Pegunigalsidase Alfa

برای توصیه های قبل از درمان، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (2.1) دوز توصیه شده mg/kg 1 هر 2 هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی است. (2.2) برای تغییرات دوز و تجویز به دلیل واکنش‌های حساسیت مفرط یا واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (IARs)، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.3) برای دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی (از جمله رقیق‌سازی)، ذخیره‌سازی و تجویز (از جمله نرخ 4-6 انفوزیون اولیه برای بیماران با تجربه ERT و بیماران بدون ERT)، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4، 2.5، 2.6) 2. 1 توصیه های قبل از درمان با الفابریو در بیمارانی که با آنزیم درمانی جایگزین (ERT) تجربه کرده اند، اگر پیش درمانی با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها قبل از تجویز ERT استفاده شده است، پیش درمانی مشابه با این داروها را قبل از انفوزیون اول الفابریو در نظر بگیرید. پس از 4 تا 6 انفوزیون الفابریو، در صورت تحمل درمان با الفابریو، ممکن است کاهش تدریجی دوز(های) داروی قبل و/یا قطع دارو(های) قبل از درمان در نظر گرفته شود. در بیمارانی که از ERT استفاده نکرده اند، قبل از تجویز ELFABRIO، ممکن است پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. حمایت پزشکی اقدامات حمایتی پزشکی مناسب از جمله تجهیزات احیای قلبی ریوی باید در طول تجویز ELFABRIO به راحتی در دسترس باشد. 2. دوز توصیه شده و تجویز دوز توصیه شده ELFABRIO، بر اساس وزن واقعی بدن، mg/kg 1 است که به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 2 هفته یکبار تجویز می شود. نرخ های توصیه شده اولیه انفوزیون ELFABRIO برای بیماران با تجربه ERT یا بیماران بدون ERT بر اساس وزن واقعی بدن است [جدول 1 و 2 را ببینید]. در صورت فراموشی یک یا چند دوز، درمان ELFABRIO را در اسرع وقت مجدداً شروع کنید و پس از آن فاصله 2 هفته ای بین انفوزیون ها حفظ شود. برای جبران دوز فراموش شده، دوز دارو را دو برابر نکنید. 2. 3 تغییرات تجویز به دلیل واکنش‌های حساسیت بیش از حد و/یا واکنش‌های مرتبط با انفوزیون در صورت بروز واکنش حساسیت شدید (مانند آنافیلاکسی) یا واکنش شدید مرتبط با انفوزیون (IAR)، بلافاصله مصرف ELFABRIO را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. برای توصیه های بیشتر در صورت واکنش شدید حساسیت شدید یا IAR، به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط خفیف تا متوسط ​​یا IAR خفیف تا متوسط، به طور موقت انفوزیون را به مدت 15 تا 30 دقیقه نگه دارید یا سرعت انفوزیون را 25 تا 50 درصد کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید] و شروع درمان پزشکی مناسب را در نظر بگیرید. اگر علایم با وجود نگه داشتن یا کند کردن انفوزیون ادامه یافت، انفوزیون را متوقف کنید و بیمار را تحت نظر بگیرید. شروع مجدد انفوزیون ظرف 7 تا 14 روز با 25% تا 50% سرعتی که واکنش در آن رخ داد با پیش درمانی مناسب را در نظر بگیرید. اگر علائم پس از نگه‌داشتن انفوزیون فروکش کرد، انفوزیون را با 25 تا 50 درصد کاهش در صورت تحمل از سر بگیرید. از طرف دیگر، اگر علائم پس از کند کردن انفوزیون فروکش کرد، انفوزیون را با سرعت کمتری که قابل تحمل است کامل کنید. با شروع انفوزیون بعدی، سرعت انفوزیون را با افزایش 25 درصدی هر انفوزیون سوم به میزان قابل تحمل افزایش دهید تا به سرعت انفوزیونی که در آن واکنش رخ داده است، برسید. بیمار را از نزدیک تحت نظر بگیرید. 2. 