Peginterferon Alfa-2a

PEGASYS با تزریق زیر جلدی تجویز می شود (2) در بیماران بالغ مبتلا به CHC، PEGASYS به صورت 180 میکروگرم در هفته تجویز می شود و طول مدت درمان به اندیکاسیون، ژنوتیپ و اینکه آیا با سایر داروهای ضد ویروسی HCV تجویز می شود (2.2) بستگی دارد. در بیماران بالغ مبتلا به CHB، PEGASYS 180 میکروگرم در هفته به مدت 48 هفته دوز می شود (2.4). در بیماران اطفال مبتلا به CHC، PEGASYS به صورت 180 میکروگرم / 1.73 m 2 × BSA در هفته، در ترکیب با ریباویرین تجویز می شود و مدت درمان به ژنوتیپ بستگی دارد (2.3). ): در بیمارانی که ناهنجاری های آزمایشگاهی خاص، واکنش های جانبی یا نارسایی کلیوی را تجربه می کنند، اصلاح دوز توصیه می شود (2.6، 12.3).

2.1 بررسی اجمالی دوز PEGASYS را با تزریق زیر جلدی یک بار در هفته در شکم یا ران برای درمان موارد زیر تجویز کنید: بیماران بزرگسال مبتلا به CHC بدون یا با عفونت همزمان HIV [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران اطفال مبتلا به CHC [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)]. بیماران بزرگسال مبتلا به CHB [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4)]. و بیماران اطفال مبتلا به CHB [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)]. برای درمان CHC، از PEGASYS در ترکیب با سایر داروهای ضد ویروسی HCV استفاده کنید. برای اطلاعات در مورد دوز و تجویز توصیه شده و استفاده ایمن و موثر از سایر داروهای ضد ویروس HCV، به اطلاعات تجویز آنها مراجعه کنید. تک درمانی PEGASYS تنها در صورت وجود منع مصرف یا عدم تحمل قابل توجه به سایر داروهای ضد ویروسی HCV در درمان CHC اندیکاسیون دارد. برای تغییرات دوز در بیماران مبتلا به CHC یا CHB: به دلیل نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، افزایش ALT و افسردگی [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) و در بیمارانی که کلیرانس کراتینین بین 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه دارند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. برای دستورالعمل‌های مهم تجویز برای همه موارد تزریق PEGASYS (به عنوان مثال، ویال و سرنگ از قبل پر شده) [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید.

2.2 دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به CHC دوز در بزرگسالان مبتلا به CHC بدون عفونت همزمان HIV جدول 1 دوز توصیه شده و مدت زمان PEGASYS و سایر داروهای ضد ویروسی HCV را در بزرگسالان مبتلا به CHC (بدون عفونت همزمان HIV) بر اساس ژنوتیپ HCV نشان می دهد. برای درمان ژنوتیپ 1 HCV با PEGASYS در ترکیب با ریباویرین یا به تنهایی، در صورتی که حداقل کاهش 2 log 10 از سطح پایه در RNA HCV تا 12 هفته درمان نشان داده نشده باشد یا اگر HCV RNA غیرقابل شناسایی پس از 24 هفته درمان به دست نیامده باشد، قطع درمان توصیه می شود. برای اطلاعات مربوط به توقف درمان بر اساس پاسخ درمانی، به اطلاعات تجویز داروهای ضد ویروسی خاص HCV که در ترکیب با PEGASYS استفاده می شوند، مراجعه کنید. فورا PEGASYS را برای جبران جبران ناپذیر کبدی قطع کنید (نمره Child-Pugh بیشتر از 6 [کلاس B و C]). جدول 1 دوز توصیه شده برای PEGASYS برای بزرگسالان مبتلا به عفونت CHC اگر PEGASYS همراه با سایر داروهای ضد ویروسی برای CHC استفاده می شود، به اطلاعات تجویزی سایر داروهای ضد ویروسی HCV برای دوز توصیه شده سایر داروهای ضد ویروسی HCV و مدت کل رژیم درمانی مراجعه کنید. ژنوتیپ ویروس هپاتیت C PEGASYS دوز PEGASYS مدت زمان ژنوتیپ های 1، 4 اگر PEGASYS و ریباویرین بدون سایر داروهای ضد ویروسی HCV استفاده شوند، مدت زمان توصیه شده درمان 48 هفته است. تزریق زیر جلدی 180 میکروگرم در ران یا شکم یک بار در هفته به اطلاعات تجویز داروهای ضد ویروسی HCV مراجعه کنید. ژنوتیپ های 2، 3 اگر PEGASYS و ریباویرین بدون سایر داروهای ضد ویروسی HCV استفاده شوند، مدت زمان توصیه شده برای درمان 24 هفته است. ژنوتیپ‌های 5، 6 داده‌های کافی برای توصیه‌های دوز وجود ندارد اگر تک‌تراپی PEGASYS برای درمان CHC استفاده شود، دوز توصیه‌شده PEGASYS 180 میکروگرم از طریق تزریق زیر جلدی در ران یا شکم یک بار در هفته به مدت 48 هفته است. مقدار مصرف در بزرگسالان مبتلا به CHC با عفونت همزمان HIV دوز توصیه شده PEGASYS در بزرگسالان مبتلا به عفونت همزمان CHC و HIV 180 میکروگرم زیر جلدی یک بار در هفته در ناحیه ران یا شکم است. اگر PEGASYS همراه با سایر داروهای ضد ویروسی استفاده می شود، برای دوز توصیه شده سایر داروهای ضد ویروسی HCV و مدت زمان کل رژیم درمانی (از جمله PEGASYS) به اطلاعات تجویزی سایر داروهای ضد ویروسی HCV مراجعه کنید. اگر PEGASYS و ریباویرین بدون سایر داروهای ضد ویروسی HCV استفاده شوند، مدت زمان توصیه شده درمان 48 هفته است (بدون توجه به ژنوتیپ HCV).

2.3 دوز توصیه شده برای بیماران کودکان مبتلا به CHC PEGASYS به صورت 180 میکروگرم / 1.73 متر مربع × BSA به صورت زیر جلدی یک بار در هفته، تا حداکثر دوز 180 میکروگرم تجویز می شود و باید همراه با ریباویرین تجویز شود. مدت درمان توصیه شده برای بیماران کودکان با ژنوتیپ 2 یا 3 HCV 24 هفته و برای سایر ژنوتیپ های HCV 48 هفته است. بیمارانی که درمان را قبل از تولد 18 سالگی شروع می کنند، باید دوز توصیه شده برای کودکان (نه دوز بزرگسالان) را تا پایان درمان حفظ کنند. برای دوز و مدت زمان توصیه شده به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید.

2.4 دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به CHB دوز توصیه شده PEGASYS در بزرگسالان مبتلا به CHB 180 میکروگرم زیر جلدی یک بار در هفته در ران یا شکم به مدت 48 هفته است.

2.5 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال مبتلا به CHB دوز توصیه شده PEGASYS در بیماران اطفال برای CHB HBeAg مثبت 180 میکروگرم/1.73 متر مربع × BSA زیر جلدی یک بار در هفته تا حداکثر دوز 180 میکروگرم است. مدت زمان توصیه شده درمان 48 هفته است. دوز توصیه شده برای کودکان را در تمام طول درمان در بیمارانی که در طول درمان 18 ساله می شوند، حفظ کنید.

