پمبرولیزوماب

KEYTRUDA یک آنتی بادی مسدود کننده گیرنده مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-1) است که نشان داده شده است: ملانوم برای درمان بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک. (1.1) برای درمان کمکی بیماران بزرگسال و کودکان (12 سال و بالاتر) مبتلا به ملانوم مرحله IIB، IIC، یا III پس از برداشتن کامل. (1.1) سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) همراه با شیمی درمانی پمترکسد و پلاتین، به عنوان درمان خط اول بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی متاستاتیک، بدون انحراف تومور ژنومی EGFR یا ALK. (1.2) در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل یا پاکلیتاکسل متصل به پروتئین، به عنوان درمان خط اول بیماران مبتلا به NSCLC سنگفرشی متاستاتیک. (1.2) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان خط اول بیماران مبتلا به NSCLC که PD-L1 را بیان می کند [امتیاز نسبت تومور (TPS) ≥1٪] همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود، بدون انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK، و عبارت است از: مرحله III که در آن بیماران کاندید جراحی مجدد یا جراحی مجدد نیستند یا کاندید جراحی مجدد نیستند. متاستاتیک (1.2، 2.1) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک که تومورهای آنها PD-L1 (TPS ≥1٪) را بیان می کند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود، با پیشرفت بیماری در شیمی درمانی حاوی پلاتین یا پس از آن. بیماران مبتلا به انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK باید قبل از دریافت KEYTRUDA تحت درمان تایید شده توسط FDA برای این انحرافات پیشرفت بیماری داشته باشند. (1.2، 2.1) برای درمان بیماران با NSCLC قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) در ترکیب با شیمی درمانی حاوی پلاتین به عنوان درمان نئوادجوانت، و سپس به عنوان یک عامل منفرد به عنوان درمان کمکی پس از جراحی ادامه یافت. (1.2) به عنوان یک عامل منفرد، برای درمان کمکی پس از برداشتن و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین برای بیماران بزرگسال مبتلا به مرحله IB (T2a ≥4 سانتی متر)، II، یا IIIA NSCLC. (1.2) مزوتلیومای بدخیم پلور (MPM) در ترکیب با شیمی درمانی پمترکسد و پلاتین، به عنوان درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به MPM پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت. (1.3) سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن (HNSCC) برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به HNSCC پیشرفته موضعی قابل برداشت که تومورهای آنها PD-L1 [امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) ≥1] را که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، به‌عنوان یک عامل منفرد به‌عنوان ترکیبی به‌عنوان درمان کمکی یا نئوادجوانت (به‌عنوان یک داروی ترکیبی و بدون درمان کمکی) بیان می‌کنند. سیس پلاتین و سپس به عنوان یک عامل. (1.4) در ترکیب با پلاتین و FU برای درمان خط اول بیماران مبتلا به HNSCC متاستاتیک یا غیرقابل برداشت و عود کننده. (1.4) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان خط اول بیماران مبتلا به HNSCC متاستاتیک یا غیرقابل برداشت و عود کننده که تومورهای آنها بیانگر PD-L1 [امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) ≥1] همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.4، 2.1) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان بیماران مبتلا به HNSCC راجعه یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در شیمی درمانی حاوی پلاتین یا پس از آن. (1.4) لنفوم هوچکین کلاسیک (cHL) برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به cHL عودکننده یا مقاوم. (1.5) برای درمان بیماران اطفال مبتلا به cHL مقاوم یا cHL که پس از 2 یا چند خط درمان عود کرده است. (1.5) لنفوم سلول B بزرگ مدیاستن اولیه (PMBCL) برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به PMBCL مقاوم به درمان، یا کسانی که پس از 2 یا چند خط قبلی درمان عود کرده اند. ( 1.6 ) محدودیت های استفاده : KEYTRUDA برای درمان بیماران مبتلا به PMBCL که نیاز به درمان فوری سلولی دارند، توصیه نمی شود. سرطان اروتلیال در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-اجفو، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مجرای ادراری پیشرفته یا متاستاتیک موضعی. (1.7) به عنوان یک عامل واحد برای درمان بیماران مبتلا به سرطان یوروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک موضعی که: برای هیچ گونه شیمی درمانی حاوی پلاتین واجد شرایط نیستند، یا در طول یا بعد از شیمی درمانی حاوی پلاتین یا در طی 12 ماه از درمان نئوادجوانت یا کمکی با شیمی درمانی حاوی پلاتین پیشرفت بیماری دارند. (1.7) در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-ejfv، به عنوان درمان نئوادجوانت و سپس پس از سیستکتومی به عنوان درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مثانه مهاجم عضلانی (MIBC) ادامه یافت. (1.7) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان بیماران مبتلا به باسیلوس کالمت گورین (BCG) - بی پاسخ، پرخطر، سرطان مثانه مهاجم غیر عضلانی (NMIBC) با کارسینوم درجا (CIS) با یا بدون تومورهای پاپیلاری که واجد شرایط سیستکتومی نیستند یا انتخاب کرده اند که تحت سیستکتومی قرار نگیرند. (1.7) ناپایداری ریزماهواره-سرطان ناقص ترمیم زیاد یا عدم تطابق برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تومورهای جامد با ناپایداری ریزماهواره ای غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (MSI-H) یا نقص در ترمیم ناهماهنگی (dMMR)، همانطور که توسط یک پزشک تشخیص داده شده است که هیچ درمان جایگزینی را انجام نداده اند و پس از آزمایش قبلی، هیچ درمان دیگری را تایید نکرده اند. (1.8، 2.1) ریزماهواره ناپایداری-سرطان کولورکتال (CRC) با ترمیم زیاد یا عدم تطابق برای درمان بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال MSI-H یا dMMR غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (CRC) که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.9، 2.1) سرطان معده در ترکیب با تراستوزوماب، فلوروپیریمیدین و شیمی‌درمانی حاوی پلاتین، برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به HER2 مثبت غیرقابل برداشت یا متاستاتیک معده یا معده به مری (GEJ-PS) همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.10) در ترکیب با شیمی درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا اتصال معده به مری (GEJ) منفی HER2-منفی موضعی پیشرفته که تومورهای آن PD-L1 (CPS) را بیان می کنند. (1.10) سرطان مری برای درمان بیماران مبتلا به سرطان مری پیشرفته یا متاستاتیک (GEJ) (تومورهایی با مرکز 1 تا 5 سانتی متر بالاتر از GEJ) که قابل برداشتن جراحی یا کمورادی قطعی نیستند: در ترکیب با شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین و فلوروپیریمیدین برای بیمارانی که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می کند، همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می شود، یا به عنوان یک عامل منفرد پس از یک یا چند خط قبلی درمان سیستمیک برای بیماران مبتلا به تومورهای بافت شناسی سلول سنگفرشی که PD-L1 را به عنوان FDA-L1 با آزمایش FDA تعیین شده است (FDA) تعیین می کند. (1.11، 2.1) سرطان دهانه رحم در ترکیب با شیمی درمانی، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی که یک سوم تحتانی واژن را درگیر می کند، با یا بدون گسترش به دیواره جانبی لگن، یا هیدرونفروز/کلیه غیرفعال، یا گسترش به اندام های لگن مجاور (FI2014GO). (1.12) در ترکیب با شیمی درمانی، با یا بدون بواسیزوماب، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می کنند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.12، 2.1) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در حین یا پس از شیمی درمانی که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می کنند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.12، 2.1) کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) برای درمان بیماران مبتلا به HCC ثانویه به هپاتیت B که قبلاً درمان سیستمیک غیر از رژیم حاوی PD-1/PD-L1 دریافت کرده اند. (1.13) سرطان مجرای صفراوی (BTC) در ترکیب با جمسیتابین و سیس پلاتین، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان موضعی پیشرفته غیرقابل برداشت یا متاستاتیک مجرای صفراوی. (1.14) کارسینوم سلول مرکل (MCC) برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به سرطان سلول مرکل عودکننده پیشرفته یا متاستاتیک. (1.15) کارسینوم سلول کلیه (RCC) در ترکیب با axitinib، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته. (1.16) در ترکیب با لنواتینیب، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته. (1.16) برای درمان کمکی بیماران مبتلا به RCC با خطر متوسط-بالا یا زیاد عود پس از نفرکتومی، یا به دنبال نفرکتومی و برداشتن ضایعات متاستاتیک. (1.16) در ترکیب با بلزوتیفان، برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به RCC با یک جزء سلولی شفاف (ccRCC) در معرض خطر متوسط ​​یا زیاد عود به دنبال نفرکتومی، یا به دنبال نفرکتومی و برداشتن ضایعات متاستاتیک. (1.16) کارسینوم آندومتر در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل، و به دنبال آن KEYTRUDA به عنوان یک عامل، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان اولیه پیشرفته یا عود کننده آندومتر. (1.17) در ترکیب با لنواتینیب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته که دارای مهارت در ترمیم ناهماهنگ (pMMR) یا عدم تطابق MSI-H مطابق با آزمایش مجاز FDA هستند، که پیشرفت بیماری به دنبال درمان سیستمیک قبلی در هر شرایطی را دارند و کاندید عمل جراحی یا پرتو درمانی نیستند. (1.17، 2.1) به عنوان یک عامل منفرد، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته که MSI-H یا dMMR است، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، که پیشرفت بیماری به دنبال درمان سیستمیک قبلی در هر شرایطی دارند و کاندید عمل جراحی یا پرتو درمانی نیستند. (1.17، 2.1) سرطان تومور با بار جهش بالا (TMB-H) برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تومور غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با بار جهشی بالا (TMB-H) [≥10 جهش/مگاباز (mut/Mb)]، همانطور که قبلاً توسط FDA- تومورهای جامد پیشرفت نکرده اند و قبل از انجام آزمایش FDA پیشرفت نکرده اند گزینه های درمانی جایگزین رضایت بخش 1 (1.18، 2.1) محدودیت های استفاده: ایمنی و اثربخشی KEYTRUDA در بیماران کودکان مبتلا به سرطان سیستم عصبی مرکزی TMB-H ثابت نشده است. کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی (cSCC) برای درمان بیماران مبتلا به cSCC عود کننده یا متاستاتیک یا cSCC پیشرفته موضعی که با جراحی یا پرتو درمانی قابل درمان نیست. (1.19) سرطان پستان سه گانه منفی (TNBC) برای درمان بیماران مبتلا به TNBC در مراحل اولیه پرخطر در ترکیب با شیمی درمانی به عنوان درمان نئوادجوانت، و سپس به عنوان یک عامل منفرد به عنوان درمان کمکی پس از جراحی ادامه یافت. (1.20) در ترکیب با sacituzumab govitecan-hziy، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت که تومورهای آن بیانگر PD-L1 (CPS ≥10) است که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است. (1.20، 2.1) در ترکیب با شیمی درمانی، برای درمان بیماران مبتلا به TNBC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک عود کننده موضعی که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥10) را بیان می کنند که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین شده است. (1.20، 2.1) سرطان تخمدان در ترکیب با پاکلیتاکسل، با یا بدون بواسیزوماب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به اپیتلیال تخمدان مقاوم به پلاتین، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه که تومورهای آنها بیانگر PD-L1 (CPS ≥ 1) هستند، که قبلاً یک مورد آزمایش FDA را دریافت کرده‌اند یا یک مورد آزمایش تشخیص داده شده است. رژیم ها ( 1.21 , 2.1 ) 1 این نشانه بر اساس میزان پاسخ تومور و دوام پاسخ تحت تأیید تسریع شده تأیید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد.

1.1 ملانوم KEYTRUDA ® برای درمان بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده شده است. KEYTRUDA برای درمان کمکی بیماران بزرگسال و کودکان (12 سال و بالاتر) مبتلا به ملانوم مرحله IIB، IIC، یا III پس از برداشتن کامل نشان داده شده است.

1.2 سرطان ریه سلول غیر کوچک KEYTRUDA، همراه با شیمی درمانی پمترکسد و پلاتین، برای درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک غیر سنگفرشی متاستاتیک (NSCLC)، بدون انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK نشان داده شده است. KEYTRUDA، در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل یا پاکلیتاکسل متصل به پروتئین، برای درمان خط اول بیماران مبتلا به NSCLC سنگفرشی متاستاتیک نشان داده شده است. KEYTRUDA، به عنوان یک دارو، برای درمان خط اول بیماران مبتلا به NSCLC با بیان PD-L1 نشان داده شده است [امتیاز نسبت تومور (TPS) ≥1٪] همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]، بدون EGFR یا مواردی که تومورها نامزد ژنومی ALK یا Status III هستند، وجود ندارد. برداشتن جراحی یا شیمی درمانی قطعی یا متاستاتیک. KEYTRUDA، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک که تومورهای آنها PD-L1 (TPS ≥1%) را بیان می کند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، با پیشرفت بیماری در شیمی درمانی حاوی پلاتین یا پس از آن، نشان داده می شود. بیماران مبتلا به انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK باید قبل از دریافت KEYTRUDA تحت درمان تایید شده توسط FDA برای این انحرافات پیشرفت بیماری داشته باشند. KEYTRUDA برای درمان بیماران با NSCLC قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) در ترکیب با شیمی درمانی حاوی پلاتین به عنوان درمان نئوادجوانت، و سپس به عنوان یک عامل منفرد به عنوان درمان کمکی پس از جراحی ادامه می یابد. KEYTRUDA، به عنوان یک دارو، به عنوان درمان کمکی پس از برداشتن و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین برای بیماران بزرگسال مبتلا به مرحله IB (T2a ≥4 سانتی متر)، II، یا IIIA NSCLC نشان داده می شود.

