Pegvaliase-Pqpz

قبل از شروع درمان، غلظت پایه خون را به دست آورید. (2.1) برای واکنش های حساسیت مفرط، پیش دارو را در نظر بگیرید. (2.1، 5.1، 5.3) دوز اولیه توصیه شده برای PALYNZIQ 2.5 میلی گرم زیر جلدی یک بار در هفته به مدت 4 هفته است. ( 2.2 ) برای تیتراسیون، نگهداری، قطع و کاهش دوز به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2) برای تغییرات دوز و تجویز به دلیل آنافیلاکسی به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.3) غلظت Phe خون را هر 4 هفته یک بار تا زمانی که دوز نگهدارنده تعیین شود، دریافت کنید. (2.4) به طور دوره ای غلظت Phe خون را در طول درمان نگهدارنده کنترل کنید و مصرف پروتئین و فنیل آلانین در رژیم غذایی را در طول درمان کنترل کنید. ( 2.4 ) محل های تزریق را بچرخانید. اگر برای یک دوز به بیش از یک تزریق نیاز است، محل های تزریق باید حداقل 2 اینچ از یکدیگر فاصله داشته باشند. (2.5)

2.1 توصیه مهم قبل از درمان PALYNZIQ درمان با PALYNZIQ باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با تجربه در مدیریت PKU مدیریت شود. قبل از شروع درمان، غلظت اولیه فنیل آلانین خون را دریافت کنید. پیش دارو را با یک آنتاگونیست گیرنده H 1، آنتاگونیست گیرنده H 2 و / یا ضد تب بر اساس میزان تحمل بیمار در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده و تجویز القاء دوز القایی اولیه توصیه شده برای PALYNZIQ 2.5 میلی گرم زیر جلدی یک بار در هفته به مدت 4 هفته است. دوز اولیه را تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. تیتراسیون دوز PALYNZIQ را به صورت گام به گام، بر اساس تحمل، طی حداقل 5 هفته، برای دستیابی به دوز 20 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز مطابق جدول 1 تنظیم کنید. نگهداری پاسخ درمانی ممکن است تا زمانی که بیمار به دوز نگهدارنده موثر PALYN تیتر نشده باشد، به دست نمی آید. از کمترین دوز موثر و قابل تحمل PALYNZIQ استفاده کنید. تحمل بیمار، غلظت فنیل آلانین خون و دریافت پروتئین و فنیل آلانین در رژیم غذایی را در طول درمان ارزیابی کنید. دوز نگهدارنده را برای دستیابی به کنترل فنیل آلانین خون (غلظت فنیل آلانین خون کمتر یا مساوی 600 میکرومول در لیتر)، با در نظر گرفتن تحمل بیمار نسبت به PALYNZIQ و پروتئین و فنیل آلانین در رژیم غذایی تعیین کنید (جدول 1 را ببینید). دوز PALYNZIQ را 20 میلی گرم یک بار در روز حداقل به مدت 24 هفته حفظ کنید. افزایش دوز PALYNZIQ را به 40 میلی گرم یک بار در روز در بیمارانی که حداقل 24 هفته بدون دستیابی به کنترل فنیل آلانین خون 20 میلی گرم یک بار در روز به طور مداوم مصرف کرده اند را در نظر بگیرید. افزایش دوز PALYNZIQ را تا حداکثر 60 میلی گرم یک بار در روز در بیمارانی که حداقل 16 هفته بدون دستیابی به کنترل فنیل آلانین خون 40 میلی گرم یک بار در روز به طور مداوم مصرف کرده اند، در نظر بگیرید. قطع مصرف PALYNZIQ را در بیمارانی که پس از 16 هفته درمان مداوم با حداکثر دوز 60 میلی گرم یک بار در روز به پاسخ کافی دست نیافته اند، قطع کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. جدول 1: رژیم دوز توصیه شده درمان PALYNZIQ مدت دوز ممکن است قبل از هر افزایش دوز بر اساس تحمل بیمار، زمان بیشتری لازم باشد. القاء 2.5 میلی گرم یک بار در هفته 4 هفته تیتراسیون 2.5 میلی گرم دو بار در هفته 1 هفته 10 میلی گرم یک بار در هفته 1 هفته 10 میلی گرم دو بار در هفته 1 هفته 10 میلی گرم چهار بار در هفته 1 هفته 10 میلی گرم یک بار در روز 1 هفته. نگهداری درمان را به کمترین دوز موثر و قابل تحمل تقسیم کنید. افزایش تا 40 میلی گرم یک بار در روز را در بیمارانی که با 20 میلی گرم یک بار در روز درمان مداوم به مدت حداقل 24 هفته به پاسخ نرسیده اند، در نظر بگیرید. افزایش تا حداکثر 60 میلی گرم یک بار در روز را در بیمارانی که با 40 میلی گرم یک بار در روز درمان مداوم برای حداقل 16 هفته به پاسخ نرسیده اند در نظر بگیرید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. 20 میلی گرم یک بار در روز 24 هفته 40 میلی گرم یک بار در روز 16 هفته حداکثر قطع PALYNZIQ در بیمارانی که پس از 16 هفته درمان مداوم با حداکثر دوز 60 میلی گرم یک بار در روز به پاسخ کافی نرسیده اند. 60 میلی گرم یک بار در روز 16 هفته کاهش دوز در طول تیتراسیون و حفظ درمان PALYNZIQ، بیماران ممکن است غلظت فنیل آلانین خون کمتر از 30 میکرومول در لیتر را تجربه کنند. برای غلظت فنیل آلانین خون کمتر از 30 میکرومول در لیتر، دوز PALYNZIQ ممکن است کاهش یابد و/یا مصرف پروتئین و فنیل آلانین در رژیم غذایی ممکن است برای حفظ غلظت فنیل آلانین خون در محدوده قابل قبول بالینی و بالای 30 میکرومول در لیتر تغییر یابد [به هشدار و احتیاط مراجعه کنید] (5). دوز فراموش شده در صورت فراموشی یک نوبت، به بیماران آموزش دهید که دوز بعدی خود را طبق برنامه مصرف کنند و برای جبران دوز فراموش شده دو دوز PALYNZIQ مصرف نکنند.

2.3 تغییرات دوز و تجویز به دلیل آنافیلاکسی اگر تصمیم به تجویز مجدد PALYNZIQ پس از یک دوره آنافیلاکسی گرفته می شود، اولین دوز را پس از دوره آنافیلاکسی تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مجهز به مدیریت آنافیلاکسی تجویز کنید و بیمار را حداقل به مدت 60 دقیقه پس از انجام آن از نزدیک مشاهده کنید. تیتراسیون دوز بعدی باید بر اساس تحمل بیمار و پاسخ درمانی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.4 نظارت بر فنیل آلانین خون و رژیم غذایی پس از شروع درمان با PALYNZIQ، غلظت فنیل آلانین خون را هر 4 هفته یک بار تا زمانی که دوز نگهدارنده تعیین شود، بدست آورید. پس از تعیین دوز نگهدارنده، نظارت دوره ای فنیل آلانین خون برای ارزیابی کنترل فنیل آلانین خون توصیه می شود. پایش مکرر Phe خون در جمعیت کودکان توصیه می شود. دریافت پروتئین و فنیل آلانین رژیم غذایی بیماران را در طول درمان با PALYNZIQ تحت نظر داشته باشید و به آنها مشاوره دهید که چگونه دریافت پروتئین و فنیل آلانین در رژیم غذایی خود را، در صورت لزوم، بر اساس غلظت فنیل آلانین خون تنظیم کنند.

2.5 دستورالعمل مصرف هر سرنگ از پیش پر شده PALYNZIQ برای استفاده به عنوان یک تزریق زیر جلدی در نظر گرفته شده است. قبل از مصرف، PALYNZIQ را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. PALYNZIQ یک محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ است. در صورت تغییر رنگ، کدر یا وجود ذرات معلق آن را دور بریزید. قبل از اولین دوز PALYNZIQ، اپی نفرین را تجویز کنید و به بیمار و ناظر (در صورت وجود) آموزش دهید که چگونه علائم و نشانه های آنافیلاکسی را بشناسند، چگونه اپی نفرین را به درستی تجویز کنند و پس از استفاده از آن مراقبت های پزشکی فوری را جستجو کنند. تجویز(های) اولیه و/یا مصرف مجدد پس از یک دوره آنافیلاکسی را تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مجهز به مدیریت آنافیلاکسی انجام دهید و بیماران را حداقل تا 60 دقیقه پس از تزریق از نزدیک مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قبل از خود تزریق، صلاحیت بیمار را با خود تجویزی با استفاده از تکنیک آسپتیک تایید کنید. پس از استفاده دور بریزید. برای بیمارانی که ممکن است در طی درمان با PALYNZIQ برای تشخیص و مدیریت آنافیلاکسی به کمک نیاز داشته باشند، یک ناظر بزرگسال را در نظر بگیرید. اگر به یک ناظر بزرگسال نیاز است، ناظر باید در طول و حداقل 60 دقیقه بعد از هر بار مصرف PALYNZIQ حضور داشته باشد، باید بتواند اپی نفرین را تجویز کند و پس از استفاده از آن برای کمک پزشکی اورژانسی تماس بگیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. محل های تزریق توصیه شده برای PALYNZIQ عبارتند از: وسط جلوی ران ها و شکم حداقل 2 اینچ (پنج سانتی متر) از ناف فاصله داشته باشد. اگر مراقبی تزریق را انجام دهد، بالای باسن و پشت بازوها نیز محل مناسب تزریق هستند. PALYNZIQ را به خال‌ها، اسکارها، خال‌های مادرزادی، کبودی‌ها، بثورات، یا مناطقی که پوست سفت، حساس، قرمز، آسیب دیده، سوخته، ملتهب یا خالکوبی شده است، تزریق نکنید. محل تزریق را از نظر قرمزی، تورم یا حساسیت بررسی کنید. محل های تزریق زیر جلدی PALYNZIQ را بچرخانید. اگر برای یک دوز PALYNZIQ به بیش از یک تزریق نیاز باشد، محل های تزریق باید حداقل 2 اینچ از یکدیگر فاصله داشته باشند. محل تزریق دوم می تواند در همان قسمت بدن یا قسمت دیگری از بدن باشد.

