پگستاکوپلان

PNH (2.2) دوز توصیه شده 1080 میلی گرم به صورت زیر جلدی دو بار در هفته است. C3G یا IC-MPGN اولیه (2.3) دوز توصیه شده برای بزرگسالان 1080 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی دو بار در هفته تجویز می شود. دوز توصیه شده برای بیماران اطفال بستگی به وزن بیمار دارد. اطلاعات کامل تجویز را برای دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به C3G یا IC-MPGN اولیه مشاهده کنید. EMPAVELI را می توان از طریق یک پمپ تجاری موجود یا با انژکتور EMPAVELI تجویز کرد. ( 2.4 ) برای دستورالعمل های مربوط به آماده سازی و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2، 2.3، 2.4)

2.1 واکسیناسیون و پیشگیری توصیه شده بیماران را در برابر باکتری های کپسوله شده، از جمله استرپتوکوکوس پنومونیه و نایسریا مننژیتیدیس (گروه های A، C، W، Y و B)، طبق توصیه های فعلی ACIP حداقل 2 هفته قبل از شروع درمان با EMPAVELI واکسینه کنید (5.1caut) اگر درمان فوری EMPAVELI در بیماری که با واکسن‌های استرپتوکوک پنومونیه و نایسریا مننژیتیدیس به‌روز نیست، مطابق توصیه‌های ACIP اندیکاسیون داده شود، پروفیلاکسی با داروهای ضد باکتریایی را به بیمار ارائه دهید و این واکسن‌ها را در اسرع وقت تزریق کنید. متخصصان مراقبت های بهداشتی که EMPAVELI را تجویز می کنند باید در REMS برای EMPAVELI ثبت نام کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده - PNH دوز توصیه شده EMPAVELI 1080 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی دو بار در هفته تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. دوز برای بیمارانی که از مهارکننده‌های C5 به EMPAVELI تغییر می‌دهند برای کاهش خطر همولیز با قطع ناگهانی درمان: برای بیمارانی که از اکولیزوماب تغییر می‌کنند، EMPAVELI را در حالی که اکولیزوماب را با دوز فعلی‌اش ادامه می‌دهند، شروع کنید. پس از 4 هفته، قبل از ادامه تک درمانی با EMPAVELI، اکولیزوماب را قطع کنید. برای بیمارانی که از راولیزوماب تعویض می کنند، EMPAVELI را حداکثر 4 هفته پس از آخرین دوز راولیزوماب شروع کنید. تنظیم دوز برای سطوح لاکتات دهیدروژناز (LDH) بیش از 2 × حد بالای طبیعی (ULN)، رژیم دوز را به 1080 میلی گرم هر سه روز تنظیم کنید. در صورت افزایش دوز، LDH را دو بار در هفته به مدت حداقل 4 هفته کنترل کنید. دوز فراموش شده EMPAVELI را در اسرع وقت پس از فراموشی دوز تجویز کنید. پس از تجویز دوز فراموش شده، برنامه دوز منظم را از سر بگیرید.

2.3 دوز توصیه شده - C3G یا IC-MPGN اولیه برای بزرگسالان (18 سال و بالاتر) دوز توصیه شده EMPAVELI 1080 میلی گرم (20 میلی لیتر) است که به صورت زیر جلدی دو بار در هفته تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. برای بیماران اطفال (12 سال تا کمتر از 18 سال) برای کودکان 12 سال و بالاتر، دوز و حجم EMPAVELI را بر اساس وزن بدن، طبق برنامه جدول 1 تجویز کنید. دوز توصیه شده EMPAVELI را به صورت زیر جلدی دو بار در هفته تجویز کنید [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.4)]. جدول 1: توصیه دوز در C3G یا IC-MPGN اولیه وزن بدن بیمار دوز اول (حجم انفوزیون) دوز دوم (حجم انفوزیون) دوز نگهدارنده (حجم انفوزیون) 50 کیلوگرم یا بالاتر 1080 میلی گرم (20 میلی لیتر) 1080 میلی گرم (20 میلی لیتر) 1080 میلی گرم بر لیتر 4 کیلوگرم کمتر از 30 میلی گرم در هفته (20 میلی گرم) (12 میلی لیتر) 810 میلی گرم (15 میلی لیتر) 810 میلی گرم دو بار در هفته (15 میلی لیتر) کمتر از 35 کیلوگرم 540 میلی گرم (10 میلی لیتر) 540 میلی گرم (10 میلی لیتر) 648 میلی گرم دو بار در هفته (12 میلی لیتر) دوز فراموش شده EMPAVELI را در اسرع وقت پس از فراموشی دوز تجویز کنید. پس از تجویز دوز فراموش شده، برنامه دوز منظم را از سر بگیرید.