1.3 مزوتلیومای بدخیم پلور KEYTRUDA، در ترکیب با شیمی درمانی پمترکسد و پلاتین، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به مزوتلیومای بدخیم پلور غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (MPM) اندیکاسیون دارد.

1.4 سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن KEYTRUDA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به HNSCC موضعی پیشرفته قابل برداشت که تومورهای آنها بیانگر PD-L1 [امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) ≥1] همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، نشان داده شده است [دوز و تجویز را ببینید درمان کمکی همراه با رادیوتراپی (RT) با یا بدون سیس پلاتین و سپس به عنوان یک عامل. KEYTRUDA، در ترکیب با پلاتین و فلوئورواوراسیل (FU)، برای درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن غیرقابل برداشت و عود کننده (HNSCC) اندیکاسیون دارد. KEYTRUDA به عنوان یک داروی منفرد، برای درمان خط اول بیماران مبتلا به HNSCC متاستاتیک یا غیرقابل برداشت و عود کننده که تومورهای آنها PD-L1 [امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) ≥1] را که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، نشان می‌دهد [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.1)]. KEYTRUDA، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران مبتلا به HNSCC عود کننده یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در شیمی درمانی حاوی پلاتین یا پس از آن نشان داده شده است.

1.5 لنفوم کلاسیک هوچکین KEYTRUDA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم کلاسیک هوچکین عودکننده یا مقاوم به درمان (cHL) اندیکاسیون دارد. KEYTRUDA برای درمان بیماران اطفال مبتلا به cHL مقاوم یا cHL که پس از 2 یا چند خط درمان عود کرده است، نشان داده شده است.

1.6 لنفوم سلول B بزرگ مدیاستن اولیه KEYTRUDA برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ اولیه مدیاستن مقاوم به درمان (PMBCL)، یا افرادی که پس از 2 یا چند خط قبلی درمان عود کرده اند، اندیکاسیون دارد. محدودیت های استفاده: KEYTRUDA برای درمان بیماران مبتلا به PMBCL که نیاز به درمان فوری سلولی دارند، توصیه نمی شود.

1.7 سرطان اروتلیال KEYTRUDA، در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-اجفو، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مجرای ادراری پیشرفته یا متاستاتیک موضعی نشان داده شده است. KEYTRUDA، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان یوروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک موضعی نشان داده شده است: افرادی که واجد شرایط هیچ گونه شیمی درمانی حاوی پلاتین نیستند، یا افرادی که در طول یا بعد از شیمی درمانی حاوی پلاتین یا طی 12 ماه پس از درمان نئوادجوانت یا کمکی با شیمی درمانی حاوی پلاتین، پیشرفت بیماری دارند. KEYTRUDA، در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-ejfv، به عنوان درمان نئوادجوانت و سپس پس از سیستکتومی به عنوان درمان کمکی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مثانه مهاجم عضلانی (MIBC) اندیکاسیون دارد. KEYTRUDA به عنوان یک داروی منفرد، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان مثانه غیر مهاجم، پرخطر و غیر مهاجم عضلانی باسیلوس کالمت گورین (BCG) با سرطان درجا (CIS) با یا بدون تومورهای پاپیلاری که واجد شرایط انجام سیگوستکتومی انتخابی نیستند، نشان داده شده است.

1.8 بی‌ثباتی ریزماهواره - سرطان ناقص ترمیم زیاد یا عدم تطابق KEYTRUDA برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تومورهای جامد با ناپایداری ریزماهواره‌ای غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (MSI-H) یا کمبود ترمیم عدم تطابق (dMMR) نشان داده شده است، همانطور که توسط FDA مشخص شده است که هیچ‌گونه درمان قبلی پیشرفت نکرده‌اند. جایگزین رضایت بخش گزینه های درمانی [به دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.9 بی‌ثباتی ریزماهواره - سرطان کولورکتال با نقص در ترمیم زیاد یا عدم تطابق KEYTRUDA برای درمان بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال MSI-H یا dMMR غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (CRC) که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، نشان داده شده است [دوز و تجویز را ببینید] (2.1).

1.10 سرطان معده KEYTRUDA، در ترکیب با تراستوزوماب، فلوروپیریمیدین و شیمی درمانی حاوی پلاتین، برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به HER2 مثبت غیرقابل برداشت یا متاستاتیک معده یا معده به مری (GEJ-Esophageal jonction expressedeno) توصیه می شود. ≥1) همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1) ] . KEYTRUDA، در ترکیب با شیمی‌درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری HER2 منفی (GEJ) که تومورهای آن PD-L1 را به‌عنوان تست تشخیص داده می‌شود، غیرقابل برداشت یا متاستاتیک موضعی پیشرفته نشان داده می‌شود. [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

1.11 سرطان مری KEYTRUDA برای درمان بیماران مبتلا به سرطان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک مری یا معده (GEJ) (تومورهایی با مرکز 1 تا 5 سانتی متر بالاتر از GEJ) که قابل برداشتن جراحی یا قطعی نیستند، اندیکاسیون دارد: در ترکیب با شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین و فلوروپیریمیدین برای بیماران مبتلا به تومورهایی که PD-L1 (CPS ≥ 1) را بیان می کنند، همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]، یا به عنوان یک عامل منفرد پس از یک یا چند خط قبلی درمان سیستمیک برای بیماران مبتلا به سلول های تومور (PSL) بیان می کند. ≥10) همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

1.12 سرطان دهانه رحم KEYTRUDA، همراه با شیمی درمانی (CRT)، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی که یک سوم تحتانی واژن را درگیر می کند، با یا بدون گسترش به دیواره جانبی لگن، یا هیدرونفروز/کلیه غیرفعال، یا گسترش به اندام های لگنی مجاور (FIGO III2-IV) نشان داده می شود. KEYTRUDA، همراه با شیمی درمانی، با یا بدون بواسیزوماب، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک که تومورهای آن ها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می کنند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود، نشان داده می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. KEYTRUDA، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در حین یا پس از شیمی‌درمانی که تومورهای آن‌ها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می‌کنند که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، نشان داده می‌شود.

1.13 کارسینوم هپاتوسلولار KEYTRUDA برای درمان بیماران مبتلا به کارسینوم سلولی کبدی (HCC) ثانویه به هپاتیت B که قبلاً درمان سیستمیک غیر از رژیم حاوی PD-1/PD-L1 دریافت کرده اند، نشان داده شده است.

1.14 سرطان مجرای صفراوی KEYTRUDA، در ترکیب با جمسیتابین و سیس پلاتین، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان موضعی پیشرفته غیرقابل برداشت یا متاستاتیک مجرای صفراوی (BTC) نشان داده شده است.

1.15 کارسینوم سلول مرکل KEYTRUDA برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به کارسینوم سلول مرکل (MCC) عودکننده موضعی پیشرفته یا متاستاتیک نشان داده شده است.

1.16 کارسینوم سلول کلیه KEYTRUDA، در ترکیب با axitinib، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول کلیه پیشرفته (RCC) اندیکاسیون دارد. KEYTRUDA، همراه با لنواتینیب، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته اندیکاسیون دارد. KEYTRUDA برای درمان کمکی بیماران مبتلا به RCC با خطر متوسط-بالا یا بالا عود پس از نفرکتومی، یا به دنبال نفرکتومی و برداشتن ضایعات متاستاتیک نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.16) مراجعه کنید]. KEYTRUDA، همراه با بلزوتیفان، برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به RCC با یک جزء سلولی شفاف (ccRCC) در معرض خطر متوسط ​​یا زیاد عود پس از نفرکتومی، یا به دنبال نفرکتومی و برداشتن ضایعات متاستاتیک اندیکاسیون دارد.

1.17 کارسینوم آندومتر KEYTRUDA، در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل، و به دنبال آن KEYTRUDA به عنوان یک عامل، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان اولیه پیشرفته یا عود کننده آندومتر اندیکاسیون دارد. KEYTRUDA، همراه با لنواتینیب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته که دارای مهارت در ترمیم ناهماهنگی (pMMR) یا عدم تطابق MSI-H مطابق با آزمایش مجاز FDA هستند، که دارای پیشرفت بیماری به دنبال درمان سیستمیک قبلی در هر شرایطی هستند و کاندید جراحی درمانی یا پرتودرمانی نیستند، نشان داده شده است. KEYTRUDA، به عنوان یک داروی منفرد، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته که MSI-H یا dMMR است، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، که پیشرفت بیماری به دنبال درمان سیستمیک قبلی در هر شرایطی دارند و کاندیدای جراحی درمانی یا پرتو درمانی نیستند، نشان داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

1.18 تومور جهش با بار سرطان بالا KEYTRUDA برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تومورهای تومور غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (TMB-H) [≥10 جهش/مگاباز (mut/Mb)] تومورهای جامد نشان داده شده است، همانطور که توسط یک آزمایش [2] توسط FDA تعیین شده است. به دنبال درمان قبلی پیشرفت کرده اند و هیچ جایگزین رضایت بخشی ندارند گزینه های درمانی این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس میزان پاسخ تومور و دوام پاسخ تایید شده است [به مطالعات بالینی (14.18) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. محدودیت های استفاده: ایمنی و اثربخشی KEYTRUDA در کودکان مبتلا به سرطان سیستم عصبی مرکزی TMB-H ثابت نشده است.

1.19 کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی KEYTRUDA برای درمان بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی عودکننده یا متاستاتیک (cSCC) یا cSCC موضعی پیشرفته که با جراحی یا پرتو درمانی قابل درمان نیست، اندیکاسیون دارد.

1.20 سرطان سینه سه گانه منفی KEYTRUDA برای درمان بیماران مبتلا به سرطان پستان سه گانه منفی در مراحل اولیه پرخطر (TNBC) در ترکیب با شیمی درمانی به عنوان درمان نئوادجوانت، و سپس به عنوان یک عامل منفرد به عنوان درمان کمکی پس از جراحی، نشان داده شده است. KEYTRUDA، در ترکیب با ساسیتوزوماب گوویتکان-hziy، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشتن که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥10) را بیان می‌کنند، نشان داده می‌شود که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است [دوز و تجویز را ببینید] (2.1). KEYTRUDA، در ترکیب با شیمی درمانی، برای درمان بیماران مبتلا به TNBC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک عود کننده موضعی که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥10) را بیان می کند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، نشان داده می شود [دوز و تجویز (2.1) را ببینید].

1.21 سرطان تخمدان KEYTRUDA، در ترکیب با پاکلیتاکسل، با یا بدون بواسیزوماب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥ ≥ 1) را نشان می‌دهند و طبق آزمایشات تجویز شده مشخص می‌شود، نشان داده شده است. (2.1) ]، و یک یا دو سیستمیک قبلی دریافت کرده اند رژیم های درمانی

ملانوما: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. 2 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 200 میلی گرم) هر 3 هفته برای کودکان. (2.2) NSCLC: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) MPM: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) HNSCC: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. ( 2.2 ) cHL یا PMBCL: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته برای بزرگسالان. 2 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 200 میلی گرم) هر 3 هفته برای کودکان. ( 2.2 ) سرطان اروتلیال: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. ( 2.2 ) سرطان MSI-H یا dMMR: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته برای بزرگسالان. 2 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 200 میلی گرم) هر 3 هفته برای کودکان. ( 2.2 ) MSI-H یا dMMR CRC: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) سرطان معده: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. ( 2.2 ) سرطان مری: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) سرطان دهانه رحم: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) HCC: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) BTC: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) MCC: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته برای بزرگسالان. 2 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 200 میلی گرم) هر 3 هفته برای کودکان. (2.2) RCC: 200 میلی‌گرم هر 3 هفته یا 400 میلی‌گرم هر 6 هفته به‌عنوان یک داروی منفرد در حالت ادجوانت، یا در شرایط پیشرفته با هر یک از این‌ها: آکسیتینیب 5 میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز یا لنواتینیب 20 میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز. ( 2.2 ) ccRCC: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته همراه با بلزوتیفان 120 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در حالت کمکی. (2.2) کارسینوم آندومتر: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل بدون توجه به وضعیت MMR یا MSI، یا در ترکیب با لنواتینیب 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای تومورهای pMMR یا غیر MSI-H، یا به عنوان یک دارو برای تومورهای MSI-H یا dMMR. (2.2) سرطان TMB-H: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته برای بزرگسالان. 2 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 200 میلی گرم) هر 3 هفته برای کودکان. (2.2) cSCC: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) TNBC: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) سرطان تخمدان: 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته. (2.2) KEYTRUDA را به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 30 دقیقه پس از رقیق سازی تجویز کنید. (2.4) برای تغییرات دوز برای واکنش های جانبی و دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.3، 2.4)

