Pembrolizumab و Berahyaluronidase Alfa-Pmph

KEYTRUDA QLEX ترکیبی از پمبرولیزوماب، یک آنتی بادی مسدودکننده گیرنده مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-1) و براهیالورونیداز آلفا، یک اندوگلیکوزیداز است که نشان داده شده است: ملانوم برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک. (1.1) برای درمان کمکی بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر مبتلا به ملانوم مرحله IIB، IIC، یا III پس از برداشتن کامل. (1.1) سرطان ریه سلولی غیر کوچک (NSCLC) در ترکیب با شیمی درمانی پمترکسد و پلاتین، به عنوان درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی متاستاتیک، بدون انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK. (1.2) در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل یا پاکلیتاکسل متصل به پروتئین، به عنوان درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC سنگفرشی متاستاتیک. (1.2) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC که PD-L1 را بیان می کند [امتیاز نسبت تومور (TPS) ≥1٪] همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود، بدون انحراف ژنومی تومور EGFR یا ALK، و عبارت است از: مرحله III که در آن بیماران کاندید برداشتن جراحی یا شیمی درمانی قطعی یا متاستاتیک نیستند. (1.2، 2.1) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC متاستاتیک که تومورهای آنها PD-L1 (TPS ≥1٪) را بیان می کند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود، با پیشرفت بیماری در شیمی درمانی حاوی پلاتین یا پس از آن. بیماران مبتلا به انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK باید قبل از دریافت KEYTRUDA QLEX با درمان تایید شده FDA برای این انحرافات پیشرفت بیماری داشته باشند. (1.2، 2.1) برای درمان بیماران بالغ با NSCLC قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) در ترکیب با شیمی درمانی حاوی پلاتین به عنوان درمان نئوادجوانت، و سپس به عنوان یک عامل به عنوان درمان کمکی پس از جراحی ادامه یافت. (1.2) به عنوان یک عامل منفرد، برای درمان کمکی پس از برداشتن و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین برای بیماران بزرگسال مبتلا به مرحله IB (T2a ≥4 سانتی متر)، II، یا IIIA NSCLC. (1.2) مزوتلیومای بدخیم پلور (MPM) در ترکیب با شیمی درمانی پمترکسد و پلاتین، به عنوان درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به MPM پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت. (1.3) سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن (HNSCC) برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به HNSCC پیشرفته موضعی قابل برداشت که تومورهای آنها PD-L1 [امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) ≥1] را که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، به‌عنوان یک عامل منفرد به‌عنوان ترکیبی به‌عنوان درمان کمکی یا نئوادجوانت (به‌عنوان یک داروی ترکیبی و بدون درمان کمکی) بیان می‌کنند. سیس پلاتین و سپس به عنوان یک عامل. (1.4) در ترکیب با پلاتین و FU برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به HNSCC متاستاتیک یا غیرقابل برداشت و عود کننده. (1.4) به عنوان یک داروی منفرد برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به HNSCC متاستاتیک یا غیرقابل برداشت و عود کننده که تومورهای آن بیانگر PD-L1 [امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) ≥1] است که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.4، 2.1) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به HNSCC راجعه یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در شیمی درمانی حاوی پلاتین یا پس از آن. (1.4) سرطان ادراری در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-اجفو، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مجرای ادراری پیشرفته یا متاستاتیک. (1.5) به عنوان یک دارو برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان یوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که: واجد شرایط هیچ گونه شیمی درمانی حاوی پلاتین نیستند، یا در طول یا پس از شیمی درمانی حاوی پلاتین یا طی 12 ماه از درمان نئوادجوانت یا درمان کمکی با پلاتین، پیشرفت بیماری دارند. (1.5) در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-ejfv، به عنوان درمان نئوادجوانت و سپس پس از سیستکتومی به عنوان درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مثانه مهاجم عضلانی (MIBC) ادامه یافت. (1.5) به عنوان یک عامل منفرد برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به باسیلوس کالمت گورین (BCG) - بی پاسخ، پرخطر، سرطان مثانه غیر مهاجم عضلانی (NMIBC) با کارسینوم درجا (CIS) با یا بدون تومورهای پاپیلاری که واجد شرایط سیستکتومی نیستند یا انتخاب شده اند که تحت سیستکتومی قرار نگیرند. (1.5) ناپایداری ریزماهواره-سرطان با ترمیم زیاد یا عدم تطابق برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با ناپایداری ریزماهواره غیرقابل برداشت یا متاستاتیک-بالا (MSI-H) یا ترمیم عدم تطابق (dMMR) - همانطور که توسط FDA تشخیص داده شده است تومورهای جامد پیشرفت نکرده اند و قبلاً توسط FDA پیشرفت نکرده اند. جایگزین رضایت بخش گزینه های درمانی (1.6، 2.1) ریزماهواره ناپایداری-سرطان کولورکتال (CRC) با ترمیم زیاد یا عدم تطابق برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان کولورکتال MSI-H یا dMMR غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (CRC) که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.7، 2.1) سرطان معده در ترکیب با تراستوزوماب، فلوروپیریمیدین و شیمی‌درمانی حاوی پلاتین، برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به HER2 مثبت غیرقابل برداشت یا متاستاتیک معده یا معده به مری (GEJ-PS) همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.8) در ترکیب با شیمی‌درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری HER2 منفی (GEJ) که به‌صورت موضعی پیشرفته غیرقابل برداشت یا متاستاتیک است که تومورهای آن PD-L1 (CPS) را بیان می‌کنند. ( 1.8 ) سرطان مری برای درمان بیماران بالغ با محل اتصال مری یا معده به مری به صورت موضعی یا متاستاتیک (GEJ) (تومورهایی با مرکز 1 تا 5 سانتی متر بالاتر از GEJ) کارسینوم که قابل برداشتن جراحی یا کمورادی قطعی نیست: در ترکیب با شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین و فلوروپیریمیدین برای بیمارانی که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می کند، همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می شود، یا به عنوان یک عامل منفرد پس از یک یا چند خط قبلی درمان سیستمیک برای بیماران مبتلا به تومورهای بافت شناسی سلول سنگفرشی که PD-L1 را به عنوان FDA-L1 با آزمایش FDA تعیین شده است (FDA) تعیین می کند. (1.9، 2.1) سرطان دهانه رحم در ترکیب با شیمی درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی که یک سوم تحتانی واژن را درگیر می کند، با یا بدون گسترش به دیواره جانبی لگن، یا هیدرونفروز/کلیه غیرفعال، یا گسترش به اندام های لگن مجاور (FI2014GO). (1.10) در ترکیب با شیمی درمانی، با یا بدون بواسیزوماب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عود کننده یا متاستاتیک که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می کنند، همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.10، 2.1) به عنوان یک داروی منفرد برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در حین یا پس از شیمی درمانی که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می کنند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.10، 2.1) کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به HCC ثانویه به هپاتیت B که درمان سیستمیک قبلی غیر از رژیم حاوی PD-1/PD-L1 دریافت کرده اند. (1.11) سرطان مجرای صفراوی (BTC) در ترکیب با جمسیتابین و سیس پلاتین، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مجرای صفراوی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک پیشرفته موضعی. (1.12) کارسینوم سلول مرکل (MCC) برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با سرطان سلول مرکل عودکننده پیشرفته یا متاستاتیک. (1.13) کارسینوم سلول کلیه (RCC) در ترکیب با axitinib، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته. (1.14) در ترکیب با لنواتینیب، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته. (1.14) برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به RCC با خطر متوسط-بالا یا زیاد عود به دنبال نفرکتومی، یا به دنبال نفرکتومی و برداشتن ضایعات متاستاتیک. (1.14) در ترکیب با بلزوتیفان، برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به RCC با یک جزء سلولی شفاف (ccRCC) در معرض خطر متوسط ​​یا زیاد عود به دنبال نفرکتومی، یا به دنبال نفرکتومی و برداشتن ضایعات متاستاتیک. (1.14) کارسینوم آندومتر در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلی تاکسل، و به دنبال آن KEYTRUDA QLEX به عنوان یک عامل، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان اولیه پیشرفته یا عود کننده آندومتر. (1.15) در ترکیب با لنواتینیب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته که دارای مهارت در ترمیم ناهماهنگی (pMMR) یا عدم تطابق MSI-H مطابق با آزمایش مجاز FDA هستند، که پیشرفت بیماری به دنبال درمان سیستمیک قبلی در هر شرایطی را دارند و کاندید عمل جراحی یا پرتو درمانی نیستند. (1.15، 2.1) به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم آندومتر پیشرفته که MSI-H یا dMMR است، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، که پیشرفت بیماری را به دنبال درمان سیستمیک قبلی در هر شرایطی دارند و کاندید عمل جراحی یا پرتو درمانی نیستند. (1.15، 2.1) سرطان تومور با بار جهش بالا (TMB-H) برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با بار جهشی تومور غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (TMB-H) [≥10 جهش/مگاباز (تست تومور جامد، FDA، به عنوان یک مگابایت) تعیین شده است] پس از درمان قبلی و هیچ گزینه درمانی جایگزین رضایت بخشی ندارند. 1 (1.16، 2.1) محدودیت های استفاده: ایمنی و اثربخشی KEYTRUDA QLEX در کودکان 12 سال و بالاتر مبتلا به سرطان های سیستم عصبی مرکزی TMB-H ثابت نشده است. کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی (cSCC) برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به cSCC عود کننده یا متاستاتیک یا cSCC پیشرفته موضعی که با جراحی یا پرتو درمانی قابل درمان نیست. (1.17) سرطان سینه سه گانه منفی (TNBC) برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به TNBC در مراحل اولیه پرخطر در ترکیب با شیمی درمانی به عنوان درمان نئوادجوانت، و سپس به عنوان یک عامل منفرد به عنوان درمان کمکی پس از جراحی ادامه یافت. (1.18) در ترکیب با sacituzumab govitecan-hziy، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت که تومورهای آن بیانگر PD-L1 (CPS ≥10) است که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین شده است. (1.18، 2.1) در ترکیب با شیمی درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به TNBC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک عود کننده موضعی که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥10) را بیان می کنند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می شود. (1.18، 2.1) سرطان تخمدان در ترکیب با پاکلیتاکسل، با یا بدون بواسیزوماب، برای درمان بیماران بالغ مبتلا به اپیتلیال تخمدان مقاوم به پلاتین، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥2 یا FDA- را قبل از 1 یا FDA دریافت کرده اند) نشان داده شده است. رژیم های درمانی سیستمیک (1.19، 2.1) 1 این نشانه بر اساس میزان پاسخ تومور و دوام پاسخ، تحت تأیید تسریع شده تأیید شده است. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد.

