پگینترفرون بتا-1a

PLEGRIDY برای درمان اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس (MS) که شامل سندرم بالینی ایزوله، بیماری عودکننده- فروکش کننده و بیماری پیشرونده ثانویه فعال در بزرگسالان است، نشان داده شده است. PLEGRIDY یک اینترفرون بتا است که برای درمان اشکال عودکننده مولتیپل اسکلروزیس (MS)، شامل سندرم جدا شده بالینی، بیماری عودکننده-فرودکننده، و بیماری پیشرونده ثانویه فعال، در بزرگسالان نشان داده شده است (1).

فقط برای استفاده زیر جلدی یا عضلانی ( 2.1 ) دوز توصیه شده: 125 میکروگرم هر 14 روز (2.1) دوز PLEGRIDY باید تیتر شود، با شروع با 63 میکروگرم در روز اول، 94 میکروگرم در روز 15، و 125 میکروگرم (دوز کامل) در روز 29 (2.1). یا سرنگ یا تزریق عضلانی با استفاده از سرنگ از پیش پر شده (2.2 ) مسکن ها و/یا ضد تب در روزهای درمان ممکن است به بهبود علائم شبه آنفولانزا کمک کنند (2.3)

2.1 اطلاعات دوز PLEGRIDY فقط می تواند به صورت زیر جلدی (SC) یا داخل عضلانی (IM) تجویز شود. دوز توصیه شده برای نگهداری پس از تیتراسیون اولیه (جدول 1 و جدول 2 را ببینید)، دوز توصیه شده PLEGRIDY 125 میکروگرم است که هر 14 روز تزریق می شود. برای تزریق زیر جلدی: بیماران ممکن است محل های تزریق را بین شکم، پشت بازو یا ران بچرخانند. برای تزریق عضلانی: بیماران ممکن است محل تزریق را بین ران چپ و راست بچرخانند. شروع درمان تیتر کردن دوز در شروع درمان ممکن است به بهبود علائم شبه آنفولانزا که ممکن است در شروع درمان با اینترفرون رخ دهد کمک کند. استفاده پیشگیرانه و همزمان از مسکن ها و/یا تب برها ممکن است از علائم شبه آنفولانزا که گاهی در طول درمان با پلگریدی تجربه می شوند، جلوگیری کرده یا آن را بهبود بخشد. جابجایی بین مسیرهای تزریق زیر جلدی و عضلانی و بالعکس مورد مطالعه قرار نگرفته است. انتظار نمی رود که در صورت تعویض بین راه های تزریق زیر جلدی و داخل عضلانی، تیتراژ دوز برای بهبود علائم شبه آنفولانزا تکرار شود، یا برعکس بر اساس هم ارزی زیستی نشان داده شده بین دو مسیر تجویز. تجویز زیر جلدی PLEGRIDY بیمارانی که برای اولین بار از PLEGRIDY استفاده می کنند باید درمان را با 63 میکروگرم در روز اول شروع کنند. در روز 15 (14 روز بعد)، دوز به 94 میکروگرم افزایش می یابد و در روز 29 (پس از 14 روز دیگر) به دوز کامل 125 میکروگرم می رسد. بیماران دوز کامل (125 میکروگرم) را هر 14 روز پس از آن ادامه می دهند (جدول 1 را ببینید). یک بسته اولیه PLEGRIDY حاوی دو قلم یا سرنگ از پیش پر شده موجود است: 63 میکروگرم (دوز 1) و 94 میکروگرم (دوز 2). جدول 1: جدول زمانی برای تیتراسیون دوز زیر جلدی دوز زمان یک مقدار (میکروگرم) رنگ قلم یا سرنگ برچسب یک دوز هر 14 روز یک بار دوز 1 در روز 1 63 دوز نارنجی 2 در روز 15 94 دوز آبی 3 در روز 29 و هر 14 روز پس از آن 125 تجویز Gramus برای بیماران 125 (full dose) PLEGRIDY برای اولین بار به صورت عضلانی تزریق می شود، PLEGRIDY باید با استفاده از کیت تیتراسیون PLEGRIDY برای استفاده با سرنگ از پیش پر شده طراحی شده است. کیت تیتراسیون PLEGRIDY به طور جداگانه عرضه می شود و شامل دو دستگاه تیتراسیون است که فقط با سرنگ های از پیش پر شده PLEGRIDY برای استفاده داخل عضلانی استفاده می شود. بیماران باید درمان را با 63 میکروگرم (گیره زرد) در روز اول شروع کنند. در روز 15 (14 روز بعد)، دوز به 94 میکروگرم (کلیپ بنفش) افزایش می یابد و در روز 29 (پس از 14 روز دیگر) به دوز کامل 125 میکروگرم می رسد. بیماران با دوز کامل (125 میکروگرم) هر 14 روز پس از آن ادامه می دهند (جدول 2 را ببینید). جدول 2: برنامه زمانی برای تیتراسیون دوز داخل عضلانی دوز زمان یک مقدار (میکروگرم) تیتراسیون کلیپ یک دوز هر 14 روز دوز 1 در روز 1 63 دوز زرد 2 در روز 15 94 بنفش دوز 3 در روز 29 و هر 14 روز پس از آن 125 (2 دوز کامل تجویز نشده است). (همه اشکال دارویی) متخصصان مراقبت های بهداشتی باید به بیماران تکنیک های مناسب برای خود تجویزی را آموزش دهند. تزریق زیر جلدی با استفاده از قلم یا سرنگ از پیش پر شده یا تزریق عضلانی با استفاده از سرنگ از پیش پر شده. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که محل های تزریق را با هر بار تزریق بچرخانند تا احتمال واکنش های شدید محل تزریق، از جمله نکروز یا عفونت موضعی را به حداقل برسانند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. پس از خارج شدن از یخچال، PLEGRIDY باید قبل از تزریق در دمای اتاق (حدود 30 دقیقه) گرم شود. از منابع گرمایی خارجی مانند آب گرم برای گرم کردن PLEGRIDY استفاده نکنید. هر قلم و سرنگ PLEGRIDY برای تزریق زیر جلدی با سوزن از قبل متصل شده ارائه می شود. سرنگ از پیش پر شده PLEGRIDY برای تزریق عضلانی به صورت سرنگ از پیش پر شده با یک سوزن جداگانه عرضه می شود. هم سرنگ های از پیش پر شده داخل عضلانی و هم زیر جلدی و قلم های از پیش پر شده زیر جلدی برای یک بار استفاده فقط برای یک بیمار هستند و پس از استفاده باید دور انداخته شوند.