2.1 اطلاعات انتخاب بیمار در مورد آزمایشات مجاز FDA برای انتخاب بیمار در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. انتخاب بیمار برای درمان با یک عامل، بیماران را برای درمان با KEYTRUDA به عنوان یک عامل منفرد بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 در موارد زیر انتخاب کنید: مرحله III NSCLC که کاندید برداشتن جراحی یا شیمی درمانی قطعی نیستند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. NSCLC متاستاتیک [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. درمان خط اول HNSCC عود کننده متاستاتیک یا غیرقابل برداشت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. سرطان مری مکرر پیشرفته یا متاستاتیک مری که قبلاً درمان شده بود [به مطالعات بالینی (14.11) مراجعه کنید]. سرطان دهانه رحم عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در حین یا پس از شیمی درمانی [به مطالعات بالینی (14.12) مراجعه کنید]. برای اندیکاسیون‌های MSI-H/dMMR، بیماران را برای درمان با KEYTRUDA به عنوان یک دارو بر اساس وضعیت MSI-H/dMMR در نمونه‌های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.8، 14.9) مراجعه کنید. برای اندیکاسیون TMB-H، بیماران را برای درمان با KEYTRUDA به عنوان یک عامل منفرد بر اساس وضعیت TMB-H در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.18) مراجعه کنید. از آنجایی که جهش‌های ساب کلونال dMMR و بی‌ثباتی ریزماهواره ممکن است در گلیوماهای با درجه بالا در طول درمان با تموزولوماید ایجاد شود، توصیه می‌شود که برای TMB-H، MSI-H و dMMR در نمونه‌های تومور اولیه به‌دست‌آمده قبل از شروع شیمی‌درمانی تموزولوماید در بیماران مبتلا به گلیوم با درجه بالا آزمایش شود. اطلاعات اضافی انتخاب بیمار برای MSI-H یا dMMR در بیماران مبتلا به تومورهای جامد غیر CRC به دلیل عدم تطابق بین آزمایش‌های محلی و آزمایش‌های مجاز FDA، تأیید وضعیت MSI-H یا dMMR توسط آزمایش مجاز FDA در بیماران مبتلا به تومورهای جامد قابل MSI-H یا dMMR توصیه می‌شود. اگر قادر به انجام آزمایش تاییدی MSI-H/dMMR نباشید، وجود TMB ≥10 mut/Mb، همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، ممکن است برای انتخاب بیماران برای درمان استفاده شود [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید. انتخاب بیمار برای درمان ترکیبی برای استفاده از KEYTRUDA به عنوان یک داروی منفرد به عنوان درمان نئوادجوانت، سپس در ترکیب با رادیوتراپی (RT) با یا بدون شیمی درمانی و سپس به عنوان یک دارو به عنوان درمان کمکی ادامه یافت، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 (CPS ≥1) در مطالعات محلی پیشرفته قابل برداشت (1.4inical) انتخاب کنید. برای استفاده از KEYTRUDA در ترکیب با شیمی درمانی، بیماران را بر اساس وجود بیان PD-L1 مثبت (CPS ≥1) در آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری (GEJ) غیرقابل برداشت یا متاستاتیک پیشرفته موضعی، و پیوند مری یا معده به مری (GeJ) انتخاب کنید. (14.11) ]. برای استفاده از KEYTRUDA در ترکیب با شیمی درمانی، با یا بدون بواسیزوماب، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 در سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.12) مراجعه کنید. برای اندیکاسیون کارسینوم آندومتر پیشرفته pMMR/نه MSI-H، بیماران را برای درمان با KEYTRUDA در ترکیب با لنواتینیب بر اساس وضعیت MMR یا MSI در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.17) مراجعه کنید]. برای استفاده از KEYTRUDA در ترکیب با sacituzumab govitecan-hziy، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 در TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.20) مراجعه کنید]. برای استفاده از KEYTRUDA در ترکیب با شیمی درمانی، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 در TNBC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک عودکننده موضعی انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.20) مراجعه کنید]. برای استفاده از KEYTRUDA در ترکیب با پاکلیتاکسل، با یا بدون بواسیزوماب، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 (CPS ≥1) در اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان اولیه صفاقی مقاوم به پلاتین انتخاب کنید [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.21).

2.2 دوز توصیه شده KEYTRUDA را به صورت انفوزیون داخل وریدی 30 دقیقه ای تجویز کنید. دوزهای توصیه شده KEYTRUDA در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: اندیکاسیون دوز توصیه شده دوز توصیه شده KEYTRUDA مدت/زمان درمان تک درمانی بیماران بزرگسال مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به ملانوم LC20، RCC30 هر هفته، RCC20 هر هفته هر 6 هفته تا عود بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 12 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC، HNSCC، cHL، PMBCL، سرطان اروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک موضعی، سرطان MSI-H یا dMMR، MSI-H یا dMMR CRC، MSI-H یا dMMR سرطان اندومتر، سرطان مری، سرطان HMBCC، سرطان مری، سرطان مری سرطان یا cSCC 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به BCG پرخطر - NMIBC بدون پاسخ 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته تا HMIBC پرخطر مداوم یا مکرر، پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران اطفال مبتلا به سرطان cHL، PMBCL، MSI-H، سرطان MMB2-H، MMB-H یا MMBKG هر 3 هفته (حداکثر 200 میلی گرم) تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیر قابل قبول، یا تا 24 ماه بیماران اطفال (12 سال و بالاتر) برای درمان کمکی ملانوم 2 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته (تا حداکثر 200 میلی گرم) تا زمان عود بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 12 ماه درمان ترکیبی به اطلاعات تجویزی برای داروهای ترکیبی توصیه شده با KRUT مراجعه کنید. بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC قابل برداشت، 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته، KEYTRUDA را قبل از شیمی درمانی در همان روز تجویز کنند. درمان نئوادجوانت همراه با شیمی درمانی به مدت 12 هفته یا تا زمان پیشرفت بیماری که مانع از جراحی قطعی یا سمیت غیرقابل قبول شود، به دنبال آن درمان کمکی با KEYTRUDA به عنوان یک دارو پس از جراحی به مدت 39 هفته یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC، MPM، HNSCC، سرطان سرطانی، HER2 200 میلی‌گرم هر 3 هفته یا 400 میلی‌گرم هر 6 هفته، کیترودا را قبل از شیمی‌درمانی در همان روز تجویز کنید. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان یوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته، KEYTRUDA را پس از انفورتوماب ودوتین-ejfv در همان روز تجویز می کنند. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به MIBC 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته، KEYTRUDA را پس از انفورتوماب ودوتین-ejfv در همان روز تجویز می کنند. بیمارانی که واجد شرایط سیس پلاتین هستند عدم واجد شرایط بودن سیس پلاتین به عنوان واجد حداقل یکی از معیارهای زیر تعریف می شود: کلیرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه، ECOG PS 2 یا بالاتر، کم شنوایی درجه 2 یا بالاتر، نارسایی قلبی کلاس III یا بالاتر NYHA، یا نوروپاتی محیطی درجه 2 یا بالاتر. نئوادجوانت: تجویز KEYTRUDA 200 میلی گرم هر 3 هفته برای 4 دوز یا 400 میلی گرم هر 6 هفته برای 2 دوز همراه با انفورتوماب ودوتین-ejfv یا تا زمان پیشرفت بیماری که مانع از سیستکتومی با هدف درمانی یا سمیت غیرقابل قبول شود. KEYTRUDA 200 میلی گرم هر 3 هفته برای 13 دوز یا 400 میلی گرم هر 6 هفته برای 7 دوز همراه با انفورتوماب ودوتین-ejfv یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز شود بیمارانی که سیس پلاتین را ندارند: نئوادجوانت: KEYTRUDA 200 میلی گرم هر 3 هفته به مدت 3 دوز همراه با انفورتوماب ودوتین یا تا زمانی که بیماری پیشرفت کند که از سیستکتومی با هدف درمانی یا سمیت غیرقابل قبول جلوگیری کند، تجویز کنید. کمکی: تجویز KEYTRUDA 200 میلی گرم هر 3 هفته برای 14 دوز یا 400 میلی گرم هر 6 هفته برای 7 دوز همراه با انفورتوماب ودوتین یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول بیماران بالغ با HNSCC پیشرفته موضعی 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته قبل از KEYT در همان روز تجویز می شود. نئوادجوانت: KEYTRUDA را به مدت 6 هفته یا تا زمان پیشرفت بیماری که مانع از جراحی قطعی یا سمیت غیرقابل قبول شود، تجویز کنید. کمکی: KEYTRUDA را در ترکیب با RT با یا بدون سیس پلاتین تجویز کنید. KEYTRUDA را به عنوان یک عامل واحد ادامه دهید. KEYTRUDA را تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول یا تا یک سال ادامه دهید. بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان معده HER2 مثبت 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته، KEYTRUDA را قبل از تراستوزوماب و شیمی درمانی در همان روز تجویز کنند. تا زمان پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان دهانه رحم 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته، KEYTRUDA را قبل از شیمی درمانی یا قبل از شیمی درمانی با یا بدون بواسیزوماب در همان روز تجویز می کنند. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول، یا برای KEYTRUDA، تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به RCC 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته یکبار KEYTRUDA را در ترکیب با آکسیتینیب 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تجویز کنید هنگامی که آکسیتینیب در ترکیب با KEYTRUDA استفاده می شود، ممکن است دوز اولیه بین دوز 5 در نظر گرفته شود. شش هفته یا بیشتر یا KEYTRUDA را در ترکیب با لنواتینیب 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تجویز کنید. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول، یا برای KEYTRUDA، تا 24 ماه، بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته، KEYTRUDA را قبل از کربوپلاتین و پاکلیتاکسل در صورت تجویز در همان روز تجویز کنند. یا KEYTRUDA را در ترکیب با لنواتینیب 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تجویز کنید. تا زمان پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا برای KEYTRUDA، تا 24 ماه بیماران بزرگسال با TNBC در مراحل اولیه پرخطر 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته، KEYTRUDA را قبل از شیمی درمانی در همان روز تجویز کنید. درمان نئوادجوانت همراه با شیمی درمانی به مدت 24 هفته (8 دوز 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 4 دوز 400 میلی گرم هر 6 هفته) یا تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول، به دنبال آن درمان کمکی با KEYTRUDA به عنوان یک داروی واحد تا 27 هفته (9 دوز از 5 میلی گرم هر 3 هفته یا 5 دوز هر 200 دوز). یا تا عود بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول بیمارانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول مرتبط با KEYTRUDA را با درمان نئوادجوانت همراه با شیمی درمانی تجربه می کنند، نباید داروی تک عاملی KEYTRUDA را دریافت کنند. بیماران بزرگسال مبتلا به TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته تا پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال با TNBC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک موضعی عود کننده، 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم KDA هر 3 هفته قبل از هر 3 هفته یا 400 میلی گرم KDA هر 3 هفته قبل از هر 3 هفته قبل از درمان با 400 میلی گرم تجویز می شود. همان روز تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان تخمدان 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته، کیترودا را قبل از پاکلیتاکسل با یا بدون بواسیزوماب در همان روز تجویز کنند. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول، یا تا 24 ماه درمان کمکی بیماران بالغ با ccRCC 200 میلی گرم هر 3 هفته یا 400 میلی گرم هر 6 هفته، KEYTRUDA را همراه با بلزوتیفان 120 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تجویز کنید. تا زمان عود بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 12 ماه 2.3 تغییر دوز، کاهش دوز برای KEYTRUDA توصیه نمی شود. به طور کلی، KEYTRUDA را برای واکنش های جانبی شدید (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی خودداری کنید. KEYTRUDA را برای عوارض جانبی تهدید کننده حیات (درجه 4) با واسطه ایمنی، واکنش های شدید مکرر (درجه 3) با واسطه ایمنی که نیاز به درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی دارند، یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به 10 میلی گرم یا کمتر از 1 هفته پس از شروع مصرف پردنیزون پردنیزون یا کمتر از 1 روز، قطع کنید. تغییرات دوز برای KEYTRUDA برای واکنش های جانبی که نیاز به مدیریت متفاوت از این دستورالعمل های عمومی دارند در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش‌های نامطلوب شدت واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 4.0 اصلاح دوز ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، DRESS = راش دارویی با EostomicSSYONOMP S سندرم، TEN = نکرولیز اپیدرمی سمی، ULN = حد بالای نرمال واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] رزومه پنومونیت درجه 2 در بیماران با بهبودی کامل یا نسبی (درجه‌های 0 تا 1) پس از کاهش کورتیکواستروئید متوقف شود. در صورت عدم رفع کامل یا جزئی در طی 12 هفته پس از شروع استروئیدها یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به 10 میلی گرم در روز یا کمتر (یا معادل آن) در عرض 12 هفته پس از شروع استروئید، برای همیشه قطع کنید. درجه 3 یا 4 قطع دائم کولیت درجه 2 یا 3 توقف درجه 4 قطع دائم هپاتیت بدون درگیری تومور کبد AST یا ALT به بیش از 3 و تا 8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 1.5 افزایش می‌یابد و تا 3 برابر درمان ترکیبی با درمان با ULN در بیماران eHolme axitinib، جدول 3 را ببینید. AST یا ALT به بیش از 8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN افزایش می‌یابد. هپاتیت همراه با درگیری تومور کبد را برای همیشه قطع کنید اگر AST و ALT در ابتدا کمتر یا برابر با ULN باشند، KEYTRUDA را بر اساس توصیه‌هایی برای درگیری کبدی خودداری کنید یا برای همیشه قطع کنید. AST یا ALT پایه بیش از 1 و تا 3 برابر ULN است و به بیش از 5 و تا 10 برابر ULN یا پایه AST یا ALT بیش از 3 و تا 5 برابر ULN است و به بیش از 8 و تا 10 برابر ULN افزایش می یابد ALT یا AST 10 برابر بیشتر از ULN افزایش می یابد. بار ULN قطع دائم غدد درون ریز درجه 3 یا 4 خودداری کنید تا بسته به شدت نفریت با اختلال عملکرد کلیوی درجه 2 یا 3 افزایش کراتینین خون کاهش درجه 4 افزایش کراتینین خون قطع دائمی شرایط پوستی لایه بردار مشکوک به SJS، TEN، یا DRESS عدم وجود دیسک، TEN، SJ، تایید شده، میوکاردیت درجه 2، 3 یا 4 برای همیشه قطع شود سمیت های عصبی درجه 2 خودداری درجه 3 یا 4 به طور دائم سمیت خونی را در بیماران مبتلا به cHL یا PMBCL درجه 4 قطع کنید. یا 4 قطع دائم جدول زیر مقدار مصرف را نشان می دهد تغییراتی که با تغییراتی که در بالا برای KEYTRUDA یا در اطلاعات کامل تجویز برای داروی تجویز شده به صورت ترکیبی توضیح داده شده است متفاوت است. جدول 3: اصلاحات دوز توصیه شده ویژه برای عوارض جانبی برای KEYTRUDA در ترکیب با Axitinib درمان عوارض جانبی شدت واکنش اصلاح دوز ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، ULN = حد بالای نرمال KEYTRUDA در ترکیب درمان با انزیمیتئوسیتین ALT یا AST حداقل به 3 برابر اما کمتر افزایش می یابد بیش از 10 برابر ULN بدون بیلی روبین تام همزمان حداقل 2 برابر ULN هر دو KEYTRUDA و axitinib را تا زمانی که بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 4.0 به درجه 0 یا 1 برسد، خودداری کنید. چالش مجدد با یک دارو یا چالش مجدد متوالی با هر دو دارو را پس از بهبودی در نظر بگیرید. در صورت چالش مجدد با axitinib، کاهش دوز را طبق اطلاعات تجویز axitinib در نظر بگیرید. ALT یا AST به بیش از 3 برابر ULN با بیلی روبین تام همزمان حداقل 2 برابر ULN یا ALT یا AST ≥10 برابر ULN افزایش می یابد اصلاحات دوز توصیه شده KEYTRUDA و axitinib را برای عوارض جانبی KEYTRUDA در ترکیب با TRUDA در ترکیب با TRUDA قطع کنید. لنواتینیب، دوز یک یا هر دو دارو را تغییر دهید. همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، KEYTRUDA را متوقف یا قطع کنید. برای اطلاعات بیشتر در مورد اصلاح دوز به اطلاعات تجویز لنواتینیب مراجعه کنید. تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی برای KEYTRUDA در ترکیب با Sacituzumab Govitecan-hziy قطع یا قطع یک یا هر دو داروی ترکیبی یا کاهش دوز sacituzumab govitecan-hziy برای مدیریت عوارض جانبی در صورت لزوم. برای اطلاعات بیشتر در مورد اصلاح دوز به اطلاعات مربوط به تجویز sacituzumab govitecan-hziy مراجعه کنید. همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، KEYTRUDA را متوقف یا متوقف کنید.