1.1 ملانوم KEYTRUDA QLEX ™ برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده شده است. KEYTRUDA QLEX برای درمان کمکی بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر مبتلا به ملانوم مرحله IIB، IIC، یا III پس از برداشتن کامل نشان داده شده است.

1.2 سرطان ریه سلول غیرکوچک KEYTRUDA QLEX، همراه با شیمی درمانی پمترکسد و پلاتین، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک سلول غیر سنگفرشی متاستاتیک (NSCLC)، بدون انحراف تومور ژنومی EGFR یا ALK نشان داده شده است. KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل یا پاکلیتاکسل متصل به پروتئین، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC سنگفرشی متاستاتیک نشان داده شده است. KEYTRUDA QLEX، به عنوان یک داروی منفرد، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC که PD-L1 را بیان می‌کنند [امتیاز نسبت تومور (TPS) ≥1%] که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، نشان داده می‌شود [به دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید. مرحله III که در آن بیماران کاندید برداشتن جراحی یا شیمی درمانی قطعی یا متاستاتیک نیستند. KEYTRUDA QLEX، به عنوان یک داروی منفرد، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC متاستاتیک که تومورهای آنها PD-L1 (TPS ≥1٪) را بیان می کند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، با پیشرفت بیماری در یا پس از شیمی درمانی حاوی پلاتین نشان داده شده است. بیماران مبتلا به انحرافات ژنومی تومور EGFR یا ALK باید قبل از دریافت KEYTRUDA QLEX با درمان تایید شده FDA برای این انحرافات پیشرفت بیماری داشته باشند. KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC قابل برداشت (تومورهای ≥4 سانتی متر یا گره مثبت) در ترکیب با شیمی درمانی حاوی پلاتین به عنوان درمان نئوادجوانت، و سپس به عنوان یک عامل منفرد به عنوان درمان کمکی پس از جراحی ادامه می یابد. KEYTRUDA QLEX، به عنوان یک دارو، به عنوان درمان کمکی پس از برداشتن و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین برای بیماران بزرگسال مبتلا به مرحله IB (T2a ≥4 سانتی متر)، II، یا IIIA NSCLC نشان داده می شود.

1.3 مزوتلیومای بدخیم پلور KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با شیمی‌درمانی پمترکسد و پلاتین، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به مزوتلیومای بدخیم پلور غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (MPM) اندیکاسیون دارد.

1.4 سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به HNSCC موضعی پیشرفته قابل برداشت که تومورهای آن بیانگر PD-L1 [امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) ≥1] همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین شده است [نگاه کنید به دوز، و تجویز منفرد به عنوان یک، دوز و تجویز منفرد] (2،1) نشان داده شده است. ادامه به عنوان درمان کمکی همراه با پرتودرمانی (RT) با یا بدون سیس پلاتین و سپس به عنوان یک عامل. KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با پلاتین و فلوئورواوراسیل (FU)، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن غیرقابل برداشت و عود کننده (HNSCC) نشان داده شده است. KEYTRUDA QLEX، به عنوان یک دارو، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به HNSCC متاستاتیک یا غیرقابل برداشت و عود کننده که تومورهای آنها بیانگر PD-L1 [امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) ≥1] همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، نشان داده شده است [دوز و تجویز را ببینید] (2). KEYTRUDA QLEX، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به HNSCC عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در شیمی درمانی حاوی پلاتین یا پس از آن نشان داده شده است.

1.5 سرطان مجرای ادراری KEYTRUDA QLEX، همراه با انفورتوماب ودوتین-ejfv، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مجرای ادراری پیشرفته یا متاستاتیک موضعی نشان داده شده است. KEYTRUDA QLEX، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان یوروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک موضعی نشان داده شده است: افرادی که واجد شرایط هیچ گونه شیمی درمانی حاوی پلاتین نیستند، یا افرادی که در طول یا بعد از شیمی درمانی حاوی پلاتین یا طی 12 ماه پس از درمان نئوادجوانت یا کمکی با شیمی درمانی حاوی پلاتین، پیشرفت بیماری دارند. KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-ejfv، به عنوان درمان نئوادجوانت و سپس پس از سیستکتومی به عنوان درمان کمکی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان مثانه مهاجم عضلانی (MIBC) اندیکاسیون دارد. KEYTRUDA QLEX، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به باسیلوس کالمت گورین (BCG) - بی پاسخ، سرطان مثانه غیر مهاجم، پرخطر، غیر مهاجم عضلانی (NMIBC) با کارسینوم درجا (CIS) با یا بدون تومورهای پاپیلاری که واجد شرایط سیستومی نیستند و یا تحت عمل سیستومی قرار ندارند، نشان داده شده است.

1.6 بی‌ثباتی ریزماهواره - سرطان ناقص ترمیم زیاد یا عدم تطابق KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با ناپایداری ریزماهواره‌ای غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (MSI-H) یا عدم تطابق با نقص ترمیم ناهماهنگ (dMMR) نشان داده می‌شود که به دنبال یک تومور تومور ثابت شده است (dMMR) درمان قبلی و کسانی که هیچ گزینه های درمانی جایگزین رضایت بخش [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

1.7 بی‌ثباتی ریزماهواره - سرطان کولورکتال با نقص در ترمیم زیاد یا عدم تطابق KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان کولورکتال MSI-H یا dMMR غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (CRC) که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، نشان داده شده است [21].

1.8 سرطان معده KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با تراستوزوماب، فلوروپیریمیدین و شیمی درمانی حاوی پلاتین، برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به HER2-مثبت موضعی غیرقابل برداشت یا متاستاتیک معده یا محل اتصال معده به مری (GEJ-PDL) توصیه می شود. ≥1) همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین شده است [به دوز و مدیریت (2.1) ] . KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با شیمی‌درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای درمان خط اول بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا اتصال معده به مری-HER2 منفی (GEJ) که تومورهای آن 1 PD-L را بیان می‌کنند، موضعی پیشرفته و غیرقابل برداشت یا متاستاتیک نشان داده می‌شود. آزمایش مجاز FDA [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.9 سرطان مری KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک مری یا معده (GEJ) (تومورهایی با مرکز 1 تا 5 سانتی متر بالاتر از GEJ) که قابل درمان قطعی یا رزکسیون جراحی نیستند، نشان داده شده است: در ترکیب با شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین و فلوروپیریمیدین برای بیماران مبتلا به تومورهایی که PD-L1 (CPS ≥ 1) را بیان می کنند، همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]، یا به عنوان یک عامل منفرد پس از یک یا چند خط قبلی درمان سیستمیک برای بیماران مبتلا به سلول های تومور (PSL) بیان می کند. ≥10) همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

1.10 سرطان دهانه رحم KEYTRUDA QLEX، همراه با شیمی‌درمانی (CRT)، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان دهانه رحم پیشرفته موضعی که یک سوم پایینی واژن را درگیر می‌کند، با یا بدون گسترش به دیواره جانبی لگن، یا هیدرونفروز/غیر کارکرده، یا گسترش به اندام‌های مجاور لگن (AFI214GO) نشان داده می‌شود. KEYTRUDA QLEX، همراه با شیمی‌درمانی، با یا بدون بواسیزوماب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عودکننده یا متاستاتیک که تومورهای آن‌ها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می‌کنند که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، نشان داده می‌شود. KEYTRUDA QLEX، به عنوان یک دارو، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در حین یا پس از شیمی‌درمانی که تومورهای آن‌ها PD-L1 (CPS ≥1) را بیان می‌کنند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، نشان داده می‌شود.

1.11 کارسینوم هپاتوسلولار KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلولی کبدی (HCC) ثانویه به هپاتیت B که قبلاً درمان سیستمیک غیر از رژیم حاوی PD-1/PD-L1 دریافت کرده اند، نشان داده شده است.

1.12 سرطان مجرای صفراوی KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با جمسیتابین و سیس پلاتین، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان موضعی پیشرفته غیرقابل برداشت یا متاستاتیک مجرای صفراوی (BTC) نشان داده شده است.

1.13 کارسینوم سلول مرکل KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با عودکننده سرطان سلول مرکل (MCC) پیشرفته موضعی یا متاستاتیک نشان داده شده است.

1.14 کارسینوم سلول کلیوی KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با axitinib، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول کلیه پیشرفته (RCC) اندیکاسیون دارد. KEYTRUDA QLEX، همراه با لنواتینیب، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به RCC پیشرفته نشان داده شده است. KEYTRUDA QLEX برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به RCC در معرض خطر متوسط-بالا یا بالا عود پس از نفرکتومی، یا به دنبال نفرکتومی و برداشتن ضایعات متاستاتیک نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.16) مراجعه کنید]. KEYTRUDA QLEX، همراه با بلزوتیفان، برای درمان کمکی بیماران بزرگسال مبتلا به RCC با یک جزء سلولی شفاف (ccRCC) در معرض خطر متوسط ​​تا بالا یا بالا عود پس از نفرکتومی، یا به دنبال نفرکتومی و برداشتن ضایعات متاستاتیک اندیکاسیون دارد.