2.4 تجویز EMPAVELI برای تزریق زیر جلدی است و با استفاده از موارد زیر استفاده می شود: یک پمپ انفوزیون تجاری موجود با مخزن حداقل 20 میلی لیتر یا EMPAVELI Injector، یک انژکتور یکبار مصرف و یکبار مصرف روی بدن EMPAVELI برای استفاده تحت راهنمایی یک متخصص مراقبت های بهداشتی در نظر گرفته شده است. بیماران ممکن است خود تجویز کنند یا مراقبان ممکن است EMPAVELI را پس از آموزش مناسب توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی در مورد نحوه تهیه و تجویز EMPAVELI تجویز کنند. مراحل زیر را دنبال کنید و از تکنیک آسپتیک برای تهیه و تجویز EMPAVELI، با پمپ تزریق یا انژکتور EMPAVELI استفاده کنید: قبل از استفاده، اجازه دهید EMPAVELI به دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) برای حدود 30 دقیقه برسد. ویال را تا زمان استفاده در کارتن نگه دارید تا از نور محافظت شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. EMPAVELI یک محلول شفاف، بی رنگ تا کمی زرد است. اگر مایع کدر به نظر می رسد، حاوی ذرات است یا زرد تیره است، از آن استفاده نکنید. هر قسمت استفاده نشده از EMPAVELI را دور بریزید. آماده سازی با پمپ تزریق برای اطلاعات کامل آماده سازی و تجویز به دستورالعمل های استفاده EMPAVELI و دستورالعمل های سازنده پمپ تزریق مراجعه کنید. از یک دستگاه انتقال بدون سوزن (مانند آداپتور ویال) یا یک سوزن انتقال برای پر کردن سرنگ استفاده کنید. محل های تزریق (به عنوان مثال، شکم، ران ها، باسن، بازوها) را از یک انفوزیون به دیگری بچرخانید. در جاهایی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است دم کنید. از تزریق خالکوبی، اسکار یا علائم کشش خودداری کنید. اگر به ست های انفوزیون چندگانه نیاز دارید، مطمئن شوید که محل های تزریق حداقل 3 اینچ از هم فاصله دارند. زمان معمول انفوزیون تقریباً 30 دقیقه (در صورت استفاده از دو محل انفوزیون) یا تقریباً 60 دقیقه (در صورت استفاده از یک محل انفوزیون) است. آماده سازی با انژکتور EMPAVELI به دستورالعمل های استفاده انژکتور EMPAVELI که همراه دستگاه ارائه می شود مراجعه کنید. از دستگاه انتقال بدون سوزن (مانند آداپتور ویال) استفاده کنید. انژکتور EMPAVELI فقط برای استفاده زیر جلدی شکمی است. محل هر تزریق زیر جلدی را بچرخانید. در جاهایی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است تزریق نکنید. از تزریق به خالکوبی، اسکار یا علائم کشش خودداری کنید. زمان تزریق تقریباً 30 تا 60 دقیقه است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی ناشی از باکتری های محصور شده. (5.1) واکنش های مربوط به انفوزیون: بیماران را از نظر واکنش های مربوط به انفوزیون تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز مدیریت پزشکی مناسب را انجام دهید. (5.3) تداخل با آزمایش‌های آزمایشگاهی: استفاده از معرف‌های سیلیکا در پانل‌های انعقادی ممکن است منجر به طولانی‌تر شدن زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده مصنوعی (aPTT) شود. (5.5)

5.1 عفونت‌های جدی ناشی از باکتری‌های محصورشده EMPAVELI، یک مهارکننده مکمل، حساسیت بیمار را نسبت به عفونت‌های جدی، تهدیدکننده حیات یا کشنده ناشی از باکتری‌های محصورشده از جمله استرپتوکوک پنومونیه، نایسریا مننژیتیدیس (غیرگروه‌بندی‌شده) افزایش می‌دهد. هموفیلوس آنفلوانزا نوع B. عفونت های کشنده و تهدید کننده حیات با باکتری های کپسوله شده در بیماران واکسینه شده و واکسینه نشده تحت درمان با مهارکننده های کمپلمان رخ داده است. شروع درمان EMPAVELI در بیماران مبتلا به عفونت جدی حل نشده ناشی از باکتری کپسوله منع مصرف دارد. طبق جدیدترین توصیه های ACIP برای بیمارانی که مهارکننده مکمل دریافت می کنند، حداقل 2 هفته قبل از تجویز اولین دوز EMPAVELI، واکسیناسیون را علیه باکتری های کپسوله کامل یا به روز کنید. بیماران را مطابق با توصیه های ACIP با در نظر گرفتن مدت زمان درمان با EMPAVELI واکسینه کنید. توجه داشته باشید که ACIP یک برنامه تجویز را در بیمارانی