2.4 آماده سازی و تجویز آماده سازی برای انفوزیون داخل وریدی محلول را از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ بازرسی بصری کنید. محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد است. در صورت مشاهده ذرات قابل مشاهده، ویال را دور بیندازید. تزریق (محلول) KEYTRUDA را قبل از تزریق داخل وریدی رقیق کنید. حجم مورد نیاز را از ویال(های) KEYTRUDA خارج کنید و به یک کیسه داخل وریدی (IV) حاوی 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP یا 5٪ تزریق دکستروز، USP منتقل کنید. محلول رقیق شده را با وارونگی ملایم مخلوط کنید. تکان نخورید. غلظت نهایی محلول رقیق شده باید بین 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 10 میلی گرم در میلی لیتر باشد. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. نگهداری محلول رقیق شده محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. محلول رقیق شده از ویال KEYTRUDA 100 میلی گرم در 4 میلی لیتر یا: در دمای اتاق (دمای 25 درجه سانتیگراد یا کمتر از 25 درجه سانتیگراد) به مدت حداکثر 6 ساعت از زمان رقیق سازی نگهداری شود. این شامل نگهداری محلول رقیق شده در دمای اتاق و مدت زمان انفوزیون است. در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) به مدت حداکثر 96 ساعت از زمان رقت کردن. در صورت نگهداری در یخچال، اجازه دهید محلول رقیق شده قبل از مصرف به دمای اتاق برسد. تکان نخورید. بعد از 6 ساعت در دمای اتاق یا بعد از 96 ساعت در یخچال دور بریزید. یخ نزنید. روش تجویز محلول رقیق شده را به صورت داخل وریدی در طی 30 دقیقه از طریق یک خط داخل وریدی حاوی فیلتر استریل، غیر تب زا و با اتصال پروتئین کم 0.2 میکرون تا 5 میکرون به صورت خطی یا فیلتر اضافی تجویز کنید. داروهای دیگر را از طریق همان خط انفوزیون همزمان تجویز نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی (5.1) واکنش‌های نامطلوب ناشی از ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم عضوی یا بافتی رخ دهند، از جمله موارد زیر: پنومونیت با واسطه ایمنی، کولیت با واسطه ایمنی، هپاتیت با واسطه ایمنی، غدد درون ریز با واسطه ایمنی، نفریت با واسطه ایمنی با اختلال عملکرد کلیه، واکنش های جانبی پوستی با واسطه ایمنی، و رد پیوند عضو جامد. برای شناسایی و مدیریت اولیه نظارت کنید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. بر اساس شدت و نوع واکنش، مصرف را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. واکنش های مربوط به انفوزیون: بر اساس شدت واکنش، KEYTRUDA را قطع کنید، سرعت انفوزیون را کاهش دهید یا به طور دائم قطع کنید. (5.2) عوارض HSCT آلوژنیک: در بیمارانی که HSCT آلوژنیک را قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 دریافت می کنند، ممکن است عوارض کشنده و جدی دیگر رخ دهد. (5.3) درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم با آنتی بادی مسدودکننده PD-1 یا PD-L1 در ترکیب با آنالوگ تالیدومید به همراه دگزامتازون خارج از آزمایشات بالینی کنترل شده توصیه نمی شود. (5.4) سمیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنید. (5.5، 8.1، 8.3)