1.15 کارسینوم آندومتر KEYTRUDA QLEX، همراه با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل، و به دنبال آن KEYTRUDA QLEX به عنوان یک عامل، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان اولیه پیشرفته یا عود کننده آندومتر اندیکاسیون دارد. KEYTRUDA QLEX، همراه با لنواتینیب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته که دارای مهارت در ترمیم ناهماهنگی (pMMR) یا عدم تطابق MSI-H مطابق با آزمایش مجاز FDA هستند، که پیشرفت بیماری به دنبال درمان سیستمیک قبلی در هر شرایطی دارند و کاندید جراحی درمانی یا پرتو درمانی نیستند، نشان داده شده است. ] . KEYTRUDA QLEX، به عنوان یک داروی منفرد، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان آندومتر پیشرفته که MSI-H یا dMMR است، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، که دارای پیشرفت بیماری به دنبال درمان سیستمیک قبلی در هر شرایطی هستند و کاندید جراحی درمانی یا پرتو درمانی نیستند، نشان داده شده است.

1.16 بار جهش تومور-سرطان بالا KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با بار جهش‌ناپذیر تومور غیرقابل برداشت یا متاستاتیک (TMB-H) [≥10 جهش/مگاباس (mut/Mb)] توسط تومورهای جامد و DA تعیین می‌شود، نشان داده شده است. (2.1) ]، که به دنبال درمان قبلی پیشرفت کرده اند و هیچ گزینه های درمانی جایگزین رضایت بخش این اندیکاسیون تحت تایید تسریع شده بر اساس میزان پاسخ تومور و دوام پاسخ تایید شده است [به مطالعات بالینی (14.18) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. محدودیت های استفاده: ایمنی و اثربخشی KEYTRUDA QLEX در کودکان 12 سال و بالاتر مبتلا به سرطان سیستم عصبی مرکزی TMB-H ثابت نشده است.

1.17 کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی عودکننده یا متاستاتیک (cSCC) یا cSCC موضعی پیشرفته که با جراحی یا پرتو درمانی قابل درمان نیست، نشان داده شده است.

1.18 سرطان پستان سه گانه منفی KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پستان سه گانه منفی در مراحل اولیه پرخطر (TNBC) در ترکیب با شیمی درمانی به عنوان درمان نئوادجوانت، و سپس به عنوان یک عامل منفرد به عنوان درمان کمکی پس از جراحی، نشان داده شده است. KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با ساسیتوزوماب govitecan-hziy، برای درمان خط اول بیماران بزرگسال مبتلا به TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشتن که تومورهای آنها PD-L1 (CPS ≥10) را بیان می‌کنند که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین شده است، نشان داده می‌شود. KEYTRUDA QLEX، همراه با شیمی‌درمانی، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به TNBC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک عودکننده موضعی که تومورهای آن‌ها PD-L1 (CPS ≥10) را بیان می‌کنند، همانطور که توسط آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، نشان داده می‌شود.

1.19 سرطان تخمدان KEYTRUDA QLEX، در ترکیب با پاکلیتاکسل، با یا بدون بواسیزوماب، برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به اپیتلیال تخمدان مقاوم به پلاتین، لوله فالوپ، یا سرطان صفاق اولیه که تومورهای آنها PD-L1 را بیان می کنند (CPS ≥ ≥ توسط آزمون FDA-1) نشان داده شده است. (2.1) ] و کسانی که قبلاً یک یا دو دریافت کرده اند رژیم های درمانی سیستمیک

KEYTRUDA QLEX دوز و تجویز توصیه شده متفاوتی نسبت به پمبرولیزوماب داخل وریدی دارد. (2.2) KEYTRUDA QLEX فقط برای استفاده زیر جلدی در ناحیه ران یا شکم است. (2.2) KEYTRUDA QLEX را به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. (2.2) KEYTRUDA QLEX باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. (2.2) دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال 12 سال و بالاتر که وزن آنها بیش از 40 کیلوگرم است عبارت است از: هر دوز 3 هفته ای (395 میلی گرم در 4800 واحد): 2.4 میلی لیتر به صورت زیر جلدی در شکم یا ران در مدت 1 دقیقه تزریق شود. ( 2.3 ) هر دوز 6 هفته ای (790 میلی گرم / 9600 واحد): 4.8 میلی لیتر را به صورت زیر جلدی در شکم یا ران طی 2 دقیقه تزریق کنید. (2.3) برای RCC، KEYTRUDA QLEX را به‌عنوان یک داروی منفرد در حالت ادجوانت یا در حالت پیشرفته با هر یک از این‌ها تجویز کنید: آکسیتینیب 5 میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز یا لنواتینیب 20 میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز. (2.3) برای ccRCC، KEYTRUDA QLEX را همراه با بلزوتیفان 120 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در محیط کمکی تجویز کنید. (2.3) برای سرطان اندومتر، KEYTRUDA QLEX را تجویز کنید: در ترکیب با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل بدون توجه به وضعیت MMR یا MSI، یا در ترکیب با لنواتینیب 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای تومورهای pMMR یا غیر MSI-H، یا به عنوان یک عامل منفرد برای تومورهای MSI-H یا dMMR. ( 2.3 ) برای تغییرات دوز برای واکنش های جانبی و دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4، 2.5)

2.1 انتخاب بیمار به اطلاعات مربوط به آزمایشات مجاز FDA برای پمبرولیزوماب داخل وریدی مراجعه کنید. اطلاعات مربوط به آزمایشات مجاز FDA برای انتخاب بیمار در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. انتخاب بیمار برای درمان با یک عامل، بیماران را برای درمان با KEYTRUDA QLEX به عنوان یک عامل منفرد بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 در موارد زیر انتخاب کنید: مرحله III NSCLC که کاندید برداشتن جراحی یا شیمی درمانی قطعی نیستند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. NSCLC متاستاتیک [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. درمان خط اول HNSCC عود کننده متاستاتیک یا غیرقابل برداشت [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. سرطان مری مکرر پیشرفته یا متاستاتیک که قبلاً درمان شده بود [به مطالعات بالینی (14.11) مراجعه کنید]. سرطان دهانه رحم عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری در حین یا پس از شیمی درمانی [به مطالعات بالینی (14.12) مراجعه کنید]. برای اندیکاسیون های MSI-H/dMMR، بیماران را برای درمان با KEYTRUDA QLEX به عنوان یک دارو بر اساس وضعیت MSI-H/dMMR در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.8، 14.9) مراجعه کنید. برای اندیکاسیون TMB-H، بیماران را برای درمان با KEYTRUDA QLEX به عنوان یک دارو بر اساس وضعیت TMB-H در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.18) مراجعه کنید]. از آنجایی که جهش‌های ساب کلونال dMMR و بی‌ثباتی ریزماهواره ممکن است در گلیوماهای با درجه بالا در طول درمان با تموزولوماید ایجاد شود، توصیه می‌شود که برای TMB-H، MSI-H و dMMR در نمونه‌های تومور اولیه به‌دست‌آمده قبل از شروع شیمی‌درمانی تموزولوماید در بیماران مبتلا به گلیوم با درجه بالا آزمایش شود. اطلاعات اضافی انتخاب بیمار برای MSI-H یا dMMR در بیماران مبتلا به تومورهای جامد غیر CRC به دلیل عدم تطابق بین آزمایش‌های محلی و آزمایش‌های مجاز FDA، تأیید وضعیت MSI-H یا dMMR توسط آزمایش مجاز FDA در بیماران مبتلا به تومورهای جامد قابل MSI-H یا dMMR توصیه می‌شود. اگر قادر به انجام آزمایش تاییدی MSI-H/dMMR نباشید، وجود TMB ≥10 mut/Mb، همانطور که توسط یک آزمایش مجاز FDA تعیین می‌شود، ممکن است برای انتخاب بیماران برای درمان استفاده شود [به مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید. انتخاب بیمار برای درمان ترکیبی برای استفاده از KEYTRUDA QLEX به عنوان یک داروی منفرد به عنوان درمان نئوادجوانت، سپس در ترکیب با رادیوتراپی (RT) با یا بدون شیمی درمانی و سپس به عنوان یک دارو به عنوان درمان کمکی ادامه یافت، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 (CPS ≥1) در مطالعات NSCC قابل برداشت [4] در مطالعات محلی NSCC انتخاب کنید. برای استفاده از KEYTRUDA QLEX در ترکیب با شیمی‌درمانی، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 (CPS ≥1) در آدنوکارسینومای پیشرفته غیرقابل برداشت یا متاستاتیک معده یا محل اتصال معده به مری (GEJ) و مری یا مری انتخاب کنید. (GEJ). ، (14.11) ]. برای استفاده از KEYTRUDA QLEX در ترکیب با شیمی درمانی، با یا بدون بواسیزوماب، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 در سرطان دهانه رحم پایدار، عودکننده یا متاستاتیک انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.12) مراجعه کنید. برای اندیکاسیون کارسینوم آندومتر پیشرفته pMMR/نه MSI-H، بیماران را برای درمان با KEYTRUDA QLEX در ترکیب با لنواتینیب بر اساس وضعیت MMR یا MSI در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.17) مراجعه کنید]. برای استفاده از KEYTRUDA QLEX در ترکیب با sacituzumab govitecan-hziy، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 در TNBC محلی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.20) مراجعه کنید]. برای استفاده از KEYTRUDA QLEX در ترکیب با شیمی درمانی، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 در TNBC غیرقابل برداشت یا متاستاتیک عود کننده موضعی انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.20) مراجعه کنید]. برای استفاده از KEYTRUDA QLEX در ترکیب با پاکلیتاکسل، با یا بدون بواسیزوماب، بیماران را بر اساس وجود بیان مثبت PD-L1 (CPS ≥1) در اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان اولیه صفاقی مقاوم به پلاتین انتخاب کنید [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] 2.