که مهارکننده های مکمل دریافت می کنند توصیه می کند که با برنامه تجویز در اطلاعات تجویز واکسن متفاوت است. اگر درمان فوری EMPAVELI در بیماری که طبق توصیه های ACIP با واکسن های ضد باکتری کپسوله شده به روز نیست، توصیه می شود، پروفیلاکسی داروی ضد باکتری را به بیمار ارائه دهید و این واکسن ها را در اسرع وقت تجویز کنید. دوره‌ها و رژیم‌های مختلفی برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در نظر گرفته شده است، اما مدت‌ها و رژیم‌های دارویی بهینه برای پیشگیری و اثربخشی آنها در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه نشده دریافت کننده مهارکننده‌های مکمل، از جمله EMPAVELI، مورد مطالعه قرار نگرفته است. مزایا و خطرات درمان با EMPAVELI، و همچنین مزایا و خطرات پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه شده، باید در مقابل خطرات شناخته شده برای عفونت های جدی ناشی از باکتری های کپسوله شده در نظر گرفته شود. واکسیناسیون خطر عفونت های باکتریایی کپسوله شده جدی را از بین نمی برد، علیرغم ایجاد آنتی بادی ها پس از واکسیناسیون. بیماران را از نظر علائم و نشانه های اولیه عفونت جدی تحت نظر قرار دهید و در صورت مشکوک شدن به عفونت، بلافاصله بیماران را ارزیابی کنید. این علائم و نشانه ها را به بیماران اطلاع دهید و به بیماران دستور دهید در صورت بروز این علائم و نشانه ها فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. عفونت های شناخته شده را به سرعت درمان کنید. اگر به موقع تشخیص داده نشود و درمان نشود، عفونت جدی ممکن است به سرعت تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. قطع EMPAVELI در بیمارانی که تحت درمان برای عفونت های جدی هستند را در نظر بگیرید. EMPAVELI فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 EMPAVELI REMS EMPAVELI فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS به نام EMPAVELI REMS در دسترس است، زیرا خطر عفونت‌های جدی ناشی از باکتری‌های محصور شده وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه EMPAVELI REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید در REMS ثبت نام کنند. تجویز کنندگان باید بیماران را در مورد خطر عفونت های جدی ناشی از باکتری های کپسوله شده راهنمایی کنند. تجویز کنندگان باید مواد آموزشی REMS را در اختیار بیماران قرار دهند. تجویز کنندگان باید وضعیت واکسیناسیون بیمار را برای باکتری های کپسوله شده ارزیابی کنند و در صورت نیاز طبق توصیه های فعلی ACIP دو هفته قبل از اولین دوز EMPAVELI واکسینه شوند. تجویزکنندگان باید نسخه ای برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی ارائه دهند، اگر درمان باید فوراً شروع شود، و بیمار حداقل دو هفته قبل از اولین دوز EMPAVELI با واکسیناسیون علیه باکتری های کپسوله شده مطابق با توصیه های فعلی ACIP به روز نیست. داروخانه‌هایی که EMPAVELI را ارائه می‌کنند باید گواهینامه EMPAVELI REMS را داشته باشند و باید تأیید کنند که نسخه‌کننده‌ها گواهینامه دارند. بیماران باید در مورد نیاز به دریافت واکسیناسیون علیه باکتری های کپسوله شده طبق توصیه های ACIP، نیاز به مصرف آنتی بیوتیک طبق دستور تجویز کننده و علائم و نشانه های عفونت های جدی از تجویز کننده مشاوره دریافت کنند. به بیماران باید آموزش داده شود که کارت ایمنی بیمار را همیشه در طول و به مدت 2 ماه پس از قطع درمان با EMPAVELI همراه خود داشته باشند. اطلاعات بیشتر در www.empavelirems.com یا 1-888-343-7073 موجود است. 5.3 واکنش‌های مربوط به انفوزیون واکنش‌های حساسیت بیش از حد سیستمیک (مانند تورم صورت، بثورات، کهیر، تب) در بیمارانی که ممکن است پس از درمان با EMPAVELI برطرف شوند، رخ داده است. مواردی از آنافیلاکسی که منجر به قطع درمان شده است گزارش شده است. اگر یک واکنش حساسیت شدید (از جمله آنافیلاکسی) رخ داد، بلافاصله انفوزیون EMPAVELI را قطع کنید، درمان مناسب را طبق استاندارد مراقبت انجام دهید و تا رفع علائم و نشانه‌ها تحت نظر باشید.