2.3 پیش دارو برای علائم شبه آنفولانزا استفاده پیشگیرانه و همزمان از مسکن ها و/یا تب برها ممکن است از علائم شبه آنفولانزا که گاهی در طول درمان با PLEGRIDY تجربه می شوند، جلوگیری کرده یا آنها را بهبود بخشد.

PLEGRIDY یک محلول شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا کمی زرد است. تجویز زیر جلدی: تزریق: 125 میکروگرم/0.5 میلی لیتر در یک قلم از پیش پر شده با یک دوز یا سرنگ از پیش پر شده با یک دوز ( 3 ) تزریق: 63 میکروگرم / 0.5 میلی لیتر در قلم از پیش پر شده با یک دوز یا سرنگ از پیش پر شده با یک دوز ( 3 ) تزریق: 94 میکروگرم / 0.5 میلی لیتر در یک قلم از پیش پر شده با یک دوز یا سرنگ از پیش پر شده با یک دوز ( 3 ) تجویز عضلانی: تزریق: 125 میکروگرم / 0.5 میلی لیتر محلول در یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز ( 3 ) تزریق زیر جلدی: تزریق: 10.5 میلی لیتر از قبل پر شده تزریق سرنگ از پیش پر شده تک دوز: 63 میکروگرم / 0.5 میلی لیتر در یک قلم از پیش پر شده تک دوز یا یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز تزریق: 94 میکروگرم / 0.5 میلی لیتر در یک قلم از پیش پر شده با یک دوز یا یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز تجویز داخل عضلانی: تزریق: 125 میکروگرم / 0.5 میلی لیتر از پیش پر شده