2.2 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز KEYTRUDA QLEX دستورالعمل‌های دوز و تجویز توصیه شده متفاوتی نسبت به پمبرولیزوماب داخل وریدی دارد. برای کاهش خطر خطاهای دارویی، برچسب ویال را بررسی کنید تا مطمئن شوید که داروی در حال تهیه و تجویز KEYTRUDA QLEX برای استفاده زیر جلدی است و نه پمبرولیزوماب داخل وریدی. KEYTRUDA QLEX را با پمبرولیزوماب وریدی جایگزین نکنید زیرا دوزهای توصیه شده و راه های تجویز متفاوتی دارند. بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت می‌کنند، می‌توانند در دوز برنامه‌ریزی‌شده بعدی خود به زیر جلدی KEYTRUDA QLEX تغییر دهند. بیمارانی که زیر جلدی KEYTRUDA QLEX دریافت می کنند می توانند در دوز بعدی برنامه ریزی شده خود به پمبرولیزوماب وریدی روی آورند. KEYTRUDA QLEX را به صورت تزریق زیر جلدی در ران یا شکم تجویز کنید و از ناحیه 5 سانتی متری اطراف ناف خودداری کنید. هر دوز 3 هفته ای (395 میلی گرم / 4800 واحد): 2.4 میلی لیتر به صورت زیر جلدی در مدت 1 دقیقه تزریق شود. مدت زمان درمان در دوز توصیه شده (جدول 1) ارائه شده است. هر دوز 6 هفته ای (790 میلی گرم / 9600 واحد): 4.8 میلی لیتر به صورت زیر جلدی در مدت 2 دقیقه تزریق شود. مدت زمان درمان در دوز توصیه شده (جدول 1) ارائه شده است. به پوست سالم تزریق کنید و هرگز در مناطقی که پوست قرمز، کبود، حساس یا سفت است، تزریق نکنید. مطمئن شوید که محل تزریق حداقل 2.5 سانتی متر از محل تزریق قبلی فاصله داشته باشد. در طول درمان با KEYTRUDA QLEX، سایر داروها را برای استفاده زیر جلدی در همان محل KEYTRUDA QLEX تجویز نکنید. KEYTRUDA QLEX را به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. KEYTRUDA QLEX باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود.