4 دستورالعمل آماده سازی از روش آسپتیک در طول آماده سازی استفاده کنید. ELFABRIO را به روش زیر رقیق کنید: تعداد ویال های ELFABRIO را که باید رقیق شوند بر اساس وزن واقعی بدن بر حسب کیلوگرم و دوز توصیه شده تعیین کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و اشکال دارویی و قوت (3) مراجعه کنید]. تعداد ویال ها را به عدد کامل بعدی گرد کنید. تعداد مناسب ویال ELFABRIO را از یخچال خارج کرده و اجازه دهید ویال ها به مدت 15 تا 30 دقیقه در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) قبل از استفاده بماند. از منبع حرارت خارجی برای گرم کردن محصول استفاده نکنید زیرا گرما ممکن است به محصول آسیب برساند. محلول موجود در ویال ها را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بررسی کنید. محلول باید شفاف و بی رنگ باشد. در صورت تغییر رنگ محلول یا وجود ذرات معلق آن را دور بریزید. محلول ELFABRIO ارائه شده مورد نیاز برای دوز تزریقی کلرید سدیم 0.9% را به حجم کل بر اساس وزن واقعی بدن مشخص شده در جداول 1 و 2 زیر رقیق کنید. قبل از افزودن حجم ELFABRIO مورد نیاز برای دوز، حجم مساوی تزریق کلرید سدیم 0.9% را از کیسه تزریق خارج کنید. حجم ELFABRIO مورد نیاز برای دوز مصرفی را از ویال ها خارج کنید (هر محلول استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید). محلول ELFABRIO را مستقیماً از طریق درگاه کیسه تزریق به محلول تزریقی کلرید سدیم 0.9% تزریق کنید. از تزریق در فضای هوایی داخل کیسه تزریق خودداری کنید. کیسه تزریق را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. از تکان دادن یا تحریک شدید خودداری کنید.

2.5 نگهداری محلول رقیق شده اگر محلول رقیق شده ELFABRIO بلافاصله استفاده نشود: ○ محلول رقیق شده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 24 ساعت در یخچال قرار دهید. محلول باید ظرف 8 ساعت پس از خارج کردن از یخچال با احتساب کل زمان انفوزیون تزریق شود یا دور ریخته شود. ○ محلول رقیق شده را در دمای اتاق در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) تا حداکثر 8 ساعت نگهداری کنید. محلول باید طی 8 ساعت با احتساب زمان انفوزیون استفاده شود یا دور ریخته شود. از یخ زدن و تکان دادن خودداری کنید. 2. 6 دستورالعمل تجویز ELFABRIO را به شرح زیر تجویز کنید: در طول تجویز از یک فیلتر درون خطی با اتصال کم پروتئین، 0.2 میکرون استفاده کنید. برای 4-6 انفوزیون اولیه، ELFABRIO را با استفاده از نرخ های انفوزیون شرح داده شده در جدول 1 برای بیماران با تجربه ERT و جدول 2 برای بیماران بدون ERT انفوزیون کنید. اگر بیمار 4-6 انفوزیون اولیه ELFABRIO را تحمل کند، مدت هر انفوزیون سوم ممکن است به میزان 30 دقیقه کاهش یابد. حداقل مدت انفوزیون توصیه شده 1.5 ساعت است. در پایان انفوزیون، خط را با تزریق کلرید سدیم 0.9% با همان سرعت انفوزیون مورد استفاده در قسمت آخر انفوزیون ELFABRIO شستشو دهید. ELFABRIO را در یک خط داخل وریدی با سایر محصولات انفوزیون نکنید. جدول 1 نرخ انفوزیون توصیه شده را برای 4-6 انفوزیون اولیه ELFABRIO بر اساس وزن واقعی بدن برای بیماران با تجربه ERT ارائه می دهد. جدول 1: نرخ انفوزیون توصیه شده 1 برای بیماران با تجربه ERT برای 4-6 انفوزیون اولیه ELFABRIO داخل وریدی بر اساس وزن واقعی بدن وزن واقعی بدن کل انفوزیون V ولوم انفوزیون R خورده 1 ˂ 70 کیلوگرم، 150 میلی لیتر - 0.830 میلی لیتر در دقیقه (0.830 میلی لیتر در دقیقه) 250 میلی لیتر 1.39 میلی لیتر در دقیقه (83 میلی لیتر در ساعت) > 100 کیلوگرم 500 میلی لیتر 2.78 میلی لیتر در دقیقه (167 میلی لیتر در ساعت) 1 در صورتی که بیمار 4-6 انفوزیون اولیه را تحمل کند، ممکن است سرعت انفوزیون افزایش یابد (نگاه کنید به بالا). در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط یا IAR ممکن است سرعت انفوزیون کند شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. جدول 2 نرخ انفوزیون توصیه شده را برای 4-6 انفوزیون اولیه ELFABRIO بر اساس وزن واقعی بدن برای بیماران بدون ERT ارائه می دهد. جدول 2: نرخ انفوزیون توصیه شده 1 برای بیماران ERT ساده برای 4-6 انفوزیون اولیه ELFABRIO داخل وریدی بر اساس وزن واقعی بدن وزن واقعی بدن حجم کل انفوزیون سرعت انفوزیون 1 ˂ 70 کیلوگرم 150 میلی لیتر 0.63 - میلی لیتر در ساعت (0.63-mL/h70) 250 میلی لیتر 1 میلی لیتر در دقیقه (60 میلی لیتر در ساعت) > 100 کیلوگرم 500 میلی لیتر 1.38 میلی لیتر در دقیقه (83 میلی لیتر در ساعت) 1 اگر بیمار 4-6 انفوزیون اولیه را تحمل کند (به بالا مراجعه کنید) ممکن است سرعت انفوزیون افزایش یابد. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط یا IAR ممکن است سرعت انفوزیون کند شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. تجویز ELFABRIO به بیمارانی که قبلاً با ERT با مدت انفوزیون بیش از 3 ساعت درمان شده اند در بیمارانی که قبلاً با ERT با مدت انفوزیون بیش از 3 ساعت درمان شده اند: از همان سرعت انفوزیون برای انفوزیون ELFABRIO استفاده کنید. ممکن است مدت هر سومین انفوزیون را پس از 4-6 انفوزیون اولیه ELFABRIO به میزان 30 دقیقه کاهش دهد. حداقل مدت انفوزیون توصیه شده برای انفوزیون نگهدارنده 1.5 ساعت است. تزریق خانگی تزریق خانگی تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ممکن است برای بیمارانی در نظر گرفته شود که مدت انفوزیون به خوبی تحمل شده است [دوز و تجویز (2.1، 2.3) را ببینید]. تصمیم برای انتقال بیمار به انفوزیون خانگی باید پس از ارزیابی و توصیه توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی گرفته شود. مدت انفوزیون باید برای تجویز در منزل ثابت بماند و مدت آن فقط باید در یک مرکز مراقبت های بهداشتی کاهش یابد. در صورت فراموشی دوز یا انفوزیون تاخیری، باید با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های مرتبط با انفوزیون: در صورت بروز IAR شدید، ELFABRIO را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. (5.2) گلومرولونفریت پرولیفراتیو غشایی: نسبت کراتینین سرم و پروتئین ادرار به کراتینین را بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن به گلومرولونفریت، ELFABRIO را تا زمانی که ارزیابی تشخیصی انجام شود، قطع کنید. (5.3)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی در بیماران تحت درمان با ELFABRIO گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی، 20 (14%) از بیماران تحت درمان با ELFABRIO واکنش‌های حساسیت مفرط را تجربه کردند. در این کارآزمایی ها، 4 بیمار تحت درمان با ELFABRIO (3٪؛ 1 بیمار ساده به درمان جایگزینی آنزیمی (ERT) و 3 بیمار با تجربه ERT) آنافیلاکسی را در طول انفوزیون اولیه تجربه کردند و از نظر آنتی بادی های ضد پگونیگالیداز آلفا-iwxj IgE (که به عنوان IgE ADA شناخته می شود) مثبت بودند [به واکنش های نامطلوب (6.1 2) و Pharmacology 1 مراجعه کنید. . خطر حساسیت مفرط مرتبط با pegunigalsidase alfa-iwxj ممکن است در بیماران خاصی با ADA از قبل موجود از ERT قبلی افزایش یابد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. آنافیلاکسی (گزارش شده به عنوان واکنش حساسیت نوع I، واکنش حساسیت مفرط یا برونکواسپاسم) در عرض 5 تا 40 دقیقه پس از شروع انفوزیون اولیه رخ داد. علائم و نشانه‌ها شامل سردرد، حالت تهوع، استفراغ، گرفتگی گلو، ادم صورت و دهان، بثورات تنه، تاکی کاردی، افت فشار خون، تشنج، کهیر، خارش شدید، انسداد متوسط ​​راه هوایی فوقانی، ماکروگلوسیا و ادم خفیف لب بود. بیماران درمانی شامل اپی نفرین، آنتی هیستامین ها و/یا کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. قبل از تجویز ELFABRIO، پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. اقدامات حمایتی پزشکی مناسب، از جمله تجهیزات احیای قلبی ریوی، باید به راحتی در طول تجویز ELFABRIO در دسترس باشد. در صورت بروز واکنش حساسیت شدید (مثلاً آنافیلاکسی)، مصرف الفابریو را فوراً قطع کرده و درمان دارویی مناسب را آغاز کنید. خطرات و مزایای مصرف مجدد ELFABRIO به دنبال