PLEGRIDY در بیمارانی که سابقه حساسیت مفرط به اینترفرون طبیعی یا نوترکیب بتا یا پگینترفرون یا هر جزء دیگر از PLEGRIDY دارند، منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. سابقه حساسیت مفرط به اینترفرون طبیعی یا نوترکیب بتا یا پگینترفرون یا هر جزء دیگر PLEGRIDY (4)

بارداری: داده‌های اپیدمیولوژیک رابطه واضحی بین مصرف اینترفرون بتا و ناهنجاری‌های مادرزادی عمده را نشان نمی‌دهند، اما اینترفرون بتا بر اساس داده‌های حیوانی ممکن است باعث آسیب به جنین شود (8.1) نارسایی شدید کلیوی: نظارت بر واکنش‌های جانبی (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت بزرگ، و همچنین سایر مطالعات منتشر شده در طی چندین دهه، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده را با استفاده از محصولات اینترفرون بتا در اوایل بارداری شناسایی نکرده اند. یافته های مربوط به خطر بالقوه برای وزن کم هنگام تولد یا سقط جنین با استفاده از محصولات اینترفرون بتا در بارداری متناقض بوده است (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه روی میمون‌های باردار، تجویز اینترفرون بتا در طول بارداری منجر به افزایش نرخ سقط جنین شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های انسانی اکثر مطالعات مشاهده‌ای که در مورد بارداری در معرض محصولات اینترفرون بتا گزارش شده‌اند، ارتباطی بین استفاده از محصولات اینترفرون بتا در اوایل بارداری و افزایش خطر نقص‌های مادرزادی عمده شناسایی نکردند. در یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت که در فنلاند و سوئد انجام شد، داده‌هایی از سال‌های 1996-2014 در فنلاند و 2005-2014 در سوئد در مورد 2831 پیامد بارداری از زنان مبتلا به ام اس جمع‌آوری شد. 797 حاملگی فقط در زنانی بود که در معرض اینترفرون بتا بودند. هیچ مدرکی مبنی بر افزایش خطر نقایص مادرزادی عمده در بین زنان مبتلا به ام اس که در معرض محصولات اینترفرون بتا بودند در مقایسه با زنان مبتلا به ام اس که تحت هیچ گونه درمان غیر استروئیدی برای ام اس قرار نگرفته بودند (1647=n) در این مطالعه یافت نشد. هیچ خطر افزایشی برای سقط جنین و حاملگی های خارج رحمی مشاهده نشد، اگرچه محدودیت هایی در به دست آوردن اطلاعات کامل برای این پیامدها وجود داشت که تفسیر یافته ها را دشوارتر می کرد. دو مطالعه کوهورت کوچک که حاملگی های در معرض محصولات اینترفرون بتا را مورد بررسی قرار دادند (بدون تمایز بین زیرگروه های محصولات اینترفرون بتا) نشان دادند که کاهش میانگین وزن هنگام تولد ممکن است با قرار گرفتن در معرض اینترفرون بتا در دوران بارداری مرتبط باشد، اما این یافته در مطالعات مشاهده ای بزرگتر تایید نشد. دو مطالعه کوچک افزایش شیوع سقط جنین را مشاهده کردند، اگرچه این یافته تنها در یک مطالعه از نظر آماری معنی دار بود. بیشتر مطالعات، بیماران را در اواخر بارداری ثبت نام کردند، که تعیین درصد واقعی سقط جنین را دشوار می کرد. در یک مطالعه کوهورت کوچک، افزایش قابل توجهی خطر زایمان زودرس پس از قرار گرفتن در معرض اینترفرون بتا در دوران بارداری مشاهده شد. داده های حیوانی PLEGRIDY برای سمیت رشدی در حیوانات باردار آزمایش نشده است. در میمون هایی که اینترفرون بتا را با تزریق زیر جلدی یک روز در میان در اوایل بارداری دریافت کردند، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی مشاهده نشد. فعالیت سقط جنین پس از 3 تا 5 دوز مشهود بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقالات منتشر شده محدود وجود محصولات اینترفرون بتا-1a در شیر انسان را در سطوح پایین توصیف کرده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات اینترفرون بتا-1a بر تولید شیر وجود ندارد. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PLEGRIDY و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از PLEGRIDY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان مطالعات بالینی PLEGRIDY شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