2.3 دوز توصیه شده دوزهای توصیه شده KEYTRUDA QLEX در جدول 1 ارائه شده است. هر دوز 3 هفته ای (395 میلی گرم پمبرولیزوماب و 4800 واحد براهیالورونیداز آلفا): 2.4 میلی لیتر به صورت زیرجلدی در مدت 1 دقیقه تزریق شود. هر دوز 6 هفته ای (790 میلی گرم پمبرولیزوماب و 9600 واحد براهیالورونیداز آلفا): 4.8 میلی لیتر به صورت زیر جلدی در مدت 2 دقیقه تزریق شود. جدول 1: اندیکاسیون دوز توصیه شده دوز توصیه شده KEYTRUDA QLEX مدت زمان/زمان درمان تک درمانی بیماران بزرگسال مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک 395 میلی گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی گرم/9600 واحد هر 6 هفته تا زمانی که درمان بیماری مسمومیت پذیر یا بیماران بالغ مبتلا به آدجووانوما غیر قابل برداشت باشد. NSCLC یا RCC 395 میلی گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی گرم/9600 واحدها هر 6 هفته تا عود بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول، یا تا 12 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC، HNSCC، سرطان اروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک موضعی، سرطان MSI-H یا dMMR، MSI-H یا dMMR CRC، MSI-H یا dMMR سرطان غدد رحم، سرطان آندومتر HNSCC، سرطان آندومتر HNSCC، سرطان آندومتر HNSCC، سرطان آندومتر HNSCC، TMB-H سرطان یا cSCC 395 میلی گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی گرم/9600 واحد هر 6 هفته تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال با BCG پرخطر - NMIBC 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته تا 395 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته تا بیماران مبتلا به NMIBC پرخطر مداوم یا مکرر، NMIBC با خطر بالا، پیشرفت بیماری تا 24 ماه غیر سمی، توصیه می‌شود. دوز برای ملانوم، سرطان MSI-H یا dMMR، سرطان MCC و TMB-H در کودکان 12 سال و بالاتر با وزن 40 کیلوگرم یا کمتر ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. (12 سال و بالاتر با وزن بیش از 40 کیلوگرم) با سرطان MSI-H یا dMMR، MCC یا TMB-H سرطان 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا بیماران مبتلا به 20 سال سن بالاتر از 24 ماه و بالاتر از 20 سال سن. کیلوگرم) برای درمان کمکی ملانوم 395 میلی گرم در 4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی گرم در 9600 واحد هر 6 هفته تا عود بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 12 ماه درمان ترکیبی برای اطلاعات دوز توصیه شده، در صورت لزوم، به اطلاعات تجویز داروهای تجویز شده همراه با KEYTRUDA QLEX مراجعه کنید. بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC قابل برداشت 395 میلی گرم / 4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی گرم / 9600 واحد هر 6 هفته، KEYTRUDA QLEX را قبل از شیمی درمانی در همان روز تجویز کنند. درمان نئوادجوانت همراه با شیمی درمانی به مدت 12 هفته یا تا زمان پیشرفت بیماری که مانع از جراحی قطعی یا مسمومیت غیرقابل قبول می شود، به دنبال آن درمان کمکی با KEYTRUDA QLEX به عنوان یک دارو پس از جراحی به مدت 39 هفته یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول بیماران بزرگسال مبتلا به NSCLC، MPM، Cancerophy Cancerative، HNSCC یا بیت کوین 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، زمانی که در همان روز تجویز می‌شود، KEYTRUDA QLEX را قبل از شیمی‌درمانی تجویز کنید. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول، یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان یوروتلیال به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، KEYTRUDA QLEX را پس از تجویز انفورتوماب ودوتین-ejf در همان روز تجویز می‌کنند. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول، یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال با HNSCC پیشرفته موضعی 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، قبل از سیس‌پلاتین در همان روز، KEYTRUDA QLEX را تجویز کنید. Neoadjuvant: KEYTRUDA QLEX را به مدت 6 هفته یا تا زمان پیشرفت بیماری که مانع از جراحی قطعی یا سمیت غیرقابل قبول شود، تجویز کنید. کمکی: KEYTRUDA QLEX را در ترکیب با RT با یا بدون سیس پلاتین تجویز کنید. KEYTRUDA QLEX را به عنوان یک عامل واحد ادامه دهید. KEYTRUDA QLEX را تا عود بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول یا تا یک سال ادامه دهید. بیماران بزرگسال مبتلا به MIBC 395 mg/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 mg/9600 واحد هر 6 هفته، KEYTRUDA QLEX را پس از تجویز انفورتوماب vedotin-ejfv در همان روز تجویز کنید. بیمارانی که واجد شرایط سیس پلاتین هستند، عدم واجد شرایط بودن سیس پلاتین به عنوان واجد حداقل یکی از معیارهای زیر تعریف می شود: کلیرانس کراتینین کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه، ECOG PS 2 یا بالاتر، کاهش شنوایی درجه 2 یا بالاتر، نارسایی قلبی کلاس III یا بالاتر NYHA، یا نوروپاتی محیطی درجه 2 یا بالاتر. : نئوادجوانت: KEYTRUDA QLEX 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته برای 4 دوز یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته برای 2 دوز همراه با انفورتوماب ودوتین-ejfv یا تا زمان پیشرفت بیماری که از سیستکتومی با هدف درمانی یا سمیت غیرقابل قبول جلوگیری می‌کند، تجویز کنید: KEYTRUDA QLEX 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته برای 13 دوز یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته برای 7 دوز همراه با انفورتوماب ودوتین-ejfv یا تا زمان عود بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول تجویز شود. KEYTRUDA QLEX 395 mg/4800 واحد را هر 3 هفته به مدت 3 دوز همراه با انفورتوماب ودوتین یا تا زمانی که پیشرفت بیماری که مانع از سیستکتومی با هدف درمانی یا سمیت غیرقابل قبول شود، تجویز کنید. کمکی: تجویز KEYTRUDA QLEX 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته برای 14 دوز یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته به مدت 7 دوز همراه با انفورتوماب ودوتین یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول بیماران بزرگسال مبتلا به HER2-مثبت هر 3950 واحد هر هفته 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، KEYTRUDA QLEX را قبل از تراستوزوماب و شیمی‌درمانی تجویز کنید. در همان روز داده می شود. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان دهانه رحم 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، KEYTRUDA QLEX را قبل از کمورادیوتراپی یا قبل از شیمی‌درمانی با یا بدون استفاده از بوزوما در همان روز تجویز کنید. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا برای KEYTRUDA QLEX، تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به RCC 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، KEYTRUDA QLEX را در ترکیب با اکسیتینیب ترکیبی با اکسیتینیب 5 میلی‌گرم با اکسیتینIBT دو بار در روز تجویز کنید، زمانی که از اکسیتینیب 5 میلی‌گرم به صورت خوراکی استفاده شود. افزایش دوز axitinib بالاتر از دوز اولیه 5 میلی گرم ممکن است در نظر گرفته شود فواصل شش هفته یا بیشتر. یا KEYTRUDA QLEX را در ترکیب با لنواتینیب 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تجویز کنید. تا زمان پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا برای KEYTRUDA QLEX، تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان اندومتر 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، KEYTRUDA QLEX را قبل از مصرف کربوپلاتین در همان روز تجویز می‌کنند. یا KEYTRUDA QLEX را در ترکیب با لنواتینیب 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تجویز کنید. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا برای KEYTRUDA QLEX، تا 24 ماه بیماران بزرگسال با TNBC در مراحل اولیه پرخطر 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، زمانی که KEYTRUDA QLEX در همان روز شیمی‌درمانی داده می‌شود، تجویز شود. درمان نئوادجوانت همراه با شیمی درمانی به مدت 24 هفته (8 دوز 395 میلی گرم / 4800 واحد هر 3 هفته یا 4 دوز 790 میلی گرم / 9600 واحد هر 6 هفته) یا تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول، و به دنبال آن درمان کمکی با KEYTRUDA 9 تا 9 هفته یک بار QLEX به صورت تک دوز میلی گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 5 دوز 790 میلی گرم/9600 واحد هر 6 هفته) یا تا زمان عود بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول بیمارانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول مربوط به KEYTRUDA QLEX را با درمان نئوادجوانت همراه با شیمی درمانی تجربه می کنند، نباید KEYTRUDA QLEX تک عامل کمکی دریافت کنند. بیماران بزرگسال مبتلا به TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال با عود موضعی غیرقابل برداشت یا هر 30 میلی‌گرم در هر 30 واحد متاستاتیک، هر 30 میلی‌گرم در هر 30 واحد BC/4، 790 میلی گرم / 9600 واحد هر 6 هفته یک بار KEYTRUDA QLEX را قبل از شیمی درمانی تجویز کنید. در همان روز داده می شود. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان تخمدان 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، قبل از پاکلیتاکسل با یا بدون بواسیزوماب، زمانی که در همان روز تجویز می‌شود، KEYTRUDA QLEX را تجویز کنید. تا زمان پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول یا تا 24 ماه درمان کمکی بیماران بزرگسال با ccRCC 395 میلی‌گرم/4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته، KEYTRUDA QLEX را همراه با بلزوتیفان 120 میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز تجویز کنید. تا زمان عود بیماری، مسمومیت غیرقابل قبول، یا تا 12 ماه 2.4 تغییرات دوز، کاهش دوز برای KEYTRUDA QLEX توصیه نمی شود. به طور کلی، KEYTRUDA QLEX را برای واکنش های جانبی شدید (درجه 3) ناشی از سیستم ایمنی خودداری کنید. قطع دائم KEYTRUDA QLEX برای عوارض جانبی تهدیدکننده حیات (درجه 4) با واسطه ایمنی، واکنش‌های شدید مکرر (درجه 3) با واسطه سیستم ایمنی که نیاز به درمان سرکوب‌کننده سیستم ایمنی دارند، یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به 10 میلی‌گرم یا کمتر در هر 12 هفته قبل از شروع مصرف. استروئیدها تغییرات دوز برای KEYTRUDA QLEX برای واکنش های جانبی که نیاز به مدیریت متفاوت از این دستورالعمل های عمومی دارند در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش‌های نامطلوب شدت واکنش نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 4.0 اصلاح دوز ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، DRESS = راش دارویی با EostomicSSYONOMP S سندرم، TEN = نکرولیز اپیدرمی سمی، ULN = حد بالای نرمال واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] رزومه پنومونیت درجه 2 در بیماران با بهبودی کامل یا نسبی (درجه‌های 0 تا 1) پس از کاهش کورتیکواستروئید متوقف شود. در صورت عدم رفع کامل یا جزئی در طی 12 هفته پس از شروع استروئیدها یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به 10 میلی گرم در روز یا کمتر (یا معادل آن) در عرض 12 هفته پس از شروع استروئید، برای همیشه قطع کنید. درجه 3 یا 4 قطع دائم کولیت درجه 2 یا 3 توقف درجه 4 قطع دائم هپاتیت بدون درگیری تومور کبد AST یا ALT به بیش از 3 و تا 8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 1.5 افزایش می‌یابد و تا 3 برابر درمان ترکیبی با درمان با ULN در بیماران eHolme axitinib، جدول 3 را ببینید. AST یا ALT به بیش از 8 برابر ULN یا بیلی روبین تام به بیش از 3 برابر ULN افزایش می‌یابد. هپاتیت همراه با درگیری تومور کبد را برای همیشه قطع کنید اگر AST و ALT در ابتدا کمتر یا برابر با ULN باشند، KEYTRUDA QLEX را بدون درگیری کبد بدون توصیه‌ها، متوقف کنید یا به طور دائم قطع کنید. AST یا ALT پایه بیش از 1 و تا 3 برابر ULN است و به بیش از 5 و تا 10 برابر ULN یا پایه AST یا ALT بیش از 3 و تا 5 برابر ULN است و به بیش از 8 و تا 10 برابر ULN افزایش می یابد ALT یا AST 10 برابر بیشتر از ULN افزایش می یابد. بار ULN قطع دائم غدد درون ریز درجه 3 یا 4 خودداری کنید تا بسته به شدت نفریت با اختلال عملکرد کلیوی درجه 2 یا 3 افزایش کراتینین خون کاهش درجه 4 افزایش کراتینین خون قطع دائمی شرایط پوستی لایه بردار مشکوک به SJS، TEN، یا DRESS عدم وجود دیسک، TEN، SJ، تایید شده، میوکاردیت درجه 2، 3 یا 4 برای همیشه قطع شود مسمومیت های عصبی درجه 2 خودداری از درجه 3 یا 4 به طور دائم سایر واکنش های نامطلوب حساسیت مفرط و واکنش های سیستمیک مربوط به تجویز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] درجه 1 یا 2 قطع تزریق (اگر قبلاً به طور کامل انجام نشده است). اگر علائم برطرف شد، تزریق را از سر بگیرید درجه 3 یا 4 برای همیشه قطع شود. جدول زیر تغییرات دوز مصرفی را نشان می‌دهد که با آنچه در بالا برای KEYTRUDA QLEX یا در اطلاعات کامل تجویز برای داروی تجویز شده به صورت ترکیبی توضیح داده شد، متفاوت است. جدول 3: اصلاحات دوز توصیه شده ویژه برای واکنش های نامطلوب برای KEYTRUDA QLEX در ترکیب با اکسیتینیب درمان عوارض جانبی شدت واکنش اصلاح دوز ALT = آلانین آمینوترانسفراز، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز، ULN = حد بالای نرمال ترکیبی KEYTRUDA enzytineXE. درمان با کورتیکواستروئید ALT یا AST حداقل تا 3 برابر افزایش می یابد اما کمتر از 10 برابر ULN بدون بیلی روبین تام همزمان حداقل 2 برابر ULN هر دو KEYTRUDA QLEX و axitinib را تا زمانی که به درجه 0 یا 1 بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 4.0 برطرف شود، خودداری کنید. چالش مجدد با یک دارو یا چالش مجدد متوالی با هر دو دارو را پس از بهبودی در نظر بگیرید. در صورت چالش مجدد با axitinib، کاهش دوز را طبق اطلاعات تجویز axitinib در نظر بگیرید. ALT یا AST با بیلی روبین تام همزمان حداقل 2 برابر ULN یا ALT یا AST ≥10 برابر ULN به بیش از 3 برابر ULN افزایش می یابد. KEYTRUDA QLEX در ترکیب با لنواتینیب، دوز یک یا هر دو دارو را تغییر می دهد. همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، KEYTRUDA QLEX را متوقف یا متوقف کنید. برای اطلاعات بیشتر در مورد تغییر دوز به اطلاعات تجویز لنواتینیب مراجعه کنید. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی برای KEYTRUDA QLEX در ترکیب با ساسیتوزوماب Govitecan-hziy قطع یا قطع یک یا هر دو داروی ترکیبی یا کاهش دوز sacituzumab govitecan-hziy برای مدیریت عوارض جانبی در صورت لزوم. برای اطلاعات بیشتر در مورد اصلاح دوز به اطلاعات مربوط به تجویز sacituzumab govitecan-hziy مراجعه کنید. همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، KEYTRUDA QLEX را متوقف یا متوقف کنید.