5.4 نظارت بر تظاهرات PNH پس از قطع EMPAVELI پس از قطع درمان با EMPAVELI، علائم و نشانه های همولیز را که با افزایش سطح LDH همراه با کاهش ناگهانی اندازه کلون PNH یا هموگلوبین، یا ظهور مجدد علائمی مانند درد شکم، درد شکم، تیرگی شکم مشخص می شود، به دقت تحت نظر بگیرید. عوارض جانبی عمده عروقی (از جمله ترومبوز)، دیسفاژی یا اختلال نعوظ برای تشخیص همولیز و سایر واکنش‌ها، بیمارانی را که EMPAVELI را حداقل به مدت 8 هفته قطع می‌کنند، تحت نظر بگیرید. اگر همولیز، از جمله افزایش LDH، پس از قطع EMPAVELI رخ داد، شروع مجدد درمان با EMPAVELI را در نظر بگیرید.

5.5 تداخل با تست های آزمایشگاهی ممکن است تداخلی بین معرف های سیلیکا در پانل های انعقادی و EMPAVELI وجود داشته باشد که منجر به طولانی شدن زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال شده مصنوعی (aPTT) شود. بنابراین، از استفاده از معرف های سیلیکا در پانل های انعقادی خودداری کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عفونت‌های جدی ناشی از باکتری‌های کپسوله‌شده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیماران مبتلا به PNH (شیوع ≥10٪)، عفونت‌های مجدد، واکنش‌های ناهنجار در ناحیه‌ی تزریق، و واکنش‌های ناهنجار درونی بود. عفونت دستگاه، درد در اندام، هیپوکالمی، خستگی، عفونت ویروسی، سرفه، آرترالژی، سرگیجه، سردرد و بثورات پوستی. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران مبتلا به C3G یا IC-MPGN اولیه (بروز ≥10%) واکنش های محل انفوزیون، تب، نازوفارنژیت، آنفولانزا، سرفه و تهوع بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Apellis Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-833-866-3346 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مطالعه هموگلوبینوری شبانه پراکسیسمال در بیماران بزرگسال با بازدارنده کمپلمان مبتلا به PNH (مطالعه APL2-302) داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه 80 بیمار بزرگسال مبتلا به PNH است که EMPAVELI (41=n) یا اکولیزوماب (n=39) را در 1 بار توصیه شده دریافت کردند. عوارض جانبی جدی در 7 (17%) بیمار مبتلا به PNH دریافت کننده EMPAVELI گزارش شد. شایع ترین واکنش جانبی جدی در بیماران تحت درمان با EMPAVELI عفونت (5%) بود. شایع ترین واکنش های جانبی (≥10٪) با EMPAVELI، واکنش های محل تزریق، عفونت، اسهال، درد شکم، عفونت دستگاه تنفسی، عفونت ویروسی و خستگی بود. جدول 2 واکنش های جانبی را که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با EMPAVELI در مطالعه APL2-302 رخ داده است، توصیف می کند. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با EMPAVELI در مطالعه APL2-302 واکنش نامطلوب EMPAVELI (N = 41) n (%) Eculizumab (N = 39) n (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق واکنش محل تزریق اصطلاحات گروه بندی شامل واکنش محل تزریق، محل تزریق، محل تزریق، محل تزریق، محل تزریق است. سفتی محل تزریق، کبودی محل تزریق، محل تزریق درد، خارش محل تزریق، واکنش محل تزریق، تورم محل تزریق، خونریزی محل تزریق، ادم محل تزریق، گرمی محل تزریق، درد محل تزریق، درد محل تزریق، توده محل تزریق، راش محل تزریق، درد محل تزریق، درد محل تزریق، درد محل تزریق 16 (39) 2 (5) خستگی (3) عفونت ها و آلودگی ها عفونت های 12 (29) 10 (26) تنفسی عفونت دستگاه 6 (15) 5 (13) عفونت ویروسی 5 (12) 3 (8) اختلالات گوارشی اسهال 9 (22) 1 (3) درد شکم 8 (20) 4 (10) اختلالات اسکلتی- عضلانی کمردرد 3 (7) 4 (10) اختلالات سیستم عصبی (39) اختلالات عروقی پرفشاری خون سیستمیک 3 (7) 1 (3) عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 5 درصد بیماران عبارتند از: ایسکمی روده ای سپسیس صفراوی پنومونیت با حساسیت بیش از حد پس از دوره کنترل تصادفی، 77 بیمار مطالعه را ادامه دادند و همگی با تک درمانی EMPAVELI در رژیم دوز توصیه شده تا 48 هفته تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 18 بیمار (23%) گزارش شد. عوارض جانبی اضافی گزارش شده در بیش از 5% از بیماران تحت درمان با EMPAVELI در طول بخش باز مطالعه در مقایسه با بخش کنترل شده تصادفی شده در جدول 1، سرفه (12%)، آرترالژی (8%)، درد اوروفارنکس (8%)، تب (8%)، درد در اندام (7%)، ترومبوسیتی حاد (7%) بود. آسیب کلیه (5%)، اضطراب (5%) و میالژی (5%). یک بیمار (1٪) به دلیل عفونت COVID-19 فوت کرد. شرح واکنش‌های نامطلوب منتخب واکنش‌های محل تزریق واکنش‌های تزریق/محل انفوزیون (به عنوان مثال، اریتم، تورم، سفتی، خارش و درد) در طول مطالعه APL2-302 گزارش شده است. این واکنش ها از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. اسهال هفده مورد اسهال در طول 48 هفته گزارش شده است. 15 مورد خفیف و دو مورد متوسط ​​بودند. مطالعه در بیماران بزرگسال ساده و بدون مهارکننده کمپلمان مبتلا به PNH (مطالعه APL2-308) داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه در بیماران بزرگسال مبتلا به PNH است که EMPAVELI (n=46) یا بازوی کنترل (مراقبت حمایتی به استثنای مهارکننده های کمپلمان) (n=18) در مطالعه 18.1.1. یک بیمار (2%) که EMPAVELI دریافت کرده بود به دلیل شوک سپتیک فوت کرد. عوارض جانبی جدی در 6 (13%) بیمار مبتلا به PNH دریافت کننده EMPAVELI گزارش شد. شایع ترین واکنش جانبی (≥10%) در بیماران تحت درمان با EMPAVELI، واکنش های محل تزریق، عفونت، عفونت ویروسی، درد در اندام ها، هیپوکالمی، آرترالژی، سرگیجه، درد شکم، بثورات پوستی و سردرد بود. جدول 3 واکنش های نامطلوبی را که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با EMPAVELI در مطالعه APL2-308 رخ داده است، توصیف می کند. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با EMPAVELI در مطالعه APL2-308 واکنش نامطلوب EMPAVELI (N = 46) n (%) بازوی کنترل بازوی کنترل = مراقبت حمایتی (به استثنای مهارکننده های مکمل) (N = 18) n (٪) 100 مواجهه تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض خطر تعدیل شده (در هر 100 pt سال) گروه EMPAVELI (N = 46) شامل بیمارانی است که EMPAVELI را در هر نقطه از مطالعه دریافت کردند، از جمله بیماران به طور تصادفی به EMPAVELI (N = 35) و بیماران به طور تصادفی به بازوی کنترل و عبور از درمان EMPAVELI (N = 11). اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق واکنش در محل تزریق اصطلاحات گروه بندی شامل کبودی در محل تزریق، خونریزی در محل تزریق، تورم محل تزریق، واکنش محل مصرف، خارش در محل تزریق، اریتم محل تزریق، راش محل تزریق، واکنش محل تزریق است. 12 (26) 42 0 0 پیرکسی 4(9) 14 0 0 ادم محیطی 3 (7) 11 0 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت ها 9 (20) 32 4 (22) 74 عفونت های ویروسی 6 (13) 21 2 (11) اختلال در بافت های عضلانی استخوانی و عضلانی 7 6 (13) 21 0 0 آرترالژی 5 (11) 18 0 0 درد عضلانی اسکلتی 3 (7) 11 0 