8.6 نارسایی کلیوی برای واکنش های جانبی ناشی از افزایش قرار گرفتن در معرض دارو در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی نظارت کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده‌های یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت بزرگ، و همچنین سایر مطالعات منتشر شده در طی چندین دهه، خطر نقص‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را با استفاده از محصولات اینترفرون بتا در اوایل بارداری شناسایی نکرده‌اند. یافته های مربوط به خطر بالقوه برای وزن کم هنگام تولد یا سقط جنین با استفاده از محصولات اینترفرون بتا در بارداری متناقض بوده است (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه روی میمون‌های باردار، تجویز اینترفرون بتا در طول بارداری منجر به افزایش نرخ سقط جنین شد (به داده‌ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های انسانی اکثر مطالعات مشاهده‌ای که در مورد بارداری در معرض محصولات اینترفرون بتا گزارش شده‌اند، ارتباطی بین استفاده از محصولات اینترفرون بتا در اوایل بارداری و افزایش خطر نقص‌های مادرزادی عمده شناسایی نکردند. در یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت که در فنلاند و سوئد انجام شد، داده‌هایی از سال‌های 1996-2014 در فنلاند و 2005-2014 در سوئد در مورد 2831 پیامد بارداری از زنان مبتلا به ام اس جمع‌آوری شد. 797 حاملگی فقط در زنانی بود که در معرض اینترفرون بتا بودند. هیچ مدرکی مبنی بر افزایش خطر نقایص مادرزادی عمده در بین زنان مبتلا به ام اس که در معرض محصولات اینترفرون بتا بودند در مقایسه با زنان مبتلا به ام اس که تحت هیچ گونه درمان غیر استروئیدی برای ام اس قرار نگرفته بودند (1647=n) در این مطالعه یافت نشد. هیچ خطر افزایشی برای سقط جنین و حاملگی های خارج رحمی مشاهده نشد، اگرچه محدودیت هایی در به دست آوردن اطلاعات کامل برای این پیامدها وجود داشت که تفسیر یافته ها را دشوارتر می کرد. دو مطالعه کوهورت کوچک که حاملگی های در معرض محصولات اینترفرون بتا را مورد بررسی قرار دادند (بدون تمایز بین زیرگروه های محصولات اینترفرون بتا) نشان دادند که کاهش میانگین وزن هنگام تولد ممکن است با قرار گرفتن در معرض اینترفرون بتا در دوران بارداری مرتبط باشد، اما این یافته در مطالعات مشاهده ای بزرگتر تایید نشد. دو مطالعه کوچک افزایش شیوع سقط جنین را مشاهده کردند، اگرچه این یافته تنها در یک مطالعه از نظر آماری معنی دار بود. بیشتر مطالعات، بیماران را در اواخر بارداری ثبت نام کردند، که تعیین درصد واقعی سقط جنین را دشوار می کرد. در یک مطالعه کوهورت کوچک، افزایش قابل توجهی خطر زایمان زودرس پس از قرار گرفتن در معرض اینترفرون بتا در دوران بارداری مشاهده شد. داده های حیوانی PLEGRIDY برای سمیت رشدی در حیوانات باردار آزمایش نشده است. در میمون هایی که اینترفرون بتا را با تزریق زیر جلدی یک روز در میان در اوایل بارداری دریافت کردند، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی مشاهده نشد. فعالیت سقط جنین پس از 3 تا 5 دوز مشهود بود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی PLEGRIDY شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