2.5 آماده سازی KEYTRUDA QLEX یک راه حل آماده برای استفاده است. KEYTRUDA QLEX را رقیق نکنید. تکان نخورید. آماده سازی سرنگ ویال KEYTRUDA QLEX را از انبار در یخچال [2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت)] خارج کنید و اجازه دهید حداقل 30 دقیقه در دمای اتاق [20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت)] متعادل شود. قبل از آماده سازی برای تجویز، در صورت نیاز، ویال سوراخ نشده را می توان تا 24 ساعت در دمای اتاق نگهداری کرد. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد است. در صورت مشاهده ذرات قابل مشاهده، ویال را دور بیندازید. از یک سرنگ استریل، پلی پروپیلن یا پلی کربنات و یک سوزن انتقال فولاد ضد زنگ (گیج 18 تا 21) برای خارج کردن KEYTRUDA QLEX از ویال استفاده کنید. هر دوز 3 هفته ای (395 میلی گرم پمبرولیزوماب / 4800 واحد براهیالورونیداز آلفا): 2.4 میلی لیتر را داخل سرنگ بریزید. هر دوز 6 هفته ای (790 میلی گرم پمبرولیزوماب / 9600 واحد براهیالورونیداز آلفا): 4.8 میلی لیتر را داخل سرنگ بریزید. برای جلوگیری از گرفتگی سوزن، بلافاصله قبل از تزریق زیر جلدی، سوزن را به سوزن تزریق زیرپوستی از فولاد ضد زنگ 25 تا 30 و نیم اینچ تغییر دهید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. نگهداری سرنگ آماده محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست و باید بلافاصله پس از خروج از ویال استفاده شود. در صورت عدم استفاده فوراً، سرنگ حاوی KEYTRUDA QLEX را با سوزن انتقال و درپوش در جای خود نگهداری کنید: در دمای اتاق 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) تا حداکثر 8 ساعت، یا در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) تا 9 ساعت محافظت شود. دوره 96 ساعته ممکن است تا 8 ساعت در دمای اتاق باشد. اگر زمان ذخیره‌سازی از این محدودیت‌ها فراتر رفت، دور بیندازید. در صورت نگهداری در یخچال، اجازه دهید سرنگ پر شده حداقل 30 دقیقه قبل از مصرف به دمای اتاق برسد. یخ نزنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی (5.1) واکنش‌های نامطلوب ناشی از ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشند، می‌توانند در هر سیستم عضوی یا بافتی رخ دهند، از جمله موارد زیر: پنومونیت با واسطه ایمنی، کولیت با واسطه ایمنی، هپاتیت با واسطه ایمنی، غدد درون ریز با واسطه ایمنی، نفریت با واسطه ایمنی با اختلال عملکرد کلیه، واکنش های جانبی پوستی با واسطه ایمنی، و رد پیوند عضو جامد. برای شناسایی و مدیریت اولیه نظارت کنید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. بر اساس شدت و نوع واکنش، مصرف را متوقف یا به طور دائم قطع کنید. حساسیت مفرط و واکنش‌های مربوط به تجویز: تزریق را قطع کنید و با رفع علائم از سر بگیرید، یا بر اساس شدت واکنش، KEYTRUDA QLEX را برای همیشه قطع کنید. (5.2) عوارض HSCT آلوژنیک: در بیمارانی که HSCT آلوژنیک را قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 دریافت می‌کنند، می‌توانند منجر به مرگ و عوارض جدی دیگر شوند. (5.3) درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم با آنتی بادی مسدودکننده PD-1 یا PD-L1 در ترکیب با آنالوگ تالیدومید به همراه دگزامتازون خارج از آزمایشات بالینی کنترل شده توصیه نمی شود. ( 5.4 ) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنید. (5.5، 8.1، 8.3)