5.1 واکنش های جانبی شدید و کشنده با واسطه ایمنی KEYTRUDA یک آنتی بادی مونوکلونال است که به دسته ای از داروها تعلق دارد که به گیرنده مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-1) یا PD- لیگاند 1 (PD-L1) متصل می شود و از طریق شکستن مسیر ایمنی بالقوه PD-1/PD-L1، مانع از شکستن مسیر ایمنی مجدد PD-1/PD-L1 می شود. تحمل محیطی و ایجاد واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی. واکنش‌های نامطلوب مهم ناشی از ایمنی که در زیر هشدارها و اقدامات احتیاطی فهرست شده‌اند، ممکن است شامل همه واکنش‌های جانبی شدید و کشنده ناشی از سیستم ایمنی نباشند. واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشد، می‌تواند در هر سیستم یا بافتی رخ دهد و می‌تواند بیش از یک سیستم بدن را به طور همزمان تحت تاثیر قرار دهد. واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی می تواند در هر زمانی پس از شروع درمان با آنتی بادی مسدود کننده PD-1/PD-L1 رخ دهد. در حالی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی معمولاً در طول درمان با آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر می‌شوند، واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی نیز می‌توانند پس از قطع آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر شوند. شناسایی و مدیریت زودهنگام واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی برای اطمینان از استفاده ایمن از آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 ضروری است. بیماران را از نظر علائم و نشانه هایی که ممکن است تظاهرات بالینی واکنش های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی باشند، از نزدیک تحت نظر بگیرید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. برای بیماران مبتلا به TNBC تحت درمان با KEYTRUDA در شرایط نئوادجوانت، کورتیزول خون را در ابتدا، قبل از عمل جراحی، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. در موارد مشکوک به عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی، کار مناسب را برای حذف علل جایگزین، از جمله عفونت، آغاز کنید. مدیریت پزشکی را به سرعت، از جمله مشاوره تخصصی در صورت لزوم، موسس کنید. بسته به شدت، مصرف KEYTRUDA را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به طور کلی، اگر KEYTRUDA نیاز به قطع یا قطع داشت، درمان سیستمیک کورتیکواستروئید (1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون یا معادل آن) را تا بهبود به درجه 1 یا کمتر انجام دهید. پس از بهبود به درجه 1 یا کمتر، کاهش کورتیکواستروئید را شروع کنید و حداقل به مدت یک ماه به کاهش ادامه دهید. در بیمارانی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی با درمان کورتیکواستروئیدی کنترل نمی‌شوند، تجویز سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی سیستمیک را در نظر بگیرید. دستورالعمل‌های مدیریت مسمومیت برای واکنش‌های جانبی که لزوماً به استروئیدهای سیستمیک نیاز ندارند (به عنوان مثال، غدد درون ریز و واکنش‌های پوستی) در زیر مورد بحث قرار می‌گیرند. پنومونیت با واسطه ایمنی KEYTRUDA می تواند باعث پنومونیت ناشی از ایمنی شود. بروز پنومونیت در بیمارانی که قبلا پرتوهای قفسه سینه دریافت کرده اند بیشتر است. پنومونیت ناشی از ایمنی در 3.4٪ (94/2799) از بیمارانی که KEYTRUDA دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی کشنده (0.1٪)، درجه 4 (0.3٪)، درجه 3 (0.9٪)، و درجه 2 (1.3٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 67٪ (63/94) از بیماران مبتلا به پنومونی مورد نیاز بود. پنومونیت منجر به قطع دائمی KEYTRUDA در 1.3% (36) از بیماران و عدم مصرف KEYTRUDA در 0.9% (26) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 23 درصد عود پنومونیت داشتند. پنومونیت در 59 درصد از 94 بیمار برطرف شد. در مطالعات بالینی که روی 389 بیمار بزرگسال مبتلا به cHL که KEYTRUDA را به عنوان یک دارو دریافت کرده بودند، ثبت نام کردند، پنومونیت در 31 (8%) بیمار، از جمله پنومونی درجه 3-4 در 2.3٪ از بیماران رخ داد. بیماران کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا را برای مدت متوسط ​​10 روز (محدوده: 2 روز تا 53 ماه) دریافت کردند. نرخ پنومونیت در بیماران با و بدون اشعه قفسه سینه مشابه بود. پنومونیت منجر به قطع KEYTRUDA در 21 بیمار (5.4%) شد. از بیمارانی که دچار پنومونیت شدند، 42 درصد KEYTRUDA را قطع کردند، 68 درصد KEYTRUDA را قطع کردند و 77 درصد بهبود یافتند. در یک مطالعه بالینی که روی 580 بیمار بزرگسال مبتلا به NSCLC برداشته شده (KEYNOTE-091) که KEYTRUDA را به عنوان یک داروی منفرد برای درمان کمکی دریافت کردند، در 41 بیمار (7%)، از جمله عوارض جانبی کشنده (0.2%)، درجه 4 (0.3%) و درجه 3 (1%)، پنومونی رخ داد. بیماران کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا را برای مدت متوسط ​​10 روز (محدوده: 1 روز تا 2.3 ماه) دریافت کردند. پنومونیت منجر به قطع KEYTRUDA در 26 (4.5%) از بیماران شد. از بیمارانی که دچار پنومونیت شدند، 54 درصد KEYTRUDA را قطع کردند، 63 درصد KEYTRUDA را قطع کردند و 71 درصد بهبود یافتند. کولیت با واسطه ایمنی KEYTRUDA می تواند باعث کولیت با واسطه ایمنی شود که ممکن است همراه با اسهال ظاهر شود. عفونت/فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس (CMV) در بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مقاوم به کورتیکواستروئید گزارش شده است. در موارد کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید، تکرار کار عفونی را برای حذف علل جایگزین در نظر بگیرید. کولیت ناشی از ایمنی در 1.7٪ (48/2799) از بیماران دریافت کننده KEYTRUDA، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (1.1٪) و درجه 2 (0.4٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 69٪ (33/48) از بیماران مبتلا به کولیت مورد نیاز بود. در 4.2 درصد از بیماران درمان با سرکوب کننده ایمنی اضافی مورد نیاز بود. کولیت منجر به قطع دائمی KEYTRUDA در 0.5٪ (15) از بیماران و قطع KEYTRUDA در 0.5٪ (13) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 23 درصد عود کولیت داشتند. کولیت در 85 درصد از 48 بیمار برطرف شد. سمیت کبدی و هپاتیت با واسطه ایمنی KEYTRUDA به عنوان یک عامل منفرد KEYTRUDA می تواند باعث هپاتیت با واسطه ایمنی شود. هپاتیت ناشی از ایمنی در 0.7٪ (19/2799) از بیمارانی که KEYTRUDA دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.4٪) و درجه 2 (0.1٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 68 درصد (19/13) بیماران مبتلا به هپاتیت مورد نیاز بود. یازده درصد از این بیماران نیاز به درمان سرکوب کننده ایمنی اضافی داشتند. هپاتیت منجر به قطع دائمی KEYTRUDA در 0.2٪ (6) از بیماران و قطع KEYTRUDA در 0.3٪ (9) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را دوباره شروع کردند. از این تعداد، هیچ یک عود هپاتیت نداشتند. هپاتیت در 79 درصد از 19 بیمار برطرف شد. KEYTRUDA با اکسیتینیب KEYTRUDA در ترکیب با axitinib می تواند باعث مسمومیت کبدی با فرکانس های بالاتر از حد انتظار در سطوح 3 و 4 ALT و AST در مقایسه با KEYTRUDA به تنهایی شود. آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان بررسی کنید. نظارت بیشتر بر آنزیم های کبدی را در مقایسه با زمانی که داروها به صورت تک دارو تجویز می شوند، در نظر بگیرید. برای افزایش آنزیم های کبدی، KEYTRUDA و axitinib را قطع کنید، و در صورت نیاز به تجویز کورتیکواستروئیدها توجه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. با ترکیب KEYTRUDA و axitinib، درجه 3 و 4 افزایش ALT (20٪) و افزایش AST (13٪) مشاهده شد. پنجاه و نه درصد از بیماران با افزایش ALT کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. در بیماران با ALT ≥3 برابر ULN (درجه 2-4، 116=n)، ALT در 94٪ به درجه 0-1 کاهش یافت. در بین 92 بیمار که با KEYTRUDA (n=3) یا axitinib (n=34) به عنوان یک دارو یا با هر دو (n=55) به چالش کشیده شدند، عود ALT ≥3 برابر ULN در 1 بیمار دریافت کننده KEYTRUDA، 16 بیمار دریافت کننده KEYTRUDA و 16 بیمار دریافت کننده KEYTRUDA و axitinib مشاهده شد. همه بیماران با عود ALT ≥3 ULN متعاقباً از این رویداد بهبود یافتند. غدد درون ریز با واسطه ایمنی نارسایی آدرنال KEYTRUDA می تواند باعث نارسایی اولیه یا ثانویه آدرنال شود. برای نارسایی آدرنال درجه 2 یا بالاتر، درمان علامتی، از جمله جایگزینی هورمون، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. بسته به شدت KEYTRUDA را خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. نارسایی آدرنال در 0.8٪ (22/2799) از بیمارانی که KEYTRUDA دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.3٪) و درجه 2 (0.3٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 77٪ (22/17) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال مورد نیاز بود. از این تعداد، اکثریت در کورتیکواستروئیدهای سیستمیک باقی ماندند. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائمی KEYTRUDA در <0.1٪ (1) از بیماران و قطع KEYTRUDA در 0.3٪ (8) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را مجدداً شروع کردند. Hypophysiitis KEYTRUDA می تواند باعث هیپوفیزیت با واسطه سیستم ایمنی شود. هیپوفیزیت می تواند با علائم حاد همراه با اثر توده ای مانند سردرد، فتوفوبیا یا نقص میدان بینایی ظاهر شود. هیپوفیزیت می تواند باعث کم کاری هیپوفیز شود. همانطور که نشان داده شده است، جایگزینی هورمون را شروع کنید. بسته به شدت، مصرف KEYTRUDA را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. هیپوفیزیت در 0.6٪ (17/2799) از بیمارانی که KEYTRUDA دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.3٪)، و درجه 2 (0.2٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 94٪ (16/17) از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت مورد نیاز بود. از این تعداد، اکثریت در کورتیکواستروئیدهای سیستمیک باقی ماندند. هیپوفیزیت منجر به قطع دائمی KEYTRUDA در 0.1٪ (4) از بیماران و قطع KEYTRUDA در 0.3٪ (7) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را مجدداً شروع کردند. اختلالات تیروئید KEYTRUDA می تواند باعث اختلالات تیروئید با واسطه ایمنی شود. تیروئیدیت می تواند با یا بدون غدد درون ریز ظاهر شود. کم کاری تیروئید می تواند به دنبال پرکاری تیروئید باشد. جایگزینی هورمون را برای کم کاری تیروئید شروع کنید یا مدیریت پزشکی پرکاری تیروئید را طبق علائم بالینی انجام دهید. بسته به شدت، مصرف KEYTRUDA را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. تیروئیدیت در 0.6٪ (16/2799) از بیماران دریافت کننده KEYTRUDA، از جمله درجه 2 (0.3٪) رخ داده است. هیچ بیمار به دلیل تیروئیدیت داروی KEYTRUDA را قطع نکرد. KEYTRUDA در <0.1٪ (1) از بیماران خودداری شد. پرکاری تیروئید در 3.4٪ (96/2799) از بیماران دریافت کننده KEYTRUDA، از جمله درجه 3 (0.1٪) و درجه 2 (0.8٪) رخ داده است. پرکاری تیروئید منجر به قطع دائمی KEYTRUDA در <0.1٪ (2) از بیماران و خودداری از KEYTRUDA در 0.3٪ (7) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را مجدداً شروع کردند. بروز پرکاری تیروئید جدید یا بدتر شده در 580 بیمار مبتلا به NSCLC برداشته شده بیشتر بود، که در 11٪ از بیمارانی که KEYTRUDA را به عنوان یک دارو به عنوان درمان کمکی دریافت می کردند (KEYNOTE-091)، از جمله پرکاری تیروئید درجه 3 (0.2%) رخ داد. کم کاری تیروئید در 8% (2799/237) از بیمارانی که KEYTRUDA دریافت می کردند، از جمله درجه 3 (0.1%) و درجه 2 (6.2%) رخ داد. کم کاری تیروئید منجر به قطع دائمی KEYTRUDA در <0.1٪ (1) از بیماران و خودداری از KEYTRUDA در 0.5٪ (14) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را مجدداً شروع کردند. اکثر بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید نیاز به جایگزینی طولانی مدت هورمون تیروئید دارند. بروز کم کاری تیروئید جدید یا بدتر شده در 1185 بیمار مبتلا به HNSCC بیشتر بود، که در 16٪ از بیمارانی که KEYTRUDA را به عنوان یک دارو یا در ترکیب با پلاتین و FU دریافت می کردند، از جمله کم کاری تیروئید درجه 3 (0.3%) رخ داد. بروز کم کاری تیروئید جدید یا بدتر در 389 بیمار مبتلا به cHL (17٪) که KEYTRUDA را به عنوان یک دارو دریافت می کردند، از جمله کم کاری تیروئید درجه 1 (6.2٪) و درجه 2 (10.8٪) بیشتر بود. بروز کم کاری تیروئید جدید یا بدتر شده در 580 بیمار با NSCLC برداشته شده بیشتر بود، که در 22٪ از بیمارانی که KEYTRUDA را به عنوان یک دارو به عنوان درمان کمکی دریافت می کردند (KEYNOTE-091)، از جمله کم کاری تیروئید درجه 3 (0.3%) رخ داد. دیابت نوع 1، که می تواند در بیماران مبتلا به کتواسیدوز دیابتی از نظر قند خون یا سایر علائم و نشانه های دیابت مانیتور شود. درمان با انسولین را طبق علائم بالینی شروع کنید. بسته به شدت KEYTRUDA را خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. دیابت نوع 1 در 0.2٪ (6/2799) از بیماران دریافت کننده KEYTRUDA رخ داد. دیابت نوع 1 منجر به قطع دائمی در <0.1٪ (1) از بیماران و قطع KEYTRUDA در <0.1٪ (1) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را مجدداً شروع کردند. همه بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 نیاز به درمان طولانی مدت انسولین دارند. نفریت با واسطه ایمنی با اختلال عملکرد کلیوی KEYTRUDA می تواند باعث نفریت با واسطه ایمنی شود. نفریت ناشی از ایمنی در 0.3٪ (9/2799) از بیماران دریافت کننده KEYTRUDA، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.1٪) و درجه 2 (0.1٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 89٪ (8/9) از بیماران مبتلا به نفریت مورد نیاز بود. نفریت منجر به قطع دائم KEYTRUDA در 0.1٪ (3) از بیماران و قطع KEYTRUDA در 0.1٪ (3) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را دوباره شروع کردند. از این تعداد، هیچ یک عود نفریت نداشتند. نفریت در 56 درصد از 9 بیمار برطرف شد. عوارض جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی KEYTRUDA می تواند باعث ایجاد بثورات یا درماتیت ناشی از سیستم ایمنی شود. درماتیت لایه‌بردار، از جمله سندرم استیونز جانسون، DRESS و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، با آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 رخ داده است. نرم کننده های موضعی و/یا کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است برای درمان بثورات غیر لایه بردار خفیف تا متوسط ​​کافی باشند. بسته به شدت، مصرف KEYTRUDA را متوقف یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. عوارض جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی در 1.4٪ (38/2799) از بیماران دریافت کننده KEYTRUDA، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (1٪) و درجه 2 (0.1٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 40٪ (15/38) از بیماران مبتلا به واکنش های جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. عوارض جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی منجر به قطع دائمی KEYTRUDA در 0.1٪ (2) از بیماران و قطع KEYTRUDA در 0.6٪ (16) از بیماران شد. همه بیمارانی که متوقف شدند پس از بهبود علائم، KEYTRUDA را دوباره شروع کردند. از این تعداد، 6٪ عود واکنش های جانبی پوستی با واسطه ایمنی داشتند. عوارض جانبی پوستی با واسطه ایمنی در 79 درصد از 38 بیمار برطرف شد. سایر واکنش‌های جانبی با واسطه ایمنی واکنش‌های جانبی بالینی قابل‌توجه با واسطه ایمنی در بیمارانی که KEYTRUDA دریافت کرده‌اند یا با استفاده از سایر آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 گزارش شده‌اند، با بروز کمتر از 1% (مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد) رخ داده است. موارد شدید یا کشنده برای برخی از این عوارض جانبی گزارش شده است. قلبی/عروقی: میوکاردیت، پریکاردیت، واسکولیت سیستم عصبی: مننژیت، آنسفالیت، میلیت و دمیلیناسیون، سندرم میاستنیک/میاستنی گراویس (شامل تشدید)، سندرم گیلن باره، فلج عصبی، نوروپاتی خودایمنی چشمی: یووئیت، سوزش و سایر سمیت های التهابی چشمی ممکن است رخ دهد. برخی موارد می تواند با جداشدگی شبکیه همراه باشد. درجات مختلفی از اختلال بینایی، از جمله نابینایی، ممکن است رخ دهد. اگر یووئیت همراه با سایر واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی رخ دهد، سندرم شبه Vogt-Koyanagi-Harada را در نظر بگیرید، زیرا ممکن است نیاز به درمان با استروئیدهای سیستمیک برای کاهش خطر از دست دادن دائمی بینایی داشته باشد. دستگاه گوارش: پانکراتیت، شامل افزایش سطح آمیلاز و لیپاز سرم، گاستریت، اثنی عشر عضلانی اسکلتی و بافت همبند: میوزیت/پلیمیوزیت، رابدومیولیز (و عواقب مرتبط، از جمله نارسایی کلیوی)، آرتریت (1.5%)، پلی میالژی روماتیکا غدد درون ریز: هیپوپاراتیروئیدیسم هماتولوژیک/ایمنی: کم خونی همولیتیک، کم خونی آپلاستیک، لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک، سندرم پاسخ التهابی سیستمیک، لنفادنیت نکروزان هیستوسیتیک (لنفادنیت کیکوچی)، سارکوئیدوز، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی، رد پیوند عضو جامد، سایر پیوندهای پیوندی رد شده سندرم همپوشانی میوکاردیت-میوزیت-میاستنی گراویس (یا میاستنی-مانند) که به عنوان بروز همزمان دو یا هر سه واکنش نامطلوب گزارش شده است.