Peginterferon beta-1a یک مزدوج کووالانسی از اینترفرون نوترکیب بتا-1a (وزن مولکولی تقریبی [MW] 20000 دالتون) با یک مولکول متوکسی پلی (اتیلن گلیکول)-O-2-متیل پروپیونالدئید (تقریبا 0 MW0,00) است. اینترفرون بتا-1a به عنوان یک پروتئین گلیکوزیله با استفاده از سلول های تخمدان همستر چینی با مهندسی ژنتیکی تولید می شود که ژن اینترفرون بتا انسانی به آن وارد شده است. توالی اسید آمینه اینترفرون نوترکیب بتا-1a با همتای اینترفرون بتا انسانی یکسان است. وزن مولکولی پگینترفرون بتا-1a تقریباً 44000 دالتون است که با جرم پروتئین، بخش‌های کربوهیدرات (تقریباً 2500 دالتون) و پلی (اتیلن گلیکول) متصل است. Peginterferon beta-1a 125 میکروگرم حاوی 125 میکروگرم اینترفرون بتا-1a به اضافه 125 میکروگرم پلی (اتیلن گلیکول) است. با استفاده از استاندارد بین‌المللی سازمان بهداشت جهانی برای اینترفرون بتا، پگین‌ترفرون بتا-1a دارای یک فعالیت ضد ویروسی خاص تقریباً 100 میلیون واحد بین‌المللی (MIU) در هر میلی‌گرم پروتئین است که با استفاده از سنجش اثر سیتوپاتیک آزمایشگاهی تعیین می‌شود. Peginterferon beta-1a 125 میکروگرم حاوی تقریباً 12 MIU فعالیت ضد ویروسی است. تزریق زیر جلدی PLEGRIDY (peginterferon beta-1a) یک محلول استریل و بدون مواد نگهدارنده در یک قلم از پیش پر شده با یک دوز یا سرنگ از پیش پر شده با یک دوز با سوزن 29 گیج 0.5 اینچی برای استفاده زیر جلدی است. هر قلم یا سرنگ از پیش پر شده 0.5 میلی لیتر را تحویل می دهد. هر 0.5 میلی‌لیتر حاوی 63 میکروگرم، 94 میکروگرم، یا 125 میکروگرم پگین‌ترفرون بتا-1a، و ال-آرژنین HCl (15.8 میلی‌گرم)، اسید استیک گلاسیال (0.25 میلی‌گرم)، پلی‌سوربات 20 (0.025 میلی‌گرم)، و استات سدیم برای تزریق 79 میلی‌گرم آب، تری‌هیدرات P. pH تقریباً 4.8 است. تزریق عضلانی PLEGRIDY (peginterferon beta-1a) یک محلول استریل و بدون مواد نگهدارنده در یک سرنگ از پیش پر شده با یک دوز با سوزن 23 گیج 1.25 اینچی برای استفاده داخل عضلانی است. هر سرنگ از پیش پر شده 0.5 میلی لیتر را تحویل می دهد. هر 0.5 میلی‌لیتر حاوی 125 میکروگرم پگین‌ترفرون بتا-1a، و ال-آرژنین HCl (15.8 میلی‌گرم)، اسید استیک گلاسیال (0.25 میلی‌گرم)، پلی‌سوربات 20 (0.025 میلی‌گرم)، و استات سدیم تری هیدرات (0.79 میلی‌گرم) در آب برای تزریق، USP است. pH تقریباً 4.8 است.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن PLEGRIDY اثرات خود را در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس اعمال می کند ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک هیچ اثر بیوشیمیایی یا فیزیولوژیکی شناخته شده ای وجود ندارد که مستقیماً با اثر بالینی PLEGRIDY مرتبط باشد.