5.1 واکنش های جانبی شدید و کشنده با واسطه ایمنی KEYTRUDA QLEX یک آنتی بادی مونوکلونال است که متعلق به دسته ای از داروها است که به گیرنده مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD-1) یا لیگاند PD 1 (PD-L1) متصل می شود و از طریق آن، PD-1/PD-L1 را مسدود می کند، و از طریق آن مسیر بالقوه ایمن سازی را مسدود می کند. تحمل محیطی و ایجاد واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی. واکنش‌های نامطلوب مهم ناشی از ایمنی که در زیر هشدارها و اقدامات احتیاطی فهرست شده‌اند، ممکن است شامل همه واکنش‌های جانبی شدید و کشنده ناشی از سیستم ایمنی نباشند. واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی، که ممکن است شدید یا کشنده باشد، می‌تواند در هر سیستم یا بافتی رخ دهد و می‌تواند بیش از یک سیستم بدن را به طور همزمان تحت تاثیر قرار دهد. واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی می تواند در هر زمانی پس از شروع درمان با آنتی بادی مسدود کننده PD-1/PD-L1 رخ دهد. در حالی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی معمولاً در طول درمان با آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر می‌شوند، واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی نیز می‌توانند پس از قطع آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 ظاهر شوند. شناسایی و مدیریت زودهنگام واکنش های جانبی ناشی از سیستم ایمنی برای اطمینان از استفاده ایمن از آنتی بادی های مسدود کننده PD-1/PD-L1 ضروری است. بیماران را از نظر علائم و نشانه هایی که ممکن است تظاهرات بالینی واکنش های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی باشند، از نزدیک تحت نظر بگیرید. آنزیم های کبدی، کراتینین و عملکرد تیروئید را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. برای بیماران مبتلا به TNBC تحت درمان با KEYTRUDA QLEX در شرایط نئوادجوانت، کورتیزول خون را در ابتدا، قبل از عمل جراحی، و مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. در موارد مشکوک به عوارض جانبی ناشی از سیستم ایمنی، کار مناسب را برای حذف علل جایگزین، از جمله عفونت، آغاز کنید. مدیریت پزشکی را به سرعت، از جمله مشاوره تخصصی در صورت لزوم، موسس کنید. بسته به شدت KEYTRUDA QLEX را متوقف یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. به طور کلی، اگر KEYTRUDA QLEX نیاز به قطع یا قطع داشت، درمان سیستمیک کورتیکواستروئید (1 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون یا معادل آن) را تا بهبود به درجه 1 یا کمتر انجام دهید. پس از بهبود به درجه 1 یا کمتر، کاهش کورتیکواستروئید را شروع کنید و حداقل به مدت یک ماه به کاهش ادامه دهید. در بیمارانی که واکنش‌های جانبی ناشی از سیستم ایمنی با درمان کورتیکواستروئیدی کنترل نمی‌شوند، تجویز سایر سرکوب‌کننده‌های ایمنی سیستمیک را در نظر بگیرید. دستورالعمل‌های مدیریت مسمومیت برای واکنش‌های جانبی که لزوماً به استروئیدهای سیستمیک نیاز ندارند (به عنوان مثال، غدد درون ریز و واکنش‌های پوستی) در زیر مورد بحث قرار می‌گیرند. پنومونیت با واسطه ایمنی KEYTRUDA QLEX می تواند باعث پنومونیت ناشی از ایمنی شود. بروز پنومونیت در بیمارانی که قبلا پرتوهای قفسه سینه دریافت کرده اند بیشتر است. پنومونیت ناشی از ایمنی در 5% (251/13) از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی کشنده (0.4%)، درجه 3 (2%) و درجه 2 (1.2%) رخ داد. پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک عامل منفرد پنومونیت با واسطه ایمنی در 3.4% (94/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، شامل عوارض کشنده (0.1%)، درجه 4 (0.3%)، درجه 3 (0.9%) و درجه 2 (1%) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 67٪ (63/94) از بیماران مبتلا به پنومونی مورد نیاز بود. پنومونیت منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب داخل وریدی در 1.3% (36) از بیماران و انصراف از پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.9% (26) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. از این تعداد، 23 درصد عود پنومونیت داشتند. پنومونیت در 59 درصد از 94 بیمار برطرف شد. در یک مطالعه بالینی که روی 580 بیمار بزرگسال مبتلا به NSCLC برداشته شده (KEYNOTE-091) که پمبرولیزوماب داخل وریدی را به عنوان یک داروی تکی برای درمان کمکی دریافت کردند، در 41 بیمار (7%)، پنومونیت شامل کشنده (0.2%)، درجه 4 (0.3%) و درجه 3 (1) مشاهده شد. بیماران کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا را برای مدت متوسط ​​10 روز (محدوده: 1 روز تا 2.3 ماه) دریافت کردند. پنومونیت منجر به قطع پمبرولیزوماب وریدی در 26 (4.5%) از بیماران شد. از بیمارانی که دچار پنومونیت شدند، 54 درصد پمبرولیزوماب داخل وریدی را قطع کردند، 63 درصد پمبرولیزوماب داخل وریدی را قطع کردند و 71 درصد بهبود یافتند. کولیت با واسطه ایمنی KEYTRUDA QLEX می تواند باعث کولیت با واسطه ایمنی شود که ممکن است همراه با اسهال ظاهر شود. عفونت/فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس (CMV) در بیماران مبتلا به کولیت با واسطه ایمنی مقاوم به کورتیکواستروئید گزارش شده است. در موارد کولیت مقاوم به کورتیکواستروئید، تکرار کار عفونی را برای حذف علل جایگزین در نظر بگیرید. کولیت ناشی از ایمنی در 1.2٪ (3/251) از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX را همراه با شیمی درمانی دریافت می کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.8٪) و درجه 2 (0.4٪) رخ داد. پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان کولیت با واسطه ایمنی تک عاملی در 1.7٪ (48/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (1.1٪) و درجه 2 (0.4٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 69٪ (33/48) از بیماران مبتلا به کولیت مورد نیاز بود. در 4.2 درصد از بیماران درمان با سرکوب کننده ایمنی اضافی مورد نیاز بود. کولیت منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.5٪ (15) از بیماران و خودداری از pembrolizumab داخل وریدی در 0.5٪ (13) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. از این تعداد، 23 درصد عود کولیت داشتند. کولیت در 85 درصد از 48 بیمار برطرف شد. سمیت کبدی و هپاتیت با واسطه ایمنی KEYTRUDA QLEX می تواند باعث هپاتیت با واسطه ایمنی شود. هپاتیت ناشی از سیستم ایمنی در 0.4٪ (1/251) از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 2 (0.4٪) رخ داد. پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک عامل منفرد هپاتیت با واسطه ایمنی در 0.7٪ (19/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.4٪) و درجه 2 (0.1٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 68 درصد (19/13) بیماران مبتلا به هپاتیت مورد نیاز بود. یازده درصد از این بیماران نیاز به درمان سرکوب کننده ایمنی اضافی داشتند. هپاتیت منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.2% (6) از بیماران و خودداری از پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.3% (9) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. از این تعداد، هیچ یک عود هپاتیت نداشتند. هپاتیت در 79 درصد از 19 بیمار برطرف شد. در ترکیب با Axitinib KEYTRUDA QLEX در ترکیب با axitinib می‌تواند باعث مسمومیت کبدی با فرکانس‌های بالاتر از حد انتظار در سطوح ALT و AST در مقایسه با KEYTRUDA QLEX به تنهایی شود. آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان بررسی کنید. نظارت بیشتر بر آنزیم های کبدی را در مقایسه با زمانی که داروها به صورت تک دارو تجویز می شوند، در نظر بگیرید. برای افزایش آنزیم های کبدی، KEYTRUDA QLEX و axitinib را قطع کنید و در صورت نیاز، کورتیکواستروئیدها را تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. پمبرولیزوماب داخل وریدی در ترکیب با اکسیتینیب با ترکیب پمبرولیزوماب داخل وریدی و اکسیتینیب، درجات 3 و 4 افزایش ALT (20%) و افزایش AST (13%) مشاهده شد. پنجاه و نه درصد از بیماران با افزایش ALT کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. در بیماران با ALT ≥3 برابر ULN (درجه 2-4، 116=n)، ALT در 94٪ به درجه 0-1 کاهش یافت. در بین 92 بیمار که با پمبرولیزوماب داخل وریدی (3 نفر) یا آکسیتینیب (34=n) به عنوان یک دارو یا با هر دو (n=55) مورد آزمایش قرار گرفتند، عود ALT ≥3 برابر ULN در 1 بیمار دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، 2 بیمار دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی مشاهده شد. پمبرولیزوماب و آکسیتینیب داخل وریدی. همه بیماران با عود ALT ≥3 ULN متعاقباً از این رویداد بهبود یافتند. غدد درون ریز با واسطه ایمنی نارسایی آدرنال KEYTRUDA QLEX می تواند باعث نارسایی اولیه یا ثانویه آدرنال شود. برای نارسایی آدرنال درجه 2 یا بالاتر، درمان علامتی، از جمله جایگزینی هورمون، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. بسته به شدت، KEYTRUDA QLEX را متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. نارسایی آدرنال در 2٪ (5/251) از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (0.4٪) و درجه 2 (0.8٪) رخ داد. پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک عامل تک عامل نارسایی آدرنال در 0.8٪ (22/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.3٪) و درجه 2 (0.3٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 77٪ (22/17) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال مورد نیاز بود. از این تعداد، اکثریت در کورتیکواستروئیدهای سیستمیک باقی ماندند. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب داخل وریدی در <0.1% (1) از بیماران و خودداری از پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.3% (8) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. هیپوفیزیت KEYTRUDA QLEX می تواند باعث هیپوفیزیت با واسطه سیستم ایمنی شود. هیپوفیزیت می تواند با علائم حاد همراه با اثر توده ای مانند سردرد، فتوفوبیا یا نقص میدان بینایی ظاهر شود. هیپوفیزیت می تواند باعث کم کاری هیپوفیز شود. همانطور که نشان داده شده است، جایگزینی هورمون را شروع کنید. بسته به شدت KEYTRUDA QLEX را متوقف یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان هیپوفیزیت تک عاملی در 0.6٪ (17/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.3٪)، و درجه 2 (0.2٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 94٪ (16/17) از بیماران مبتلا به هیپوفیزیت مورد نیاز بود. از این تعداد، اکثریت در کورتیکواستروئیدهای سیستمیک باقی ماندند. هیپوفیزیت منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب وریدی در 0.1% (4) از بیماران و خودداری از پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.3% (7) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. اختلالات تیروئید KEYTRUDA QLEX می تواند باعث اختلالات تیروئید با واسطه ایمنی شود. تیروئیدیت می تواند با یا بدون غدد درون ریز ظاهر شود. کم کاری تیروئید می تواند به دنبال پرکاری تیروئید باشد. جایگزینی هورمون را برای کم کاری تیروئید شروع کنید یا مدیریت پزشکی پرکاری تیروئید را طبق علائم بالینی انجام دهید. بسته به شدت KEYTRUDA QLEX را متوقف یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. تیروئیدیت در 0.4٪ (1/251) از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، از جمله درجه 2 (0.4٪) رخ داد. پرکاری تیروئید در 8٪ (20/251) از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، از جمله درجه 2 (3.2٪) رخ داد. کم کاری تیروئید در 14% (35/251) از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX همراه با شیمی درمانی دریافت می کردند، از جمله درجه 2 (11%) رخ داد. پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان تیروئیدیت تک عاملی در 0.6٪ (16/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، از جمله درجه 2 (0.3٪) رخ داد. هیچ بیماری پمبرولیزوماب وریدی را به دلیل تیروئیدیت قطع نکرد. پمبرولیزوماب داخل وریدی در <0.1٪ (1) از بیماران خودداری شد. پرکاری تیروئید در 3.4٪ (96/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، از جمله درجه 3 (0.1٪) و درجه 2 (0.8٪) رخ داده است. پرکاری تیروئید منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب وریدی در <0.1٪ (2) از بیماران و خودداری از پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.3٪ (7) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. بروز پرکاری تیروئید جدید یا بدتر شده در 580 بیمار مبتلا به NSCLC برداشته شده بیشتر بود، که در 11٪ از بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی را به عنوان یک داروی تکی به عنوان درمان کمکی دریافت می کردند (KEYNOTE-091)، از جمله پرکاری تیروئید درجه 3 (0.2%) رخ داد. کم کاری تیروئید در 8 درصد (2799/237) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، از جمله درجه 3 (0.1٪) و درجه 2 (6.2٪) رخ داده است. کم کاری تیروئید منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب وریدی در <0.1٪ (1) از بیماران و خودداری از پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.5٪ (14) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. اکثر بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید نیاز به جایگزینی طولانی مدت هورمون تیروئید دارند. بروز کم کاری تیروئید جدید یا بدتر شده در 1185 بیمار مبتلا به HNSCC بیشتر بود، که در 16٪ از بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک دارو یا در ترکیب با پلاتین و FU دریافت می کردند، از جمله کم کاری تیروئید درجه 3 (0.3%) رخ داد. بروز کم کاری تیروئید جدید یا بدتر شده در 580 بیمار مبتلا به NSCLC برداشته شده بیشتر بود، که در 22 درصد از بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک داروی تکی به عنوان درمان کمکی دریافت می کردند (KEYNOTE-091)، از جمله کم کاری تیروئید درجه 3 (0.3%) رخ داد. دیابت نوع 1، که می تواند در بیماران مبتلا به کتواسیدوز دیابتی از نظر قند خون یا سایر علائم و نشانه های دیابت مانیتور شود. درمان با انسولین را طبق علائم بالینی شروع کنید. بسته به شدت، KEYTRUDA QLEX را متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. دیابت نوع 1 در 0.4٪ (1/251) از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX را همراه با شیمی درمانی دریافت می کردند، رخ داد. پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک عامل دیابت نوع 1 در 0.2% (6/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی رخ داد. دیابت نوع 1 منجر به قطع دائمی در <0.1٪ (1) از بیماران و خودداری از pembrolizumab داخل وریدی در <0.1٪ (1) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. همه بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 نیاز به درمان طولانی مدت انسولین دارند. نفریت با واسطه ایمنی همراه با اختلال عملکرد کلیوی KEYTRUDA QLEX می تواند باعث نفریت با واسطه ایمنی شود. پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک نفریت با واسطه ایمنی در 0.3٪ (9/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (<0.1٪)، درجه 3 (0.1٪)، و درجه 2 (0.1٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 89% (9/8) از بیماران مبتلا به نفریت مورد نیاز بود. نفریت منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب وریدی در 0.1% (3) از بیماران و خودداری از پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.1% (3) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. از این تعداد، هیچ یک عود نفریت نداشتند. نفریت در 56 درصد از 9 بیمار برطرف شد. عوارض جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی KEYTRUDA QLEX می تواند باعث ایجاد بثورات یا درماتیت ناشی از سیستم ایمنی شود. درماتیت لایه‌بردار، از جمله سندرم استیونز جانسون، DRESS و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، با آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 رخ داده است. نرم کننده های موضعی و/یا کورتیکواستروئیدهای موضعی ممکن است برای درمان بثورات غیر لایه بردار خفیف تا متوسط ​​کافی باشند. بسته به شدت KEYTRUDA QLEX را متوقف یا برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. عوارض جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی در 1.6٪ (4/251) از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، از جمله عوارض جانبی درجه 4 (0.8٪) و درجه 3 (0.8٪) رخ داد. پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک عامل منفرد واکنش‌های جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی در 1.4٪ (38/2799) از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی، از جمله عوارض جانبی درجه 3 (1٪) و درجه 2 (0.1٪) رخ داد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در 40٪ (15/38) از بیماران مبتلا به واکنش های جانبی پوستی با واسطه ایمنی مورد نیاز بود. عوارض جانبی درماتولوژیک با واسطه ایمنی منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.1٪ (2) از بیماران و خودداری از پمبرولیزوماب داخل وریدی در 0.6٪ (16) از بیماران شد. همه بیمارانی که از دریافت پمبرولیزوماب وریدی خودداری کردند، پس از بهبود علائم، مجدداً تزریق داخل وریدی را آغاز کردند. از این تعداد، 6٪ عود واکنش های جانبی پوستی با واسطه ایمنی داشتند. عوارض جانبی پوستی با واسطه ایمنی در 79 درصد از 38 بیمار برطرف شد. سایر عوارض جانبی با واسطه ایمنی واکنش‌های جانبی بالینی قابل توجه با واسطه ایمنی زیر با بروز کمتر از 1% (مگر در مواردی که خلاف آن ذکر شده باشد) در بیمارانی که KEYTRUDA QLEX، پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کرده‌اند یا با استفاده از سایر آنتی‌بادی‌های مسدودکننده PD-1/PD-L1 گزارش شده‌اند، رخ داده است. موارد شدید یا کشنده برای برخی از این عوارض جانبی گزارش شده است. قلبی/عروقی: میوکاردیت، پریکاردیت، واسکولیت سیستم عصبی: مننژیت، آنسفالیت، میلیت و دمیلیناسیون، سندرم میاستنیک/میاستنی گراویس (شامل تشدید)، سندرم گیلن باره، فلج عصبی، نوروپاتی خودایمنی چشمی: یووئیت، عنبیه و سایر مسمومیت های التهابی چشمی ممکن است رخ دهد. برخی موارد می تواند با جداشدگی شبکیه همراه باشد. درجات مختلفی از اختلال بینایی، از جمله نابینایی، ممکن است رخ دهد. اگر یووئیت همراه با سایر واکنش‌های نامطلوب ناشی از سیستم ایمنی رخ دهد، سندرم شبه Vogt-Koyanagi-Harada را در نظر بگیرید، زیرا ممکن است نیاز به درمان با استروئیدهای سیستمیک برای کاهش خطر از دست دادن دائمی بینایی داشته باشد. دستگاه گوارش: پانکراتیت، شامل افزایش سطح آمیلاز و لیپاز سرم، گاستریت (2.8٪)، دوازدهه عضلانی اسکلتی و بافت همبند: میوزیت/پلیمیوزیت، رابدومیولیز (و عواقب مرتبط، از جمله نارسایی کلیوی)، آرتریت (1.5%)، پلی میالژی روماتیکا غدد درون ریز: هیپوپاراتیروئیدیسم هماتولوژیک/ایمنی: کم خونی همولیتیک، کم خونی آپلاستیک، لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک، سندرم پاسخ التهابی سیستمیک، لنفادنیت نکروزان هیستوسیتیک (لنفادنیت کیکوچی)، سارکوئیدوز، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی، رد پیوند عضو جامد، سایر پیوندهای پیوندی رد شده سندرم همپوشانی میوکاردیت-میوزیت-میاستنی گراویس (یا میاستنی-مانند) که به عنوان بروز همزمان دو یا هر سه واکنش نامطلوب گزارش می شود.