واکنش های شدید حساسیت (از جمله آنافیلاکسی) را در نظر بگیرید. بیماران ممکن است با استفاده از سرعت انفوزیون کندتر دوباره به چالش کشیده شوند. در بیماران با واکنش حساسیت شدید، اقدامات حساسیت زدایی نسبت به ELFABRIO ممکن است در نظر گرفته شود. اگر تصمیم به تجویز مجدد ELFABRIO گرفته می شود، مطمئن شوید که بیمار انفوزیون را تحمل می کند. اگر بیمار انفوزیون را تحمل کند، ممکن است میزان آن را افزایش داده تا به میزان توصیه شده برسد. اگر واکنش حساسیت مفرط خفیف یا متوسط ​​رخ داد، به طور موقت انفوزیون را نگه دارید یا سرعت انفوزیون را کاهش دهید [به دوز و تجویز (2.3) مراجعه کنید]. نظارت بر بیمارانی که در طول درمان با ELFABRIO واکنش‌های حساسیت مفرط را برای حضور IgG و IgE ADA نشان می‌دهند، در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید].

5.2 انفوزیون - واکنش های مرتبط واکنش های مرتبط با انفوزیون (IARs) در بیماران تحت درمان با ELFABRIO گزارش شده است. در کارآزمایی‌های بالینی، 41 (29%) از بیماران تحت درمان با ELFABRIO یک یا چند IAR را تجربه کردند که به عنوان هر واکنش نامطلوب با شروع پس از شروع انفوزیون و تا 24 ساعت پس از پایان انفوزیون تعریف می‌شود. خطر IAR های مرتبط با pegunigalsidase alfa-iwxj ممکن است در بیماران خاصی با ADA از قبل موجود از ERT قبلی افزایش یابد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. IAR ها شامل واکنش های آنافیلاکسی در طول تجویز اولیه ELFABRIO بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. علاوه بر واکنش های حساسیت مفرط که در بالا توضیح داده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]، سایر IAR ها شامل تهوع، لرز، خارش، بثورات پوستی، درد قفسه سینه، سرگیجه، استفراغ، آستنی، درد، عطسه، تنگی نفس، احتقان بینی، سوزش گلو، سوزش گلو، سوزش، سوزش گلو، سوزش و سوزش گلو بودند. احساس، نورالژی، سردرد، پارستزی، لرزش، بیقراری، افزایش دمای بدن، گرگرفتگی، برادی کاردی، میالژی، فشار خون بالا و افت فشار خون [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تا 40٪ از بیماران حداقل یک بار در طول کارآزمایی های بالینی با دیفن هیدرامین، پردنیزون و/یا استامینوفن پیش درمان شدند. واکنش‌های شدید در کارآزمایی‌ها عموماً با تجویز داروهای ضد تب، آنتی‌هیستامین‌ها، کورتیکواستروئیدها، مایعات داخل وریدی و/یا اکسیژن مدیریت شدند. IAR ها بیشتر در بیماران تحت درمان با ELFABRIO مشاهده شد که آنتی بادی های ضد داروی IgG (ADA) ایجاد کردند، از جمله بیمارانی که از قبل IgG ADA داشتند [به واکنش های جانبی (6.1 6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]. نظارت بر بیمارانی که در طول درمان با ELFABRIO IAR را برای حضور IgG و IgE ADA نشان می‌دهند، در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته فابری ممکن است عملکرد قلبی را به خطر بیاندازند که ممکن است آنها را در معرض خطر بالاتر عوارض شدید ناشی از IAR قرار دهد. در صورت تجویز ELFABRIO در این بیماران، بیمارانی که عملکرد قلبی آنها به خطر افتاده است را به دقت تحت نظر بگیرید. قبل از تجویز ELFABRIO، پیش درمان با آنتی هیستامین ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید تا خطر IAR را کاهش دهید. با این حال، IARs ممکن است پس از دریافت پیش درمان همچنان در بیماران رخ دهد. اگر IAR شدید رخ داد، فورا مصرف ELFABRIO را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. خطرات و مزایای مصرف مجدد ELFABRIO را پس از IAR شدید در نظر بگیرید. بیماران ممکن است با استفاده از سرعت انفوزیون کندتر دوباره به چالش کشیده شوند. هنگامی که بیمار انفوزیون را تحمل کرد، ممکن است سرعت انفوزیون افزایش یابد تا به سرعت انفوزیون توصیه شده برسد. اگر IAR خفیف یا متوسط ​​رخ داد، به طور موقت انفوزیون را نگه دارید یا سرعت انفوزیون