12.3 Pharmacokinetics After single-dose or multiple-dose subcutaneous administration of PLEGRIDY to healthy subjects, serum PLEGRIDY peak concentration (C max ) and total exposure over time (area under the curve, or AUC) increased in proportion to doses from 63 to 188 micrograms. PLEGRIDY did not accumulate in the serum after multiple doses of 125 micrograms every 14 days. Pharmacokinetic parameters for PLEGRIDY, including C max and AUC, did not differ significantly between healthy volunteers and multiple sclerosis patients or between single-dose and multiple-dose administrations. However, the coefficient of variation between individual patients for AUC, C max , and half-life was high (41% to 68%, 74% to 89%, and 45% to 93%, respectively). Absorption After 125 microgram subcutaneous doses of PLEGRIDY in multiple sclerosis patients, the maximum concentration occurred between 1 and 1.5 days, the mean C max was 280 pg/mL, and the AUC over the 14 day dosing interval was 34.8 ng.hr/mL. Distribution In multiple sclerosis patients taking 125 microgram subcutaneous doses of PLEGRIDY every 14 days, the estimated volume of distribution was 481 liters. Metabolism and Elimination Clearance mechanisms for PLEGRIDY include catabolism and excretion. The major pathway of elimination is renal. The half-life is approximately 78 hours in multiple sclerosis patients. The mean steady state clearance of PLEGRIDY is approximately 4.1 L/hr. PLEGRIDY is not extensively metabolized in the liver. The pharmacokinetics of 125 μg single dose of PLEGRIDY administered subcutaneously and intramuscularly were similar. Specific Populations Body weight, gender, and age do not require dosage adjustment. Renal impairment can increase the C max and AUC for PLEGRIDY. Results of a pharmacokinetic study in patients with mild, moderate, and severe renal impairment (creatinine clearance 50 to 80, 30 to 50, and less than 30 mL/minute, respectively) showed increases above normal for C max of 27%, 26%, and 42%, and for AUC, increases of 30%, 40%, and 53%. The half-life was 53, 49, and 82 hours in patients with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively, compared to 54 hours in normal subjects. In the same study, subjects with end stage renal disease requiring hemodialysis two or three times weekly had AUC and C max of PLEGRIDY values that were similar to those of normal controls. Each hemodialysis session removed approximately 24% of circulating PLEGRIDY from the systemic circulation [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] .

The mechanism by which PLEGRIDY exerts its effects in patients with multiple sclerosis is unknown.

There is no biochemical or physiologic effect known to relate directly to the clinical effect of PLEGRIDY.

After single-dose or multiple-dose subcutaneous administration of PLEGRIDY to healthy subjects, serum PLEGRIDY peak concentration (C max ) and total exposure over time (area under the curve, or AUC) increased in proportion to doses from 63 to 188 micrograms. PLEGRIDY did not accumulate in the serum after multiple doses of 125 micrograms every 14 days. Pharmacokinetic parameters for PLEGRIDY, including C max and AUC, did not differ significantly between healthy volunteers and multiple sclerosis patients or between single-dose and multiple-dose administrations. However, the coefficient of variation between individual patients for AUC, C max , and half-life was high (41% to 68%, 74% to 89%, and 45% to 93%, respectively). Absorption After 125 microgram subcutaneous doses of PLEGRIDY in multiple sclerosis patients, the maximum concentration occurred between 1 and 1.5 days, the mean C max was 280 pg/mL, and the AUC over the 14 day dosing interval was 34.8 ng.hr/mL. Distribution In multiple sclerosis patients taking 125 microgram subcutaneous doses of PLEGRIDY every 14 days, the estimated volume of distribution was 481 liters. Metabolism and Elimination Clearance mechanisms for PLEGRIDY include catabolism and excretion. The major pathway of elimination is renal. The half-life is approximately 78 hours in multiple sclerosis patients. The mean steady state clearance of PLEGRIDY is approximately 4.1 L/hr. PLEGRIDY is not extensively metabolized in the liver. The pharmacokinetics of 125 μg single dose of PLEGRIDY administered subcutaneously and intramuscularly were similar. Specific Populations Body weight, gender, and age do not require dosage adjustment. Renal impairment can increase the C max and AUC for PLEGRIDY. Results of a pharmacokinetic study in patients with mild, moderate, and severe renal impairment (creatinine clearance 50 to 80, 30 to 50, and less than 30 mL/minute, respectively) showed increases above normal for C max of 27%, 26%, and 42%, and for AUC, increases of 30%, 40%, and 53%. The half-life was 53, 49, and 82 hours in patients with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively, compared to 54 hours in normal subjects. In the same study, subjects with end stage renal disease requiring hemodialysis two or three times weekly had AUC and C max of PLEGRIDY values that were similar to those of normal controls. Each hemodialysis session removed approximately 24% of circulating PLEGRIDY from the systemic circulation [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] .