5.2 واکنش‌های مربوط به انفوزیون KEYTRUDA می‌تواند باعث واکنش‌های شدید یا تهدیدکننده حیات مرتبط با انفوزیون شود، از جمله حساسیت مفرط و آنافیلاکسی، که در 0.2٪ از 2799 بیمار دریافت کننده KEYTRUDA گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های مربوط به انفوزیون از جمله تشنج، لرز، خس‌خس سینه، خارش، برافروختگی، بثورات پوستی، افت فشار خون، هیپوکسمی و تب کنترل کنید. برای واکنش های خفیف (درجه 1) یا متوسط ​​(درجه 2) مربوط به انفوزیون، سرعت انفوزیون را قطع یا کاهش دهید. برای واکنش های شدید (درجه 3) یا تهدید کننده زندگی (درجه 4) مربوط به انفوزیون، انفوزیون را متوقف کرده و به طور دائم KEYTRUDA را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 عوارض HSCT آلوژنیک عوارض کشنده و سایر عوارض جدی می تواند در بیمارانی رخ دهد که پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک (HSCT) را قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 دریافت می کنند. عوارض مرتبط با پیوند عبارتند از بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، GVHD حاد، GVHD مزمن، بیماری انسداد وریدی کبدی (VOD) پس از کاهش شدت، و سندرم تب نیاز به استروئید (بدون علت عفونی مشخص). این عوارض ممکن است با وجود مداخله درمانی بین انسداد PD-1/PD-L1 و HSCT آلوژنیک رخ دهد. بیماران را از نزدیک برای شواهدی از عوارض مرتبط با پیوند دنبال کنید و به سرعت مداخله کنید. مزایا در مقابل خطرات درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 قبل یا بعد از HSCT آلوژنیک را در نظر بگیرید.

5.4 افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با افزودن KEYTRUDA به آنالوگ تالیدومید و دگزامتازون در دو کارآزمایی تصادفی شده در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما، افزودن KEYTRUDA به یک آنالوگ تالیدومید به همراه دگزامتازون، استفاده ای که نشان دهنده عدم افزایش PDL-1 برای آن است. مرگ و میر درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با آنتی بادی مسدودکننده PD-1 یا PD-L1 در ترکیب با آنالوگ تالیدومید به همراه دگزامتازون خارج از کارآزمایی های کنترل شده توصیه نمی شود.

