خاص تأثیر نارسایی کلیوی و کبدی بر فارماکوکینتیک ONCASPAR ناشناخته است.

مکانیسم اثر

ال-آسپاراژیناز آنزیمی است که تبدیل اسید آمینه ال-آسپاراژین به اسید آسپارتیک و آمونیاک را کاتالیز می کند. تصور می شود که اثر فارماکولوژیک ONCASPAR بر اساس از بین بردن سلول های لوسمیک به دلیل کاهش آسپاراژین پلاسما باشد. سلول های لوسمیک با بیان کم آسپاراژین سنتتاز توانایی کاهش یافته ای برای سنتز آسپاراژین دارند و بنابراین برای بقا به منبع اگزوژن آسپاراژین وابسته هستند.

فارماکودینامیک

فعالیت فارماکودینامیک از طریق اندازه گیری های سریال آسپاراژین در سرم و مایع مغزی نخاعی (CSF) مورد بررسی قرار گرفت. در مطالعه CCG-1962، فارماکودینامیک در 57 بیمار اطفال تازه تشخیص داده شده با ALL با خطر استاندارد که سه دوز عضلانی ONCASPAR (2500 واحد بین المللی در متر مربع) دریافت کردند، هر یک در طول القاء و دو مرحله درمان تشدید تاخیری ارزیابی شد (14.1 مطالعات بالینی را ببینید). در مطالعه AALL07P4، پاسخ فارماکودینامیک پگاسپارگاز در 47 بیمار قابل ارزیابی با ALL پیش ساز B-خطر بالا که به تازگی تشخیص داده شده بود، ارزیابی شد. غلظت آسپاراژین در پلاسما (N = 42) به مدت حداقل 11 روز پس از یک دوز منفرد ONCASPAR 2500 واحد بین‌المللی بر متر مربع در طول فاز القایی، کمتر از حد سنجش اندازه‌گیری حفظ شد. غلظت آسپاراژین CSF از میانگین غلظت قبل از تیمار 0.6 میکروگرم در میلی لیتر (N=20) به 0.2 میکروگرم در میلی لیتر در روز 4 (N = 41) کاهش یافت و 25 روز پس از تجویز یک دوز از ONCASPAR در مرحله القای ONCASPAR در 0.2 میکروگرم در میلی لیتر (N = 39) کاهش یافت.

فارماکوکینتیک

ارزیابی های فارماکوکینتیک بر اساس یک روش آنزیمی اندازه گیری فعالیت آسپاراژیناز پس از تجویز داخل عضلانی (IM, CCG-1962) و داخل وریدی (IV, AALL07P4) 2500 واحد بین المللی در متر مربع در بیماران مبتلا به ALL بود. جذب میانگین حداکثر فعالیت آسپاراژیناز (Cmax) تقریباً 1 IU/mL (52-45=n) در روز 5 پس از یک تزریق IM به دست آمد. میانگین نیمه عمر جذب از محل IM 1.7 روز بود. فراهمی زیستی نسبی 82٪ پس از اولین دوز IM و 98٪ پس از تکرار دوز بود. میانگین Cmax و سطح زیر منحنی (AUC 0-inf) به ترتیب 1.6 IU/mL و 16.6 IU/mL*day بود، پس از یک انفوزیون IV منفرد (n=47) در طول فاز القایی. توزیع میانگین حجم توزیع در حالت پایدار 1.86 L/m2 بعد از یک تزریق IM و تقریباً 2 L بعد از یک انفوزیون IV بر اساس تجزیه و تحلیل غیر محفظه ای تخمین زده شد. دفع میانگین نیمه عمر حذف تقریباً 5.8 روز پس از یک تزریق IM و 5.3 روز پس از یک انفوزیون IV بود. کلیرانس به ترتیب 0.17 L/m2/day و 0.2 L/day برای یک دوز IM و IV بود. جمعیت های خاص تأثیر نارسایی کلیوی و کبدی بر فارماکوکینتیک ONCASPAR ناشناخته است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری با پگااسپارگاز انجام نشده است.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار آنافیلاکسی و واکنش های شدید حساسیت شدید بیماران را از احتمال واکنش های آلرژیک جدی، از جمله آنافیلاکسی مطلع کنید، و برای هر تورم یا مشکل تنفسی فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ترومبوز به بیماران در مورد خطر ترومبوز و خونریزی آموزش دهید و در صورت تجربه سردرد شدید، تورم دست یا پا، تنگی نفس یا درد قفسه سینه، فوراً به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پانکراتیت به بیماران در مورد علائم و نشانه های پانکراتیت آموزش دهید و در صورت تجربه درد شدید شکم، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. عدم تحمل گلوکز به بیماران در مورد خطر هیپرگلیسمی و عدم تحمل گلوکز آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که بلافاصله تشنگی بیش از حد یا افزایش حجم یا تکرر ادرار را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. خونریزی به بیماران توصیه کنید که هرگونه خونریزی یا کبودی غیرعادی را به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. سمیت کبدی، از جمله بیماری انسداد وریدی کبد (VOD) به بیماران اطلاع دهید که مشکلات کبدی، از جمله VOD شدید، تهدید کننده زندگی، یا کشنده و ناهنجاری در آزمایشات کبدی، ممکن است در طول درمان با ONCASPAR ایجاد شود. به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده یرقان، افزایش وزن سریع، تورم شکم، یا درد یا حساسیت سمت راست بالای شکم، فوراً با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بارداری به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد حاملگی شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ONCASPAR و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با ONCASPAR و تا 1 ماه پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

شرایط نگهداری

ONCASPAR را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری کنید تا از نور محافظت شود. محصول را تکان ندهید یا فریز نکنید. ویال های باز نشده را می توان در دمای اتاق (15 تا 25 درجه سانتی گراد [59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) تا بیش از 48 ساعت نگهداری کرد.