5 هشدارها و احتیاط ها واکنش های حساسیت مفرط، غیر از آنافیلاکسی: مدیریت باید بر اساس شدت واکنش، عود، و قضاوت بالینی باشد. (5.3) عفونت های محل تزریق: عفونت های جدی محل تزریق، از جمله آبسه، سلولیت، نکروز و زخم گزارش شده است. به بیماران دستور دهید در صورت بروز، تداوم یا بدتر شدن علائم یا علائم عفونت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. (5.4) هیپوفنیل آلانینمی: برخی از بیماران PKU تحت درمان با PALYNZIQ هیپو فنیل آلانینمی را تجربه کرده اند. در طول درمان، سطوح Ph خون را به صورت دوره ای کنترل کنید. (5.5)

5.1 آنافیلاکسی در مطالعات PALYNZIQ 1، 2، و 3 با یک رژیم دوز القایی/تیتراسیون/نگهداری، 10% (29/285) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ در مجموع 42 قسمت آنافیلاکسی را تجربه کردند (به P.1 مراجعه کنید) و 2 عوارض جانبی در 6. میزان آنافیلاکسی تنظیم شده با قرار گرفتن در معرض بالاترین میزان در مراحل القاء و تیتراسیون بود (0.25 قسمت / نفر-سال). 5٪ از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ با حداقل یک قسمت) و در مرحله نگهداری کاهش یافته است (0.05 قسمت / فرد-سال؛ 7٪ از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ با حداقل یک قسمت). علائم و نشانه های آنافیلاکسی گزارش شده در بیماران تحت درمان با PALYNZIQ شامل سنکوپ، افت فشار خون، هیپوکسی، تنگی نفس، خس خس سینه، ناراحتی قفسه سینه/سفتی قفسه سینه، تاکی کاردی، آنژیوادم (تورم صورت، لب ها، چشم ها، زبان)، گرفتگی گلو، راش، برافروختگی پوست علائم گوارشی (استفراغ، تهوع، اسهال). آنافیلاکسی ظرف 1 ساعت پس از تزریق در 81 درصد از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ (34/42 قسمت) رخ داد. با این حال، قسمت های تاخیری نیز تا 48 ساعت پس از تجویز PALYNZIQ رخ داده است. آنافیلاکسی در سال اول دوز در 69٪ از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ (42/29 قسمت) رخ داد، اما موارد نیز پس از یک سال مصرف و تا 1604 روز (4.4 سال) پس از درمان رخ داد. مدیریت آنافیلاکسی در بیماران تحت درمان با PALYNZIQ شامل: تجویز اپی نفرین (48٪؛ 20/42 قسمت)، کورتیکواستروئیدها (55٪؛ 23/42 قسمت)، آنتی هیستامین ها (57٪؛ 24/42 قسمت)، و/یا اکسیژن (5٪؛ 2/4 قسمت). در این کارآزمایی‌ها، 72 درصد (29/21) از بیمارانی که آنافیلاکسی را تجربه کردند با PALYNZIQ مجدداً به چالش کشیده شدند و 29 درصد (21/6) از بیمارانی که دوباره به چالش کشیده شدند، عود آنافیلاکسی داشتند. همه اپیزودهای آنافیلاکسی بدون عواقب برطرف شدند. در مطالعه 4، که در بیماران 12 تا کمتر از 18 سال انجام شد [به کارآزمایی های بالینی (14) مراجعه کنید]، پیش دارو برای همه بیماران تجویز شد. یک قسمت از آنافیلاکسی، در 11٪ (4/36) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ با علائم مشابه با علائم گزارش شده در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان گزارش شد. هر 4 بیمار با تجویز اپی نفرین مدیریت شدند. درمان با PALYNZIQ در دو بیمار قطع شد و دو بیمار دیگر با PALYNZIQ بدون عود آنافیلاکسی به چالش کشیده شدند. اقدامات لازم برای پیشگیری، کاهش، نظارت و مدیریت آنافیلاکسی قبل از تجویز PALYNZIQ، پیش دارو را با آنتاگونیست گیرنده H1، آنتاگونیست گیرنده H2 و/یا ضد تب بر اساس میزان تحمل بیمار در نظر بگیرید. برای بیمارانی که ممکن است در طی درمان با PALYNZIQ برای تشخیص و مدیریت آنافیلاکسی به کمک نیاز داشته باشند، یک ناظر بزرگسال را در نظر بگیرید. اگر به یک ناظر بزرگسال نیاز است، ناظر باید در حین و حداقل 60 دقیقه پس از تجویز PALYNZIQ حضور داشته باشد، باید بتواند اپی نفرین را تجویز کند و در صورت استفاده از آن برای کمک پزشکی اورژانسی تماس بگیرد. آنافیلاکسی نیاز به درمان فوری با اپی نفرین دارد. اپی نفرین را برای همه بیماران تحت درمان با PALYNZIQ تجویز کنید و در عین حال خطرات مرتبط با مصرف اپی نفرین را در نظر بگیرید (برای اطلاعات کامل به اطلاعات تجویز اپی نفرین مراجعه کنید). به بیماران آموزش دهید که همیشه در طول درمان با پالینزیک اپی نفرین را با خود حمل کنند. قبل از اولین دوز PALYNZIQ، به بیمار و ناظر (در صورت وجود) آموزش دهید که چگونه علائم و نشانه های آنافیلاکسی را تشخیص دهند، چگونه اپی نفرین را به درستی تجویز کنند، و پس از استفاده از آن به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند. خطرات و فواید مصرف مجدد PALYNZIQ پس از یک دوره آنافیلاکسی را در نظر بگیرید. اگر تصمیم به تجویز مجدد PALYNZIQ گرفته شد، اولین دوز را تحت نظارت یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مجهز به مدیریت آنافیلاکسی تجویز کنید و بیمار را حداقل تا 60 دقیقه پس از دوز از نزدیک مشاهده کنید. تیتراژ بعدی دوز PALYNZIQ باید بر اساس تحمل بیمار و پاسخ درمانی باشد. PALYNZIQ فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 PALYNZIQ REMS PALYNZIQ تنها از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS به نام PALYNZIQ REMS به دلیل خطر آنافیلاکسی در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه PALYNZIQ REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید با ثبت نام در برنامه و تکمیل آموزش، گواهینامه برنامه را دریافت کنند. تجویز کنندگان باید اپی نفرین را با PALYNZIQ تجویز کنند. داروخانه‌ها باید گواهینامه این برنامه را داشته باشند و فقط به بیمارانی که مجاز به دریافت PALYNZIQ هستند، مصرف کنند. بیماران باید در این برنامه ثبت نام کنند و در مورد خطر آنافیلاکسی توسط یک تجویز کننده خبره آموزش ببینند تا مطمئن شوند که خطرات و مزایای درمان با PALYNZIQ را درک می کنند. هنگام مصرف PALYNZIQ، بیماران باید همیشه اپی نفرین در دسترس داشته باشند. اطلاعات بیشتر، از جمله فهرستی از داروخانه های واجد شرایط، در www.PALYNZIQREMS.com یا از طریق تلفن 1-855-758-REMS (1-855-758-7367) موجود است.

5.3 سایر واکنش‌های حساسیت مفرط در مطالعات 1، 2، و 3 PALYNZIQ با رژیم دوز القایی/تیتراسیون/نگهداری، واکنش‌های حساسیت مفرط، به غیر از آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، واکنش‌های نامطلوب (1.6، ایمنی زایی) گزارش شده است] (6.1) 72٪ (204/285) بیماران تحت درمان با PALYNZIQ. نرخ تنظیم شده قرار گرفتن در معرض سایر واکنش‌های حساسیت بیش از حد در طول مراحل القاء و تیتراسیون (4.3 قسمت در هر سال؛ 50٪ از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ با حداقل یک واکنش جانبی) و در مرحله نگهداری کاهش یافت (1.3 قسمت در هر نفر در سال؛ 61٪ از بیماران PALYNZIQ با حداقل یک واکنش نامطلوب). واکنش های حساسیت به طور کلی در بیماران تحت درمان با PALYNZIQ با تیتر آنتی بادی anti-pegvaliase-pqpz بالاتر بیشتر رخ می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]. در مطالعه 4، واکنش‌های حساسیت مفرط به غیر از آنافیلاکسی در 33% (36/12) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ که 12 تا کمتر از 18 سال سن داشتند گزارش شد. نرخ تنظیم شده قرار گرفتن در معرض سایر واکنش های حساسیت بیش از حد در طول مراحل القاء و تیتراسیون 1 قسمت در هر سال بود. 3/36 (8%) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ حداقل یک واکنش جانبی داشتند. نرخ تنظیم شده قرار گرفتن در معرض سایر واکنش‌های حساسیت مفرط در طول مرحله نگهداری 1.4 قسمت در هر نفر در سال بود. 11/34 (32%) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ حداقل یک واکنش جانبی داشتند. قبل از تجویز PALYNZIQ، پیش دارو را با یک آنتاگونیست گیرنده H 1، آنتاگونیست گیرنده H 2 و / یا ضد تب بر اساس تحمل فرد بیمار در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. مدیریت واکنش‌های حساسیت مفرط باید بر اساس شدت واکنش، عود واکنش و قضاوت بالینی ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باشد و ممکن است شامل تنظیم دوز، قطع موقت دارو یا درمان با آنتی‌هیستامین‌ها، ضد تب و/یا کورتیکواستروئیدها باشد.