2.6 تغییرات دوز تغییرات دوز PEGASYS به دلیل واکنش های نامطلوب، نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی در بزرگسالان جدول 2 تغییرات دوز توصیه شده PEGASYS را به دلیل واکنش های جانبی یا به دلیل نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی در بزرگسالان نشان می دهد. پس از بهبود واکنش نامطلوب، نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی، افزایش مجدد دوز را به دوز قبلی در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید. جدول 2 تغییرات دوز توصیه شده PEGASYS در بزرگسالان به دلیل واکنش های نامطلوب، نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی مقادیر آزمایشگاهی توصیه شده PEGASYS دوز ANC = تعداد مطلق نوتروفیل نوتروپنی ANC 500 تا کمتر از 750 سلول در هفته یک بار برش داده می شود. ANC کمتر از 500 سلول در میلی‌متر 3 درمان را تا زمانی که مقادیر ANC به بیش از 1000 سلول در میلی‌متر 3 برگردد، متوقف کنید. 90 میکروگرم را به صورت زیر جلدی یک بار در هفته مجدداً تزریق کنید و ANC را کنترل کنید. ترومبوسیتوپنی پلاکت 25000 تا کمتر از 50000 سلول در میلی متر 3 کاهش به 90 میکروگرم زیر جلدی یک بار در هفته پلاکت کمتر از 25000 سلول در میلی متر بیلی روبین یا شواهدی دال بر جبران جبران ناپذیر کبدی، درمان باید فورا انجام شود متوقف شد. در بیماران CHC با افزایش پیشرونده ALT بالاتر از مقادیر پایه، دوز PEGASYS باید به 135 میکروگرم کاهش یابد و نظارت مکرر بر عملکرد کبد باید انجام شود. پس از کاهش یا توقف دوز PEGASYS، درمان را می توان پس از فروکش کردن شعله های ALT از سر گرفت. در بیماران CHB با افزایش ALT (بیشتر از 5 × ULN)، نظارت مکرر بر عملکرد کبد باید انجام شود و باید دوز PEGASYS را به 135 میکروگرم کاهش داد یا به طور موقت درمان را قطع کرد. پس از کاهش یا توقف دوز PEGASYS، درمان را می توان پس از فروکش کردن شعله های ALT از سر گرفت. در بیماران بالغ با شعله های هپاتیت B مداوم و شدید (ALT بیشتر از 10 برابر بالاتر از حد طبیعی) باید به قطع درمان توجه کرد. تغییرات دوز PEGASYS به دلیل افسردگی در بزرگسالان و در بیماران اطفال جدول 3 تغییرات دوز توصیه شده PEGASYS را در بیماران بزرگسال و کودکانی که افسردگی مرتبط با اینترفرون ایجاد می کنند یا افسردگی زمینه ای آنها بدتر می شود نشان می دهد. جدول 3 همچنین شامل دفعات توصیه شده ویزیت های روانپزشکی است. جدول 3 اصلاحات دوز توصیه شده PEGASYS و ویزیت های روانپزشکی به دلیل افسردگی در بیماران بزرگسال و اطفال. بدون تغییر یک بار در هفته با بازدید و/یا ارزیابی کنید تلفن ادامه برنامه ویزیت هفتگی از سرگیری برنامه ویزیت عادی مشاوره روانپزشکی را در نظر بگیرید. PEGASYS را قطع کنید یا دوز را به 135 میکروگرم در بزرگسالان کاهش دهید (135 میکروگرم / 1.73 متر مربع × BSA برای بیماران اطفال) یا 90 میکروگرم یک بار در هفته برای بزرگسالان (90 میکروگرم / 1.73 متر مربع × BSA برای بیماران اطفال) کاهش متوسط (متوسط کاهش 5 میلی‌گرم S3 در بزرگسالان 1 تا 1 دوز PEGASY) mcg/1.73 m 2 × BSA برای بیماران اطفال) یا 90 mcg در بزرگسالان (90 mcg / 1.73 m 2 × BSA برای بیماران اطفال) یک بار در هفته یک بار در هفته ارزیابی کنید (دفتر حداقل یک هفته در میان مراجعه کنید) مشاوره روانپزشکی را در نظر بگیرید. کاهش دوز را ادامه دهید اگر علائم بهبود یافت و به مدت 4 هفته پایدار بود، ممکن است برنامه ویزیت عادی از سر گرفته شود. کاهش دوز را ادامه دهید یا به دوز طبیعی برگردید. فوراً مشاوره روانپزشکی دریافت کنید. قطع شدید PEGASYS به طور دائم دریافت مشاوره روانپزشکی فوری درمان روانپزشکی تغییرات دوز PEGASYS به دلیل واکنش های نامطلوب یا ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران اطفال جدول 4 تغییرات دوز توصیه شده PEGASYS را به دلیل عوارض جانبی، نوتروپنی ها، نوتروپنی ها و نوتروپنی ها نشان می دهد. بیماران اطفال جدول 4 اصلاحات دوز توصیه شده PEGASYS برای نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و افزایش ALT در بیماران اطفال ناهنجاری آزمایشگاهی اصلاح دوز توصیه شده PEGASYS CHC CHB ANC = تعداد نوتروفیل مطلق نوتروپنی 291-950 اصلاح به 135 میکروگرم/1.73 متر مربع × BSA هفته 3-48: بدون تغییر. بدون تغییر دوز سلول های ANC 500-749/mm 3 هفته 1-2: دوز را به تأخیر بیندازید یا نگه دارید تا ANC بیش از 750 سلول در میلی متر 3 شود و سپس دوز را با 135 میکروگرم/1.73 متر مربع × BSA از سر بگیرید. mcg/1.73 متر مربع × BSA. تغییر فوری به 135 میکروگرم/1.73 متر مربع × BSA. سلول های ANC 250-499/mm 3 هفته 1-2: دوز را به تأخیر بیندازید یا نگه دارید تا ANC بیش از 750 سلول در میلی‌متر مکعب باشد، سپس دوز را با mcg 90/1.73 m2 × BSA از سر بگیرید. هفته 3 تا 48: دوز را تا زمانی که ANC بیش از 750 سلول در میلی‌متر 3 شود به تاخیر بیندازید یا نگه دارید، سپس دوز را با 135 میکروگرم / 1.73 متر مربع × BSA از سر بگیرید. دوز را تا زمانی که ANC بیشتر یا مساوی 1000 سلول در میلی متر مکعب شود قطع کنید، سپس دوز را با 90 میکروگرم/1.73 متر مربع × BSA از سر بگیرید و مانیتور کنید. ANC کمتر از 250 سلول در میلی متر 3 (یا نوتروپنی تب دار): درمان را قطع کنید. درمان را قطع کنید. ترومبوسیتوپنی پلاکت 25000 تا کمتر از 50000 سلول در میلی متر 3 دوز را به 90 میکروگرم/1.73 متر مربع × BSA کاهش دهید. دوز را به mcg 90/1.73 m2 × BSA کاهش دهید. پلاکت کمتر از 25000 سلول در میلی متر 3 درمان را قطع کنید. درمان را قطع کنید. افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) برای افزایش مداوم یا افزایشی بیش از یا مساوی 5 اما کمتر از 10 × ULN دوز را به 135 میکروگرم / 1.73 متر مربع × BSA تغییر دهید. هر هفته نظارت کنید، در صورت لزوم دوز را بیشتر کاهش دهید، تا زمانی که سطح پایدار یا ALT کاهش یابد. دوز را به 135 میکروگرم / 1.73 متر مربع × BSA تغییر دهید. سطح هفتگی ALT را پایش کنید تا مطمئن شوید که ثابت است یا در حال کاهش است. درمان را قطع کنید. اصلاحات دوز PEGASYS برای بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی قبل از تجویز PEGASYS، عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. جدول 5 تغییرات دوز توصیه شده را برای بزرگسالان با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه نشان می دهد، از جمله بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که نیاز به همودیالیز دارند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در مورد استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به اطلاعات مربوط به تجویز سایر داروهای ضد ویروسی HCV مراجعه کنید. جدول 5 اصلاح دوز PEGASYS برای بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرینس کراتینین توصیه شده دوز PEGASYS 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه 180 میکروگرم یک بار در هفته کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه از جمله بیماران تحت همودیالیز 135 میکروگرم در دقیقه از جمله بیماران تحت همودیالیز 135 میکروگرم در دقیقه از 30 بیمار دیالیز در هفته. عوارض جانبی یا ناهنجاری های آزمایشگاهی ایجاد می شود، دوز PEGASYS را می توان یک بار به 90 میکروگرم کاهش داد. هفتگی تا زمانی که عوارض جانبی کاهش یابد. اگر عدم تحمل پس از تنظیم دوز ادامه داشت، PEGASYS باید قطع شود. 135 میکروگرم یک بار در هفته اصلاحات دوز PEGASYS برای کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی: توصیه های دوز برای بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی در دسترس نیست.

2.7 آماده سازی و تجویز آماده سازی و تجویز در بزرگسالان: پس از آموزش مناسب در مورد تزریق زیر جلدی، در صورتی که یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تشخیص دهد که PEGASYS مناسب است، بیمار می تواند به صورت زیر جلدی تزریق زیر جلدی را انجام دهد. PEGASYS را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز بصری بررسی کنید (اگر ذرات معلق قابل مشاهده هستند یا محصول تغییر رنگ داده است، از آن استفاده نکنید). برای برداشتن و تجویز PGASYS از یک سوزن و سرنگ استریل استفاده کنید. جدول 6 حجم توصیه شده PEGASYS را برای تجویز ویال تک دوز و سرنگ از پیش پر شده برای دوزهای مختلف توصیه می کند (یعنی 180، 135 یا 90 میکروگرم یک بار در هفته). قسمت استفاده نشده PEGASYS را در ویال های یکبار مصرف یا سرنگ های از پیش پر شده بیش از حجم برچسب دور بریزید. جدول 6 استفاده از ویال و سرنگ از پیش پر شده برای بزرگسالان دوزهای توصیه شده PEGASYS فرم های دارویی PEGASYS 180 میکروگرم در میلی لیتر در یک ویال 180 میکروگرم در 0.5 میلی لیتر در سرنگ از پیش پر شده سرنگ با 90 mcg/mcg/mcg/0.5 سرنگ مشخص شده با mcg 90, و mcg15, 180 میکروگرم استفاده کامل 1 میلی لیتر استفاده کامل 0.5 میلی لیتر 135 میکروگرم استفاده 0.75 میلی لیتر استفاده 0.375 میلی لیتر 90 میکروگرم استفاده 0.5 میلی لیتر مصرف 0.25 میلی لیتر تهیه و تجویز در بیماران اطفال: برای تهیه دوز اطفال از ویال mcg/ml 180 استفاده کنید. برای برداشتن و تجویز PGASYS از یک سوزن و سرنگ استریل استفاده کنید. حجم توصیه شده PEGASYS برای دوز اطفال بر اساس دوز (180 mcg/1.73 m 2 × BSA) است. باید از ویال 180 میکروگرم بر میلی لیتر با استفاده از سرنگ توبرکولین 1 میلی لیتری گرفته شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی برای هشدارها و اقدامات احتیاطی به اطلاعات تجویزی سایر داروهای ضد ویروسی HCV، از جمله ریباویرین، مراجعه کنید. مصرف با ریباویرین نقایص مادرزادی و مرگ جنین: بیماران باید قبل از درمان تست حاملگی منفی داشته باشند، از 2 نوع پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند و آزمایشات بارداری ماهانه انجام دهند (5.1) عوارض جانبی یا خطرات بالینی قابل توجه PEGASYS بیمارانی که عوارض زیر را نشان می دهند باید به دقت تحت نظر باشند و ممکن است نیاز به کاهش دوز یا قطع درمان داشته باشند: واکنش‌های عصبی-روانی (5.2) اختلالات قلبی عروقی (5.3) سرکوب مغز استخوان (5.4) اختلالات خودایمنی و غدد درون ریز (از جمله اختلالات تیروئید؛ هیپرگلیسمی) (5.5، 5.6) اختلالات چشمی) (5.5. جبران خسارت در بیماران سیروزی تشدید هپاتیت در طول درمان هپاتیت B ( 5.9 ) اختلالات ریوی ( 5.10 ) عفونت ها ( باکتریایی، ویروسی، قارچی ) ( 5.11 ) کولیت و پانکراتیت ( 5.12 , 5.13 ) حساسیت مفرط و واکنش های جدی پوستی از جمله نارسایی های پوستی Stevens1.4. درمان ترکیبی در بیماران اطفال (5.15) نوروپاتی محیطی در صورت استفاده همراه با telbivudine (5.16)

5.1 بارداری: مصرف با ریباویرین ریباویرین ممکن است باعث نقص مادرزادی و/یا مرگ جنین در معرض تماس شود. بیماران باید در حین مصرف درمان ترکیبی PEGASYS و ریباویرین از بارداری (بیماران زن یا شریک زن بیماران مرد) اجتناب کنند. درمان با ریباویرین نباید شروع شود مگر اینکه بلافاصله قبل از شروع درمان، تست بارداری منفی تایید شده باشد. زنان در سنین باروری و مردان باید در طول درمان و حداقل تا 6 ماه پس از پایان درمان از دو نوع پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. تست های معمول ماهانه بارداری باید در این مدت انجام شود [منع مصرف (4)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) و برچسب زدن ریباویرین را ببینید].

5.2 واکنش های عصبی-روانی واکنش های عصبی-روانی کشنده ممکن است در تمام بیمارانی که درمان با PEGASYS دریافت می کنند ظاهر شود و شامل خودکشی، افکار خودکشی، افکار قتل، افسردگی، عود اعتیاد به مواد مخدر و مصرف بیش از حد مواد مخدر باشد. این واکنش ها ممکن است در بیماران با و بدون بیماری روانی قبلی رخ دهد. در تمام بیمارانی که سابقه افسردگی را گزارش می کنند، PEGASYS باید با احتیاط شدید مصرف شود. عوارض جانبی عصبی روانپزشکی مشاهده شده با درمان با اینترفرون آلفا شامل رفتار پرخاشگرانه، روان پریشی، توهم، اختلالات دوقطبی و شیدایی است. پزشکان باید همه بیماران را برای شواهد افسردگی و سایر علائم روانپزشکی تحت نظر داشته باشند. باید به بیماران توصیه شود که هرگونه علامت یا نشانه افسردگی یا افکار خودکشی را به پزشک تجویز کننده خود گزارش دهند. در موارد شدید، درمان باید فوراً متوقف شود و مداخله روانپزشکی آغاز شود [به جعبه هشدار، عوارض جانبی (6.1) و دوز و تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.3 اختلالات قلبی عروقی فشار خون بالا، آریتمی های فوق بطنی، درد قفسه سینه و انفارکتوس میوکارد در بیماران تحت درمان با PEGASYS مشاهده شده است. PGASYS باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری قلبی از قبل موجود تجویز شود. از آنجایی که بیماری قلبی ممکن است با کم خونی ناشی از ریباویرین بدتر شود، بیمارانی که سابقه بیماری قلبی قابل توجه یا ناپایدار دارند نباید PEGASYS/ribavirin دریافت کنند [به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید].

