Pegzilarginase-Nbln

LOARGYS برای درمان هیپرآرژینینمی در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر با کمبود آرژیناز 1 (ARG1-D)، همراه با محدودیت پروتئین رژیم غذایی نشان داده شده است. این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس کاهش آرژنین پلاسما تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. LOARGYS یک آنزیم اختصاصی آرژنین است که برای درمان هیپرآرژینینمی در بیماران بزرگسال و کودکان 2 سال به بالا با کمبود آرژیناز 1 (ARG1-D) همراه با محدودیت پروتئین رژیم غذایی نشان داده شده است. ( 1 ) این نشانه تحت تایید تسریع شده بر اساس کاهش آرژنین پلاسما تایید شده است. (14) ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد. (1)

LOARGYS (pegzilarginase-nbln) محلولی شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد یا کمی صورتی است. تزریق: 2 میلی گرم در 0.4 میلی لیتر یا 5 میلی گرم در میلی لیتر در یک ویال تک دوز. تزریق: 2 میلی گرم در 0.4 میلی لیتر و 5 میلی گرم در میلی لیتر در یک ویال تک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حساسیت مفرط: در صورت بروز واکنش حساسیت شدید، LOARGYS را قطع کرده و فوراً درمان پزشکی مناسب از جمله اپی نفرین را آغاز کنید. (5.1)

5.1 واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی واکنش‌های حساسیت مفرط تهدیدکننده حیات، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با درمان‌های جایگزین آنزیم (ERTs) از جمله LOARGYS رخ داده است. واکنش‌های حساسیت مفرط با شدت خفیف تا متوسط ​​در 13% (48/6) از بیماران تحت درمان با LOARGYS در آزمایش‌های بالینی رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت بیش از حد شامل تورم صورت، بثورات پوستی، برافروختگی و تنگی نفس است. واکنش ها معمولاً با چند دوز اول رخ می دهد، اما ممکن است بعداً در درمان نیز رخ دهد. بیماران تحت درمان با LOARGYS که آنتی‌بادی‌های ضد دارو (ADA) تولید کرده‌اند، معمولاً در مقایسه با افرادی که ADA نداشتند، واکنش‌های حساسیت بیش‌تری داشتند [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی در طول دوره اولیه ERT و پس از مدت طولانی ERT رخ داده است. تجویز LOARGYS باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آگاه در مدیریت واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی نظارت شود. قبل از مصرف دارو با آنتی هیستامین را در نظر بگیرید. کورتیکواستروئیدها را می توان در بیمارانی که قبلاً واکنش حساسیت نشان داده اند در نظر گرفت. LOARGYS را در یک محیط مراقبت های بهداشتی با نظارت پزشکی و اقدامات حمایتی مناسب، از جمله دسترسی به تجهیزات احیای قلبی ریوی، آغاز کنید.

• اگر یک واکنش حساسیت شدید (مثلاً آنافیلاکسی) رخ داد، LOARGYS را قطع کرده و بلافاصله درمان پزشکی مناسب از جمله استفاده از اپی نفرین را شروع کنید. خطرات و مزایای مصرف مجدد LOARGYS به دنبال واکنش شدید حساسیت (از جمله آنافیلاکسی) را در نظر بگیرید. هنگام چالش مجدد باید احتیاط کرد. بیماران را از علائم واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده حیات، از جمله آنافیلاکسی آگاه کنید و در صورت بروز علائم، به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشید.
• اگر واکنش حساسیت خفیف یا متوسط ​​رخ داد، درمان با آنتی هیستامین ها و/یا کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. برای تزریق داخل وریدی، انفوزیون را به طور موقت نگه دارید یا سرعت انفوزیون را کاهش دهید.