را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 گلومرولونفریت ممبرانوپرولیفراتیو یک مورد گلومرولونفریت غشایی پرولیفراتیو با رسوبات ایمنی در کلیه در طول کارآزمایی های بالینی گزارش شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. این رویداد منجر به کاهش عملکرد کلیه شد که با قطع ELFABRIO به آرامی بهبود یافت، اما در پایان کارآزمایی به حالت اولیه بازنگشت. کراتینین سرم و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین را کنترل کنید. در صورت مشکوک بودن به گلومرولونفریت، ELFABRIO را تا انجام ارزیابی تشخیصی قطع کنید.

12.1 مکانیسم اثر بیماری فابری به دلیل کمبود آنزیم لیزوزومی آلفا-گالاکتوزیداز A ایجاد می شود. ELFABRIO منبع اگزوژن آلفا-گالاکتوزیداز A را فراهم می کند.

12.2 فارماکودینامیک غلظت گلوبوتیاوسیل اسفنگوزین پلاسما (lyso-Gb3، متابولیت Gb3) در بیماران مبتلا به بیماری فابری افزایش می یابد. در بیماران مبتلا به بیماری فابری که [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]: درمان ERT ساده بود یا حداقل به مدت 26 هفته درمان ERT را دریافت نکرده بود و آزمایش آنتی بادی ضد پگونیگالسیداز آلفا-iwxj منفی داشت (کارآزمایی 1)، درمان ELFABRIO منجر به کاهش قابل توجهی در غلظت متوسط ​​lyso-Gb3 پلاسما در مقایسه با سطح پایه تقریباً: ○ -43٪ (هفته 4)، -57٪ (هفته 26)، -68٪ (هفته 52)، و -84٪ (هفته 104) در بیماران مرد، و ○ -3٪ (هفته 4)، -19٪ (هفته 26)، -32٪ (هفته 52)، و -75٪ (هفته 52)، و -710٪ (هفته ما) در بیماران زن. با استفاده از ERT برای حداقل 104 هفته (کارآزمایی 2)، تغییر به درمان ELFABRIO منجر به افزایش غلظت متوسط ​​lyso-Gb3 پلاسما در مقایسه با سطح پایه: ○ تقریباً 11٪ (هفته 6)، 15٪ (هفته 26)، و 18٪ (هفته 104) در بیماران مرد، و ○ هیچ تغییر قابل توجهی در غلظت متوسط ​​lyso-Gb3 پلاسما در بیماران زن وجود ندارد. رابطه مواجهه و پاسخ Pegunigalsidase alfa-iwxj ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک (PK) pegunigalsidase alfa-iwxj در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری Fabry مورد ارزیابی قرار گرفت و به عنوان میانگین (انحراف استاندارد، SD) ارائه می شود، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. فارماکوکینتیک پگونیگالسیداز آلفا-iwxj در پلاسما به دنبال انفوزیون داخل وریدی ELFABRIO 1 mg/kg هر 2 هفته در بزرگسالان مبتلا به بیماری Fabry در بیماران بزرگسالی که قبلاً درمان نشده بودند در جدول 4 خلاصه شده است. حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و مساحت زیر غلظت-زمان بیشتر منحنی افزایش یافته (AU) از درمان در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری فابری که با ERT تجربه کرده بودند، میانگین Cmax بین 21.2 تا 23.3 میکروگرم بر میلی لیتر و میانگین AUC tau از 958 تا 1074 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر به دنبال انفوزیون داخل وریدی ELFABRIO 1 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته بود. جدول 4: فارماکوکینتیک Pegunigalsidase Alfa-iwxj در بزرگسالان ERT-Naïe 1 بیماران مبتلا به Fabry Disease به دنبال انفوزیون داخل وریدی ELFABRIO 1 mg/kg هر 2 هفته پارامترهای PK Pegunigalsidase Alfa-iwxj روز 1 هفته 26 هفته 13 هفته 5.5 4.4 3.9 3.3 اطلاعات عمومی C max (μg/mL) 11.1±2.4 11.9±2.4 13.3±3.0 17.3±6.1 AUC inf (μg·h/mL) 391±136 2.074±136 510±174 074 ± 136 توزیع V (mL/kg) 321±71 271±89 226±116 186±91 حذف t 1/2 (ساعت) 78.9±10.3 85.7±28.4 96.5±31.4 121±31.4 121±22.22± CL. 0.8±0.0 CL/k. 1.6±0.6 1.1±0.7 متابولیسم متابولیسم مورد انتظار به پپتیدهای کوچک توسط مسیرهای کاتابولیک C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC=منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما. V= حجم پایانی توزیع. t 1/2 = نیمه عمر حذف; CL=clearance 1 شامل بیمارانی می‌شود که حداقل 26 هفته ERT دریافت نکرده‌اند و آزمایش آنتی‌بادی‌های ضد پگونیگالسیداز آلفا-iwxj در غربالگری منفی بوده است.