5.4 عفونت های محل تزریق عفونت های جدی محل تزریق از جمله آبسه، سلولیت، نکروز و زخم با PALYNZIQ در کارآزمایی های بالینی و در شرایط پس از فروش گزارش شده است. برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان، دبریدمان جراحی، آنتی بیوتیک های داخل وریدی و قطع PALYNZIQ داشتند. ارائه آموزش مناسب به بیماران و/یا مراقبان در مورد استفاده از تکنیک تزریق آسپتیک. به بیماران توصیه کنید با هر دوز محل تزریق را بچرخانند و محل را از نظر قرمزی، تورم یا حساسیت بررسی کنند. به بیماران دستور دهید در صورت بروز، تداوم یا بدتر شدن علائم یا علائم عفونت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که عفونت برطرف نشده است، از تزریق PALYNZIQ در ناحیه آسیب دیده خودداری کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و عوارض جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید.

5.5 هیپوفنیل آلانینمی در کارآزمایی های بالینی PALYNZIQ، برخی از بیماران PKU هیپو فنیل آلانینمی (PHe خون پایین) را تجربه کرده اند، از جمله برخی از بیماران با سطوح پایین Phe خون به مدت طولانی، در طول درمان با PALYNZIQ [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. سطوح طولانی مدت Phe خون که بسیار پایین است با کاتابولیسم و ​​تجزیه پروتئین درون زا همراه است که با پیامدهای رشدی نامطلوب همراه است. در طول درمان به طور دوره ای سطح Phe خون را کنترل کنید. در طول تیتراسیون و حفظ درمان با PALYNZIQ، بیماران ممکن است غلظت فنیل آلانین خون کمتر از 30 میکرومول در لیتر را تجربه کنند [عوارض جانبی (6.1)]. برای غلظت فنیل آلانین خون کمتر از 30 میکرومول در لیتر، دوز PALYNZIQ ممکن است کاهش یابد و/یا مصرف پروتئین و فنیل آلانین در رژیم غذایی ممکن است برای حفظ غلظت فنیل آلانین خون در محدوده قابل قبول بالینی و بالای 30 میکرومول در لیتر تغییر یابد. پایش مکرر Phe خون در جمعیت کودکان توصیه می شود.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته است: آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سایر واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] عفونت‌های محل تزریق [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌ها (5.4)] هیپوفنیل آلانینمی [به اخطارها و اقدامات احتیاطی رایج در 5% مراجعه کنید. هر دو مرحله درمان) عبارتند از: واکنش های محل تزریق، آرترالژی، واکنش های حساسیت مفرط، سردرد، واکنش های پوستی عمومی که حداقل 14 روز طول می کشد، حالت تهوع، درد شکم، استفراغ، سرفه، درد اوروفارنکس، خارش، اسهال، احتقان بینی، خستگی، سرگیجه و اضطراب. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی در بیمارانی که 12 تا کمتر از 18 سال سن دارند (حداقل 20 درصد و بیشتر از گروه شاهد) عبارتند از: واکنش های محل تزریق، آرترالژی، سردرد، تب، واکنش های حساسیت مفرط، سرگیجه، حالت تهوع، استفراغ، خستگی و درد در اندام ها. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با BioMarin Pharmaceutical Inc. به شماره 1-866-906-6100 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی با رژیم دوز القایی/تیتراسیون/نگهداری در بیماران مبتلا به PKU (مطالعه 1، مطالعه 2، و مطالعه 3) داده‌های شرح داده‌شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض کل درمان 789 سال بیمار در 285 بیمار است که PALYNZIQ را در یک رژیم القایی/تیتراسیون/نگهداری در یک رژیم القایی/تیتراسیون/نگهداری دریافت کردند. 1)، و 2 مطالعات فاز 3 (مطالعات 2 و 3، به ترتیب) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. دوازده بیمار 16-17 ساله در هنگام ثبت نام، PALYNZIQ را به عنوان بخشی از جمعیت کلی القاء/تیتراسیون/نگهداری دریافت کردند و در این تجزیه و تحلیل گنجانده شدند. از 285 بیمار، 229 بیمار به مدت 24 هفته، 209 بیمار به مدت 1 سال، 181 بیمار به مدت 2 سال و 160 بیمار به مدت 3 سال یا بیشتر در معرض PALYNZIQ قرار گرفتند. جمعیت بیماران به طور مساوی بین بیماران مرد و زن توزیع شد، میانگین سنی 29 سال (محدوده: 16 تا 56 سال) و 98 درصد بیماران سفید پوست بودند. شایع‌ترین عوارض جانبی (حداقل 20 درصد از بیماران در هر مرحله درمان) واکنش‌های محل تزریق، آرترالژی، واکنش‌های حساسیت مفرط، سردرد، واکنش‌های پوستی عمومی که حداقل 14 روز طول می‌کشد، تهوع، درد شکم، استفراغ، سرفه، درد اوروفارنکس، خارش، اسهال، خستگی، احتقان بینی و تهوع بود. از 285 بیمار در معرض PALYNZIQ از تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی، 44 بیمار (15٪) درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع درمان شد، واکنش های حساسیت مفرط (6٪ بیماران) از جمله آنافیلاکسی (3٪ از بیماران)، آنژیوادم (1٪ از بیماران)، آرترالژی (4٪ از بیماران)، واکنش های پوستی عمومی که حداقل 14 روز طول کشید (2٪ از بیماران)، و واکنش های محل تزریق (1٪ از بیماران) بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز شد عبارت بودند از آرترالژی (15٪ بیماران)، واکنش های حساسیت بیش از حد (9٪ از بیماران)، واکنش های محل تزریق (4٪ از بیماران)، آلوپسی (3٪ از بیماران)، و واکنش های پوستی عمومی که حداقل 14 روز طول کشید (2٪ از بیماران). شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع موقت دارو شد، واکنش های حساسیت مفرط (14 درصد بیماران)، آرترالژی (13 درصد از بیماران)، آنافیلاکسی (4 درصد از بیماران)، و واکنش های محل تزریق (4 درصد از بیماران) بود. جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 15 درصد از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ را در یک رژیم دوز القایی/تیتراسیون/نگهداری در کارآزمایی‌های بالینی فهرست می‌کند و نرخ‌های واکنش نامطلوب را در طول زمان بر اساس مرحله درمان نشان می‌دهد. جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ را در این تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی فهرست می کند. برای این تجزیه و تحلیل، فاز القاء/تیتراسیون به عنوان زمان قبل از رسیدن به دوز پایدار (تکمیل یک فاز 8 هفته‌ای در همان سطح دوز) تعریف شد. پس از رسیدن به دوز ثابت، بیماران در مرحله نگهداری در نظر گرفته شدند. داده های ایمنی برای بیمارانی که به مرحله نگهداری رسیده اند، بسته به تاریخ شروع واکنش نامطلوب، در مراحل القایی/تیتراسیون یا نگهداری گنجانده شده است. داده های ایمنی برای بیمارانی که به مرحله نگهداری نرسیده اند در مرحله القاء/تیتراسیون گنجانده شده است. مرحله نگهداری شامل داده‌های مربوط به بیمارانی است که قبلاً PALYNZIQ مصرف می‌کردند و در طول دوره قطع تصادفی مطالعه 3 به دارونما منتقل شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. میزان عوارض جانبی (تعدیل شده برای مدت قرار گرفتن در معرض) عموماً با گذشت زمان کاهش یافت و برای برخی نسبتاً ثابت ماند. در مرحله نگهداری، میزان عوارض جانبی (تعدیل شده برای مدت قرار گرفتن در معرض) در بیمارانی که به مرحله نگهداری رسیده بودند، در دوزهای ارزیابی شده قابل مقایسه بود. انواع و میزان عوارض جانبی گزارش شده در مرحله نگهداری در بیمارانی که 20 میلی گرم یک بار در روز، 40 میلی گرم یک بار در روز و 60 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند مشابه بود. در طول درمان طولانی مدت (بیش از 36 ماه)، میزان عوارض جانبی تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض کاهش یافت. نرخ ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (تعدیل‌شده برای مدت قرار گرفتن در معرض) در طول زمان نسبتاً ثابت ماند، به‌جز برای مکمل C4 زیر حد پایین نرمال (LLN) و پروتئین واکنش‌پذیر C با حساسیت بالا (hs-CRP) بالای 0.287 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در طی یک دوره 6 ماهه (هر دو در طول زمان کاهش یافتند) و غلظت pylalalaninalinal (هیپوهنین 30 بلوک پایین‌تر) میکرومول در لیتر) در یک اندازه گیری واحد (افزایش یافته است در طول زمان). در بیمارانی که 20 میلی گرم یکبار در روز، 40 میلی گرم یک بار در روز، 40 میلی گرم یک بار در روز یا 60 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کردند، هیچ روند مرتبط با دوز