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 6 (13) 21 2 (11) 37 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 5 (11) 18 0 0 سردرد 5 (11) 18 0 0 خواب آلودگی 3 (7) 11 0 0 اختلالات گوارشی درد شکم 5 (11) 18 1 (6) 18 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 10) راش E18m (18) راش 51 11 0 0 اریتم 3 (7) 11 0 0 اختلالات خون و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی 3 (7) 11 1 (6) 18 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 4 (9) 14 0 0 اپیستاکسی 3 (7) بررسی‌ها افزایش کراتینین خون 3 (7) 11 0 0 C3 گلومرولوپاتی یا مطالعه اولیه IC-MPGN در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر با C3G یا IC-MPGN اولیه (مطالعه APL2-C3G-310 منعکس کننده داده‌های مربوط به بزرگسالان = 310) بیماران 12 ساله و بالاتر (28 نفر) با C3G کلیه بومی (46 نفر)، IC-MPGN اولیه کلیه (12 نفر) یا C3G مکرر به دنبال پیوند کلیه (5=n) که EMPAVELI را در رژیم های دوز توصیه شده در طول دوره 26 هفته ای مطالعه APL2-C3G-310 تحت کنترل با دارونما دریافت کردند. واکنش‌های جانبی جدی ناشی از عفونت‌های ویروسی که منجر به بستری شدن در بیمارستان می‌شود، در 2 بیمار (3%) با C3G یا IC-MPGN اولیه دریافت‌کننده EMPAVELI و 1 (2%) بیمار تحت دارونما رخ داد. یک بیمار (2%) در EMPAVELI با C3G کلیه بومی به دلیل نارسایی تنفسی به دلیل ذات الریه COVID-19 درگذشت. هیچ مرگی در بازوی دارونما وجود نداشت. جدول 4 واکنش های نامطلوبی را که در ≥5٪ از بیماران (بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بالاتر) تحت درمان با EMPAVELI و با شیوع بیشتر از دارونما در مطالعه APL2-C3G-310 گزارش شده است، توصیف می کند. عوارض جانبی در بیماران اطفال مشابه موارد مشاهده شده در بزرگسالان بود. به دنبال دوره 26 هفته ای کنترل شده با دارونما در مطالعه APL2-C3G-310، 118 بیمار با EMPAVELI در رژیم دوز توصیه شده برای یک دوره برچسب باز 26 هفته ای تحت درمان قرار گرفتند. مشخصات ایمنی با آنچه در طول دوره 26 هفته ای کنترل شده با دارونما مشاهده شد، سازگار بود. در طول دوره باز، یک بیمار مبتلا به C3G کلیه بومی یک عارضه جانبی جدی ذات الریه ثانویه به استرپتوکوک پنومونیه داشت و یک بیمار با C3G مکرر به دنبال پیوند کلیه، در حالی که همزمان سرکوب سیستم ایمنی داشت، دچار مننگوآنسفالیت هرپس زوستر شد که منجر به قطع درمان شد. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران (بزرگسالان و کودکان) تحت درمان با EMPAVELI و بیشتر از دارونما در مطالعه APL2-C3G-310 واکنش نامطلوب EMPAVELI (N = 63) n (٪) دارونما (N = 61) n (٪) در اختلالات عمومی - شرایط واکنش محل فیوژن شامل شرایط زیر است: اریتم، خارش، تورم، کبودی، سفتی، درد، خونریزی، ناراحتی، ادم، بثورات، و بیهوشی. 16 (25) 14 (23) پیرکسی 12 (19) 6 (10) خستگی 4 (6) 1 (2) عفونت ها و آلودگی ها نازوفارنژیت 11 (18) 7 (12) آنفولانزا 7 (11) 3 (5) اختلالات گوارشی (7) تهوع تنفسی و 6 اختلالات مدیاستنال سرفه 6 (10) 1 (2) مطالعه در بزرگسالان C3G راجعه یا IC-MPGN اولیه به دنبال پیوند کلیه (مطالعه APL2-C3G-204) در یک مطالعه بر روی 13 بزرگسال با C3G یا C3G مکرر IC-MPGN اولیه پس از پیوند کلیه (NCT#04572854)، یک بیمار مبتلا به IC-MPGN اولیه یک عارضه جانبی جدی پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی را در حین مصرف EMPAVELI و داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی همزمان تجربه کرد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید EMPAVELI شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض EMPAVELI ایجاد کرد. آنافیلاکسی و کهیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]