5.4 سرکوب مغز استخوان PEGASYS عملکرد مغز استخوان را سرکوب می کند و ممکن است منجر به سیتوپنی شدید شود. ریباویرین ممکن است نوتروپنی و لنفوپنی ناشی از اینترفرون های آلفا از جمله PEGASYS را تقویت کند. به ندرت، اینترفرون های آلفا ممکن است با کم خونی آپلاستیک مرتبط باشند. توصیه می شود که شمارش کامل خون (CBC) قبل از درمان به دست آید و به طور معمول در طول درمان کنترل شود [به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید]. PEGASYS/ribavirin باید با احتیاط در بیمارانی با تعداد پایه نوتروفیل کمتر از 1500 سلول در میلی متر مکعب، با تعداد پلاکت پایه کمتر از 90000 سلول در میلی متر 3 یا هموگلوبین پایه کمتر از 10 گرم در دسی لیتر استفاده شود. درمان با PEGASYS باید حداقل به طور موقت در بیمارانی که کاهش شدید تعداد نوتروفیل‌ها و/یا پلاکت‌ها را تجربه می‌کنند، قطع شود. نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی شدید با بروز بیشتر در بیماران مبتلا به HIV نسبت به بیماران تک عفونتی رخ می دهد و ممکن است منجر به عفونت یا خونریزی جدی شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پان سیتوپنی (کاهش قابل توجه در گلبول های قرمز، نوتروفیل ها و پلاکت ها) و سرکوب مغز استخوان در مقالات گزارش شده است که طی 3 تا 7 هفته پس از تجویز همزمان اینترفرون/ریباویرین پگیله و آزاتیوپرین رخ می دهد. در این تعداد محدود از بیماران (تعداد = 8)، سمیت میلوتوکسیک در عرض 4 تا 6 هفته پس از قطع درمان ضد ویروسی HCV و آزاتیوپرین همزمان برگشت پذیر بود و با شروع مجدد هر یک از درمان ها به تنهایی عود نکرد. PEGASYS، ریباویرین و آزاتیوپرین باید برای پان سیتوپنی قطع شوند و اینترفرون/ریباویرین پگیله شده نباید با آزاتیوپرین مجدد تجویز شود.

5.5 اختلالات خود ایمنی ایجاد یا تشدید اختلالات خودایمنی از جمله میوزیت، هپاتیت، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایدیوپاتیک، پسوریازیس، آرتریت روماتوئید، نفریت بینابینی، تیروئیدیت آلپوسیتوپنیک و لوپوسوسفر سیستمیک گزارش شده است. PGASYS باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلالات خودایمنی استفاده شود [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید].

5.6 اختلالات غدد درون ریز PEGASYS باعث ایجاد یا تشدید کم کاری تیروئید و پرکاری تیروئید می شود. مشاهده شده است که هیپرگلیسمی، هیپوگلیسمی و دیابت در بیماران تحت درمان با PEGASYS ایجاد می شود. بیماران مبتلا به این شرایط در ابتدا که نمی توانند به طور موثر با دارو درمان شوند، نباید درمان با PEGASYS را شروع کنند. بیمارانی که در طول درمان دچار این شرایط می شوند و نمی توان آنها را با دارو کنترل کرد ممکن است نیاز به قطع درمان با PEGASYS داشته باشد.

5.7 اختلالات چشمی کاهش یا از دست دادن بینایی، رتینوپاتی از جمله ادم ماکولا، ترومبوز شریان یا ورید شبکیه، خونریزی های شبکیه و لکه های پشم پنبه، نوریت اپتیک، ادم پاپیلی و جداشدگی سروزی شبکیه با درمان های دیگر ایجاد یا تشدید می شوند. همه بیماران باید در ابتدا تحت معاینه چشم قرار گیرند. بیماران مبتلا به اختلالات چشمی از قبل موجود (مانند رتینوپاتی دیابتی یا پرفشاری خون) باید در طول درمان با اینترفرون آلفا معاینه چشم پزشکی دوره ای دریافت کنند. هر بیماری که علائم چشمی داشته باشد باید معاینه سریع و کامل چشم را دریافت کند. در بیمارانی که دچار اختلالات چشمی جدید یا بدتر می شوند، درمان با PEGASYS باید قطع شود.

5.8 اختلالات عروق مغزی حوادث عروق مغزی ایسکمیک و هموراژیک در بیماران تحت درمان با درمان های مبتنی بر اینترفرون آلفا، از جمله PEGASYS، مشاهده شده است. وقایع در بیمارانی رخ داد که عوامل خطر سکته مغزی کم یا بدون گزارش شده بودند، از جمله بیماران کمتر از 45 سال. از آنجایی که اینها گزارش‌های خود به خودی هستند، تخمین فراوانی را نمی‌توان انجام داد و ایجاد رابطه علت و معلولی بین درمان‌های مبتنی بر اینترفرون آلفا و این رویدادها دشوار است [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید].

5.9 نارسایی کبدی و تشدید هپاتیت بیماران هپاتیت C مزمن (CHC) مبتلا به سیروز ممکن است در هنگام درمان با اینترفرون آلفا، از جمله PEGASYS، در معرض خطر جبران نارسایی کبدی و مرگ باشند. بیماران CHC سیروتیک همزمان با HIV که درمان ضدرتروویروسی بسیار فعال (HAART) و اینترفرون آلفا-2a با یا بدون ریباویرین دریافت می‌کنند، در مقایسه با بیمارانی که HAART دریافت نمی‌کنند، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد جبران‌سازی کبدی هستند. در مطالعه 7 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، در بین 129 فرد مبتلا به سیروز CHC/HIV که HAART دریافت کردند، 14 نفر (11%) از این افراد در تمام گروه‌های درمانی دچار نقص کبدی شدند که منجر به مرگ 6 نفر شد. همه 14 نفر تحت NRTI بودند، از جمله استاوودین، دیدانوزین، آباکاویر، زیدوودین و لامیوودین. این تعداد کمی از بیماران، تبعیض بین NRTI های خاص را برای خطر مرتبط اجازه نمی دهند. در طول درمان، وضعیت بالینی و عملکرد کبدی بیماران باید به دقت کنترل شود و درمان با PEGASYS/ribavirin باید فوراً در بیماران مبتلا به جبران خسارت کبدی قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تشدید هپاتیت در طول درمان هپاتیت B غیر معمول نیست و با افزایش گذرا و بالقوه شدید در ALT سرم مشخص می شود. آزمودنی‌های هپاتیت B مزمن، تشدید حاد گذرا (شعله‌ور شدن) هپاتیت B (افزایش ALT بیش از 10 برابر بیشتر از حد بالای نرمال) را در طول درمان با PEGASYS (12٪ و 18٪) و پس از درمان (7٪ و 12٪) به ترتیب در HBeAg منفی و HBeAg مثبت تجربه کردند. شعله ور شدن مشخص ترانس آمیناز در حین درمان با PEGASYS با سایر ناهنجاری های تست کبدی همراه بوده است. بیمارانی که شعله ور شدن ALT را تجربه می کنند باید نظارت بیشتری بر عملکرد کبد داشته باشند. کاهش دوز PEGASYS در بیمارانی که شعله ور شدن ترانس آمینازها را تجربه می کنند باید در نظر گرفته شود. اگر افزایش ALT علیرغم کاهش دوز PEGASYS پیشرونده باشد یا با افزایش بیلی روبین یا شواهدی از جبران خسارت کبدی همراه باشد، PEGASYS باید فوراً قطع شود [به عوارض جانبی (6.1) و دوز و تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.10 اختلالات ریوی تنگی نفس، ارتشاح های ریوی، ذات الریه، برونشیولیت انسدادی، پنومونیت بینابینی، فشار خون ریوی و سارکوئیدوز، که برخی منجر به نارسایی تنفسی و/یا مرگ بیمار می شوند، ممکن است توسط آلفاسینفرون یا درمان با PEGASYS ایجاد یا تشدید شوند. عود نارسایی تنفسی با چالش مجدد اینترفرون مشاهده شده است. در بیمارانی که دچار ارتشاح ریوی یا اختلال عملکرد ریوی می شوند، درمان ترکیبی PEGASYS باید به حالت تعلیق درآید. بیمارانی که درمان با اینترفرون را از سر می گیرند باید به دقت تحت نظر باشند.

5.11 عفونت ها در حالی که تب ممکن است با سندرم شبه آنفولانزا که معمولاً در طول درمان با اینترفرون گزارش می شود همراه باشد، سایر علل تب بالا یا پایدار را باید رد کرد، به ویژه در بیماران مبتلا به نوتروپنی. عفونت های جدی و شدید (باکتریایی، ویروسی یا قارچی)، برخی کشنده، در طول درمان با اینترفرون آلفا از جمله PEGASYS گزارش شده است. درمان ضد عفونی مناسب باید فوراً شروع شود و قطع درمان باید در نظر گرفته شود [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

5.12 کولیت کولیت اولسراتیو و هموراژیک/ایسکمیک، گاهی کشنده، طی 12 هفته از شروع درمان با اینترفرون آلفا مشاهده شده است. درد شکمی، اسهال خونی و تب تظاهرات معمول کولیت است. در صورت بروز این علائم باید فوراً مصرف PEGASYS قطع شود. کولیت معمولاً در عرض 1 تا 3 هفته پس از قطع آلفا اینترفرون برطرف می شود.

5.13 پانکراتیت پانکراتیت، گاهی کشنده، در طول درمان با آلفا اینترفرون و ریباویرین رخ داده است. در صورت مشاهده علائم یا نشانه های حاکی از پانکراتیت، PEGASYS/ribavirin باید معلق شود. در بیمارانی که پانکراتیت تشخیص داده شده است، PEGASYS/ribavirin باید قطع شود.

5.14 حساسیت بیش از حد واکنش های شدید حساسیت حاد (مانند کهیر، آنژیوادم، انقباض برونش و آنافیلاکسی) در طول درمان با اینترفرون آلفا و ریباویرین مشاهده شده است. در صورت بروز چنین واکنشی، درمان با PEGASYS/ribavirin باید قطع شود و بلافاصله درمان دارویی مناسب شروع شود. در بیمارانی که PEGASYS با و بدون ریباویرین دریافت می‌کنند، واکنش‌های جدی پوستی از جمله جوش‌های وزیکولوبولوز، واکنش‌های طیف سندرم استیونز-جانسون (اریتم مولتی‌فرم ماژور) با درجات مختلف درگیری پوست و مخاط و درماتیت لایه‌بردار (اریترودرمی) گزارش شده است. بیمارانی که علائم یا نشانه‌های واکنش‌های پوستی شدید را نشان می‌دهند باید درمان را قطع کنند [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.15 تأثیر بر رشد در بیماران اطفال مهار رشد در کودکان 5 تا 17 ساله CHC در طول درمان ترکیبی تا 48 هفته با PEGASYS به همراه ریباویرین مشاهده شد. در پایان درمان، 43 درصد افراد بیش از 15 صدک زیر منحنی وزن پایه و 25 درصد افراد بیش از 15 صدک زیر منحنی قد پایه خود بودند. در پایان 2 سال پیگیری پس از درمان، اکثر افراد به صدک منحنی هنجاری پایه برای وزن و قد بازگشته بودند. 16 درصد از افراد بیش از 15 صدک زیر منحنی وزن پایه و 11 درصد بیش از 15 صدک زیر منحنی قد پایه خود بودند. داده‌های طولانی‌مدت موجود در مورد افرادی که تا 6 سال پس از درمان پیگیری شده‌اند، برای تعیین خطر کاهش قد بزرگسالان در برخی بیماران بسیار محدود است [به تجربه کارآزمایی‌های بالینی (6.1) مراجعه کنید. همچنین مهار رشد در کودکان 3 تا 17 ساله CHB در طول درمان با PEGASYS تا 48 هفته مشاهده شد. در هفته 48 درمان، 13 درصد از افراد بیش از 15 صدک زیر منحنی وزن پایه و 6 درصد بیش از 15 صدک زیر منحنی قد پایه خود بودند. در 24 هفته پس از پایان درمان، 11 درصد افراد بیش از 15 صدک زیر منحنی وزن پایه و 12 درصد بیش از 15 صدک زیر منحنی قد پایه خود بودند. در 5 سال پس از درمان، درصد افراد با کاهش بیش از 15 صدک نسبت به پایه، 29 درصد برای وزن و 18 درصد برای قد بود. [به تجربه کارآزمایی های بالینی (6.1) مراجعه کنید].