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis The carcinogenic potential of PLEGRIDY has not been tested in animals. Mutagenesis PLEGRIDY was not mutagenic when tested in an in vitro bacterial reverse mutation (Ames) test and was not clastogenic in an in vitro assay in human lymphocytes. Impairment of Fertility In monkeys administered interferon beta by subcutaneous injection over the course of one menstrual cycle, menstrual irregularities, anovulation, and decreased serum progesterone levels were observed. These effects were reversible after discontinuation of drug.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide and Instructions for Use ). Instructions for Self-Injection Technique and Procedures Provide appropriate instruction for methods of self-injection, including careful review of the PLEGRIDY Medication Guide and Instructions for Use. Instruct patients in the use of aseptic technique when administering PLEGRIDY. Inform patients that a healthcare provider should show them or their caregiver how to prepare to inject PLEGRIDY before administering the first dose. Tell patients not to re-use needles or syringes, and instruct patients on safe disposal procedures. Inform patients to dispose of used needles and syringes in a puncture-resistant container, and instruct patients regarding safe disposal of full containers. Advise patients: to rotate areas of injection with each dose to minimize the likelihood of injection site reactions [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . For subcutaneous administration, the usual injection sites are the abdomen, back of the upper arm, and thigh. For intramuscular administration, alternate injections between the left and right thigh. NOT to inject into an area of the body where the skin is irritated, reddened, bruised, infected, or scarred in any way to check the injection site after 2 hours for redness, swelling, and tenderness to contact their healthcare professional if they have a skin reaction and it does not clear up in a few days Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant during treatment or plan to become pregnant [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Liver Disease Advise patients that severe hepatic injury, including rare cases of hepatic failure, has been reported during the use of interferon beta. Advise patients of symptoms of hepatic dysfunction, and instruct patients to report them immediately to their physician [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Depression and Suicide Advise patients that depression, suicidal ideation, and suicide have been reported with the use of interferon beta. Instruct patients to report symptoms of depression or thoughts of suicide to their physician immediately [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Anaphylaxis and Other Allergic Reactions Advise patients of the symptoms of allergic reactions and anaphylaxis, and instruct patients to seek immediate medical attention if these symptoms occur. Inform latex-sensitive patients that the PLEGRIDY prefilled syringe for intramuscular administration contains natural rubber latex [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Injection Site Reactions Including Necrosis Advise patients that injection site reactions can occur and that the reactions can include injection site necrosis. Instruct patients to report promptly any break in the skin that is associated with blue-black discoloration, swelling, or drainage of fluid from the injection site [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Cardiac Disease Advise patients that worsening of significant cardiac disease has been reported in patients using interferon beta. Advise patients of symptoms of worsening cardiac condition, and instruct patients to report them immediately to their physician [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Pulmonary Arterial Hypertension Inform patients that PAH has occurred in patients treated with interferon beta products, including PLEGRIDY. Instruct patients to promptly report any new symptoms such as new or increasing fatigue or shortness of breath to their healthcare provider [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Seizure Advise patients that seizures have been reported in patients using PLEGRIDY. Instruct patients to report seizures immediately to their physician [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Flu-like Symptoms Inform patients that flu-like symptoms are common following initiation of therapy with PLEGRIDY. Prophylactic and concurrent use of analgesics and/or antipyretics may prevent or ameliorate flu-like symptoms sometimes experienced during interferon treatment [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Adverse Reactions ( 6.1 )] . 43643-09 Manufactured by: Biogen Inc. Cambridge, MA 02142 U.S. License # 1697 1-800-456-2255 PLEGRIDY is a registered trademark of Biogen. ©2013-2023 Biogen

Store PLEGRIDY prefilled pens and prefilled syringes in a refrigerator between 2°C to 8°C (36°F to 46°F) in the closed original carton to protect from light until ready for injection. Do not freeze. Discard if frozen. If refrigeration is unavailable, PLEGRIDY may be stored at room temperature up to 25°C (77°F) for a period up to 30 days, protected from light. PLEGRIDY can be removed from, and returned to, a refrigerator if necessary. The total combined time out of refrigeration should not exceed 30 days. PLEGRIDY prefilled syringe for intramuscular administration contains natural rubber latex which may cause allergic reactions. Dispose in a sharps-bin container or other hard plastic or metal sealable container. Always follow local regulations for disposal.