5.5 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، کیترودا در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. مدل‌های حیوانی مسیر سیگنال‌دهی PD-1/PD-L1 را با حفظ بارداری از طریق القای تحمل ایمنی مادر به بافت جنین پیوند می‌دهند. زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با KEYTRUDA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است. واکنش های جانبی شدید و کشنده ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی (گزارش شده در 20٪ از بیماران) عبارت بودند از: KEYTRUDA به عنوان یک دارو: خستگی، درد عضلانی اسکلتی، بثورات پوستی، اسهال، تب، سرفه، کاهش اشتها، خارش، تنگی نفس، یبوست، درد، درد شکم، تهوع و کم کاری تیروئید. (6.1) KEYTRUDA در ترکیب با شیمی درمانی یا شیمی درمانی: خستگی/استنی، تهوع، یبوست، اسهال، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ، سرفه، تنگی نفس، تب، آلوپسی، نوروپاتی محیطی، التهاب مخاطی، استوماتیت، سردرد، کاهش وزن، درد شکمی، آرترالژی، دردهای شکمی، آرترالژی، دردهای عضلانی عفونت دستگاه ادراری، کم کاری تیروئید، آسیب پوستی ناشی از اشعه، دیسفاژی، خشکی دهان و دردهای اسکلتی عضلانی. (6.1) KEYTRUDA در ترکیب با شیمی درمانی و بواسیزوماب: نوروپاتی محیطی، آلوپسی، کم خونی، خستگی/استنی، حالت تهوع، نوتروپنی، اسهال، فشار خون بالا، ترومبوسیتوپنی، یبوست، آرترالژی، استفراغ، عفونت مفاصل، کاهش رانش دستگاه ادراری، استفراغ اشتها، تب، اپیستاکسی، کاهش تعداد گلبول های سفید خون و استوماتیت. (6.1) KEYTRUDA در ترکیب با axitinib: اسهال، خستگی/استنی، فشار خون بالا، سمیت کبدی، کم کاری تیروئید، کاهش اشتها، اریترودیسستزی کف دست، تهوع، استوماتیت/التهاب مخاطی، نارسایی، بثورات پوستی، سرفه، و یبوست. (6.1) KEYTRUDA در ترکیب با لنواتینیب: کم کاری تیروئید، فشار خون بالا، خستگی، اسهال، اختلالات اسکلتی- عضلانی، حالت تهوع، کاهش اشتها، استفراغ، استوماتیت، کاهش وزن، درد شکمی، عفونت ادراری، پروتئینوری، یبوست، سردرد، حوادث خونریزی دهنده، اریترودیزی حاد کف دست، اریترودیزی حاد کلیه جراحت (6.1) KEYTRUDA در ترکیب با بلزوتیفان (گزارش شده در ≥25٪ از بیماران): کاهش هموگلوبین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، خستگی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش لنفوسیت ها و افزایش آلکالین فسفاتاز. (6.1) KEYTRUDA در ترکیب با enfortumab vedotin-ejfv: بثورات، نوروپاتی محیطی، خستگی، خارش، اسهال، آلوپسی، کاهش وزن، کاهش اشتها، خشکی چشم، حالت تهوع، یبوست، دیسگوزی و عفونت ادراری. (6.1) KEYTRUDA در ترکیب با ساسیتوزوماب گوویتکان-هزی: کم خونی، نوتروپنی، اسهال، تهوع، خستگی، آلوپسی، یبوست، بثورات پوستی، استفراغ، سردرد و درد شکمی. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The data described in the WARNINGS AND PRECAUTIONS reflect exposure to KEYTRUDA as a single agent in 2799 patients in three randomized, open-label, active-controlled trials (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, and KEYNOTE-010), which enrolled 912 patients with melanoma and 682 patients with NSCLC, and one single-arm trial (KEYNOTE-001), which enrolled 655 patients with melanoma and 550 patients with NSCLC. In addition to the 2799 patients, certain subsections in the WARNINGS AND PRECAUTIONS describe adverse reactions observed with exposure to KEYTRUDA as a single agent in a randomized, placebo-controlled trial (KEYNOTE-091), which enrolled 580 patients with resected NSCLC, a non-randomized, open-label, multi-cohort trial (KEYNOTE-012), a non-randomized, open-label, single-cohort trial (KEYNOTE-055), and two randomized, open-label, active-controlled trials (KEYNOTE-040 and KEYNOTE-048 single agent arms), which enrolled 909 patients with HNSCC; in two non-randomized, open-label trials (KEYNOTE-013 and KEYNOTE-087) and one randomized, open-label, active-controlled trial (KEYNOTE-204), which enrolled 389 patients with cHL; in a randomized, open-label, active-controlled trial (KEYNOTE-048 combination arm), which enrolled 276 patients with HNSCC; in combination with axitinib in a randomized, active-controlled trial (KEYNOTE-426), which enrolled 429 patients with RCC; and in post-marketing use. Across all trials, KEYTRUDA was administered at doses of 2 mg/kg intravenously every 3 weeks, 10 mg/kg intravenously every 2 weeks, 10 mg/kg intravenously every 3 weeks, or 200 mg intravenously every 3 weeks. Among the 2799 patients, 41% were exposed for 6 months or more and 21% were exposed for 12 months or more. Melanoma Ipilimumab-Naive Melanoma The safety of KEYTRUDA for the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma who had not received prior ipilimumab and who had received no more than one prior systemic therapy was investigated in KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 was a multicenter, open-label, active-controlled trial where patients were randomized (1:1:1) and received KEYTRUDA 10 mg/kg every 2 weeks (n=278) or KEYTRUDA 10 mg/kg every 3 weeks (n=277) until disease progression or unacceptable toxicity or ipilimumab 3 mg/kg every 3 weeks for 4 doses unless discontinued earlier for disease progression or unacceptable toxicity (n=256) [see Clinical Studies (14.1) ] . Patients with autoimmune disease, a medical condition that required systemic corticosteroids or other immunosuppressive medication; a history of interstitial lung disease; or active infection requiring therapy, including HIV or hepatitis B or C, were ineligible. The median duration of exposure was 5.6 months (range: 1 day to 11.0 months) for KEYTRUDA and similar in both treatment arms. Fifty-one and 46% of patients received KEYTRUDA 10 mg/kg every 2 or 3 weeks, respectively, for ≥6 months. No patients in either arm received treatment for more than one year. The study population characteristics were: median age of 62 years (range: 18 to 89); 60% male; 98% White; 32% had an elevated lactate dehydrogenase (LDH) value at baseline; 65% had M1c stage disease; 9% with history of brain metastasis; and approximately 36% had been previously treated with systemic therapy which included a BRAF inhibitor (15%), chemotherapy (13%), and immunotherapy (6%). In KEYNOTE-006, the adverse reaction profile was similar for the every 2 week and every 3 week schedule, therefore summary safety results are provided in a pooled analysis (n=555) of both KEYTRUDA arms. Adverse reactions leading to permanent discontinuation of KEYTRUDA occurred in 9% of patients. Adverse reactions leading to discontinuation of KEYTRUDA in more than one patient were colitis (1.4%), autoimmune hepatitis (0.7%), allergic reaction (0.4%), polyneuropathy (0.4%), and cardiac failure (0.4%). Adverse reactions leading to interruption of KEYTRUDA occurred in 21% of patients; the most common (≥1%) was diarrhea (2.5%). Tables 4 and 5 summarize selected adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in patients on KEYTRUDA in KEYNOTE-006. Table 4: Selected Adverse reactions occurring at same or higher incidence than in the ipilimumab arm Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients Receiving KEYTRUDA in KEYNOTE-006 Adverse Reaction KEYTRUDA 10 mg/kg every 2 or 3 weeks Ipilimumab n=555 n=256 All Grades Graded per NCI CTCAE v4.0 (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) General Fatigue 28 0.9 28 3.1 Skin and Subcutaneous Tissue Rash Includes rash, rash erythematous, rash follicular, rash generalized, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, and exfoliative rash. 24 0.2 23 1.2 Vitiligo Includes skin hypopigmentation 13 0 2 0 Musculoskeletal and Connective Tissue Arthralgia 18 0.4 10 1.2 Back pain 12 0.9 7 0.8 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough 17 0 7 0.4 Dyspnea 11 0.9 7 0.8 Metabolism and Nutrition Decreased appetite 16 0.5 14 0.8 Nervous System Headache 14 0.2 14 0.8 Other clinically important adverse reactions occurring in ≥10% of patients receiving KEYTRUDA were diarrhea (26%), nausea (21%), and pruritus (17%). Table 5: Selected Laboratory abnormalities occurring at same or higher incidence than in ipilimumab arm Laboratory Abnormalities Worsened from Baseline Occurring in ≥20% of Melanoma Patients Receiving KEYTRUDA in KEYNOTE-006 Laboratory Test Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: KEYTRUDA (520 to 546 patients) and ipilimumab (237 to 247 patients); hypertriglyceridemia: KEYTRUDA n=429 and ipilimumab n=183; hypercholesterolemia: KEYTRUDA n=484 and ipilimumab n=205. KEYTRUDA 10 mg/kg every 2 or 3 weeks Ipilimumab All Grades Graded per NCI CTCAE v4.0 % Grades 3-4 % All Grades % Grades 3-4 % Chemistry Hyperglycemia 45 4.2 45 3.8 Hypertriglyceridemia 43 2.6 31 1.1 Hyponatremia 28 4.6 26 7 Increased AST 27 2.6 25 2.5 Hypercholesterolemia 20 1.2 13 0 Hematology Anemia 35 3.8 33 4.0 Lymphopenia 33 7 25 6 Other laboratory abnormalities occurring in ≥20% of patients receiving KEYTRUDA were increased hypoalbuminemia (27% all Grades; 2.4% Grades 3-4), increased ALT (23% all Grades; 3.1% Grades 3-4), and increased alkaline phosphatase (21% all Grades, 2% Grades 3-4). Ipilimumab-Refractory Melanoma The safety of KEYTRUDA in patients with unresectable or metastatic melanoma with disease progression following ipilimumab and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor, was investigated in KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 was a multicenter, partially blinded (KEYTRUDA dose), randomized (1:1:1), active-controlled trial in which 528 patients received KEYTRUDA 2 mg/kg (n=178) or 10 mg/kg (n=179) every 3 weeks or investigator's choice of chemotherapy (n=171), consisting of dacarbazine (26%), temozolomide (25%), paclitaxel and carboplatin (25%), paclitaxel (16%), or carboplatin (8%) [see Clinical Studies (14.1) ] . Patients with autoimmune disease, severe immune-related toxicity related to ipilimumab, defined as any Grade 4 toxicity or Grade 3 toxicity requiring corticosteroid treatment (greater than 10 mg/day prednisone or equivalent dose) for greater than 12 weeks; medical conditions that required systemic corticosteroids or other immunosuppressive medication; a history of interstitial lung disease; or an active infection requiring therapy, including HIV or hepatitis B or C, were ineligible. The median duration of exposure to KEYTRUDA 2 mg/kg every 3 weeks was 3.7 months (range: 1 day to 16.6 months) and to KEYTRUDA 10 mg/kg every 3 weeks was 4.8 months (range: 1 day to 16.8 months). In the KEYTRUDA 2 mg/kg arm, 36% of patients were exposed to KEYTRUDA for ≥6 months and 4% were exposed for ≥12 months. In the KEYTRUDA 10 mg/kg arm, 41% of patients were exposed to KEYTRUDA for ≥6 months and 6% of patients were exposed to KEYTRUDA for ≥12 months. The study population characteristics were: median age of 62 years (range: 15 to 89); 61% male; 98% White; 41% had an elevated LDH value at baseline; 83% had M1c stage disease; 73% received two or more prior therapies for advanced or metastatic disease (100% received ipilimumab and 25% a BRAF inhibitor); and 15% with history of brain metastasis. In KEYNOTE-002, the adverse reaction profile was similar for the 2 mg/kg dose and 10 mg/kg dose, therefore summary safety results are provided in a pooled analysis (n=357) of both KEYTRUDA arms. Adverse reactions resulting in permanent discontinuation occurred in 12% of patients receiving KEYTRUDA; the most common (≥1%) were general physical health deterioration (1%), asthenia (1%), dyspnea (1%), pneumonitis (1%), and generalized edema (1%). Adverse reactions leading to interruption of KEYTRUDA occurred in 14% of patients; the most common (≥1%) were dyspnea (1%), diarrhea (1%), and maculo-papular rash (1%). Tables 6 and 7 summarize adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in patients on KEYTRUDA in KEYNOTE-002. Table 6: Selected Adverse reactions occurring at same or higher incidence than in chemotherapy arm Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients Receiving KEYTRUDA in KEYNOTE-002 Adverse Reaction KEYTRUDA 2 mg/kg or 10 mg/kg every 3 weeks Chemotherapy Chemotherapy: dacarbazine, temozolomide, carboplatin plus paclitaxel, paclitaxel, or carboplatin n=357 n=171 All Grades Graded per NCI CTCAE v4.0 (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) Skin and Subcutaneous Tissue Pruritus 28 0 8 0 Rash Includes rash, rash erythematous, rash generalized, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, and rash pruritic 24 0.6 8 0 Gastrointestinal Constipation 22 0.3 20 2.3 Diarrhea 20 0.8 20 2.3 Abdominal pain 13 1.7 8 1.2 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough 18 0 16 0 General Pyrexia 14 0.3 9 0.6 Asthenia 10 2.0 9 1.8 Musculoskeletal and Connective Tissue Arthralgia 14 0.6 10 1.2 Other clinically important adverse reactions occurring in patients receiving KEYTRUDA were fatigue (43%), nausea (22%), decreased appetite (20%), vomiting (13%), and peripheral neuropathy (1.7%). Table 7: Selected Laboratory abnormalities occurring at same or higher incidence than in chemotherapy arm. Laboratory Abnormalities Worsened from Baseline Occurring in ≥20% of Melanoma Patients Receiving KEYTRUDA in KEYNOTE-002 Laboratory Test Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: KEYTRUDA (range: 320 to 325 patients) and chemotherapy (range: 154 to 161 patients); hypertriglyceridemia: KEYTRUDA n=247 and chemotherapy n=116; decreased bicarbonate: KEYTRUDA n=263 and chemotherapy n=123. KEYTRUDA 2 mg/kg or 10 mg/kg every 3 weeks Chemotherapy All Grades Graded per NCI CTCAE v4.0 % Grades 3-4 % All Grades % Grades 3-4 % Chemistry Hyperglycemia 49 6 44 6 Hypoalbuminemia 37 1.9 33 0.6 Hyponatremia 37 7 24 3.8 Hypertriglyceridemia 33 0 32 0.9 Increased alkaline phosphatase 26 3.1 18 1.9 Increased AST 24 2.2 16 0.6 Decreased bicarbonate 22 0.4 13 0 Hypocalcemia 21 0.3 18 1.9 Increased ALT 21 1.8 16 0.6 Other laboratory abnormalities occurring in ≥20% of patients receiving KEYTRUDA were anemia (44% all Grades; 10% Grades 3-4) and lymphopenia (40% all Grades; 9% Grades 3-4). Adjuvant Treatment of Resected Stage IIB or IIC Melanoma Among the 969 patients with Stage IIB or IIC melanoma enrolled in KEYNOTE-716 [see Clinical Studies (14.1) ] treated with KEYTRUDA, the median duration of exposure to KEYTRUDA was 9.9 months (range: 0 to 15.4 months). Patients with autoimmune disease or a medical condition that required immunosuppression or mucosal or ocular melanoma were ineligible. Adverse reactions occurring in patients with Stage IIB or IIC melanoma were similar to those occurring in 1011 patients with Stage III melanoma from KEYNOTE-054 or the 2799 patients with melanoma or NSCLC treated with KEYTRUDA as a single agent. Adjuvant Treatment of Stage III Resected Melanoma The safety of KEYTRUDA as a single agent was investigated in KEYNOTE-054, a randomized (1:1) double-blind trial in which 1019 patients with completely resected Stage IIIA (>1 mm lymph node metastasis), IIIB or IIIC melanoma received 200 mg of KEYTRUDA by intravenous infusion every 3 weeks (n=509) or placebo (n=502) for up to one year [see Clinical Studies (14.1) ] . Patients with active autoimmune disease or a medical condition that required immunosuppression or mucosal or ocular melanoma were ineligible. Seventy-six percent of patients received KEYTRUDA for 6 months or longer. The study population characteristics were: median age of 54 years (range: 19 to 88), 25% age 65 or older; 62% male; and 94% ECOG PS of 0 and 6% ECOG PS of 1. Sixteen percent had Stage IIIA, 46% had Stage IIIB, 18% had Stage IIIC (1-3 positive lymph nodes), and 20% had Stage IIIC (≥4 positive lymph nodes). Two patients treated with KEYTRUDA died from causes other than disease progression; causes of death were drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms and autoimmune myositis with respiratory failure. Serious adverse reactions occurred in 25% of patients receiving KEYTRUDA. Adverse reactions leading to permanent discontinuation occurred in 14% of patients receiving KEYTRUDA; the most common (≥1%) were pneumonitis (1.4%), colitis (1.2%), and diarrhea (1%). Adverse reactions leading to interruption of KEYTRUDA occurred in 19% of patients; the most common (≥1%) were diarrhea (2.4%), pneumonitis (2%), increased ALT (1.4%), arthralgia (1.4%), increased AST (1.4%), dyspnea (1%), and fatigue (1%). Tables 8 and 9 summarize adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in patients on KEYTRUDA in KEYNOTE-054. Table 8: Selected Adverse reactions occurring at same or higher incidence than in placebo arm Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients Receiving KEYTRUDA in KEYNOTE-054 Adverse Reaction KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks n=509 Placebo n=502 All Grades Graded per NCI CTCAE v4.03 (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) Gastrointestinal Diarrhea 28 1.2 26 1.2 Nausea 17 0.2 15 0 Skin and Subcutaneous Tissue Pruritus 19 0 12 0 Rash 13 0.2 9 0 Musculoskeletal and Connective Tissue Arthralgia 16 1.2 14 0 Endocrine Hypothyroidism 15 0 2.8 0 Hyperthyroidism 10 0.2 1.2 0 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough 14 0 11 0 General Asthenia 11 0.2 8 0 Influenza like illness 11 0 8 0 Investigations Weight loss 11 0 8 0 Table 9: Selected Laboratory abnormalities occurring at same or higher incidence than placebo. Laboratory Abnormalities Worsened from Baseline Occurring in ≥20% of Melanoma Patients Receiving KEYTRUDA in KEYNOTE-054 Laboratory Test Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: KEYTRUDA (range: 502 to 505 patients) and placebo (range: 491 to 497 patients). KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks Placebo All Grades Graded per NCI CTCAE v4.03 % Grades 3-4 % All Grades % Grades 3-4 % Chemistry Increased ALT 25 2.4 15 0.2 Increased AST 22 1.8 14 0.4 Hematology Lymphopenia 22 1 15 1.2 NSCLC First-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC with pemetrexed and platinum chemotherapy The safety of KEYTRUDA in combination with pemetrexed and investigator's choice of platinum (either carboplatin or cisplatin) was investigated in KEYNOTE-189, a multicenter, double-blind, randomized (2:1), active-controlled trial in patients with previously untreated, metastatic nonsquamous NSCLC with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations [see Clinical Studies (14.2) ] . A total of 607 patients received KEYTRUDA 200 mg, pemetrexed and platinum every 3 weeks for 4 cycles followed by KEYTRUDA and pemetrexed (n=405) or placebo, pemetrexed, and platinum every 3 weeks for 4 cycles followed by placebo and pemetrexed (n=202). Patients with autoimmune disease that required systemic therapy within 2 years of treatment; a medical condition that required immunosuppression; or who had received more than 30 Gy of thoracic radiation within the prior 26 weeks were ineligible. The median duration of exposure to KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks was 7.2 months (range: 1 day to 20.1 months). Sixty percent of patients in the KEYTRUDA arm were exposed to KEYTRUDA for ≥6 months. Seventy-two percent of patients received carboplatin. The study population characteristics were: median age of 64 years (range: 34 to 84), 49% age 65 or older; 59% male; 94% White and 3% Asian; and 18% with history of brain metastases at baseline. KEYTRUDA was discontinued for adverse reactions in 20% of patients. The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA were pneumonitis (3%) and acute kidney injury (2%). Adverse reactions leading to the interruption of KEYTRUDA occurred in 53% of patients; the most common adverse reactions or laboratory abnormalities leading to interruption of KEYTRUDA (≥2%) were neutropenia (13%), asthenia/fatigue (7%), anemia (7%), thrombocytopenia (5%), diarrhea (4%), pneumonia (4%), increased blood creatinine (3%), dyspnea (2%), febrile neutropenia (2%), upper respiratory tract infection (2%), increased ALT (2%), and pyrexia (2%). Tables 10 and 11 summarize adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in patients on KEYTRUDA in KEYNOTE-189. Table 10: Adverse Reactions Occurring in ≥20% of Patients in KEYNOTE-189 Adverse Reaction KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks Pemetrexed Platinum Chemotherapy n=405 Placebo Pemetrexed Platinum Chemotherapy n=202 All Grades Graded per NCI CTCAE v4.03 (%) Grades 3-4 (%) All Grades (%) Grades 3-4 (%) Gastrointestinal Nausea 56 3.5 52 3.5 Constipation 35 1.0 32 0.5 Diarrhea 31 5 21 3.0 Vomiting 24 3.7 23 3.0 General Fatigue Includes asthenia and fatigue 56 12 58 6 Pyrexia 20 0.2 15 0 Metabolism and Nutrition Decreased appetite 28 1.5 30 0.5 Skin and Subcutaneous Tissue Rash Includes genital rash, rash, rash generalized, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, and rash pustular. 25 2.0 17 2.5 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Cough 21 0 28 0 Dyspnea 21 3.7 26 5 Table 11: Laboratory Abnormalities Worsened from Baseline Occurring in ≥20% of Patients in KEYNOTE-189 Laboratory Test Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: KEYTRUDA/pemetrexed/platinum chemotherapy (range: 381 to 401 patients) and placebo/pemetrexed/platinum chemotherapy (range: 184 to 197 patients). KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks Pemetrexed Platinum Chemotherapy Placebo Pemetrexed Platinum Chemotherapy All Grades Graded per NCI CTCAE v4.03 % Grades 3-4 % All Grades % Grades 3-4 % Hematology Anemia 85 17 81 18 Lymphopenia 65 22 64 25 Neutropenia 50 21 41 19 Thrombocytopenia 30 12 29 8 Chemistry Hyperglycemia 63 9 60 7 Increased ALT 47 3.8 42 2.6 Increased AST 47 2.8 40 1.0 Hypoalbuminemia 39 2.8 39 1.1 Increased creatinine 37 4.2 25 1.0 Hyponatremia 32 7 23 6 Hypophosphatemia 30 10 28 14 Increased alkaline phosphatase 26 1.8 29 2.1 Hypocalcemia 24 2.8 17 0.5 Hyperkalemia 24 2.8 19 3.1 Hypokalemia 21 5 20 5 First-line treatment of metastatic squamous NSCLC with carboplatin and either paclitaxel or paclitaxel protein-bound chemotherapy The safety of KEYTRUDA in combination with carboplatin and investigator's choice of either paclitaxel or paclitaxel protein-bound was investigated in KEYNOTE-407, a multicenter, double-blind, randomized (1:1), placebo-controlled trial in 558 patients with previously untreated, metastatic squamous NSCLC [see Clinical Studies (14.2) ] . Safety data are available for the first 203 patients who received KEYTRUDA and chemotherapy (n=101) or placebo and chemotherapy (n=102). Patients with autoimmune disease that required systemic therapy within 2 years of treatment; a medical condition that required immunosuppression; or who had received more than 30 Gy of thoracic radiation within the prior 26 weeks were ineligible. The median duration of exposure to KEYTRUDA was 7 months (range: 1 day to 12 months). Sixty-one percent of patients in the KEYTRUDA arm were exposed to KEYTRUDA for ≥6 months. A total of 139 of 203 patients (68%) received paclitaxel and 64 patients (32%) received paclitaxel protein-bound in combination with carboplatin. The study population characteristics were: median age of 65 years (range: 40 to 83), 52% age 65 or older; 78% male; 83% White; and 9% with history of brain metastases. KEYTRUDA was discontinued for adverse reactions in 15% of patients, with no single type of adverse reaction accounting for the majority. Adverse reactions leading to interruption of KEYTRUDA occurred in 43% of patients; the most common (≥2%) were thrombocytopenia (20%), neutropenia (11%), anemia (6%), asthenia (2%), and diarrhea (2%). The most frequent (≥2%) serious adverse reactions were febrile neutropenia (6%), pneumonia (6%), and urinary tract infection (3%). The adverse reactions observed in KEYNOTE-407 were similar to those observed in KEYNOTE-189 with the exception that increased incidences of alopecia (47% vs. 36%) and peripheral neuropathy (31% vs. 25%) were observed in the KEYTRUDA and chemotherapy arm compared to the placebo and chemotherapy arm in KEYNOTE-407. Previously Untreated NSCLC The safety of KEYTRUDA was investigated in KEYNOTE-042, a multicenter, open-label, randomized (1:1), active-controlled trial in 1251 patients with PD-L1 expressing, previously untreated Stage III NSCLC who were not candidates for surgical resection or definitive chemoradiation or metastatic NSCLC [see Clinical Studies (14.2) ]. Patients received KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks (n=636) or investigator's choice of chemotherapy (n=615), consisting of pemetrexed and carboplatin followed by optional pemetrexed (n=312) or paclitaxel and carboplatin followed by optional pemetrexed (n=303) every 3 weeks. Patients with EGFR or ALK genomic tumor aberrations; autoimmune disease that required systemic therapy within 2 years of treatment; a medical condition that required immunosuppression; or who had received more than 30 Gy of thoracic radiation within the prior 26 weeks were ineligible. The median duration of exposure to KEYTRUDA was 5.6 months (range: 1 day to 27.3 months). Forty-eight percent of patients in the KEYTRUDA arm were exposed to KEYTRUDA 200 mg for ≥6 months. The study population characteristics were: median age of 63 years (range: 25 to 90), 45% age 65 or older; 71% male; and 64% White, 30% Asian, and 2% Black. Nineteen percent were Hispanic or Latino. Eighty-seven percent had metastatic disease (Stage IV), 13% had Stage III disease (2% Stage IIIA and 11% Stage IIIB), and 5% had treated brain metastases at baseline. KEYTRUDA was discontinued for adverse reactions in 19% of patients. The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA were pneumonitis (3.0%), death due to unknown cause (1.6%), and pneumonia (1.4%). Adverse reactions leading to interruption of KEYTRUDA occurred in 33% of patients; the most common adverse reactions or laboratory abnormalities leading to interruption of KEYTRUDA (≥2%) were pneumonitis (3.1%), pneumonia (3.0%), hypothyroidism (2.2%), and increased ALT (2.0%). The most frequent (≥2%) serious adverse reactions were pneumonia (7%), pneumonitis (3.9%), pulmonary embolism (2.4%), and pleural effusion (2.2%). Tables 12 and 13 summarize the adverse reactions and laboratory abnormalities, respectively, in patients treated with KEYTRUDA in KEYNOTE-042. Table 12: Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Patients in KEYNOTE-042 Adverse Reaction KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks n=636 Chemotherapy n=615 All Grades Graded per NCI CTCAE v4.03 (%) Grades 3-5 (%) All Grades (%) Grades 3-5 (%) General Fatigue Includes fatigue and asthenia 25 3.1 33 3.9 Pyrexia 10 0.3 8 0 Metabolism and Nutrition Decreased appetite 17 1.7 21 1.5 Respiratory, Thoracic and Mediastinal Dyspnea 17 2.0 11 0.8 Cough 16 0.2 11 0.3 Skin and Subcutaneous Tissue Rash Includes rash, rash generalized, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, and rash pustular. 15 1.3 8 0.2 Gastrointestinal Constipation 12 0 21 0.2 Diarrhea 12 0.8 12 0.5 Nausea 12 0.5 32 1.1 Endocrine Hypothyroidism 12 0.2 1.5 0 Infections Pneumonia 12 7 9 6 Investigations Weight loss 10 0.9 7 0.2 Table 13: Laboratory Abnormalities Worsened from Baseline in ≥20% of Patients in KEYNOTE-042 Laboratory Test Each test incidence is based on the number of patients who had both baseline and at least one on-study laboratory measurement available: KEYTRUDA (range: 598 to 610 patients) and chemotherapy (range: 585 to 598 patients); increased prothrombin INR: KEYTRUDA n=203 and chemotherapy n=173. KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks Chemotherapy All Grades Graded per NCI CTCAE v4.03 % Grades 3-4 % All Grades % Grades 3-4 % Chemistry Hyperglycemia 52 4.7 51 5 Increased ALT 33 4.8 34 2.9 Hypoalbuminemia 33 2.2 29 1.0 Increased AST 31 3.6 32 1.7 Hyponatremia 31 9 32 8 Increased alkaline phosphatase 29 2.3 29 0.3 Hypocalcemia 25 2.5 19 0.7 Hyperkalemia 23 3.0 20 2.2 Increased prothrombin INR 21 2.0 15 2.9 Hypophosphatemia 20 4.7 17 4.3 Hematology Anemia 43 4.4 79 19 Lymphopenia 30 7 42 13 Previously Treated NSCLC The safety of KEYTRUDA was investigated in KEYNOTE-010, a multicenter, open-label, randomized (1:1:1), active-controlled trial, in patients with advanced NSCLC who had documented disease progression following treatment with platinum-based chemotherapy and, if positive for EGFR or ALK genetic aberrations, appropriate therapy for these aberrations [see Clinical Studies (14.2) ] . A total of 991 patients received KEYTRUDA 2 mg/kg (n=339) or 10 mg/kg (n=343) every 3 weeks or docetaxel (n=309) at 75 mg/m 2 every 3 weeks. Patients with autoimmune disease, medical conditions that required systemic corticosteroids or other immunosuppressive medication, or who had received more than 30 Gy of thoracic radiation within the prior 26 weeks were ineligible. The median duration of exposure to KEYTRUDA 2 mg/kg every 3 weeks was 3.5 months (range: 1 day to 22.4 months) and to KEYTRUDA 10 mg/kg every 3 weeks was 3.5 months (range: 1 day to 20.8 months). The data described below reflect exposure to KEYTRUDA 2 mg/kg in 31% of patients exposed to KEYTRUDA for ≥6 months. In the KEYTRUDA 10 mg/kg arm, 34% of patients were exposed to KEYTRUDA for ≥6 months. The study population characteristics were: median age of 63 years (range: 20 to 88), 42% age 65 or older; 61% male; 72% White and 21% Asian; and 8% with advanced localized disease, 91% with metastatic disease, and 15% with history of brain metastases. Twenty-nine percent received two or more prior systemic treatments for advanced or metastatic disease. In KEYNOTE-010, the adverse reaction profile was similar for the 2 mg/kg and 10 mg/kg dose, therefore summary safety results are provided in a pooled …