5.16 نوروپاتی محیطی نوروپاتی محیطی زمانی گزارش شده است که اینترفرون آلفا همراه با تلبیوودین تجویز شود. در یک کارآزمایی بالینی، افزایش خطر و شدت نوروپاتی محیطی با استفاده ترکیبی از telbivudine و PEGASYS در مقایسه با telbivudine به تنهایی مشاهده شد. ایمنی و اثربخشی تلبیوودین در ترکیب با اینترفرون برای درمان CHB اثبات نشده است.

5.17 تست های آزمایشگاهی قبل از شروع درمان ترکیبی PEGASYS یا PEGASYS، تست های آزمایشگاهی استاندارد هماتولوژیک و بیوشیمیایی برای همه بیماران توصیه می شود. غربالگری بارداری برای زنانی که در سنین باروری هستند باید انجام شود. بیمارانی که از قبل ناهنجاری های قلبی دارند باید قبل از درمان با PEGASYS/ribavirin الکتروکاردیوگرام انجام دهند. پس از شروع درمان، آزمایشات خونی باید در هفته های 2 و 4 و آزمایشات بیوشیمیایی در هفته 4 انجام شود. آزمایشات اضافی باید به صورت دوره ای در طول درمان انجام شود. در مطالعات بالینی بزرگسالان، CBC (شامل سطح هموگلوبین و تعداد گلبول‌های سفید و پلاکت‌ها) و مواد شیمیایی (از جمله آزمایش‌های عملکرد کبد و اسید اوریک) در هفته‌های 1، 2، 4، 6 و 8 اندازه‌گیری شد و سپس در صورت مشاهده ناهنجاری، هر 4 تا 6 هفته یا با دفعات بیشتری اندازه‌گیری شد. در یک کارآزمایی بالینی کودکان، ارزیابی های هماتولوژیک و شیمی در هفته های 1، 3، 5 و 8 و سپس هر 4 هفته انجام شد. هورمون محرک تیروئید (TSH) هر 12 هفته اندازه گیری شد. آزمایش بارداری ماهانه باید در طول درمان ترکیبی و به مدت 6 ماه پس از قطع درمان انجام شود. معیارهای ورودی مورد استفاده برای مطالعات بالینی PEGASYS ممکن است به عنوان راهنمایی برای مقادیر پایه قابل قبول برای شروع درمان در نظر گرفته شود: تعداد پلاکت بیشتر یا مساوی 90000 سلول در میلی‌متر 3 (تا 75000 سلول در میلی‌متر 3 در افراد مبتلا به HCV مبتلا به سیروز یا 70000 سلول در میلی‌متر 3 در افراد مبتلا به CHC و HIV) تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) بیشتر یا مساوی با غلظت 1.50 میلی‌متر سرم در کراتین 30. × حد بالای TSH طبیعی و T 4 در محدوده طبیعی یا سلول CD4+ عملکرد تیروئید به اندازه کافی کنترل شده تعداد بیشتر یا مساوی 200 سلول در میلی‌متر 3 یا تعداد سلول‌های CD4+ بیشتر یا مساوی 100 سلول در میلی‌متر 3 اما کمتر از 200 سلول در میلی‌متر 3 و HIV-1 RNA کمتر از 5000 کپی در میلی‌لیتر در افراد مبتلا به HIV هموگلوبین بیشتر یا مساوی 12 گرم در لیتر برای زنان و مردان مساوی 12 گرم در لیتر افراد مبتلا به CHC هموگلوبین بیشتر یا مساوی 11 گرم در دسی لیتر برای زنان و بیشتر بیش از 12 گرم در دسی لیتر برای مردان در افراد مبتلا به CHC و HIV