در نوع یا میزان ناهنجاری های آزمایشگاهی (تعدیل شده برای مدت قرار گرفتن در معرض) در مرحله نگهداری گزارش نشده است. جدول 2: عوارض جانبی ≥ 15% بروز در هر دو مرحله درمان گزارش شده در حداقل 15% از بیماران PKU تحت درمان با PALYNZIQ در یک رژیم القایی/تیتراسیون/نگهداری در مطالعات 1، 2، و 3 - میزان بروز و قرار گرفتن در معرض تعدیل شده، مدت زمان درمان 285) 141 نفر-سال میانگین: 188 روز میانه: 116 روز محدوده: 1 تا 2266 روز فاز نگهداری (N = 225) 652 نفر-سال میانگین: 1087 روز میانه: 1158 روز محدوده: 5 تا 2017 روز واکنش نامطلوب N (%) N (%) = تعداد بیماران با حداقل 1 واکنش نامطلوب (%); نرخ = میزان واکنش‌های نامطلوب با قرار گرفتن در معرض (واکنش‌های نامطلوب/فرد-سال) قسمت‌ها (نرخ) N (%) قسمت‌ها (نرخ) واکنش‌های محل تزریق شامل محل تزریق می‌شود: واکنش، اریتم، خارش، درد، کبودی، بثورات، تورم، کهیر، سفتی، خونریزی، ادم، توده، التهاب، ندول، تغییر رنگ، گرما، هماتوم، تحریک، وزیکول، حساسیت مفرط، پاپول، ناراحتی، اسکار، بیش از حد، خشکی پوست (88%) 2965 (21) 166 (74%) 2169 (3.3) آرترالژی شامل آرترالژی، درد در اندام، کمر درد، درد عضلانی اسکلتی، گردن درد 211 (74%) 1049 (7.4) 154 (68%) 893 (1.4) واکنش های حساسیت شامل بثورات پوستی، کهیر، آنافیلاکسی، بثورات عمومی، حساسیت مفرط، راش اریتماتوز، بثورات اریتماتوز، بثورات پوستی، جوش های سرمی ماکولوشپا صورت، تماس درماتیت، زبان متورم، تورم لب، بثورات ماکولا، ادم حلق، حساسیت مفرط در محل تزریق، اگزما، فوران دارویی، درماتیت آلرژیک، درماتیت، ادم زبان، ادم کام، ادم دهان، آلرژی های متعدد، ادم لب، ادم چشم، بثورات پوستی لایه بردار، حساسیت به دارو، درماتیت آتوپیک، درماتیت آکنه فرم، خارش آلرژیک، تورم دهان، ادم محل کاشت، جوش چشم تورم چشم، درماتیت پسوریازیفرم، درماتیت عفونی، ورم ملتحمه آلرژیک، برونکواسپاسم، آنژیوادم، سینوزیت آلرژیک، سرفه آلرژیک، اگزما نومولار، رینیت آلرژیک 153 (54%) 634 (4.5) 145 (64%) 845 (1.3) سردرد شامل سردرد، میگرن، سردرد سینوسی 102 (314.6%) (319.5%) (1.6) واکنش عمومی پوست به مدت حداقل 14 روز شامل خارش، بثورات پوستی، کهیر، پوست خشک، بثورات اریتماتوز، اریتم، سلولیت، بثورات ماکولا، خارش عمومی، پتشی، درماتیت آلرژیک، عفونت پوست، سفتی پوست، بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات ژنرالیزه، ادم حلق، ماکول، درماتیت گرانولوماتوز، بثورات لایه بردار، فوران دارویی، درماتیت آتوپیک، درماتیت، زانتوگرانولوما، پلاک پوستی، توده پوستی، هیپوپیگمانتاسیون پوست، ضایعات پوستی پانیکولیت سپتوم، اسکار، خارش راش، راش پاپولار، آرتروپاتی پسوریاتیک، خارش آلرژیک، پاپول، necrobiosis lipoidica diabeticorum، فورونکل، اگزما، اکیموز، درماتیت پسوریازیفرم، درماتیت عفونی، تاول، اگزما نومولار، گرانولوم، کیست پوستی عفونی، لیپوهیپرتروفیاسیون پوست، 619% (0.7) 93 (41%) 186 (0.3) تهوع 52 (18%) 68 (0.5) 69 (31%) 141 (0.2) درد شکم شامل درد شکم، شکم درد فوقانی، ناراحتی شکمی 39 (14%) 54 (0.4) 67 (30%) 162 (0.3) استفراغ 36 (13%) 53 (0.4) 68 (30%) 139 (0.2) سرفه 27 (9%) 33 (0.2%) (0.2%) 38 (13%) 45 (0.3) 65 (29%) 108 (0.2) خارش 58 (20%) 102 (0.7) 61 (27%) 424 (0.7) اسهال 26 (9%) 32 (0.2) 61 (27%) احتقان Name 2.2 16 (0.1) 61 (27%) 87 (0.1) خستگی 37 (13%) 81 (0.6) 55 (24%) 110 (0.2) سرگیجه 47 (16%) 65 (0.5) 48 (21%) 100 (0.2) اضطراب 14 (5%) 23 (0.2) 48 (21%) 100 (0.2) آلوپسی 13 (5%) 14 (0.1%) 14 (0.1%) 14 (0.1%) 43 (0.1%) ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در حداقل 10٪ از بیماران PKU تحت درمان با PALYNZIQ در یک رژیم القایی/تیتراسیون/نگهداری در مطالعات 1، 2، و 3 - میزان بروز و تنظیم شده بر اساس مواجهه. مدت زمان 141 نفر-سال میانگین: 188 روز میانه: 116 روز محدوده: 1 تا 2266 روز 652 نفر-سال میانگین: 1087 روز میانه: 1158 روز محدوده: 5 تا 2017 روز اندازه گیری آزمایشگاهی N (%) N (%) = تعداد بیماران با حداقل 1 ناهنجاری آزمایشگاهی (%); نرخ = میزان ناهنجاری‌های آزمایشگاهی تعدیل‌شده با قرار گرفتن در معرض (ناهنجاری‌های آزمایشگاهی/فرد-سال) قسمت‌ها (نرخ) N (%) قسمت‌ها (نرخ) LLN - حد پایین‌تر ULN نرمال - حد بالایی Hs طبیعی - فاکتور مکمل C3 با حساسیت بالا کمتر از LLN 195/8 (8.8%) (8.8%) (8.8%) (195) 2259 (3.5) پروتئین واکنشی C (CRP) بالاتر از ULN 182 (64%) 359 (2.5) 160 (71%) 1414 (2.2) هیپوفنیل آلانینمی خون غلظت فنیل آلانین زیر 30 میکرومول در لیتر در یک اندازه گیری 53 (19%) 216 (1.5) 147 (65%) 1553 (2.4) فاکتور مکمل C4 زیر LLN 177 (62%) 318 (2.3) 111 (49%) 114 (49%) 714 بیشتر انیل خونی (114) هیپوآلا 2. اندازه گیری 45 (16%) 62 (0.4) 111 (49%) 204 (0.3) کراتین فسفوکیناز خون (CPK) بالای ULN 50 (18%) 88 (0.6) 108 (48%) 377 (0.6) Hs-CRP 7 بیش از 0.2 میلی گرم در روز دوره ماهانه 34 (12%) 34 (0.4) 36 (16%) 46 (0.1) شرح واکنش های جانبی منتخب آرترالژی در کارآزمایی های بالینی، 245 بیمار از 285 (86%) موارد منطبق با آرترالژی (شامل درد پشت، درد عضلانی-اسکلتی، درد گردن و درد در ناحیه گردن) را تجربه کردند. اپیزودهای آرترالژی در مرحله القاء/تیتراسیون (7.4 قسمت در بیمار-سال) بیشتر بود و در طول زمان کاهش یافت (1.4 قسمت در هر سال بیمار در مرحله نگهداری). 44 بیمار از 285 (15%) یک دوره آرترالژی، 32 (11%) بیمار 2 قسمت آرترالژی، 18 (6%) 3 قسمت آرترالژی و 146 (51%) 4 قسمت یا بیشتر آرترالژی داشتند. آرترالژی بلافاصله پس از اولین دوز PALYNZIQ رخ داد و در هر زمانی در طول درمان رخ داد. میانگین طول مدت آرترالژی 16 روز (متوسط: 3 روز، محدوده: 1 تا 936 روز) بود و 19 درصد از دوره های آرترالژی حداقل 14 روز طول کشید. آرترالژی شدید (درد شدید که فعالیت های خودمراقبتی روزانه را محدود می کند) توسط 11 بیمار (4%) گزارش شد. علاوه بر آرترالژی، سایر علائم و نشانه های مرتبط با مفصل گزارش شده عبارتند از: تورم مفصل (24 بیمار؛ 8 درصد)، سفتی مفصل (22 بیمار؛ 8 درصد)، و سفتی اسکلتی عضلانی (20 بیمار؛ 7 درصد). اپیزودهای آرترالژی با داروها (مانند داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، گلوکوکورتیکوئیدها و استامینوفن)، کاهش دوز PALYNZIQ (4٪ موارد)، قطع PALYNZIQ (4٪ از قسمت ها)، یا قطع PALYNZIQ (0.6٪ از قسمت ها) مدیریت شد. 97 درصد از اپیزودهای آرترالژی در زمان آخرین مشاهده (تا 77 ماه پیگیری) برطرف شد. واکنش‌های محل تزریق واکنش‌های محل تزریق بلافاصله پس از اولین دوز PALYNZIQ گزارش شد و در هر زمانی در طول درمان رخ داد. واکنش‌های محل تزریق در مرحله القاء/تیتراسیون (21 قسمت / سال بیمار) بیشتر بود و با گذشت زمان کاهش یافت (3 قسمت / سال بیمار در مرحله نگهداری). میانگین مدت زمان واکنش محل تزریق 10 روز (متوسط: 2 روز، محدوده: 1 تا 1612 روز) بود و 8 درصد از واکنش های محل تزریق حداقل 14 روز طول کشید. 99 درصد از واکنش‌های محل تزریق در زمان آخرین مشاهده برطرف شد (تا 77 ماه پیگیری). سه واکنش محل تزریق مطابق با ضایعات پوستی گرانولوماتوز گزارش شد (هر واکنش در یک بیمار رخ می دهد): درماتیت گرانولوماتوز (بعد از 464 روز از درمان با پالینزیک رخ داد و 16 روز طول کشید)، زانتوگرانولوما (پس از 378 روز از درمان با پالینزیک رخ داد و 638 روز طول کشید) با یک آنتی هیستامین موضعی، کورتیکواستروئید و درمان دیابتی با PALYNZICORIDICA و درمان با PALYNZICORIDICOBIUD درمان شدند. (پس از 281 روز از درمان با PALYNZIQ رخ داد و 281 روز طول کشید). Necrobiosis lipoidica diabeticorum با تزریق استروئید درمان شد و با عفونت سودوموناس عارضه یافت. هر سه واکنش محل تزریق برطرف شد. یک بیمار عفونت بافت نرم را گزارش کرد (پس از 196 روز از درمان با PALYNZIQ رخ داد و 8 روز طول کشید) همراه با پانیکولیت مزانتریک تحت درمان با آنتی بیوتیک که منجر به قطع درمان شد. واکنش‌های پوستی عمومی (که به محل تزریق محدود نمی‌شود) حداقل 14 روز طول می‌کشد در کارآزمایی‌های بالینی، 134 بیمار از 285 (47٪) بیمار تحت درمان با PALYNZIQ واکنش‌های پوستی عمومی (نه محدود به محل تزریق) را تجربه کردند که حداقل 14 روز طول کشید. میانگین طول مدت این واکنش ها 63 روز (میانگین: 37 روز؛ محدوده: 14 تا 638 روز) بود. واکنش‌های پوستی عمومی در طول مرحله القاء/تیتراسیون (0.7 قسمت / سال بیمار) بیشتر بود و در طول زمان کاهش یافت (0.3 قسمت / سال بیمار در مرحله نگهداری). میانگین زمان از اولین دوز PALYNZIQ تا شروع واکنش های پوستی 373 روز بود (میانگین: 213 روز؛ محدوده: 2 تا 1970 روز). 