Lactation: Advise not to breastfeed. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on its mechanism of action, KEYTRUDA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no available human data informing the risk of embryo-fetal toxicity. In animal models, the PD-1/PD-L1 signaling pathway is important in the maintenance of pregnancy through induction of maternal immune tolerance to fetal tissue (see Data ) . Human IgG4 (immunoglobulins) are known to cross the placenta; therefore, pembrolizumab has the potential to be transmitted from the mother to the developing fetus. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Data Animal Data Animal reproduction studies have not been conducted with KEYTRUDA to evaluate its effect on reproduction and fetal development. A literature-based assessment of the effects of the PD-1 pathway on reproduction demonstrated that a central function of the PD-1/PD-L1 pathway is to preserve pregnancy by maintaining maternal immune tolerance to the fetus. Blockade of PD-L1 signaling has been shown in murine models of pregnancy to disrupt tolerance to the fetus and to result in an increase in fetal loss; therefore, potential risks of administering KEYTRUDA during pregnancy include increased rates of abortion or stillbirth. As reported in the literature, there were no malformations related to the blockade of PD-1 signaling in the offspring of these animals; however, immune-mediated disorders occurred in PD-1 knockout mice. Based on its mechanism of action, fetal exposure to pembrolizumab may increase the risk of developing immune-mediated disorders or of altering the normal immune response.

8.2 Lactation Risk Summary There are no data on the presence of pembrolizumab in either animal or human milk or its effects on the breastfed child or on milk production. Maternal IgG is known to be present in human milk. The effects of local gastrointestinal exposure and limited systemic exposure in the breastfed child to KEYTRUDA are unknown. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed children, advise women not to breastfeed during treatment with KEYTRUDA and for 4 months after the last dose.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Pregnancy Testing Verify pregnancy status in females of reproductive potential prior to initiating KEYTRUDA [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Contraception KEYTRUDA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Warnings and Precautions (5.5) , Use in Specific Populations (8.1) ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with KEYTRUDA and for 4 months after the last dose.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of KEYTRUDA as a single agent have been established in pediatric patients with melanoma, cHL, PMBCL, MCC, MSI-H or dMMR cancer, and TMB-H cancer. Use of KEYTRUDA in pediatric patients for these indications is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults with additional pharmacokinetic and safety data in pediatric patients [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , Clinical Studies (14.1 , 14.5 , 14.6 , 14.8 , 14.15 , 14.18) ] . In KEYNOTE-051, 173 pediatric patients (65 pediatric patients aged 6 months to younger than 12 years and 108 pediatric patients aged 12 to 17 years) with advanced melanoma, lymphoma, or PD-L1 positive or MSI-H solid tumors received KEYTRUDA 2 mg/kg every 3 weeks. The median duration of exposure was 2.1 months (range: 1 day to 25 months). Adverse reactions that occurred at a ≥10% higher rate in pediatric patients when compared to adults included pyrexia (33%), vomiting (29%), headache (25%), abdominal pain (23%), decreased lymphocyte count (13%), and decreased white blood cell count (11%). Laboratory abnormalities that occurred at a ≥10% higher rate in pediatric patients when compared to adults were leukopenia (30%), neutropenia (28%), thrombocytopenia (22%), and Grade 3 anemia (17%). The safety and effectiveness of KEYTRUDA in pediatric patients have not been established in the other approved indications [see Indications and Usage (1) ] .

8.5 Geriatric Use Of 3781 patients with melanoma, NSCLC, HNSCC, or urothelial carcinoma who were treated with KEYTRUDA in clinical studies, 48% were 65 years and over and 17% were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between elderly patients and younger patients. Of 389 adult patients with cHL who were treated with KEYTRUDA in clinical studies, 46 (12%) were 65 years and over. Patients aged 65 years and over had a higher incidence of serious adverse reactions (50%) than patients aged younger than 65 years (24%). Clinical studies of KEYTRUDA in cHL did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and over to determine whether effectiveness differs from that in younger patients. Of 506 adult patients with Stage IB (T2a ≥4 cm), II, or IIIA NSCLC following complete resection and platinum-based chemotherapy who were treated with KEYTRUDA in KEYNOTE-091, 242 (48%) were 65 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between elderly patients and younger patients. Of 596 adult patients with TNBC who were treated with KEYTRUDA in combination with paclitaxel, paclitaxel protein-bound, or gemcitabine and carboplatin in KEYNOTE-355, 137 (23%) were 65 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between elderly patients and younger patients. Of 221 adult patients with TNBC who were treated with KEYTRUDA in combination with sacituzumab govitecan-hziy in KEYNOTE-D19, 26% of patients were 65 years and over and 5% were 75 years and older. No overall differences in effectiveness were observed between elderly patients and younger patients. There was a higher rate of serious adverse reactions in patients aged 65 years or older (48%) compared with younger adult patients (34%). Of 406 adult patients with endometrial carcinoma who were treated with KEYTRUDA in combination with lenvatinib in KEYNOTE-775, 201 (50%) were 65 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between elderly patients and younger patients. Of the 564 patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer treated with KEYTRUDA in combination with enfortumab vedotin-ejfv, 44% (n=247) were 65-74 years and 26% (n=144) were 75 years or older. No overall differences in effectiveness were observed between patients 65 years of age or older and younger patients. Patients 75 years of age or older treated with KEYTRUDA in combination with enfortumab vedotin-ejfv experienced a higher incidence of fatal adverse reactions than younger patients. The incidence of fatal adverse reactions was 4% in patients younger than 75 and 7% in patients 75 years or older. Of the 570 patients with MIBC treated with KEYTRUDA in combination with enfortumab vedotin-ejfv, 45% (n=259) were 65-74 years and 22% (n=125) were 75 years or older. No overall differences in effectiveness were observed between patients 65 years of age or older and younger patients. Patients 75 years of age or older treated with KEYTRUDA in combination with enfortumab vedotin-ejfv experienced a higher incidence of fatal adverse reactions than younger patients. The incidence of fatal adverse reactions was 3.6% in patients younger than 75 and 11% in patients 75 years or older. Of the 432 patients randomized to KEYTRUDA in combination with axitinib in the KEYNOTE-426 trial, 40% were 65 years or older. No overall difference in safety or efficacy was reported between patients who were ≥65 years of age and younger. Of 294 adult patients with FIGO 2014 Stage III-IVA cervical cancer who were treated with KEYTRUDA in combination with CRT in KEYNOTE-A18, 42 (14%) were 65 years and over. No overall difference in safety was observed between patients ≥65 years of age and younger patients. Of 643 adult patients with ovarian cancer who were treated with KEYTRUDA in combination with paclitaxel with or without bevacizumab in KEYNOTE-B96, 236 (37%) were 65 years and over and 58 (9%) were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients ≥65 years of age and younger patients.