12.1 مکانیسم اثر Pegcetacoplan به مکمل پروتئین C3 و قطعه فعال کننده آن C3b متصل می شود و در نتیجه برش C3 و تولید عوامل پایین دست فعال سازی کمپلمان را تنظیم می کند. در PNH، همولیز خارج عروقی (EVH) توسط اپسونیزاسیون C3b تسهیل می شود در حالی که همولیز داخل عروقی (IVH) توسط کمپلکس حمله غشایی پایین دست (MAC) واسطه می شود. Pegcetacoplan به صورت پروگزیمال در آبشار کمپلمان عمل می کند و هر دو EVH با واسطه C3b و IVH با واسطه کمپلمان پایانی را کنترل می کند. در C3G و IC-MPGN اولیه، اختلال در تنظیم و فعال شدن بیش از حد مکمل باعث رسوب قطعات C3 در گلومرول ها می شود که به پاتوژنز C3G کمک می کند و تصور می شود که به پاتوژنز IC-MPGN اولیه کمک می کند. Pegcetacoplan به C3 و قطعه فعال C3b آن متصل می شود، بنابراین فعال سازی C3 را مهار می کند، رسوب قطعه گلومرولی C3 را کاهش می دهد، و فعالیت C5 کانورتاز و مونتاژ بعدی C5b-9 را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به PNH که دوزهای متعدد پگستاکوپلان دریافت کردند، میانگین غلظت C3 از 94 میلی گرم در دسی لیتر در ابتدا به 380 میلی گرم در دسی لیتر در هفته 16 افزایش یافت و تا هفته 48 ادامه یافت (مطالعه APL2-302). در مطالعه APL2-308، میانگین غلظت C3 از 95 میلی گرم در دسی لیتر در ابتدا به 356 میلی گرم در دسی لیتر در هفته 26 افزایش یافت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. درصد گلبولهای قرمز نوع II + III PNH از 66.2٪ در شروع به 93.9٪ در هفته 16 افزایش یافت و تا هفته 48 ادامه یافت (مطالعه APL2-302). در مطالعه APL2-308، میانگین درصد گلبول های قرمز نوع II + III PNH از 42.4٪ در شروع به 90٪ در هفته 26 افزایش یافت. میانگین درصد گلبولهای قرمز نوع II + III PNH با رسوب C3 از 17.8 درصد در ابتدا به 0.2 درصد در هفته 16 کاهش یافت و تا هفته 48 ادامه یافت (مطالعه APL2-302). در مطالعه APL2-308، میانگین درصد گلبول های قرمز نوع II + III PNH با رسوب C3 از 2.85٪ در ابتدا به 0.09٪ در هفته 26 کاهش یافت. در بیماران مبتلا به C3G یا اولیه IC-MPGN که انفوزیون پگستاکوپلان SC دو بار در هفته انجام شد، میانگین (SD) سطح سرمی C3 از 62 (48) میلی گرم در دسی لیتر در ابتدای شروع به 371 (120) میلی گرم در دسی لیتر در هفته 26 در مقایسه با دارونما افزایش یافت. این افزایش ها تا هفته 52 ادامه یافت. میانگین (SD) سطوح C5b-9 محلول پلاسما از 903 (698) نانوگرم در میلی لیتر در ابتدا به 290 (249) نانوگرم در میلی لیتر در هفته 26 با EMPAVELI در مقایسه با عدم تغییر با دارونما کاهش یافت. این کاهش ها تا هفته 52 ادامه یافت. از بیمارانی که بیوپسی کلیه قابل ارزیابی داشتند (69=n)، 74 درصد از بیمارانی که پگستاکوپلان مصرف می کردند، حداقل 2 مرتبه در رنگ آمیزی کمپلمان C3 از ابتدای شروع تا هفته 26 در مقایسه با 12 درصد در دارونما (مطالعه APL2-C3G-310) کاهش یافتند. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده EMPAVELI، هیچ افزایش متوسط ​​زیادی در فاصله QTc (به عنوان مثال، بیش از 20 میلی ثانیه) مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به PNH، غلظت پگستاکوپلان سرم تقریباً 4 تا 6 هفته پس از اولین دوز به حالت پایدار رسید. قرار گرفتن در معرض پگستاکوپلان به طور متناسب در یک محدوده دوز از 45 تا 1440 میلی گرم (0.04 تا 1.33 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش یافت. میانگین (CV%) غلظت سرمی مشاهده شده در هفته 16 706 (15.1%) mcg/mL بود و تا هفته 48 (مطالعه APL2-302) حفظ شد. در مطالعه APL2-308، میانگین (CV%) غلظت اولیه سرمی 744 (25.5%) mcg/ml در هفته 26 بود. در بیماران مبتلا به C3G یا IC-MPGN اولیه، غلظت سرمی پگستاکوپلان تقریباً 4 تا 8 هفته پس از انفوزیون SC دو بار در هفته به حالت پایدار رسید. میانگین (CV%) غلظت سرمی پایین بین 716 (31%) و 766 (23%) mcg/mL از هفته 4 تا هفته 26 بود و تا هفته 52 حفظ شد (مطالعه APL2-C3G-310). جذب میانگین T max پگستاکوپلان بین 108 تا 144 ساعت (4.5 تا 6 روز) پس از یک دوز واحد است. توزیع میانگین (CV%) حجم توزیع پگستاکوپلان تقریباً 3.98 L (32%) در بیماران مبتلا به PNH است. میانگین تخمینی (CV%) حجم توزیع پگستاکوپلان تقریباً 4.79 L (38%) و 4.58 L (29%) در بیماران مبتلا به C3G یا IC-MPGN اولیه است. حذف میانگین تخمینی (CV%) کلیرانس (CL) 0.36 L/day (30%) و متوسط ​​نیمه عمر موثر حذف (t 1/2) در بیماران مبتلا به PNH 8.6 روز است. میانگین تخمینی (CV%) کلیرانس (CL) 0.32 L/day (54%) و t 1/2 میانه 10.2 روز در بیماران مبتلا به C3G است. میانگین تخمینی (CV%) کلیرانس (CL) 0.3 L/day (51%) و t 1/2 میانه 10.8 روز در بیماران مبتلا به IC-MPGN اولیه است. متابولیسم Pegcetacoplan انتظار می رود که توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه متابولیزه شود. جمعیت های خاص از نظر بالینی تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک پگستاکوپلان بر اساس سن (19 تا 81 سال)، جنس، نژاد (آسیایی در مقابل غیر آسیایی)، نارسایی کلیوی، و عملکرد کبدی که توسط بیلی روبین تام (0.06-8.8-5 mg/dL) ارزیابی شده بود، وجود نداشت. آمینوترانسفراز (6-302 IU/L)، یا آلانین آمینوترانسفراز (4-209 IU/L). در بیماران مبتلا به C3G یا IC-MPGN اولیه، تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پگستاکوپلان بر اساس سن (12 تا 74 سال)، تشخیص (C3G در مقابل IC-MPGN اولیه) و نسبت پروتئین به کراتینین ادرار (UPCR) (133-13300 میلی گرم بر گرم) وجود نداشت.

12.6 ایمنی زایی PNH اطلاعات کافی برای توصیف پاسخ آنتی بادی ضد دارویی به EMPAVELI و اثرات آنتی بادی های ضد دارو بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی، یا اثربخشی محصولات پگستاکوپلان در بیماران PNH وجود ندارد. C3G یا IC-MPGN اولیه بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعه ای که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات دیگر است. در طول دوره 52 هفته ای در مطالعه APL2-C3G-310، 36 نفر از 123 شرکت کننده (29٪) با C3G یا IC-MPGN اولیه در معرض پگستاکوپلان آنتی بادی های پپتید ضد پگستاکوپلان ایجاد کردند. هشت نفر از 36 شرکت‌کننده با آنتی‌بادی‌های پپتید ضد پگستاکوپلان (22%) آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده پپتید ضد پگستاکوپلان را توسعه دادند (مطالعه APL2-C3G-310). هیچ اثر بالینی قابل توجهی از آنتی بادی های ضد دارو بر روی فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی یا اثربخشی پگستاکوپلان در طول مدت درمان 52 هفته وجود نداشت.