در کارآزمایی‌های بالینی، طیف گسترده‌ای از واکنش‌های جانبی جدی در 1010 نفر مشاهده شد که PEGASYS را با دوزهای 180 میکروگرم به مدت 48 هفته، به تنهایی یا همراه با ریباویرین دریافت کردند [به هشدارها و هشدارها و احتیاط‌ها در جعبه (5) مراجعه کنید. شایع ترین وقایع تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از PEGASYS و ریباویرین شامل افسردگی، خودکشی، عود سوءمصرف/مصرف بیش از حد مواد مخدر و عفونت های باکتریایی است که هرکدام با فرکانس کمتر از 1 درصد رخ می دهند. جبران کبدی در 2٪ (10/574) از افراد CHC/HIV رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. موضوعات بزرگسال: شایع ترین عوارض جانبی (شیوع بیش از 40%) خستگی/استنی، تب، میالژی و سردرد (6.1) افراد اطفال: شایع ترین عوارض جانبی مشابه آنهایی است که در بزرگسالان مشاهده می شود (6.1). FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوت و کنترل‌شده انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. افراد بالغ هپاتیت C مزمن در تمام مطالعات هپاتیت C، یک یا چند واکنش جانبی جدی در 10٪ از افراد مبتلا به CHC مونو عفونت و در 19٪ از افراد CHC/HIV دریافت کننده PEGASYS به تنهایی یا همراه با ریباویرین رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (3٪ در CHC و 5٪ در CHC/HIV) عفونت باکتریایی بود (مانند سپسیس، استئومیلیت، اندوکاردیت، پیلونفریت، پنومونی). سایر SAEها در فرکانس کمتر از 1% رخ داده و شامل موارد زیر است: خودکشی، افکار خودکشی، پرخاشگری، اضطراب، سوءمصرف مواد مخدر و مصرف بیش از حد دارو، آنژین صدری، اختلال عملکرد کبد، کبد چرب، کلانژیت، آریتمی، دیابت قندی، پدیده های خودایمنی (مانند پرکاری تیروئید، کم کاری تیروئید، سارکوئیدوز هپاتیتوز، آرتریت سیستمیک نوروپاتی، کم خونی آپلاستیک، زخم معده، خونریزی گوارشی، پانکراتیت، کولیت، زخم قرنیه، آمبولی ریه، کما، میوزیت، خونریزی مغزی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک، اختلال روان پریشی و توهم. در آزمایشات بالینی، 98 تا 99 درصد از افراد یک یا چند واکنش نامطلوب را تجربه کردند. برای افراد مبتلا به هپاتیت C، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده، واکنش‌های روان‌پزشکی، از جمله افسردگی، بی‌خوابی، تحریک‌پذیری، اضطراب، و علائم مشابه آنفولانزا مانند خستگی، تب، میالژی، سردرد و تشنج بود. سایر واکنش های شایع بی اشتهایی، تهوع و استفراغ، اسهال، آرترالژی، واکنش های محل تزریق، آلوپسی و خارش بود. جدول 7 نرخ تلفیقی از عوارض جانبی را نشان می دهد که در بیش از 5٪ از افراد در کارآزمایی های بالینی درمان ترکیبی PEGASYS و PEGASYS/ribavirin روی می دهند. به طور کلی، 11٪ از افراد مبتلا به CHC که 48 هفته درمان با PEGASYS را به تنهایی یا همراه با ریباویرین دریافت کردند، درمان را قطع کردند. 16 درصد از افراد مبتلا به CHC/HIV درمان را قطع کردند. شایع ترین دلایل قطع درمان عبارت بودند از سندرم روانپزشکی، شبه آنفولانزا (به عنوان مثال، بی حالی، خستگی، سردرد)، اختلالات پوستی و گوارشی، و ناهنجاری های آزمایشگاهی (ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی و کم خونی). به طور کلی، 39٪ از افراد مبتلا به CHC یا CHC/HIV نیاز به اصلاح درمان PEGASYS و/یا ریباویرین داشتند. شایع ترین دلایل تغییر دوز PEGASYS در افراد CHC و CHC/HIV مربوط به نوتروپنی (به ترتیب 20 و 27 درصد) و ترومبوسیتوپنی (به ترتیب 4 و 6 درصد) بود. شایع ترین دلیل تغییر دوز ریباویرین در افراد CHC و CHC/HIV کم خونی (به ترتیب 22 و 16 درصد) بود. دوز PEGASYS در 12 درصد از افراد دریافت کننده 1000 میلی گرم ریباویرین به 1200 میلی گرم به مدت 48 هفته و در 7 درصد از افراد دریافت کننده 800 میلی گرم ریباویرین به مدت 24 هفته کاهش یافت. دوز ریباویرین در 21% از افراد دریافت کننده 1000 میلی گرم ریباویرین به 1200 میلی گرم به مدت 48 هفته و در 12% از افراد دریافت کننده 800 میلی گرم ریباویرین به مدت 24 هفته کاهش یافت. افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن که به مدت 24 هفته تحت درمان با PEGASYS و 800 میلی گرم ریباویرین قرار گرفتند، بروز کمتری از عوارض جانبی جدی (3٪ در مقابل 10٪)، Hgb کمتر از 10 گرم در دسی لیتر (3٪ در مقابل 15٪)، تغییر دوز (6٪ در مقابل 15٪) PEGASYS (6٪ در مقابل 30٪) و 9٪ PEGASYS (30٪) مشاهده شد. در مقابل 38 درصد و ترک درمان (5 درصد در مقابل. 15٪ در مقایسه با افراد تحت درمان به مدت 48 هفته با PEGASYS و 1000 میلی گرم یا 1200 میلی گرم ریباویرین. بروز کلی عوارض جانبی در دو گروه درمانی مشابه به نظر می رسد. جدول 7 واکنش‌های نامطلوب در بیشتر یا برابر با 5 درصد از افراد در کارآزمایی‌های بالینی هپاتیت C مزمن (مطالعات تلفیقی 1، 2، 3، و مطالعه 4) مونوتراپی CHC (مطالعات تلفیقی 1-3) درمان ترکیبی CHC (مطالعه 4 هفته‌ای MEG04) Bodyolg 1، 2، و 3 ROFERON-A یا 3 MIU دوز القایی 6 میلیون واحد بین المللی (MIU) سه بار در هفته برای 12 هفته اول و سپس 3 میلیون واحد بین المللی سه بار در هفته به مدت 36 هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود. یا 6/3 MIU ROFERON-A 48 هفته PEGASYS 180 میکروگرم + 1000 میلی گرم یا 1200 میلی گرم ریباویرین هفته 48 مطالعه 4 Intron® A + 1000 میلی گرم یا 1200 میلی گرم Rebetol® 48 هفته N=559% N4% N=55% N=559 N=55% اختلالات واکنش محل تزریق 22 18 23 16 اختلالات غدد درون ریز کم کاری تیروئید 3 2 4 5 علائم و نشانه های شبه آنفولانزا خستگی/آستنی 56 57 65 68 پیرکسی 37 41 41 55 تشدید 35139 474 تهوع/استفراغ گوارشی 24 33 25 29 اسهال 16 16 11 10 درد شکم 15 15 8 9 خشکی دهان 6 3 4 7 سوء هاضمه <1 1 6 5 هماتولوژیک شدید سلول های خونی کمتر از 3 میلی متر هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر؛ نوتروفیل کمتر از 750 سلول در میلی متر 3. لنفوپنی 3 5 14 12 کم خونی 2 1 11 11 نوتروپنی 21 8 27 8 ترومبوسیتوپنی 5 2 5 <1 بی اشتهایی متابولیک و تغذیه ای 17 17 24 26 کاهش وزن 4 3 10 10 بوسیله ماهیچه ای و 10 پیوندی 38 40 49 آرترالژی 28 29 22 23 کمردرد 9 10 5 5 سردرد عصبی 54 58 43 49 سرگیجه (به استثنای سرگیجه) 16 12 14 14 اختلال حافظه 5 4 6 دیسورانس 5 به طور کلی 10 6 12 10 تحریک پذیری روانپزشکی/اضطراب/عصبی 19 22 33 38 بی خوابی 19 23 30 37 افسردگی 18 19 20 28 اختلال تمرکز 8 10 10 5 روحی و روانی 233 تنگی مدیاستن 4 2 13 14 سرفه 4 3 10 7 تنگی نفس ناشی از فعالیت <1 <1 4 7 آلوپسی پوست و بافت زیر جلدی 23 30 28 33 خارش 12 8 19 18 درماتیت 8 3 16 413 8 5 افزایش تعریق 6 7 6 5 اگزما 1 1 5 4 اختلالات بینایی بینایی تار شد 4 2 5 2 آزمودنی های کودکان در یک کارآزمایی بالینی با 114 کودک (5 تا 17 سال) تحت درمان با PEGASYS به تنهایی یا در ترکیب با اکثر موارد مورد نیاز برای اصلاح یکی از موارد مورد نیاز بود. نوتروپنی و کم خونی به طور کلی، مشخصات ایمنی مشاهده شده در افراد اطفال مشابه با بزرگسالان بود. در مطالعه اطفال، شایع ترین عوارض جانبی در افراد تحت درمان با درمان ترکیبی تا 48 هفته با PEGASYS و ریباویرین، بیماری شبه آنفولانزا (91%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (60%)، سردرد (64%)، اختلال گوارشی (56%)، اختلالات پوستی (47-4%) و واکنش موضعی تزریقی (47%) بود. هفت نفر از افراد تحت درمان ترکیبی PEGASYS و ریباویرین به مدت 48 هفته درمان را به دلایل ایمنی (افسردگی، ارزیابی روانپزشکی غیرطبیعی، کوری گذرا، ترشحات شبکیه، هیپرگلیسمی، دیابت نوع 1 و کم خونی) قطع کردند. بیشتر عوارض جانبی گزارش شده در این مطالعه با شدت خفیف یا متوسط ​​بود. عوارض جانبی شدید در 2 نفر در گروه درمان ترکیبی PEGASYS به همراه ریباویرین (هیپرگلیسمی و کوله سیستکتومی) گزارش شد. جدول 8 درصد افراد اطفال با عوارض جانبی واکنش های نامطلوب دارویی نشان داده شده شامل تمام درجات عوارض بالینی نامطلوب گزارش شده است که احتمالاً، احتمالاً یا قطعاً مرتبط با داروی مورد مطالعه در نظر گرفته می شوند. در طول 24 هفته اول درمان توسط گروه درمان (حداقل در 10٪ از افراد) مطالعه NV17424 سیستم ارگان کلاس PEGASYS 180 میکروگرم / 1.73 m 2 × BSA + ریباویرین 15 میلی گرم / کیلوگرم (N = 55) PEGASYS + M2SAc 180 × 180. افراد در بازوی PEGASYS پلاسبو که بار ویروسی غیرقابل شناسایی را در هفته 24 به دست نیاوردند، پس از آن به درمان ترکیبی روی آوردند. بنابراین، تنها 24 هفته اول برای مقایسه درمان ترکیبی با تک درمانی ارائه شده است. (N=59) % % اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز بیماری شبیه آنفولانزا 91 81 واکنش محل تزریق 44 42 خستگی 25 20 تحریک پذیری 24 14 اختلالات گوارشی اختلالات گوارشی 49 44 اختلالات سیستم عصبی سردرد 51 اختلالات بافتی زیر پوستی 39 خارش 11 12 اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان درد اسکلتی عضلانی 35 29 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 9 12 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 11 14 در کودکان تصادفی سازی شده به درمان ترکیبی، بروز اکثر عوارض جانبی برای کل دوره درمان مشابه بود (تا 48 هفته به اضافه 24 هفته پیگیری) در مقایسه با 24 هفته اول، اختلال در سر، درد، کمی افزایش یافت. تحریک پذیری و بثورات. اکثر عوارض جانبی در 24 هفته اول درمان رخ داده است. مهار رشد در کودکان CHC [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. افراد اطفال تحت درمان با PEGASYS به همراه درمان ترکیبی ریباویرین، تاخیر در وزن و قد را تا 48 هفته درمان در مقایسه با شروع درمان نشان دادند. هر دو وزن و قد برای سن z-score و همچنین صدک های جمعیت هنجاری برای وزن و قد افراد در طول درمان کاهش یافت. در پایان 2 سال پیگیری پس از درمان، اکثر آزمودنی‌ها برای وزن (میانگین صدک 64 در ابتدا، میانگین صدک 60 در 2 سال پس از درمان) و قد (میانگین صدک 54 در ابتدا، 56 صدک میانگین در 2 سال پس از درمان) به صدک‌های منحنی هنجاری پایه بازگشتند. در پایان درمان، 43 درصد (23 از 53) از آزمودنی ها کاهش صدک وزنی بیش از 15 صدک را تجربه کردند و 25 درصد (13 از 53) کاهش صدک قد را بیش از 15 صدک در منحنی های رشد هنجاری تجربه کردند. در 2 سال پس از درمان، 16٪ (6 از 38) از افراد بیش از 15 صدک زیر منحنی وزن پایه و 11٪ (4 از 38) بیش از 15 صدک زیر منحنی قد پایه خود بودند. سی و هشت نفر از 114 نفر در مطالعه پیگیری طولانی مدت ثبت نام کردند که تا 6 سال پس از درمان ادامه دارد. برای اکثر افراد، بهبود رشد پس از درمان در 2 سال پس از درمان تا 6 سال پس از درمان حفظ شد. CHC با عفونت همزمان HIV (بزرگسالان) مشخصات واکنش نامطلوب افراد مبتلا به عفونت همزمان تحت درمان با PEGASYS/ribavirin در مطالعه 7 به طور کلی مشابه آنچه برای افراد تک آلوده در مطالعه 4 نشان داده شده بود (جدول 7). وقایعی که بیشتر در افراد مبتلا به عفونت همزمان رخ می دهد عبارت بودند از نوتروپنی (40%)، کم خونی (14%)، ترومبوسیتوپنی (8%)، کاهش وزن (16%) و تغییر خلق و خو (9%). افراد بالغ هپاتیت B مزمن در کارآزمایی‌های بالینی با مدت درمان 48 هفته‌ای، پروفایل واکنش نامطلوب PEGASYS در CHB مشابه آنچه در استفاده تک‌درمانی CHC PEGASYS مشاهده می‌شود، به جز تشدید هپاتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] مشابه بود. شش درصد از افراد تحت درمان با PEGASYS در مطالعات هپاتیت B یک یا چند واکنش جانبی جدی را تجربه کردند. شایع‌ترین یا مهم‌ترین واکنش‌های جانبی جدی، که همگی با فرکانس کمتر یا مساوی 1 درصد در مطالعات هپاتیت B رخ داده‌اند، عفونت‌ها (سپسیس، آپاندیسیت، سل، آنفولانزا)، شعله‌ور شدن هپاتیت B و پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک بودند. یک واکنش نامطلوب جدی شوک آنافیلاکتیک در یک مطالعه محدوده دوز روی 191 نفر در یک مورد که دوز بالاتر از PEGASYS مصرف کرده بود، رخ داد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در گروه‌های PEGASYS و lamivudine، به ترتیب، عبارت‌اند از تب (54% در مقابل 4%)، سردرد (27% در مقابل 9%)، خستگی (24% در مقابل 10%)، میالژی (26% در مقابل 4%)، آلوپسی (26% در مقابل 4%)، آلوپسی 1% و آنکسی (1%). 3 درصد. به طور کلی 5٪ از افراد مبتلا به هپاتیت B درمان PEGASYS را قطع کردند و 40٪ از افراد نیاز به تغییر دوز PEGASYS داشتند. شایع ترین دلیل تغییر دوز در افراد دریافت کننده PEGASYS ناهنجاری های آزمایشگاهی از جمله نوتروپنی (20%)، ترومبوسیتوپنی (13%) و افزایش ALT (11%) بود. افراد اطفال در یک کارآزمایی بالینی با 111 فرد 3 تا 17 ساله تحت درمان با PEGASYS به مدت 48 هفته، مشخصات ایمنی با آنچه در بزرگسالان مبتلا به CHB و در کودکان مبتلا به CHC مشاهده شد مطابقت داشت. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با PEGASYS عبارتند از: تب (51%)، سردرد (21%)، درد شکم (17%)، سرفه (15%)، استفراغ (15%)، بیماری شبه آنفولانزا (14%)، آلانین آمینوترانسفراز افزایش (10%)، افزایش 10% آسپارتات آمینوترانسفراز (10%). (9.0%)، اپیستاکسی (9.0%)، تهوع (9.0%)، خستگی (8%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (8%)، آلوپسی (6%)، کاهش اشتها (6%)، سرگیجه (6%) و نازوفارنژیت (6%). مهار رشد در کودکان CHB [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. میانگین تغییرات نسبت به پایه در امتیاز z برای قد و وزن برای سن برای افراد تحت درمان با PEGASYS در هفته 48 -0.07- و -0.21 بود. یافته های قابل مقایسه در بیماران درمان نشده در هفته 48 مشاهده شد (تغییرات در امتیاز z برای قد و وزن برای سن به ترتیب 01/0- و 08/0- بود). در هفته 48 درمان PEGASYS، کاهش قد یا وزن بیش از 15 صدک بر روی منحنی های رشد هنجاری در 6 درصد از افراد برای قد و 13 درصد از افراد برای وزن مشاهده شد. در 24 هفته پس از پایان درمان با PEGASYS، درصد افراد با کاهش بیش از 15 صدک نسبت به پایه، برای قد 12 درصد و برای وزن 11 درصد بود. در 5 سال پس از درمان، درصد افراد با کاهش بیش از 15 صدک نسبت به پایه، 18 درصد برای قد و 29 درصد برای وزن بود. مقادیر آزمایشگاهی افراد بزرگسال مقادیر تست آزمایشگاهی مشاهده شده در کارآزمایی های هپاتیت B (به استثنای مواردی که در زیر ذکر شده است) مشابه آنهایی بود که در آزمایشات CHC تک درمانی PEGASYS مشاهده شد. نوتروفیل ها در مطالعات هپاتیت C، کاهش تعداد نوتروفیل ها کمتر از حد نرمال در 95 درصد از افراد تحت درمان با PEGASYS به تنهایی یا همراه با ریباویرین مشاهده شد. نوتروپنی شدید بالقوه تهدید کننده زندگی (ANC کمتر از 500 سلول در میلی متر 3) در 5٪ از افراد CHC و 12٪ از افراد CHC/HIV که PEGASYS را به تنهایی یا همراه با ریباویرین دریافت می کردند، رخ داد. تغییر دوز PEGASYS برای نوتروپنی در 17٪ از افراد دریافت کننده مونوتراپی PEGASYS و 22٪ از افراد دریافت کننده درمان ترکیبی PEGASYS/ribavirin رخ داد. در افراد CHC/HIV، 27% نیاز به تغییر دوز اینترفرون برای نوتروپنی داشت. دو درصد از افراد مبتلا به CHC و 10 درصد از افراد مبتلا به CHC/HIV نیاز به کاهش دائمی دوز PEGASYS و کمتر از 1٪ نیاز به قطع دائمی داشتند. تعداد متوسط ​​نوتروفیل‌ها 4 هفته پس از قطع درمان به سطح قبل از درمان باز می‌گردد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. لنفوسیت ها کاهش تعداد لنفوسیت ها توسط درمان با اینترفرون آلفا ایجاد می شود. درمان ترکیبی PEGASYS به همراه ریباویرین باعث کاهش در تعداد متوسط ​​کل لنفوسیت ها شد (56٪ در CHC و 40٪ در CHC/HIV، با کاهش متوسط ​​1170 سلول در میلی متر 3 در CHC و 800 سلول در میلی متر 3 در CHC/HIV). در مطالعات هپاتیت C، لنفوپنی در طول درمان تک درمانی (81%) و درمان ترکیبی با PEGASYS و ریباویرین (91%) مشاهده شد. لنفوپنی شدید (کمتر از 500 سلول در میلی‌متر مکعب) تقریباً در 5 درصد از افراد تک‌تراپی و 14 درصد از تمام دریافت‌کنندگان درمان ترکیبی PEGASYS و ریباویرین رخ داد. تنظیم دوز طبق پروتکل مورد نیاز نبود. اهمیت بالینی لنفوپنی مشخص نیست. در CHC با عفونت همزمان HIV، تعداد CD4 به میزان 29 درصد از پایه کاهش یافت (متوسط ​​کاهش 137 سلول در میلی‌متر مکعب) و تعداد CD8 44 درصد از سطح پایه (کاهش متوسط ​​389 سلول در میلی‌متر مکعب) در گروه درمان ترکیبی PEGASYS به همراه ریباویرین کاهش یافت. تعداد لنفوسیت های CD4 و CD8 میانه پس از 4 تا 12 هفته پس از قطع درمان به سطح قبل از درمان باز می گردد. CD4% در طول درمان کاهش نیافت. پلاکت‌ها در مطالعات هپاتیت C، تعداد پلاکت‌ها در 52% از افراد CHC و 51% از افراد CHC/HIV تحت درمان با PEGASYS به تنهایی (به ترتیب کاهش متوسط ​​41% و 35% نسبت به سطح پایه)، و در 33% از افراد CHC و 47% از افراد CHC/HIV کاهش یافت (درمان با 0% کاهش از CHC/HIV از افراد دریافت کننده ترکیبی از CHC/HIV). ترومبوسیتوپنی متوسط ​​تا شدید (کمتر از 50000 سلول در میلی متر مکعب) در 4 درصد از افراد CHC و 8 درصد از افراد CHC/HIV مشاهده شد. میانه تعداد پلاکت ها 4 هفته پس از قطع درمان به سطح قبل از درمان باز می گردد. هموگلوبین در مطالعات هپاتیت C، غلظت هموگلوبین کمتر از 12 گرم در دسی لیتر در 17 درصد (کاهش متوسط ​​هموگلوبین 2.2 گرم در دسی لیتر) تک درمانی و 52 درصد (کاهش متوسط ​​Hgb 3.7 گرم در دسی لیتر) در افراد درمان ترکیبی کاهش یافت. کم خونی شدید (Hgb کمتر از 10 گرم در دسی لیتر) در 13 درصد از تمام افراد تحت درمان ترکیبی و در 2 درصد از افراد CHC و 8 درصد از افراد CHC/HIV که تک درمانی PEGASYS دریافت می کردند، مشاهده شد. تغییر دوز برای کم خونی در دریافت کنندگان ریباویرین تحت درمان به مدت 48 هفته در 22 درصد از افراد CHC و 16 درصد از افراد CHC/HIV رخ داد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. تری گلیسیرید سطوح تری گلیسیرید در افراد تحت درمان با اینترفرون آلفا افزایش می یابد و در اکثر افراد شرکت کننده در مطالعات بالینی که PEGASYS به تنهایی یا در ترکیب با ریباویرین دریافت می کنند، افزایش یافته است. سطوح تصادفی بیشتر یا مساوی 400 میلی گرم در دسی لیتر در حدود 20 درصد از افراد CHC مشاهده شد. افزایش شدید تری گلیسیرید (بیشتر از 1000 میلی گرم در دسی لیتر) در 2 درصد از افراد مبتلا به مونو عفونت CHC رخ داد. در افراد مبتلا به HCV/HIV، سطوح ناشتا بیشتر یا مساوی 400 میلی گرم در دسی لیتر در 36 درصد از افراد دریافت کننده PGASYS به تنهایی یا همراه با ریباویرین مشاهده شد. افزایش شدید تری گلیسیرید (بیشتر از 1000 میلی گرم در دسی لیتر) در 7 درصد از افراد مبتلا به کوینفیلم رخ داد. افزایش ALT هپاتیت C مزمن یک درصد از افراد در کارآزمایی های هپاتیت C افزایش قابل توجهی (5 تا 10 برابر بالاتر از حد بالای طبیعی) در سطوح ALT را در طول درمان و پیگیری تجربه کردند. این افزایش ترانس آمیناز در مواردی با هیپربیلی روبینمی همراه بود و با کاهش دوز یا قطع درمان مطالعه مدیریت شد. اختلالات تست عملکرد کبد به طور کلی گذرا بود. یک مورد به هپاتیت خودایمنی نسبت داده شد که فراتر از قطع داروی مورد مطالعه ادامه داشت [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. هپاتیت B مزمن افزایش گذرا ALT در طول درمان هپاتیت B با PEGASYS شایع است. 25 درصد و 27 درصد از آزمودنی ها به ترتیب افزایش 5 تا 10 × ULN و 12 درصد و 18 درصد افزایش بیش از ULN 10 در طول درمان بیماری HBeAg منفی و HBeAg مثبت داشتند. شعله ور شدن با افزایش بیلی روبین تام و آلکالین فسفاتاز و کمتر شایع با طولانی شدن PT و کاهش سطح آلبومین همراه بوده است. یازده درصد از افراد به دلیل شعله ور شدن ALT تغییرات دوز داشتند و کمتر از 1 درصد از افراد از درمان کنار گذاشته شدند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و دوز و تجویز (2.6) مراجعه کنید. شعله ور شدن ALT 5 تا 10 × ULN در 13 و 16 درصد از افراد رخ داد، در حالی که شعله های ALT بیشتر از 10 × ULN به ترتیب در 7 درصد و 12 درصد از افراد در بیماری HBeAg منفی و HBeAg مثبت پس از قطع درمان PEG رخ داد. عملکرد تیروئید PEGASYS به تنهایی یا در ترکیب با ریباویرین با ایجاد ناهنجاری در مقادیر آزمایشگاهی تیروئید همراه بود که برخی از آنها با تظاهرات بالینی مرتبط بودند. در مطالعات هپاتیت C، کم کاری تیروئید یا پرکاری تیروئیدی که نیاز به درمان، تغییر دوز یا قطع آن دارد به ترتیب در 4% و 1% از افراد تحت درمان با PEGASYS و 4% و 2% از افراد تحت درمان با PEGASYS و ریباویرین رخ داده است. تقریباً نیمی از افراد که در طول درمان با PEGASYS دچار ناهنجاری های تیروئیدی شدند، در طول دوره پیگیری همچنان ناهنجاری داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. افراد اطفال کاهش هموگلوبین، نوتروفیل ها و پلاکت ها ممکن است به کاهش دوز یا قطع دائمی درمان در کودکان نیاز داشته باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5، 2.6) را ببینید]. اکثر ناهنجاری های آزمایشگاهی ذکر شده در طول کارآزمایی بالینی CHC (جدول 9) مدت کوتاهی پس از اتمام درمان به سطح اولیه بازگشتند. جدول 9 ناهنجاری های خونی منتخب در طی 24 هفته اول درمان بر اساس گروه درمان در افراد اطفال که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته بودند با پارامتر آزمایشگاهی CHC PEGASYS 180 mcg/1.73 m 2 × BSA + ریباویرین 15 mg/kg (N=5mg/kg/mg/kg 1.85) افراد BSA + دارونما در بازوی PEGASYS به علاوه دارونما که بار ویروسی غیرقابل شناسایی را در هفته 24 به دست نیاوردند، به درمان ترکیبی روی آوردند. پس از آن بنابراین، تنها 24 هفته اول برای مقایسه درمان ترکیبی با تک درمانی ارائه شده است. (N=59) نوتروفیل ها (سلول ها/میلی متر 3) 1000 - <1500 31% 39% 750 - <1000 27% 17% 500 - <750 25% 15% <500 7% 5% پلاکت ها (سلول ها در میلی متر 3)، 0 - 0 <0، 0 <0، 0، 0 <0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0، 0. 4% 2% 50,000 - <75,000 0% 2% < 50,000 0% 0% هموگلوبین (g/dL) 8.5-<10 7% 3% <8.5 0% 0% در بیماران تصادفی شده به درمان ترکیبی، بروز ناهنجاری ها در 8 هفته پیگیری تا 4 هفته در مقایسه با 24 هفته اول برای نوتروفیل ها بین 500 تا 1000 سلول در میلی متر 3 و مقادیر هموگلوبین بین 8.5 تا 10 گرم در دسی لیتر کمی افزایش یافت. اکثر ناهنجاری های هماتولوژیک در 24 هفته اول درمان رخ داده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی خونی مشاهده شده در کارآزمایی اطفال CHB مشابه موارد مشاهده شده در کارآزمایی اطفال CHC بود.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به پژینترفرون آلفا-2a در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. هپاتیت C مزمن نه درصد (71/834) از افراد تحت درمان با PEGASYS با یا بدون ریباویرین، آنتی بادی های اتصالی به اینترفرون آلفا-2a ایجاد کردند، همانطور که توسط روش ELISA ارزیابی شد. سه درصد از افراد (25/835) دریافت کننده PEGASYS با یا بدون ریباویرین، آنتی بادی های خنثی کننده با تیتر پایین (با استفاده از سنجش با حساسیت 100 INU/ml) ایجاد کردند. هپاتیت B مزمن بیست و نه درصد (143/42) از افراد مبتلا به هپاتیت B تحت درمان با PEGASYS به مدت 24 هفته، آنتی‌بادی‌های اتصال‌دهنده‌ای به اینترفرون آلفا-2a ایجاد کردند، همانطور که توسط روش ELISA ارزیابی شد. سیزده درصد از افراد (19/143) دریافت کننده PEGASYS آنتی بادی های خنثی کننده با تیتر پایین (با استفاده از سنجش با حساسیت 100 INU/mL) تولید کردند. اهمیت بالینی و پاتولوژیک ظاهر آنتی بادی های خنثی کننده سرم ناشناخته است. هیچ ارتباط آشکاری از توسعه آنتی بادی با پاسخ بالینی یا عوارض جانبی مشاهده نشد. درصد افرادی که نتایج آزمایش آنها برای آنتی بادی مثبت در نظر گرفته شد، به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید درمان با PEGASYS شناسایی و گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آپلازی گلبول قرمز خالص اختلالات گوش و لابیرنت: اختلال شنوایی، کاهش شنوایی اختلالات گوارشی: رنگدانه زدایی زبان اختلالات سیستم ایمنی: رد پیوند کبد و رد پیوند کلیه [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.8) ] عفونت ها و هجوم: اختلالات متابولیسمی و اختلالات تغذیه ای پوستی اختلالات بافتی: واکنش های جدی پوستی عصبی: تشنج