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of IgG anti-drug antibodies (ADA) is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of ADA in the studies described below with the incidence of ADA in other studies, including those of pegunigalsidase alfa-iwxj ELFABRIO or of other pegunigalsidase alfa products. The incidences of IgG ADA in ELFABRIO-treated patients with Fabry disease in Trials 1 and 2 are shown in Table 5. Immunogenicity in ERT-Naïve Patients or Those Who Did Not Receive ERT for 26 Weeks In Trial 1 (ERT-naïve patients with Fabry disease or those who did not receive ERT for 26 weeks) [see Clinical Studies ( 14 )] : Four of the 14 ELFABRIO-treated who were IgG anti-pegunigalsidase alfa-iwxj antibodies (anti-drug antibodies or ADA) negative at baseline became ADA positive during ELFABRIO treatment. The onset of ADA positivity in 3 of these patients occurred within 26 weeks after starting ELFABRIO treatment. Two patients had ADA prior to receiving their first ELFABRIO dose. One of these patients remained ADA positive after receiving ELFABRIO treatment (this patient had boosted antibody titers during ELFABRIO treatment). Immunogenicity in ERT-Experienced Patients In Trial 2 (ERT-experienced patients with Fabry disease who switched from agalsidase beta [see Clinical Studies ( 14 )] : Three of the 34 ELFABRIO-treated patients who were ADA negative at baseline became ADA positive during ELFABRIO treatment. The onset of ADA positivity occurred within 26 weeks after starting ELFABRIO treatment in 1 patient and more than 52 weeks in the remaining 2 patients. Eighteen ELFABRIO-treated patients had ADA prior to receiving their first ELFABRIO dose: ○ 17 (94%) patients remained ADA positive after receiving ELFABRIO treatment at 1 or more timepoints. ○ 3 (17%) patients had boosted ADA titers during ELFABRIO treatment. Table 5: ADA Incidence in ELFABRIO-Treated Patients with Fabry Disease (Trials 1 and 2) Trial 1 ERT-Naïve 1 Patients Trial 2 ERT- Experienced Patients Baseline Male (N=11) Female (N=7) Male (N=29) Female (N=23) ADA 1 (9%) 1 (14%) 18 (62%) 0 Neutralizing antibody 2 0 0 17/18 0 Anti-enzyme antibody 3 1/1 1/1 18/18 0 Anti-PEG antibody 4 0 0 2/18 0 Anti-plant gly c an antibody 5 1/1 1/1 0 0 At any time during ELFABRIO treatment* Male (N=9) Female (N=7) Male (N=29) Female (N=23) ADA 5 (56%) 0 17 (59%) 3 (13%) Neutralizing antibody 2 3/5 0 14/17 1/3 Anti-enzyme antibody 3 4/5 0 17/17 1/3 Anti-PEG antibody 4 1/5 0 2/17 1/3 Anti-plant gly c an antibody 5 2/5 0 0 0 ADA, anti-drug antibodies *ADA incidence after ELFABRIO treatment was determined if positive at any timepoint during ELFABRIO treatment. In Trial 1, of those that were positive at baseline (N=2) or any timepoint during ELFABRIO treatment (N=5), 4 became negative for ADA during Trial 1 through their last timepoint on study. In Trial 2, of those that were positive at baseline (N=18) or any timepoint during ELFABRIO treatment (N=20), 8 became negative for ADA during Trial 2 through their last timepoint on study. 1 Includes patients who had not received ERT for at least 26 Weeks and who tested negative for anti-pegunigalsidase alfa-iwxj antibodies at screening. 