5 درصد از این واکنش ها حداقل 180 روز ادامه داشت و 86 درصد از این واکنش ها در زمان آخرین مشاهده (تا 77 ماه پیگیری) برطرف شد. آنژیوادم در کارآزمایی‌های بالینی، 22 نفر از 285 بیمار (8%) 45 قسمت آنژیوادم را تجربه کردند (علائم شامل: ادم حلق، زبان متورم، تورم لب، تورم دهان، ادم پلک و ادم صورت) مستقل از آنافیلاکسی رخ می دهد. آنژیوادم (که در جدول 2 در زیر حساسیت ذکر شده است) در مرحله القاء/تیتراسیون (14/0 قسمت در هر سال بیمار) بیشتر بود و با گذشت زمان کاهش یافت (04/0 قسمت در هر سال بیمار در مرحله نگهداری). سه بیمار درمان را قطع کردند. همه قسمت ها حل شد آنژیوادم می تواند به عنوان یک علامت آنافیلاکسی ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماری سرمی در آزمایشات بالینی، بیماری سرمی در 7 نفر از 285 بیمار (2%) گزارش شد. اپیزودهای بیماری سرمی در مرحله القاء/تیتراسیون (0.04 قسمت در هر سال بیمار) بیشتر بود و در طول زمان کاهش یافت (کمتر از 0.01 قسمت در هر سال بیمار در مرحله نگهداری). تمام واکنش های بیماری سرمی بدون عواقب برطرف شد (مدت زمان بیماری سرمی بین 1 تا 8 روز بود). از 7 بیمار که بیماری سرمی را تجربه کردند، 5 بیمار درمان را بدون عود ادامه دادند و بیماری سرمی را با قطع دارو، کاهش دوز و/یا داروی همزمان مدیریت کردند. دو بیمار درمان را قطع کردند. کارآزمایی بالینی در بیماران 12 تا کمتر از 18 سال مبتلا به PKU (مطالعه 4) ایمنی PALYNZIQ در بیماران 12 تا کمتر از 18 سال در مطالعه 4، که یک مطالعه تصادفی با برچسب باز بود، در 55 بیمار مبتلا به PKU مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران در نسبت 2:1 برای دریافت PALYNZIQ در یک رژیم القایی/تیتراسیون/نگهداری یا برای ادامه مدیریت رژیم غذایی فقط برای 72 هفته تصادفی شدند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 4، مجموع مواجهه با PALYNZIQ 45.4 نفر-سال در 36 بیمار بود [به کارآزمایی های بالینی (14) مراجعه کنید] با میانگین دوز روزانه 21 (10) میلی گرم، میانگین (SD) مدت زمان کل 461 (151) روز، و مدت زمان متوسط ​​55 روز. از 36 بیمار، آنافیلاکسی در 4 نفر (11%) گزارش شد و 2 (6%) مطالعه را به دلیل آنافیلاکسی متوقف کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مجموع 19 (53%) بیمار قطع دوز را گزارش کردند و شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع دوز شد، آرترالژی (8=n) و سردرد (4=n) بود. کاهش دوز در 9 بیمار (25%) گزارش شد و بیشتر به دلیل آرترالژی (4 نفر) و هیپو فنیل آلانینمی (3 نفر) بود. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران 12 تا کمتر از 18 سال (حداقل 20 درصد و بیشتر از گروه شاهد) واکنش های محل تزریق، آرترالژی، سردرد، تب، واکنش های حساسیت مفرط، سرگیجه، تهوع، استفراغ، خستگی و درد در اندام ها بود. جدول 4 عوارض جانبی را که در حداقل 15 درصد از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ و بیشتر از بازوی فقط رژیم غذایی در مطالعه 4 گزارش شده است، فهرست می کند. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 15 درصد از بیماران PKU تحت درمان با PALYNZIQ و بیشتر از بازوی رژیم غذایی در مطالعه 4 واکنش نامطلوب PALYNZIQ N = 36 (%) فقط در رژیم غذایی N = 19 (%) واکنش های محل تزریق: واکنش های محل تزریق شامل واکنش های محل تزریق است. واکنش، اریتم، خارش، درد، کبودی، بثورات، تورم، کهیر، سفتی، خونریزی، ادم، توده، التهاب، ندول، تغییر رنگ، گرما، هماتوم، تحریک، وزیکول، حساسیت مفرط، پاپول، ناراحتی، اسکار، هیپرتروفیزی، خشکی اسکلت پوستی، پارگی‌های اضافی. 31 (86) 0 (0) آرترالژی 27 (75) 1 (5) سردرد 24 (67) 8 (42) پیرکسی 15 (42) 1 (5) واکنش های حساسیت بیش از حد شامل بثورات پوستی، کهیر، واکنش آنافیلاکتیک، راش عمومی، راش، راش ماکولو-پاپولار، خارش راش، بیماری سرم، تورم صورت، تماس درماتیت، زبان متورم، تورم لب، بثورات ماکولا، ادم حلق، محل تزریق حساسیت بیش از حد، اگزما، فوران دارویی، درماتیت آلرژیک، درماتیت، ادم زبان، ادم کام، ادم دهان، آلرژی های متعدد، ادم لب، ادم چشم، راش لایه بردار، حساسیت دارویی، درماتیت آتوپیک، درماتیت آکنه شکل، خارش پوست آلرژیک تورم، ادم صورت، ادم پلک، تورم چشم، درماتیت پسوریازیفرم، درماتیت عفونی، ملتحمه آلرژیک، برونکواسپاسم، آنژیوادم، سینوزیت آلرژیک، سرفه آلرژیک، اگزما نومولار، رینیت آلرژیک. 15 (42) 2 (11) سرگیجه 11 (31) 2 (11) تهوع 11 (31) 3 (16) استفراغ 10 (28) 2 (11) خستگی 8 (22) 2 (11) درد در اندام 8 (22) 2 (11) Egiatheryma 2 (11) (17) 0 کمر درد 6 (17) 3 (16) ناهنجاری های آزمایشگاهی ائوزینوفیلی: در مطالعه 4، 44 درصد از بیماران در گروه تحت درمان با PALYNZIQ در مقایسه با 11 درصد از بیماران در گروه فقط رژیم غذایی، ائوزینوفیلی را بالای ULN تجربه کردند. هیپوفنیل آلانینمی: در مطالعه 4، 28 درصد از بیماران در گروه تحت درمان با PALYNZIQ، هیپو فنیل آلانینمی را تجربه کردند که به صورت سطح Phe خون کمتر از 30 میکرومول در لیتر در 1 یا بیشتر اندازه گیری می شود، در مقایسه با 5 درصد از بیماران در گروه فقط رژیم غذایی. افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK): در مطالعه 4، 14٪ از بیماران در گروه تحت درمان با PALYNZIQ سطح CPK را بیش از 3 برابر ULN در مقایسه با 0٪ بیماران در گروه فقط رژیم غذایی تجربه کردند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید PALYNZIQ شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شرایط سایت مدیریت: عفونت محل تزریق، سلولیت، نکروز و آبسه.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از مراقبت دارویی و ادبیات منتشر شده با استفاده از pegvaliase-pqpz در زنان باردار، ارتباط واضحی با نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای جنین در ارتباط با غلظت ضعیف فنیل آلانین در زنان مبتلا به PKU در دوران بارداری وجود دارد، از جمله افزایش خطر سقط جنین، نقایص مادرزادی اصلی (از جمله میکروسفالی و ناهنجاری‌های اصلی قلبی)، تاخیر رشد داخل رحمی جنین، و ناتوانی ذهنی در آینده با ضریب هوشی پایین. بنابراین، غلظت فنیل آلانین در زنان مبتلا به PKU در دوران بارداری باید به دقت کنترل شود (به ملاحظات و داده های بالینی مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. یک مطالعه تولید مثل در خرگوش‌های باردار بدون PKU تحت درمان با pegvaliase-pqpz، شیوع بالای ناهنجاری‌های جنینی را در سراسر سیستم اسکلتی و در کلیه‌ها، ریه‌ها و چشم‌ها نشان داد. سمیت جنینی- جنینی (افزایش جذب و کاهش وزن جنین) نیز مشاهده شد. این اثرات در 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه رخ داد و با علائم قوی سمیت مادر، از جمله کاهش قابل توجه افزایش وزن و مصرف غذا و مرگ همراه بود. یک مطالعه تولید مثل در موش‌های باردار بدون PKU تحت درمان با pegvaliase-pqpz افزایش تغییرات اسکلتی را بدون ناهنجاری مشاهده کرد. اثرات در موش 2.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه رخ داد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، pegvaliase-pqpz باعث کاهش بقای فرزندان در طول شیردهی، کاهش وزن و اندازه نوزاد و تاخیر در بلوغ جنسی فرزندان در صورت تجویز روزانه 13 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه شد. یافته های جنینی و پس از زایمان مشاهده شده را می توان به سمیت مادر نسبت داد. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص های مادرزادی عمده، از دست دادن بارداری یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در زنان باردار مبتلا به PKU که غلظت فنیل آلانین خون را بیش از 600 میکرومول در لیتر در دوران بارداری حفظ می کنند، به ترتیب 12-73٪ و 24٪ است. یک برنامه نظارت بر بارداری برای PALYNZIQ وجود دارد. اگر PALYNZIQ در دوران بارداری تجویز شود، یا اگر بیمار در حین دریافت PALYNZIQ یا ظرف یک ماه پس از آخرین دوز PALYNZIQ باردار شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تماس با 1-866-906-6100 تماس با PALYNZIQ را گزارش کنند. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر مادر و/یا جنین- جنین غلظت های کنترل نشده فنیل آلانین خون بالای 600 میکرومول در لیتر قبل و در طول بارداری با افزایش خطر پیامدهای نامطلوب حاملگی و عوارض جانبی جنین، از جمله افزایش خطر سقط جنین، نقایص مادرزادی اصلی (از جمله ناهنجاری های بزرگ مادرزادی) همراه است. تأخیر رشد داخل رحمی جنین و ناتوانی ذهنی آینده با بهره هوشی پایین (به داده ها مراجعه کنید). برای کاهش خطر عوارض جانبی جنینی ناشی از هیپر فنیل آلانینمی، غلظت فنیل آلانین خون باید بین 120 تا 360 میکرومول در لیتر در طول بارداری و در طول 3 ماه قبل از لقاح حفظ شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان غلظت فنیل آلانین زیر 30 میکرومول در لیتر در زنان باردار مبتلا به PKU تحت درمان با PALYNZIQ ممکن است با پیامدهای نامطلوب جنینی همراه باشد. غلظت فنیل آلانین خون را در دوران بارداری کنترل کنید. دوز PALYNZIQ را تنظیم کنید یا مصرف پروتئین و فنیل آلانین در رژیم غذایی را تغییر دهید تا از غلظت فنیل آلانین خون کمتر از 30 میکرومول در لیتر جلوگیری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. داده های انسانی PKU مادری کنترل نشده: داده‌های موجود از مطالعه مشترک فنیل کتونوری مادر روی 468 بارداری و 331 تولد زنده در زنان باردار مبتلا به PKU نشان داد که غلظت‌های کنترل نشده فنیل آلانین بالای 600 میکرومول در لیتر با افزایش خطر سقط جنین، نقایص مادرزادی اصلی (از جمله ناهنجاری‌های ناهنجار جنینی، ناهنجاری‌های کوچک سفالی و رشد ماژور کارت در آینده) مرتبط است. ناتوانی ذهنی با بهره هوشی پایین داده های حیوانی همه مطالعات سمیت رشدی در حیوانات (موش و خرگوش) بدون PKU انجام شد که در آن درمان با pegvaliase-pqpz باعث کاهش وابسته به دوز در غلظت فنیل آلانین خون مادر شد. در دوزهایی که سمیت مادری و/یا اثراتی بر رشد جنینی و جنینی ایجاد کرد، غلظت فنیل آلانین پلاسما مادر در مقایسه با گروه کنترل به طور قابل توجهی کاهش یافت. سهم کاهش فنیل آلانین مادر در بروز اثرات رشد جنین و جنین مورد ارزیابی قرار نگرفت. تجویز زیر جلدی 5 mg/kg/day pegvaliase-pqpz (5 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه بر اساس وزن بدن [mg/kg]) در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی باعث مرگ جنین (افزایش جذب)، کاهش قابل توجه وزن جنین و ناهنجاری های جنینی شد. ناهنجاری‌ها شامل ناهنجاری‌های خارجی متعدد سر، بدن و اندام‌ها، ناهنجاری‌های متعدد بافت نرم (کاهش اندازه یا عدم وجود کلیه‌ها، فتق دیافراگم، تیرگی قرنیه، تغییر رنگ یا کاهش اندازه چشم‌ها و کاهش اندازه ریه‌ها) و ناهنجاری‌های اسکلتی متعدد استخوان‌های جمجمه‌صورتی، مهره‌ها، استخوان‌های جمجمه‌ای صورت، مهره‌ها، استخوان‌های لگن، مهره‌ها، استخوان‌های استخوانی و استخوانی بود. افزایش تغییرات و استخوان سازی تاخیری نیز در تمام نواحی اسکلتی مشاهده شد. اثرات نامطلوب رشدی با سمیت مادر همراه بود، همانطور که با اختلال مشخص در افزایش وزن و مصرف غذا نشان داده شد. مرگ و میر مرتبط با کاهش وزن و سقط جنین در 8 درصد از خرگوش های باردار تحت درمان با 5 mg/kg/day pegvaliase-pqpz رخ داد. تجویز زیر جلدی 2 mg/kg/day pegvaliase-pqpz (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه بر اساس وزن بدن [mg/kg]) در خرگوش های باردار هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین نداشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک به pegvaliase-pqpz در جنین های خرگوش های تحت درمان با mg/kg 2 یا 5 در روز تشخیص داده شد. Pegvaliase-pqpz هنگامی که روزانه در موش‌های باردار با دوزهای 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم زیر جلدی و بالاتر (2.8 برابر سطح پایدار انسان در زیر منحنی [AUC] در حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه) در طول یک دوره 28 روزه قبل از بارداری، جفت‌گیری و در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، تغییرات جنینی را افزایش داد. تغییرات جنین به تغییرات اسکلتی مانند دنده‌های گردنی، مرکز دوفید مهره‌های کمری و سینه‌ای و استخوان‌بندی ناقص استخوان‌های سنگفرشی، استخوان‌های پیشانی، قوس مهره‌های کمری و دنده‌ها محدود شد. تجویز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت زیر جلدی (13 برابر AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه) در موش های باردار باعث کاهش اندازه بستر و وزن جنین شد که با سمیت مادر (کاهش وزن بدن، وزن تخمدان و مصرف غذا) همراه بود. کاهش اندازه بستر در 20 میلی گرم بر کیلوگرم زیر جلدی ثانویه به کاهش اجسام زرد و کاشت بود. مواجهه سیستمیک با پگوالیاز-pqpz در جنین های موش های تحت درمان با 20 میلی گرم بر کیلوگرم پگوالیاز-pqpz (13 برابر AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز روزانه توصیه شده) تشخیص داده شد. تجویز زیر جلدی 2 mg/kg/day pegvaliase-pqpz (کمتر از AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه) در موش های باردار هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین نداشت. Pegvaliase-pqpz وزن توله سگ، اندازه بستر و بقای فرزندان در طول شیردهی را کاهش داد و بلوغ جنسی فرزندان را به تأخیر انداخت وقتی که روزانه در موش‌ها با دوز 20 میلی‌گرم/کیلوگرم زیر جلدی (13 برابر AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه)، با شروع دوز شیردهی و قبل از شروع دوز مصرفی. اثرات در فرزندان با سمیت مادری همراه بود. هیچ اثری در 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز زیر جلدی در فرزندان مشاهده نشد (8/2 برابر AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه). مطالعه بعدی از همان طرح، پارامترهای اضافی رشد فیزیکی و عصبی رفتاری در فرزندان را ارزیابی کرد. هیچ اثر pegvaliase-pqpz در دوز NOAEL 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود pegvaliase-pqpz در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. یک مطالعه قبل و بعد از زایمان در موش ها نشان داد که pegvaliase-pqpz در شیر موش وجود دارد و تجویز pegvaliase-pqpz در طول شیردهی باعث کاهش وزن و بقای توله می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. با این حال، جذب سیستمیک pegvaliase-pqpz در نوزادان موش صحرایی تشخیص داده نشد. PALYNZIQ ممکن است باعث غلظت پایین فنیل آلانین در شیر انسان شود. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PALYNZIQ و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از PALYNZIQ یا بیماری زمینه ای در نظر گرفته شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). ملاحظات بالینی غلظت فنیل آلانین خون را در زنان شیرده تحت درمان با PALYNZIQ کنترل کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی PALYNZIQ برای کاهش غلظت فنیل آلانین خون در بیماران 12 ساله و بالاتر مبتلا به PKU که غلظت فنیل آلانین خون کنترل نشده بیش از 600 میکرومول در لیتر در مدیریت موجود دارند ثابت شده است. استفاده از PALYNZIQ برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از مطالعه 4، یک مطالعه تصادفی با برچسب باز 2 بازویی در بیمارانی که 12 تا کمتر از 18 سال سن دارند، پشتیبانی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. در مطالعه 4، 16 نفر از 36 (44%) بیمار تحت درمان با پگوالیاز ائوزینوفیلی را تجربه کردند. بروز سطوح ائوزینوفیل بالاتر از حد بالای نرمال در مرحله القاء/تیتراسیون بیشتر بود و در مرحله نگهداری کاهش یافت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی PALYNZIQ در بیماران اطفال کمتر از 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی PALYNZIQ شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود.