بیماران اطفال: ایمنی و کارایی در بیماران اطفال CHC کمتر از 5 سال و CHB کودکان کمتر از 3 سال ثابت نشده است (8.4) بیماران سالمند: عوارض جانبی عصبی، قلبی و سیستمیک (شبیه آنفولانزا) ممکن است شدیدتر باشد (8.5) بیماران مبتلا به کبد: وضعیت بالینی و عملکرد کبد باید به دقت کنترل شود و در صورت بروز جبران خسارت باید فوراً درمان قطع شود (8.6) بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: دوز PEGASYS باید در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه کاهش یابد (2.6، 8.7، بیماران مبتلا به بیماری ناخوشایند B و CHB ثابت نشده است): همزمان با HCV یا HIV (8.9)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری - استفاده با ریباویرین یک دفتر ثبت بارداری ریباویرین برای نظارت بر پیامدهای مادری و جنینی حاملگی بیماران زن و شریک زن بیماران مردی که در دوران بارداری در معرض ریباویرین قرار گرفته اند یا در طی 6 ماه پس از قطع درمان با ریباویرین باردار می شوند، ایجاد شده است. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی و بیماران تشویق می شوند که چنین مواردی را با شماره تلفن 1-800-593-2214 گزارش کنند. خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده PEGASYS در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، PEGASYS می تواند به جنین آسیب برساند و باید فرض شود که پتانسیل سقط جنین دارد. درمان غیر پگیله شده با اینترفرون آلفا-2a باعث سقط جنین زمانی که به میمون های رزوس باردار داده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده به ترتیب 3% و 4-22% است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمین زده شده برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. درمان ترکیبی PEGASYS با ریباویرین در زنان باردار و در شرکای مذکر زنان باردار منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و برچسب زدن ریباویرین مراجعه کنید]. اثرات تراتوژنیک و/یا جنین کشی قابل توجهی در تمام گونه های جانوری در معرض ریباویرین نشان داده شده است [به برچسب زدن ریباویرین مراجعه کنید]. داده های حیوانی - به گروه های 8 یا 9 میمون رزوس باردار اینترفرون آلفا-2a غیر پگیله شده با تزریق عضلانی روزانه طی روزهای 22 تا 70 بارداری با دوزهای 1، 5 و 25 میلیون واحد بین المللی در روز داده شد. دو، 3 و 6 میمون در گروه های با دوز کم، متوسط ​​و بالا در مقایسه با 1 میمون در گروه کنترل سقط شدند. سمیت مادر، که با کاهش وزن گذرا مشخص می شود، در تمام سطوح دوز مشاهده شد. تعداد کمی از حاملگی های باقی مانده برای ارزیابی پتانسیل تراتوژنیک وجود داشت، اما هیچ ناهنجاری رشدی در جنین های زنده مانده مشاهده نشد.