2 Neutralizing antibodies that inhibit enzyme activity, tested for IgG ADA positive samples only. Assessments for neutralizing antibodies that inhibit cellular uptake of enzyme have not been performed. 3 Anti-pegunigalsidase alfa-iwxj antibodies specific to the enzyme moiety on pegunigalsidase alfa-iwxj, tested for IgG ADA positive samples only 4 Anti-pegunigalsidase alfa-iwxj antibodies specific to the PEG moieties on pegunigalsidase alfa-iwxj, tested for IgG ADA positive samples only 5 Anti-pegunigalsidase alfa-iwxj antibodies specific to the plant glycan motifs on pegunigalsidase alfa-iwxj, tested for IgG ADA positive samples only A DA Effects on Safety and Efficacy IARs occurred more frequently in ELFABRIO-treated patients who were IgG ADA positive compared to those that were IgG ADA negative [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Adverse Reactions ( 6.1 )] . The effect of IgE ADA on hypersensitivity reactions of ELFABRIO treatment has not been fully characterized [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . The effect of IgG ADA on the effectiveness of ELFABRIO has not been fully characterized [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . A DA Effects on Pharmacodynamics In Trial 2, baseline and post-treatment plasma lyso-Gb3 levels were higher in ELFABRIO-treated patients who were IgG ADA positive at baseline or at any time during the treatment compared with patients who were IgG ADA negative at baseline and at any time during the treatment [see Clinical Pharmacology ( 12.2 ) ] . The IgG ADA positive patient who had plasma pegunigalsidase alfa-iwxj concentrations below the limit of quantification of the assay had the highest plasma lyso-Gb3 levels among ELFABRIO-treated patients. A DA Effects on Pharmacokinetics IgG ADA including pre-existing IgG ADA reduced plasma pegunigalsidase alfa-iwxj concentrations in ELFABRIO-treated patients with Fabry disease. Patients with higher ADA titers had lower pegunigalsidase alfa-iwxj concentrations compared to those with lower ADA titers. In Trial 1 in patients who were negative for ADA at screening, 3 patients developed ADA following ELFABRIO treatment and had plasma pegunigalsidase alfa-iwxj concentration measures. Of these three patients: The plasma pegunigalsidase alfa-iwxj concentrations were transiently decreased in two of the patients who received 0.2 mg/kg of ELFABRIO intravenously every other week (0.2 times the approved recommended dosage), and No ADA effect on pegunigalsidase alfa-iwxj concentrations was observed in the third patient who received 1 mg/kg of ELFABRIO intravenously every other week. In Trial 2, 3 of 17 patients who had plasma pegunigalsidase alfa-iwxj concentration measures had pre-existing ADA at baseline and maintained ADA positive status following ELFABRIO treatment [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Of these three patients: 1 patient with the highest ADA titer had plasma pegunigalsidase alfa-iwxj concentrations that were below the limit of quantification of the assay at all trial visits with pharmacokinetic assessments, and 2 patients had low plasma pegunigalsidase alfa-iwxj AUC, approximately 5% of the expected AUC for ADA-negative ELFABRIO-treated patients.