خلاصه خطر داده های موجود از مراقبت دارویی و ادبیات منتشر شده با استفاده از pegvaliase-pqpz در زنان باردار، ارتباط واضحی با نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای جنین در ارتباط با غلظت ضعیف فنیل آلانین در زنان مبتلا به PKU در دوران بارداری وجود دارد، از جمله افزایش خطر سقط جنین، نقایص مادرزادی اصلی (از جمله میکروسفالی و ناهنجاری‌های اصلی قلبی)، تاخیر رشد داخل رحمی جنین، و ناتوانی ذهنی در آینده با ضریب هوشی پایین. بنابراین، غلظت فنیل آلانین در زنان مبتلا به PKU در دوران بارداری باید به دقت کنترل شود (به ملاحظات و داده های بالینی مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. یک مطالعه تولید مثل در خرگوش‌های باردار بدون PKU تحت درمان با pegvaliase-pqpz، شیوع بالای ناهنجاری‌های جنینی را در سراسر سیستم اسکلتی و در کلیه‌ها، ریه‌ها و چشم‌ها نشان داد. سمیت جنینی- جنینی (افزایش جذب و کاهش وزن جنین) نیز مشاهده شد. این اثرات در 5 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه رخ داد و با علائم قوی سمیت مادر، از جمله کاهش قابل توجه افزایش وزن و مصرف غذا و مرگ همراه بود. یک مطالعه تولید مثل در موش‌های باردار بدون PKU تحت درمان با pegvaliase-pqpz افزایش تغییرات اسکلتی را بدون ناهنجاری مشاهده کرد. اثرات در موش 2.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه رخ داد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، pegvaliase-pqpz باعث کاهش بقای فرزندان در طول شیردهی، کاهش وزن و اندازه نوزاد و تاخیر در بلوغ جنسی فرزندان در صورت تجویز روزانه 13 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه شد. یافته های جنینی و پس از زایمان مشاهده شده را می توان به سمیت مادر نسبت داد. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص های مادرزادی عمده، از دست دادن بارداری یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در زنان باردار مبتلا به PKU که غلظت فنیل آلانین خون را بیش از 600 میکرومول در لیتر در دوران بارداری حفظ می کنند، به ترتیب 12-73٪ و 24٪ است. یک برنامه نظارت بر بارداری برای PALYNZIQ وجود دارد. اگر PALYNZIQ در دوران بارداری تجویز شود، یا اگر بیمار در حین دریافت PALYNZIQ یا ظرف یک ماه پس از آخرین دوز PALYNZIQ باردار شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تماس با 1-866-906-6100 تماس با PALYNZIQ را گزارش کنند. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر مادر و/یا جنین- جنین غلظت های کنترل نشده فنیل آلانین خون بالای 600 میکرومول در لیتر قبل و در طول بارداری با افزایش خطر پیامدهای نامطلوب حاملگی و عوارض جانبی جنین، از جمله افزایش خطر سقط جنین، نقایص مادرزادی اصلی (از جمله ناهنجاری های بزرگ مادرزادی) همراه است. تأخیر رشد داخل رحمی جنین و ناتوانی ذهنی آینده با بهره هوشی پایین (به داده ها مراجعه کنید). برای کاهش خطر عوارض جانبی جنینی ناشی از هیپر فنیل آلانینمی، غلظت فنیل آلانین خون باید بین 120 تا 360 میکرومول در لیتر در طول بارداری و در طول 3 ماه قبل از لقاح حفظ شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان غلظت فنیل آلانین زیر 30 میکرومول در لیتر در زنان باردار مبتلا به PKU تحت درمان با PALYNZIQ ممکن است با پیامدهای نامطلوب جنینی همراه باشد. غلظت فنیل آلانین خون را در دوران بارداری کنترل کنید. دوز PALYNZIQ را تنظیم کنید یا مصرف پروتئین و فنیل آلانین در رژیم غذایی را تغییر دهید تا از غلظت فنیل آلانین خون کمتر از 30 میکرومول در لیتر جلوگیری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. داده های انسانی PKU مادری کنترل نشده: داده‌های موجود از مطالعه مشترک فنیل کتونوری مادر روی 468 بارداری و 331 تولد زنده در زنان باردار مبتلا به PKU نشان داد که غلظت‌های کنترل نشده فنیل آلانین بالای 600 میکرومول در لیتر با افزایش خطر سقط جنین، نقایص مادرزادی اصلی (از جمله ناهنجاری‌های ناهنجار جنینی، ناهنجاری‌های کوچک سفالی و رشد ماژور کارت در آینده) مرتبط است. ناتوانی ذهنی با بهره هوشی پایین داده های حیوانی همه مطالعات سمیت رشدی در حیوانات (موش و خرگوش) بدون PKU انجام شد که در آن درمان با pegvaliase-pqpz باعث کاهش وابسته به دوز در غلظت فنیل آلانین خون مادر شد. در دوزهایی که سمیت مادری و/یا اثراتی بر رشد جنینی و جنینی ایجاد کرد، غلظت فنیل آلانین پلاسما مادر در مقایسه با گروه کنترل به طور قابل توجهی کاهش یافت. سهم کاهش فنیل آلانین مادر در بروز اثرات رشد جنین و جنین مورد ارزیابی قرار نگرفت. تجویز زیر جلدی 5 mg/kg/day pegvaliase-pqpz (5 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه بر اساس وزن بدن [mg/kg]) در خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی باعث مرگ جنین (افزایش جذب)، کاهش قابل توجه وزن جنین و ناهنجاری های جنینی شد. ناهنجاری‌ها شامل ناهنجاری‌های خارجی متعدد سر، بدن و اندام‌ها، ناهنجاری‌های متعدد بافت نرم (کاهش اندازه یا عدم وجود کلیه‌ها، فتق دیافراگم، تیرگی قرنیه، تغییر رنگ یا کاهش اندازه چشم‌ها و کاهش اندازه ریه‌ها) و ناهنجاری‌های اسکلتی متعدد استخوان‌های جمجمه‌صورتی، مهره‌ها، استخوان‌های جمجمه‌ای صورت، مهره‌ها، استخوان‌های لگن، مهره‌ها، استخوان‌های استخوانی و استخوانی بود. افزایش تغییرات و استخوان سازی تاخیری نیز در تمام نواحی اسکلتی مشاهده شد. اثرات نامطلوب رشدی با سمیت مادر همراه بود، همانطور که با اختلال مشخص در افزایش وزن و مصرف غذا نشان داده شد. مرگ و میر مرتبط با کاهش وزن و سقط جنین در 8 درصد از خرگوش های باردار تحت درمان با 5 mg/kg/day pegvaliase-pqpz رخ داد. تجویز زیر جلدی 2 mg/kg/day pegvaliase-pqpz (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه بر اساس وزن بدن [mg/kg]) در خرگوش های باردار هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین نداشت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک به pegvaliase-pqpz در جنین های خرگوش های تحت درمان با mg/kg 2 یا 5 در روز تشخیص داده شد. Pegvaliase-pqpz هنگامی که روزانه در موش‌های باردار با دوزهای 8 میلی‌گرم بر کیلوگرم زیر جلدی و بالاتر (2.8 برابر سطح پایدار انسان در زیر منحنی [AUC] در حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه) در طول یک دوره 28 روزه قبل از بارداری، جفت‌گیری و در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، تغییرات جنینی را افزایش داد. تغییرات جنین به تغییرات اسکلتی مانند دنده‌های گردنی، مرکز دوفید مهره‌های کمری و سینه‌ای و استخوان‌بندی ناقص استخوان‌های سنگفرشی، استخوان‌های پیشانی، قوس مهره‌های کمری و دنده‌ها محدود شد. تجویز روزانه 20 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت زیر جلدی (13 برابر AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه) در موش های باردار باعث کاهش اندازه بستر و وزن جنین شد که با سمیت مادر (کاهش وزن بدن، وزن تخمدان و مصرف غذا) همراه بود. کاهش اندازه بستر در 20 میلی گرم بر کیلوگرم زیر جلدی ثانویه به کاهش اجسام زرد و کاشت بود. مواجهه سیستمیک با پگوالیاز-pqpz در جنین های موش های تحت درمان با 20 میلی گرم بر کیلوگرم پگوالیاز-pqpz (13 برابر AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز روزانه توصیه شده) تشخیص داده شد. تجویز زیر جلدی 2 mg/kg/day pegvaliase-pqpz (کمتر از AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه) در موش های باردار هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین و جنین نداشت. Pegvaliase-pqpz وزن توله سگ، اندازه بستر و بقای فرزندان در طول شیردهی را کاهش داد و بلوغ جنسی فرزندان را به تأخیر انداخت وقتی که روزانه در موش‌ها با دوز 20 میلی‌گرم/کیلوگرم زیر جلدی (13 برابر AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه)، با شروع دوز شیردهی و قبل از شروع دوز مصرفی. اثرات در فرزندان با سمیت مادری همراه بود. هیچ اثری در 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز زیر جلدی در فرزندان مشاهده نشد (8/2 برابر AUC حالت پایدار انسان در حداکثر دوز توصیه شده روزانه). مطالعه بعدی از همان طرح، پارامترهای اضافی رشد فیزیکی و عصبی رفتاری در فرزندان را ارزیابی کرد. هیچ اثر pegvaliase-pqpz در دوز NOAEL 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم عمل Pegvaliase-pqpz یک آنزیم PEGylated فنیل آلانین آمونیاک لیاز (PAL) است که فنیل آلانین را به آمونیاک و اسید ترانس سینامیک تبدیل می کند. این دارو جایگزین فعالیت آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) در بیماران مبتلا به PKU می شود و غلظت فنیل آلانین خون را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک درمان PALYNZIQ در بیماران بزرگسال مبتلا به PKU منجر به کاهش غلظت فنیل آلانین خون از سطح اولیه قبل از درمان شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. کاهش غلظت فنیل آلانین خون با کاهش غلظت پلاسمایی pegvaliase-pqpz کاهش یافت. درمان PALYNZIQ در بیماران مبتلا به PKU منجر به افزایش غلظت آمونیاک و