8.2 شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود پگینترفرون آلفا-2a در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی داروها در نوزادان شیرده، باید تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع PEGASYS اتخاذ شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PEGASYS و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از PEGASYS یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال احتمالی HIV جلوگیری کنند. بنابراین، مادران آلوده به CHC و CHB که همزمان با HIV آلوده هستند، نباید به نوزادان خود شیر دهند.

8.3 زنان و مردان تست بارداری بالقوه باروری زنان دارای پتانسیل باروری باید قبل از شروع درمان با PEGASYS یا PEGASYS در ترکیب با ریباویرین یا سایر داروهای HCV آزمایش بارداری انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری که PEGASYS را در ترکیب با ریباویرین دریافت می‌کنند، باید هر ماه در طول درمان و حداقل تا 6 ماه پس از درمان، آزمایش بارداری معمولی انجام دهند. شرکای زن بیماران مردی که PEGASYS در ترکیب با ریباویرین دریافت می‌کنند باید هر ماه در طول درمان و حداقل به مدت 6 ماه پس از درمان آزمایش بارداری معمولی انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)، اطلاعات مربوط به تجویز ریباویرین مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به دلیل پتانسیل سقط جنین PEGASYS، به زنان دارای پتانسیل باروری باید توصیه شود که در طول درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]. با این حال، هنگام دریافت PEGASYS در ترکیب با ریباویرین، زنان دارای پتانسیل باروری و شرکای آنها باید در طول درمان و حداقل 6 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید]. ناباروری زنان بر اساس مکانیسم اثر و مطالعات روی میمون های ماده، PEGASYS می تواند باعث اختلال در چرخه قاعدگی شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. هیچ مطالعه ای در مورد باروری زنان انجام نشده است.

8.4 استفاده در کودکان PEGASYS برای درمان CHC در بیماران کودکان 5 تا 17 ساله و برای درمان CHB در کودکان 3 تا 17 سال نشان داده شده است [به موارد مصرف و استفاده (1.1)، (1.2)، دوز و تجویز (2.3)، (1.3)، (1.1)، (2.1)، (2.5)، (1.1)، (2.1)، (2.1)، (1.1)، (2. (14.4) ]. استفاده از PEGASYS برای درمان بیماران اطفال 5 تا 17 ساله با CHC بر اساس یک کارآزمایی بالینی بر روی 114 فرد CHC که قبلاً درمان نشده بودند 5 تا 17 ساله با بیماری کبدی جبران شده و RNA HCV قابل تشخیص [نگاه کنید به تجربه کارآزمایی های بالینی (6.1)، مطالعات بالینی] (1.1) است. ایمنی و کارایی PEGASYS در کودکان مبتلا به CHC زیر 5 سال ثابت نشده است. استفاده از PEGASYS برای درمان بیماران کودکان 3 تا 17 ساله مبتلا به CHB بر اساس یک کارآزمایی بالینی بر روی 161 فرد 3 تا 17 ساله CHB که قبلاً درمان نشده بودند، انجام می شود که 111 نفر از آنها به درمان با PEGASYS اختصاص داده شدند [به تجربه کارآزمایی های بالینی (6.1 مطالعات بالینی) مراجعه کنید. PEGASYS در بیماران CHB کودکان مبتلا به سیروز کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است و ایمنی و اثربخشی PEGASYS در بیماران کودکان مبتلا به CHB زیر 3 سال ثابت نشده است. PEGASYS حاوی بنزیل الکل است. در نوزادان و نوزادان، بنزیل الکل گزارش شده است که با افزایش بروز عوارض عصبی و سایر عوارض مرتبط است که گاهی اوقات در نوزادان و نوزادان کشنده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی بیماران جوان‌تر نسبت به بیماران مسن‌تر نرخ پاسخ ویروسی بالاتری دارند. مطالعات بالینی PEGASYS به تنهایی یا در ترکیب با ریباویرین، تعداد کافی از افراد 65 ساله یا بیشتر را برای تعیین اینکه آیا پاسخ متفاوتی نسبت به افراد جوان‌تر نشان می‌دهند، شامل نمی‌شد. واکنش‌های جانبی مرتبط با اینترفرون‌های آلفا، مانند CNS، اثرات قلبی و سیستمیک (مانند آنفولانزا) ممکن است در افراد مسن شدیدتر باشد و باید در استفاده از PEGASYS در این جمعیت احتیاط کرد. PGASYS از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این درمان ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، باید در انتخاب دوز دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. PGASYS در بیمارانی که کلیرانس کراتینین کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه دارند باید با احتیاط مصرف شود. دوز PEGASYS باید برای بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

8.6 Hepatic Impairment CHC patients with cirrhosis may be at risk of hepatic decompensation and death when treated with alpha interferons, including PEGASYS. During treatment, patients' clinical status and hepatic function should be closely monitored, and PEGASYS treatment should be immediately discontinued if decompensation (Child-Pugh score greater than or equal to 6) is observed [see Contraindications (4) ] . Chronic hepatitis B subjects experienced transient acute exacerbations (flares) of hepatitis B (ALT elevation greater than 10-fold higher than the upper limit of normal) during PEGASYS treatment (12% and 18%) and post-treatment (7% and 12%) in HBeAg-negative and HBeAg-positive subjects, respectively.

8.7 Renal Impairment Renal function should be evaluated in all patients prior to initiation of PEGASYS by estimating the patient's creatinine clearance. A clinical trial evaluated treatment with PEGASYS and ribavirin in 50 CHC subjects with moderate (creatinine clearance 30 – 50 mL/min) or severe (creatinine clearance less than 30 mL/min) renal impairment or end stage renal disease (ESRD) requiring chronic hemodialysis (HD). In 18 subjects with ESRD receiving chronic HD, PEGASYS was administered at a dose of 135 mcg once weekly. Dose reductions and temporary interruptions of PEGASYS (due to PEGASYS-related adverse reactions, mainly anemia) were observed in up to 22% ESRD/HD subjects during treatment; and 17% of these subjects discontinued PEGASYS due to PEGASYS-related adverse reactions. Only one-third of ESRD/HD subjects received PEGASYS for 48 weeks. Subjects with severe (n=14) or moderate (n=17) renal impairment received PEGASYS 180 mcg once weekly. PEGASYS discontinuation rates were 36% and 0% in subjects with severe and moderate renal impairment, respectively, compared to 0% discontinuation rate in subjects with normal renal function. Based on the pharmacokinetic and safety results from this trial, patients with creatinine clearance less than 30 mL/min should receive a reduced dose of PEGASYS. In addition, patients with any degree of renal impairment should be carefully monitored for laboratory abnormalities (especially decreased hemoglobin) and adverse reactions, and should undergo careful monitoring of creatinine clearance. Patients with clinically significant laboratory abnormalities or adverse reactions which are persistently severe or worsening should have therapy withdrawn [see Dosage and Administration (2.6) , Clinical Pharmacology (12.3) ] . Refer to the prescribing information for specific HCV antiviral drugs used in combination with PEGASYS for information on use in patients with renal impairment.