عوارض جانبی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 10٪) استفراغ، تب، واکنش های ناشی از انفوزیون و یبوست است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Immedica با تلفن رایگان 1-844-627-4687 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی LOARGYS در یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به ARG1-D (کارآزمایی 1) مورد ارزیابی قرار گرفت. اطلاعات ایمنی اضافی از کارآزمایی 2، یک کارآزمایی با برچسب باز فاز 1 که 16 بیمار بین سنین 5 تا 31 سال را برای ارزیابی ایمنی، PK و PD LOARGYS، و کارآزمایی 3، یک برنامه افزودنی برچسب باز شامل 14 بیمار از کارآزمایی 2 ارزیابی کرد، به دست آمد. عوارض جانبی از کارآزمایی 1 (دوره کور) در مجموع 21 بیمار بین سنین 2 تا 28 سال، در هنگام ثبت نام، دوزهای LOARGYS داخل وریدی تا 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم را یک بار در هفته دریافت کردند و 11 بیمار دارونما را به مدت 24 هفته دریافت کردند (به مطالعات بالینی مراجعه کنید). جدول 1 واکنش های نامطلوب گزارش شده در ≥ 2 بیمار تحت درمان با LOARGYS و با شیوع بالاتر در بیماران تحت درمان با LOARGYS در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی 1 خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی رایج a در کودکان و بیماران بزرگسال مبتلا به ARG1-D در کارآزمایی 1 a عوارض جانبی رایج آنهایی بود که در 2 بیمار تحت درمان با LOARGYS و در بیماران تحت درمان با LOARGYS در مقایسه با بیماران تحت درمان با پلاسبو، بروز بیشتری داشتند. b واکنش‌های مرتبط با انفوزیون به‌عنوان واکنش‌هایی تعریف می‌شوند که در عرض 4 ساعت پس از انفوزیون رخ می‌دهند و شامل خارش، تورم بازو و درد شکم در بیماران تحت درمان با LOARGYS می‌شوند. c شامل واکنش‌هایی است که در طول کارآزمایی به‌عنوان حساسیت مفرط طبقه‌بندی شدند و واکنش‌هایی که براساس علائم و رابطه زمانی با دارو به‌عنوان حساسیت مفرط ارزیابی شدند. واکنش نامطلوب LOARGYS N = 21 n (%) دارونما N = 11 n (%) استفراغ 7 (33) 3 (27) پیرکسی 4 (19) 1 (9) واکنش مرتبط با انفوزیون b 3 (14) 1 (9) یبوست 3 (14) 20 دی زی (9) (10) 0 حساسیت c 2 (10) 0 نازوفارنژیت 2 (10) 0 رینوره 2 (10) 0 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته 2 (10) 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته 2 (10) 0 توضیحات انتخاب شده عوارض جانبی واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های حساسیت مفرط با علائمی از جمله تورم صورت، بثورات پوستی، برافروختگی و تنگی نفس در 13% (48/6) از بیماران تحت درمان با LOARGYS در طول کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های محل تزریق: واکنش‌های محل تزریق در 14% (44/6) از بیماران پس از تجویز زیر جلدی LOARGYS در طول دوره‌های گسترش برچسب باز در کارآزمایی 1 و کارآزمایی 3 گزارش شد. علائم و نشانه‌ها شامل درد، اریتم، تورم، تحریک و بثورات در محل تزریق بود. ایمنی زایی: واکنش‌های جانبی مرتبط با آنتی‌بادی ضد دارو در کارآزمایی‌های 1، 2 و 3، در بیماران مبتلا به ARG1-D، بروز واکنش‌های حساسیت بیش از حد 42 درصد (5/12) در بیماران تحت درمان با LOARGYS بود که آنتی‌بادی‌های ضد دارو (ADA) (یعنی anti-PEA و anti-Ginn-Gingzilar و Anti-PE-bln) داشتند. آنتی بادی) و 3٪ (1/36) در کسانی که ADA منفی بودند [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از LOARGYS در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی pegzilarginase-nbln به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت مادری همراه با افزایش بروز کمبود رشد جنین شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار با سطوح آرژنین در گردش طبیعی، پگزیلارژیناز-nbln داخل وریدی در سراسر اندام‌زایی با دوز 0.1، 0.3 و 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در دوز در روزهای 6، 11 و 16 بارداری تجویز شد. سمیت مادر به صورت کاهش وزن بدن، کاهش افزایش وزن بدن، کاهش مصرف غذا و کاهش میانگین وزن رحم حاملگی در 1 میلی گرم/کیلوگرم در دوز (8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، بر اساس AUC در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD)، همراه با کاهش وزن بدن جنین و افزایش ناهنجاری های رشدی جنین و تغییرات در این دوز مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار با سطوح آرژنین در گردش طبیعی، پگزیلارژیناز-nbln داخل وریدی در سراسر اندام‌زایی با دوز 0.06، 0.1 و 0.3 mg/kg/دوز در روزهای 6، 13 و 20 حاملگی تجویز شد. سمیت مادر به صورت کاهش وزن بدن مادر، مصرف غذا و میانگین وزن رحم حاملگی در 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در دوز (3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، بر اساس AUC در MRHD)، همراه با کاهش وزن بدن جنین و افزایش ناهنجاری های رشدی و تغییرات در این دوز مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار با سطوح آرژنین در گردش طبیعی، پگزیلارژیناز-nbln داخل وریدی با دوز 0.1، 0.3 و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در دوز یک بار در هفته از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز شد. مسمومیت مادر شامل کاهش وزن بدن و مصرف غذا در دوران بارداری و شیردهی با کاهش وزن بدن توله سگ در mg/kg/دوز 1 بود (8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در MRHD). توله‌های نر در معرض 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در دوز حاملگی و شیردهی نیز در آزمون اجتنابی غیرفعال اختلال در یادگیری و حافظه داشتند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود پگزیلارژیناز-nbln در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به LOARGYS و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از LOARGYS یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی LOARGYS تحت تایید سریع برای درمان هیپرآرژینینمی در کودکان 2 سال و بالاتر با ARG1-D، همراه با محدودیت پروتئین در رژیم غذایی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)] ثابت شده است. استفاده از LOARGYS برای این نشانه با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال و کودکان که شامل 29 بیمار کودک 2 تا 17 ساله با ARG1-D (کارآزمایی 1) بود و اطلاعات ایمنی اضافی از یک کارآزمایی با برچسب باز در بزرگسالان و کودکان (9 بیمار Repediatric ) حمایت می شود. 6.1)]. ایمنی و اثربخشی LOARGYS برای درمان هیپرآرژینینمی در کودکان کمتر از 2 سال با ARG1-D ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های صحرایی با سطوح آرژینین در گردش طبیعی یک بار در هفته با دوزهای 0.1، 0.3 و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم/دوز از روز 21 پس از زایمان (معادل یک انسان 2 ساله) تا سن 213 هفته، تزریق شد. در mg/kg 1 (15 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در MRHD)، موش‌های نر و ماده افزایش بروز لرزش، ترشح بزاق، و خلط‌ارکسیون همراه با کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن را نشان دادند. اثرات اندام تناسلی در موش‌های نر با دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم، از جمله کاهش تحرک اسپرم و تعداد کل اسپرم، افزایش درصد اسپرم غیرطبیعی و کاهش وزن اپیدیدیم، بیضه‌ها و غده پروستات مشاهده شد.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی LOARGYS شامل بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بزرگسال جوان پاسخ می دهند یا خیر.

خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از LOARGYS در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ارزیابی کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی pegzilarginase-nbln به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سمیت مادری همراه با افزایش بروز کمبود رشد جنین شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار با سطوح آرژنین در گردش طبیعی، پگزیلارژیناز-nbln داخل وریدی در سراسر اندام‌زایی با دوز 0.1، 0.3 و 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در دوز در روزهای 6، 11 و 16 بارداری تجویز شد. سمیت مادر به صورت کاهش وزن بدن، کاهش افزایش وزن بدن، کاهش مصرف غذا و کاهش میانگین وزن رحم حاملگی در 1 میلی گرم/کیلوگرم در دوز (8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، بر اساس AUC در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD)، همراه با کاهش وزن بدن جنین و افزایش ناهنجاری های رشدی جنین و تغییرات در این دوز مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار با سطوح آرژنین در گردش طبیعی، پگزیلارژیناز-nbln داخل وریدی در سراسر اندام‌زایی با دوز 0.06، 0.1 و 0.3 mg/kg/دوز در روزهای 6، 13 و 20 حاملگی تجویز شد. سمیت مادر به صورت کاهش وزن بدن مادر، مصرف غذا و میانگین وزن رحم حاملگی در 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در دوز (3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان، بر اساس AUC در MRHD)، همراه با کاهش وزن بدن جنین و افزایش ناهنجاری های رشدی و تغییرات در این دوز مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار با سطوح آرژنین در گردش طبیعی، پگزیلارژیناز-nbln داخل وریدی با دوز 0.1، 0.3 و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در دوز یک بار در هفته از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز شد. مسمومیت مادر شامل کاهش وزن بدن و مصرف غذا در دوران بارداری و شیردهی با کاهش وزن بدن توله سگ در mg/kg/دوز 1 بود (8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در MRHD). توله‌های نر در معرض 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در دوز حاملگی و شیردهی نیز در آزمون اجتنابی غیرفعال اختلال در یادگیری و حافظه داشتند.