اسید ترانس سینامیک از سطح پایه قبل از درمان شد. دوره زمانی غلظت آمونیاک و ترانس سینامیک اسید و روابط مواجهه-پاسخ برای ایمنی آمونیاک و ترانس سینامیک اسید در بیماران مبتلا به PKU به خوبی مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک pegvaliase-pqpz به دلیل ناهمگونی پاسخ ایمنی در بیماران بزرگسال مبتلا به PKU، تنوع بالایی بین بیماران و درون بیمار نشان می دهد. تیتر آنتی بادی بالاتر با کلیرانس ظاهری بالاتر pegvaliase-pqpz مرتبط است. در هشت هفته اول درمان القایی/تیتراسیون، غلظت پگوالیاز-pqpz پلاسما پایین تا غیرقابل اندازه‌گیری بود. در حالت پایدار در طول درمان نگهدارنده با PALYNZIQ 20 میلی گرم، 40 میلی گرم و 60 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز، میانگین ± SD (محدوده) غلظت های پایین تر از pegvaliase-pqpz پلاسما بود: به ترتیب 9 ± 11.2 (0.21 تا 29.6) میلی گرم در لیتر، 10.4 ± 12.7 (0.18 تا 43.1) میلی گرم در لیتر و 4.8 ± 10.7 (0 تا 39.7) میلی گرم در لیتر. پارامترهای فارماکوکینتیک زیر در بیماران بزرگسال مبتلا به PKU تحت درمان با PALYNZIQ در دوزهای نگهدارنده 20 میلی گرم یک بار در روز و 40 میلی گرم یک بار در روز مشاهده شد. جذب میانگین T max تقریباً 8 ساعت بود. میانگین ± SD (محدوده) اوج غلظت (Cmax) در حالت پایدار به ترتیب: 16.3 ± 14 (0.26 تا 68.5) میلی گرم در لیتر و 16.7 ± 19.5 (0.24 تا 63.8) میلی گرم در لیتر بود. توزیع میانگین ± SD (محدوده) حجم ظاهری توزیع به ترتیب 26.4 ± 64.8 (1.8 تا 241) L و 22.2 ± 19.7 (3.1 تا 49.5) L بود. حذف میانگین ± SD (محدوده) کلیرانس ظاهری در حالت پایدار به ترتیب 0.87 ± 0.39 (0.018 تا 3.66) L/h و 1.25 ± 2.46 (0.034 تا 8.88) L/h بود. میانگین نیمه عمر ± SD (محدوده) به ترتیب 42 ± 47 (14 تا 132) ساعت و 45 ± 60 (14 تا 127) ساعت بود. متابولیسم متابولیسم فنیل آلانین آمونیاک لیاز انتظار می رود از طریق مسیرهای کاتابولیک رخ دهد و به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه تجزیه شود. دفع مسیر حذف pegvaliase-pqpz در انسان مطالعه نشده است. جمعیت های ویژه در بیمارانی که در مطالعه 4 12 تا کمتر از 18 سال سن دارند، میانگین ± SD (محدوده) اوج غلظت پلاسمایی (C max ) در حالت پایدار در طول درمان نگهدارنده با PALYNZIQ 20 میلی گرم، 40 میلی گرم و 60 میلی گرم زیر جلدی یک بار در روز، 2.38 ± 2.31 میلی گرم در لیتر بود: 2.38 ± mg/L. (0.038 تا 12.5) mg/L و 2.2 ± 1.75 (0.074 تا 6.01) mg/L به ترتیب.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز ADA در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز ADA در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات pegvaliase-pqpz یا سایر محصولات pegvaliase می شود. آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات 1، 2، و 3 (کارآزمایی های بالینی PALYNZIQ با رژیم دوز القایی/تیتراسیون/نگهداری)، 100٪ از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ آنتی بادی های ضد پگوالیاز-pqpz، از جمله 91٪ (25/25 نفر از بیماران) توسعه دادند. آنتی بادی های anti-pegvaliase-pqpz تا هفته 4 درمان. میانگین تیتر آنتی بادی ضد پگوالیاز-pqpz 2 هفته پس از شروع PALYNZIQ به اوج خود رسید و در طول درمان (بیش از 3 سال پس از شروع درمان) بالا باقی ماند. آنتی بادی های ضد فنیل آلانین آمونیاک لیاز آنتی بادی های ضد فنیل آلانین آمونیاک لیاز (PAL) IgM در 98٪ (265/270) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ تا 2 ماه پس از شروع درمان، با بروز در طول زمان به 617/61 ماه از بیماران (11/14) کاهش یافت. آنتی بادی ضد PAL IgG در 99.6٪ (226/227) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ تا 4 ماه پس از شروع درمان شناسایی شد. میانگین تیترهای ضد PAL IgM و IgG به ترتیب در حدود 3 و 6 ماه پس از شروع درمان به اوج خود رسید و در طول درمان (بیش از 3 سال پس از شروع درمان) بالا باقی ماند. آنتی بادی های ضد PEG آنتی بادی های ضد PEG IgM ناشی از دارو در 98٪ (277/284) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ شناسایی شد. آنتی بادی های ضد PEG IgG ناشی از دارو در 98٪ (278/284) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ شناسایی شد. میانگین تیترهای IgM و IgG ضد PEG در 1 تا 3 ماه پس از شروع درمان به اوج خود رسید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در مطالعه 4، 100 درصد از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ که 12 تا کمتر از 18 سال سن داشتند، آنتی بادی های ضد پگوالیاز-pqpz، ضد IgG و IgM PAL، IgG و IgM ضد PEG ایجاد کردند. دوره زمانی کلی توسعه آنتی بادی ضد دارو در این بیماران مشابه بیماران بزرگسال بود. با این حال، تیتر آنتی بادی anti-pegvaliase-pqpz به طور کلی در بیمارانی که 12 تا کمتر از 18 سال سن داشتند در مقایسه با بیماران بزرگسال مبتلا به PKU بالاتر بود. آنتی بادی های خنثی کننده آنتی بادی های خنثی کننده (NAb) که قادر به مهار فعالیت آنزیم PAL هستند، در حداقل یک اندازه گیری در 89٪ (253/284) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ در طول زمان در مطالعات 1، 2 و 3 شناسایی شدند. میانگین تیترهای NAb به اوج خود رسید و در هفته 16 تا 20 درمان به فلات رسید و سپس در طول درمان (بیش از 3 سال پس از شروع درمان) باقی ماند. در مطالعه 4، 100 درصد از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ که 12 تا کمتر از 18 سال سن داشتند، NAb را با دوره زمانی مشابه با بیماران بزرگسال ایجاد کردند. آنتی بادی های IgE در مطالعات 1، 2، و 3، بیست و هفت بیمار از 29 بیمار تحت درمان با PALYNZIQ که آنافیلاکسی داشتند، برای آنتی بادی های ضد پگوالیاز-pqpz IgE که محصول پروتئین PEGylated را تشخیص می دهند، مورد آزمایش قرار گرفتند. از 27 بیمار تست شده برای آنتی بادی ضد پگوالیاز-pqpz IgE، 26 بیمار منفی بودند. یک بیمار که در تست غربالگری آنتی بادی های ضد پگوالیاز-pqpz-IgE مثبت شد، نمونه کافی برای تایید IgE مثبت نداشت. آزمایش این بیمار برای آنتی پگوالیاز-pqpz-IgE در ویزیت های معمول قبل و بعد از دوره آنافیلاکسی (نه در زمان آنافیلاکسی) منفی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه 4، از چهار بیمار تحت درمان با PALYNZIQ که 12 تا کمتر از 18 سال سن داشتند و آنافیلاکسی را تجربه کردند، سه مورد آزمایش شدند و همگی از نظر آنتی بادی های IgE اختصاصی پگوالیاز منفی بودند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. شصت و هفت بیمار از 285 بیمار تحت درمان با PALYNZIQ در مطالعات 1، 2 و 3 برای هر دو آنتی بادی ضد PAL IgE که پروتئین نوترکیب PAL را تشخیص می‌دهند و آنتی‌بادی‌های ضد پگوالیاز-pqpz IgE در طول بازدیدهای معمول مطالعه (نه در زمان‌های ویزیت‌های اضافی برای واکنش آنافیلایی) آزمایش شدند. از آن 67 بیمار، 5 نفر (8%) حداقل یک بار برای آنتی بادی های ضد PAL IgE مثبت و برای آنتی بادی های ضد پگوالیاز-pqpz-IgE منفی بودند. کمپلکس‌های ایمنی در گردش در مطالعات 1، 2 و 3، بیشترین فراوانی واکنش‌های حساسیت مفرط (منطبق با مکانیسم حساسیت مفرط با واسطه کمپلکس ایمنی نوع III) در 6 ماه اول درمان با PALYNZIQ رخ داد، زمانی که میانگین کمپلکس ایمنی در گردش (CIC) در بالاترین و کمترین غلظت C3 و C4 بود. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و واکنش های نامطلوب (6.1) ] . میانگین غلظت CIC کاهش یافته و سطوح مکمل در طول زمان با کاهش نرخ واکنش‌های حساسیت مفرط تنظیم‌شده با قرار گرفتن در معرض افزایش یافت. در 12 هفته درمان، غلظت IgG CIC و IgM CIC به ترتیب در 63 درصد (259/164) و 42 درصد (259/109) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ بالاتر از حد طبیعی بود و 3 سال پس از شروع درمان به حالت اولیه بازگشت. در 6 ماه پس از شروع درمان، 61٪ (110/180) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ غلظت C3 مکمل کمتر از حد پایین تر طبیعی (LLN) داشتند. در 3 ماه پس از شروع درمان، 38٪ (94/248) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ غلظت C4 مکمل کمتر از LLN داشتند. در 36 ماه پس از شروع درمان، بروز غلظت کم کمپلمان C3 و C4 در طول زمان کاهش یافت، اما تقریباً 35٪ (34/96) و 12٪ (11/96) از بیماران تحت درمان با PALYNZIQ غلظت C3 و C4 پایینی داشتند. اثرات آنتی بادی ضد دارو بر روی فارماکوکینتیک و اثربخشی پاسخ آنتی بادی بالاتر برای همه آنالیت های آنتی بادی، از جمله NAb، با میانگین پایین تر غلظت pegvaliase-pqpz و با غلظت بالاتر فنیل آلانین خون همراه بود. اثرات آنتی بادی ضد دارو بر ایمنی واکنش های حساسیت مفرط عموماً در بیماران تحت درمان با PALYNZIQ با تیتر آنتی بادی بالاتر بیشتر رخ می دهد. بیماران تحت درمان با PALYNZIQ با میانگین تغییر بیشتر در غلظت IgG CIC نسبت به سطح اولیه قبل از درمان، نسبت به افرادی که میانگین تغییر در غلظت IgG CIC کمتری داشتند، تمایل به نرخ قطع بالاتری داشتند. اثر ADAs بر ایمنی PALYNZIQ در کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به PKU به طور کامل مشخص نشده است.