8.8 Organ Transplant Recipients The safety and efficacy of PEGASYS treatment have not been established in patients with liver and other transplantations. As with other alpha interferons, liver and renal graft rejections have been reported on PEGASYS.

8.9 Chronic Hepatitis B The safety and efficacy of PEGASYS have not been established in: Hepatitis B patients coinfected with HCV or HIV Hepatitis C patients coinfected with HBV or coinfected with HIV with a CD4+ cell count less than 100 cells/mm 3

12.1 Mechanism of Action Pegylated recombinant human interferon alfa-2a is an inducer of the innate antiviral immune response [see Microbiology (12.4) ] .

12.2 Pharmacodynamics PEGASYS stimulates the production of effector proteins such as serum neopterin and 2', 5'-oligoadenylate synthetase.

12.3 Pharmacokinetics Maximal serum concentrations (C max ) and AUC increased in a nonlinear dose related manner following administration of 90 to 270 mcg of PEGASYS. Maximal serum concentrations (C max ) occur between 72 to 96 hours post-dose. Week 48 mean trough concentrations (16 ng/mL; range 4 to 28) at 168 hours post-dose are approximately 2-fold higher than week 1 mean trough concentrations (9 ng/mL; range 0 to 15). Steady-state serum levels are reached within 5 to 8 weeks of once weekly dosing. The peak to trough ratio at week 48 is approximately 2. The mean systemic clearance in healthy subjects given PEGASYS was 94 mL/h, which is approximately 100-fold lower than that for interferon alfa-2a (ROFERON ® -A). The mean terminal half-life after subcutaneous dosing in subjects with chronic hepatitis C was 160 hours (range 84 to 353 hours) compared to 5 hours (range 3.7 to 8.5 hours) for ROFERON-A. Specific Populations Gender and Age PEGASYS administration yielded similar pharmacokinetics in male and female healthy subjects. The AUC was increased from 1295 to 1663 ng∙h/mL in subjects older than 62 years taking 180 mcg PEGASYS, but peak concentrations were similar (9 vs. 10 ng/mL) in those older and younger than 62 years. Pediatric Patients In a population pharmacokinetics study, 14 children 2 to 8 years of age with CHC received PEGASYS based on their body surface area (BSA of the child × 180 mcg/1.73 m 2 ). The clearance of PEGASYS in children was nearly 4-fold lower compared to the clearance reported in adults. Steady-state trough levels in children with the BSA-adjusted dosing were similar to trough levels observed in adults with 180 mcg fixed dosing. Time to reach the steady state in children is approximately 12 weeks, whereas in adults, steady state is reached within 5 to 8 weeks. In these children receiving the BSA adjusted dose, the mean exposure (AUC) during the dosing interval is predicted to be 25% to 70% higher than that observed in adults receiving 180 mcg fixed dosing. Based on the population pharmacokinetic model including data from 30 pediatric CHB patients who received the BSA based dosing regimen [see Dosage and Administration (2.5) ] , AUC values in pediatric CHB patients were comparable with that observed in adults receiving 180 mcg dosing. Renal Impairment A clinical trial evaluated 50 CHC subjects with either moderate (creatinine clearance 30 to 50 mL/min) or severe (creatinine clearance less than 30 mL/min) renal impairment or end stage renal disease (ESRD) requiring chronic hemodialysis (HD). Subjects with moderate renal impairment receiving PEGASYS 180 mcg once weekly dose exhibited similar peginterferon alfa-2a plasma exposures compared to subjects with normal renal function (creatinine clearance greater than 80 mL/min) receiving the standard dose of PEGASYS. No PEGASYS dose adjustment is required for patients with mild or moderate renal impairment [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.7) ] . For subjects with severe renal impairment, peginterferon alfa-2a apparent clearance was 43% lower as compared to subjects with normal renal function. A reduced dose of 135 mcg once weekly PEGASYS is recommended in patients with severe renal impairment. This dose may result in 30% higher peginterferon alfa-2a exposure compared to that of the recommended dose for patients with normal renal function. Signs and symptoms of interferon toxicity should be closely monitored in patients with severe renal impairment and the dose reduced to 90 mcg once weekly as appropriate [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.7) ] . In 18 subjects with ESRD receiving chronic HD, PEGASYS was administered at a dose of 135 mcg once weekly. The apparent clearance of peginterferon alfa-2a was similar between subjects with ESRD and subjects with normal renal function. Despite a lower exposure to peginterferon alfa-2a with the 135 mcg dose, subjects with ESRD had a high rate of adverse events and discontinuations of PEGASYS in the trial. Therefore, a dose of 135 mcg once weekly should be used for patients with ESRD on HD. However, the potential for reduced efficacy and increased interferon toxicity in patients with ESRD receiving chronic HD should be closely monitored. The dose may be reduced to 90 mcg once weekly as appropriate [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.7) ] .

12.4 Microbiology Mechanism of Action The biological activity of PEGASYS is derived from its recombinant human interferon α-2a moiety. Peginterferon α-2a binds to the human type 1 interferon receptor leading to receptor dimerization. Receptor dimerization activates multiple intracellular signal transduction pathways initially mediated by the JAK/STAT pathway. Given the diversity of cell types that respond to interferon α-2a, and the multiplicity of potential intracellular responses to interferon receptor activation, peginterferon α-2a is expected to have pleiotropic biological effects in the body. Activity against HCV Antiviral Activity in Cell Culture In the stable HCV cell culture model system (HCV replicon), peginterferon α-2a inhibited HCV RNA replication, with an EC 50 value of 0.1-3 ng/mL (0.083 – 2.49 IU/mL). The combination of peginterferon α-2a and ribavirin was more effective at inhibiting HCV RNA replication than either agent alone. Resistance Different HCV genotypes display considerable clinical variability in their response to peginterferon-α and ribavirin therapy. Viral genetic determinants associated with the variable response have not been definitively identified. Cross-resistance Cross-resistance between interferon-α, ribavirin, and direct-acting HCV antiviral drugs is unlikely based on their mechanisms of action. Host Factors Affecting Response Polymorphisms in the IL28B gene have been shown to impact the response to peginterferon α-2a. Determining the IL28B genotype should be considered. Activity against HBV Antiviral Activity in Cell Culture and Animal Model The antiviral activity of interferon α-2a (standard and pegylated) has been demonstrated using an HBV cell culture system and a mouse model. In human hepatoma cells (HepG2 and Huh7) transiently transfected with HBV, interferon α-2a (parent compound of PEGASYS) at a 1,000 IU/mL (6.25 ng/mL) concentration was active against all 4 major HBV genotypes (A, B, C and D) with a more pronounced effect on genotypes A and B isolates versus genotypes C and D isolates (after 3 days post-transfection, approximately 2 log 10 copies/mL versus approximately 1 log 10 copies/mL reduction in HBV DNA levels). In mice with HBV infection established by hydrodynamic injection of HBV DNA, peginterferon α-2a at a 3 µg/kg dose was active against all 4 major HBV genotypes with a more pronounced effect on genotypes A and B isolates versus genotypes C and D isolates (approximately 2 log 10 copies/mL versus approximately 1 log 10 copies/mL reduction in HBV DNA levels after 3 and 7 days post-infection). Resistance Differences in the clinical response to interferon-based therapy have been observed depending on HBV genotype. Although efficacy was demonstrated in all HBV genotypes, genotypes A and B were associated with greater efficacy responses than genotypes C and D (the lowest response being observed with genotype D). In addition, HBV gene mutations may affect interferon therapy response such as viral mutations in the precore (PC) and basal core promoter (BCP) regions. Cross-resistance Cross-resistance between interferon α and direct-acting HBV antiviral drugs is unlikely based on their mechanisms of action.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide and Instructions for Use ) Patients receiving PEGASYS alone or in combination with an approved HCV antiviral drug should be directed in its appropriate use, informed of the benefits and risks associated with treatment, and referred to FDA-approved patient labeling ( Medication Guide and Instructions for Use ). Pregnancy Patients must be informed that ribavirin must not be used by women who are pregnant or by men whose female partners are pregnant. ribavirin therapy should not be initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately before starting therapy. Female patients of childbearing potential and male patients with female partners of childbearing potential must be advised of the teratogenic/embryocidal risks and must be instructed to practice effective contraception during ribavirin therapy and for 6 months post-therapy. Patients should be advised to notify the healthcare provider immediately in the event of a pregnancy [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1) ] . Women of childbearing potential and men must use two forms of effective contraception during treatment and during the 6 months after treatment has been stopped; routine monthly pregnancy tests must be performed during this time [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) , Use in Specific Populations (8.1) , and ribavirin prescribing information] . To monitor maternal and fetal outcomes of pregnant women exposed to ribavirin, the ribavirin Pregnancy Registry has been established. Patients should be encouraged to register by calling 1-800-593-2214. Flu-like symptoms Inform patients that flu-like symptoms are very common in patients taking PEGASYS. Symptoms may include tiredness, weakness, fever, chills, muscle aches, joint pain, and headaches. Inform patients that some of these symptoms may be decreased by injecting PEGASYS in the evening. Also inform patients which over-the-counter medicines can be taken to help prevent or decrease some of the symptoms. Laboratory Evaluations and Hydration Patients should be advised that laboratory evaluations are required before starting therapy and periodically thereafter [see Warnings and Precautions (5.17) ] . Patients should be instructed to remain well hydrated, especially during the initial stages of treatment. General Information Patients should be questioned about prior history of drug abuse before initiating PEGASYS; as relapse of drug addiction and drug overdoses have been reported in patients treated with interferons. Patients should be informed that it is not known if therapy with PEGASYS will prevent transmission of HBV infection to others or prevent cirrhosis, liver failure or liver cancer that might result from HBV infection. Patients should be informed that the effect of treatment of hepatitis C infection on transmission is not known, and that appropriate precautions to prevent transmission of the hepatitis C virus during treatment or in the event of treatment failure should be taken. Patients who develop dizziness, confusion, somnolence, and fatigue should be cautioned to avoid driving or operating machinery. Patients should be advised to avoid drinking alcohol to reduce the chance of further injury to the liver. Patients should not switch to another brand of interferon without consulting their healthcare provider. Dosing Instructions Patients should be advised to take their prescribed dose of PEGASYS on the same day and approximately same time each week. Patients should also be advised that if they miss a dose, but remember within 2 days, to take their missed dose as soon as they remember and then to take their next dose on the day they normally do. If they remember when more than 2 days have passed, patients should be advised to consult their healthcare provider. Patients should also be advised to consult their healthcare provider if the full dose is not received (e.g., leakage around the injection site). Patients must be instructed on the use of aseptic techniques when administering PEGASYS. Appropriate training for preparation using the vial and prefilled syringe must be given by a healthcare provider, including a careful review of the PEGASYS Medication Guide and Instructions for Use for the vial and prefilled syringe. Patients should be instructed to allow the vial and prefilled syringe to come to room temperature and for condensation on the outside of the prefilled syringe to disappear before use. The following instructions should be given: Vial: warm the refrigerated medicine by gently rolling in the palms of the hands for about one minute. Pre-filled syringe: lay the syringe on a flat clean surface and wait a few minutes until it reaches room temperature. If condensation water is observed on the outside of the syringe, wait another few minutes until it disappears. Patients should be advised not to shake the vial and prefilled syringe as foaming may occur. Patients should be advised to choose a different place on either the thigh or abdomen each time an injection is made.