ایمنی و اثربخشی LOARGYS تحت تایید تسریع شده برای درمان هیپرآرژینینمی در کودکان 2 سال و بالاتر با ARG1-D، همراه با محدودیت پروتئین رژیم غذایی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)] ایجاد شده است. استفاده از LOARGYS برای این نشانه با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال و کودکان که شامل 29 بیمار کودک 2 تا 17 ساله با ARG1-D (کارآزمایی 1) بود و اطلاعات ایمنی اضافی از یک کارآزمایی با برچسب باز در بزرگسالان و کودکان (9 بیمار Repediatric ) حمایت می شود. 6.1)]. ایمنی و اثربخشی LOARGYS برای درمان هیپرآرژینینمی در کودکان کمتر از 2 سال با ARG1-D ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های صحرایی با سطوح آرژینین در گردش طبیعی یک بار در هفته با دوزهای 0.1، 0.3 و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم/دوز از روز 21 پس از زایمان (معادل یک انسان 2 ساله) تا سن 213 هفته، تزریق شد. در mg/kg 1 (15 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در MRHD)، موش‌های نر و ماده افزایش بروز لرزش، ترشح بزاق، و خلط‌ارکسیون همراه با کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن را نشان دادند. اثرات اندام تناسلی در موش‌های نر با دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم، از جمله کاهش تحرک اسپرم و تعداد کل اسپرم، افزایش درصد اسپرم غیرطبیعی و کاهش وزن اپیدیدیم، بیضه‌ها و غده پروستات مشاهده شد.

مطالعات بالینی LOARGYS شامل بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، انجام نشد.

Pegzilarginase-nbln یک آنزیم آرژیناز انسانی نوترکیب 1 جایگزین کبالت تریمریک است که با شش تا دوازده مول 5 کیلو دالتون منومتوکسی پلی اتیلن گلیکول (mPEG) در هر مونومر کونژوگه شده است. وزن مولکولی pegzilarginase-nbln تقریباً 224 تا 344 کیلو دالتون است. تزریق LOARGYS (pegzilarginase-nbln) یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا کمی زرد یا کمی صورتی در یک ویال تک دوز برای انفوزیون داخل وریدی یا تزریق زیر جلدی است. به صورت 2 میلی گرم pegzilarginase-nbln در 0.4 میلی لیتر یا 5 میلی گرم pegzilarginase-nbln در 1 میلی لیتر موجود است. هر 1 میلی لیتر حاوی 5 میلی گرم پگزیلارژیناز-nbln، فسفات پتاسیم دوبازیک (0.7 میلی گرم)، گلیسیرین (15 میلی گرم)، فسفات پتاسیم مونوبازیک (0.14 میلی گرم)، کلرید سدیم (2.92 میلی گرم)، آب برای تزریق، USP، و اسید هیدروکلریک به اسید هیدروکلریک 7. غلظت حاصل 5 میلی گرم در میلی لیتر است.

ARG1-D یک بیماری متابولیک ارثی است که با کمبود آنزیم آرژیناز 1 مشخص می شود و با افزایش مداوم آرژنین پلاسما همراه است. LOARGYS یک منبع برون زا از کمبود فعالیت آنزیم آرژیناز 1 انسانی در بیماران مبتلا به ARG1-D فراهم می کند و با تبدیل آن به اوره و اورنیتین، آرژنین پلاسما را کاهش می دهد.

درمان با LOARGYS داخل وریدی در بیماران مبتلا به ARG1-D منجر به کاهش وابسته به دوز در سطوح آرژنین پلاسما با زمان متوسط ​​تا نادر (پایین‌ترین سطح آرژنین) 2 تا 5 ساعت شد. پس از تزریق داخل وریدی یک بار در هفته در دوز توصیه شده، سطح آرژنین پلاسما در هفته 8 یا قبل از آن به حالت ثابت رسید (شکل 1 را ببینید). سطح آرژنین پلاسما قبل از دوز پس از تغییر از تزریق داخل وریدی به زیر جلدی LOARGYS در همان دوز مشابه بود. برای یک سطح دوز معین، نادر پس از دوز زیر جلدی بالاتر بود و منجر به مدت کوتاه‌تر هیپوآرژینینمی ناشی از LOARGYS شد. درمان با LOARGYS داخل وریدی یا زیر جلدی در بیماران مبتلا به ARG1-D منجر به افزایش سطح اورنیتین پلاسما و کاهش سطوح پلاسمایی ترکیبات گوانیدینو آرژنینیک اسید، گوانیدینواستیک اسید، α-k-δ-گوانیدینوالریک اسید و نا-استیل-L-ar شد.

حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) و سطح زیر منحنی غلظت پلاسما-زمان (AUC) پگزیلارژیناز-nbln در حالت پایدار پس از تجویز داخل وریدی و زیر جلدی LOARGYS با دوز 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته در بزرگسالان و بیماران اطفال مبتلا به ARG1-D خلاصه شده است. قرار گرفتن در معرض Pegzilarginase-nbln به روشی تقریباً متناسب با دوز در دوزهای توصیه شده افزایش یافت. جدول 2: پارامترهای فارماکوکینتیک Pegzilarginase-nbln در حالت پایدار در بیماران بزرگسال و کودکان با اختصارات ARG1-D: AUC 0-168 = ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا 168 ساعت. C max = حداکثر غلظت * داده های نمایش داده شده عبارتند از میانگین هندسی و ضریب تغییرات هندسی (%) LOARGYS زیر جلدی LOARGYS داخل وریدی [Cmax (μg/mL)]* 2.48 (20%) 0.58 (20%) [AUC 0-168% (میکروگرم در میلی لیتر*8) 61.3 (18%) جذب پس از تجویز زیر جلدی LOARGYS، میانگین فراهمی زیستی مطلق 57% و میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (T max) بود. تقریبا 34 ساعت توزیع حجم توزیع pegzilarginase-nbln تقریباً 47 میلی لیتر بر کیلوگرم بود. حذف پاکسازی Pegzilarginase-nbln (CL) 0.029 L/h بود. میانگین نیمه عمر تقریباً 50 ساعت بود. متابولیسم Pegzilarginase-nbln انتظار می رود که توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه متابولیزه شود. جمعیت های خاص سن و جنس اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک pegzilarginase-nbln پس از در نظر گرفتن اثر وزن بدن نداشتند.

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی با LOARGYS انجام نشده است. مطالعات جهش زایی برای ارزیابی پتانسیل جهش زایی LOARGYS انجام نشده است. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنینی در موش‌های صحرایی با سطوح آرژنین در گردش طبیعی، پگزیلارژیناز-nbln به صورت داخل وریدی با دوزهای 0.1، 0.3 و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم یک‌بار در هفته به نرها 56 روز قبل از جفت‌گیری و 14 روز قبل از جفت‌گیری و ادامه تا جفت‌گیری تزریق شد. روز بارداری 7. موش‌های نر با دوز 1 میلی‌گرم/کیلوگرم (0.8 برابر MRHD، بر اساس سطح بدن) افزایش بزاق، وضعیت بدن لاغر و ظاهر نامرتب، کاهش وزن بدن، کاهش مصرف غذا، کاهش تحرک اسپرم، کاهش غلظت اسپرم و افزایش مکان‌های غیرطبیعی قبل از برنامه‌ریزی اسپرم را نشان دادند. از دست دادن در زنان جفت درمان نشده موش‌های ماده 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در دوز (0.8 برابر MRHD، بر اساس سطح بدن) کاهش وزن بدن و کاهش شاخص‌های باروری و باروری را در هنگام جفت شدن با نرهای بدون درمان نشان دادند.

17 اطلاعات مشاوره بیمار واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی: به بیمار و مراقب خود توصیه کنید که واکنش های حساسیت مفرط تهدید کننده زندگی، از جمله آنافیلاکسی ممکن است با درمان LOARGYS رخ دهد. به بیمار یا مراقب خود بگویید که آنافیلاکسی در طول دوره اولیه درمان جایگزینی آنزیم و پس از طولانی شدن مدت درمان رخ داده است. بیمار و مراقب را از علائم واکنش‌های حساسیت مفرط تهدیدکننده حیات، از جمله آنافیلاکسی آگاه کنید و در صورت بروز علائم، فوراً به دنبال مراقبت‌های پزشکی باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].