5.2 حساسیت مفرط و واکنش‌های مربوط به تجویز KEYTRUDA QLEX می‌تواند باعث واکنش‌های شدید یا تهدیدکننده حیات مرتبط با مصرف، از جمله حساسیت مفرط و آنافیلاکسی شود. در مطالعه MK-3475A-D77، حساسیت بیش از حد و واکنش های سیستمیک مربوط به تجویز در 3.2٪ (8/251) از بیماران دریافت کننده KEYTRUDA QLEX، از جمله درجه 2 (2.8٪) رخ داد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های واکنش‌های سیستمیک مرتبط با تجویز از جمله تشنج، لرز، خس‌خس سینه، خارش، برافروختگی، بثورات پوستی، افت فشار خون، هیپوکسمی و تب کنترل کنید. تزریق را قطع کنید (اگر قبلاً به طور کامل تجویز نشده باشد) و در صورت برطرف شدن علائم به دلیل حساسیت خفیف یا متوسط ​​و واکنش های سیستمیک مربوط به تجویز، از سر بگیرید. برای حساسیت شدید یا تهدید کننده حیات و واکنش های سیستمیک مرتبط با مصرف، تزریق را متوقف کرده و به طور دائم KEYTRUDA QLEX را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 عوارض HSCT آلوژنیک عوارض کشنده و سایر عوارض جدی می تواند در بیمارانی رخ دهد که پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک (HSCT) را قبل یا بعد از درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 دریافت می کنند. عوارض مرتبط با پیوند عبارتند از بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، GVHD حاد، GVHD مزمن، بیماری انسداد وریدی کبدی (VOD) پس از کاهش شدت، و سندرم تب نیاز به استروئید (بدون علت عفونی مشخص). این عوارض ممکن است با وجود مداخله درمانی بین انسداد PD-1/PD-L1 و HSCT آلوژنیک رخ دهد. بیماران را از نزدیک برای شواهدی از عوارض مرتبط با پیوند دنبال کنید و به سرعت مداخله کنید. مزایا در مقابل خطرات درمان با آنتی بادی مسدودکننده PD-1/PD-L1 قبل یا بعد از HSCT آلوژنیک را در نظر بگیرید.

5.4 افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با افزودن پمبرولیزوماب به آنالوگ تالیدومید و دگزامتازون در دو کارآزمایی تصادفی شده در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما، افزودن پمبرولیزوماب داخل وریدی به آنالوگ تالیدومید به علاوه دگزامتازون برای بلوک کردن PDL، استفاده نمی شود. نشان داد، منجر به افزایش مرگ و میر شد. درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما با آنتی بادی مسدودکننده PD-1 یا PD-L1 در ترکیب با آنالوگ تالیدومید به همراه دگزامتازون خارج از کارآزمایی های کنترل شده توصیه نمی شود.

5.5 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، کیترودا کیوالکس در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. مطالعات حیوانی نشان داده است که مهار مسیر PD-L1/PD-1 می تواند منجر به افزایش خطر رد شدن جنین در حال رشد ناشی از ایمنی شود که منجر به مرگ جنین می شود. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با KEYTRUDA QLEX و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است. واکنش های جانبی شدید و کشنده ناشی از سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط و واکنش های مربوط به تجویز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) در بیماران تحت درمان با KEYTRUDA QLEX همراه با شیمی درمانی، حالت تهوع، خستگی و درد اسکلتی عضلانی بود. (6.1) ایمنی KEYTRUDA QLEX برای اندیکاسیون های تایید شده نیز بر اساس ایمنی پمبرولیزوماب داخل وریدی است که به صورت تک دارو یا در ترکیب با سایر داروهای ضد تومور تجویز می شود. شایع ترین عوارض جانبی (گزارش شده در 20% از بیماران) با پمبرولیزوماب وریدی عبارت بودند از: به عنوان یک عامل: خستگی، درد اسکلتی عضلانی، بثورات پوستی، اسهال، تب، سرفه، کاهش اشتها، خارش، تنگی نفس، یبوست، درد، تهوع، تهوع، تهوع. (6.1) در ترکیب با شیمی درمانی یا شیمی درمانی: خستگی/استنی، تهوع، یبوست، اسهال، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ، سرفه، تنگی نفس، تب، آلوپسی، نوروپاتی محیطی، التهاب مخاطی، استوماتیت، سردرد، کاهش وزن، درد شکمی، آرترالژی، دردهای شکمی، آرترالژی، دردهای عضلانی عفونت دستگاه ادراری، کم کاری تیروئید، آسیب پوستی ناشی از تشعشع، دیسفاژی، خشکی دهان و دردهای اسکلتی عضلانی. (6.1) در ترکیب با شیمی درمانی و بواسیزوماب: نوروپاتی محیطی، آلوپسی، کم خونی، خستگی/استنی، حالت تهوع، نوتروپنی، اسهال، فشار خون بالا، ترومبوسیتوپنی، یبوست، آرترالژی، استفراغ، کاهش اشتها، عفونت مجاری ادراری، کاهش اشتها، راش تب، اپیستاکسی، کاهش تعداد گلبول های سفید خون و استوماتیت. (6.1) در ترکیب با اکسیتینیب: اسهال، خستگی/استنی، فشار خون بالا، سمیت کبدی، کم کاری تیروئید، کاهش اشتها، اریترودیسستزی کف دست- کف پا، تهوع، استوماتیت/التهاب مخاطی، دیسفونی، بثورات، سرفه و یبوست. (6.1) در ترکیب با لنواتینیب: کم کاری تیروئید، فشار خون بالا، خستگی، اسهال، اختلالات اسکلتی- عضلانی، حالت تهوع، کاهش اشتها، استفراغ، استوماتیت، کاهش وزن، درد شکمی، عفونت ادراری، پروتئینوری، یبوست، سردرد، حوادث خونریزی دهنده، اریترودیزی حاد کف دست، اریترودیزی حاد کلیه جراحت (6.1) در ترکیب با بلزوتیفان (گزارش شده در ≥25٪): کاهش هموگلوبین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، خستگی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش لنفوسیت ها و افزایش آلکالین فسفاتاز. (6.1) در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-اجفو: بثورات پوستی، نوروپاتی محیطی، خستگی، خارش، اسهال، آلوپسی، کاهش وزن، کاهش اشتها، خشکی چشم، حالت تهوع، یبوست، دیسگوزی و عفونت دستگاه ادراری. (6.1) همراه با ساسیتوزوماب گوویتکان-هزی: کم خونی، نوتروپنی، اسهال، تهوع، خستگی، آلوپسی، یبوست، بثورات پوستی، استفراغ، سردرد و درد شکم. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی، قرار گرفتن در معرض پمبرولیزوماب داخل وریدی را به عنوان یک داروی منفرد در 2799 بیمار در سه کارآزمایی تصادفی شده، برچسب باز، کنترل شده فعال (KEYNOTE-002، KEYNOTE-006، و KEYNOTE-006، و KEYNOTE-019 با 6 بیمار مبتلا به me28 و 6 رول نشان می دهد). NSCLC، و یک کارآزمایی تک دستی (KEYNOTE-001)، که 655 بیمار مبتلا به ملانوم و 550 بیمار را مورد بررسی قرار داد. بیماران مبتلا به NSCLC علاوه بر 2799 بیمار، بخش‌های فرعی خاصی در هشدارها و اقدامات احتیاطی، واکنش‌های نامطلوب مشاهده‌شده با قرار گرفتن در معرض KEYTRUDA QLEX در ترکیب با شیمی‌درمانی دوبل پلاتین را در یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز، کنترل‌شده فعال (مطالعه MK-3475A-D) توصیف می‌کنند. پمبرولیزوماب داخل وریدی به‌عنوان یک داروی منفرد در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما (KEYNOTE-091)، که 580 بیمار مبتلا به NSCLC برداشته‌شده را وارد مطالعه کرد. یک کارآزمایی غیرتصادفی، برچسب باز، چند کوهورتی (KEYNOTE-012)، یک کارآزمایی غیرتصادفی، برچسب باز، تک کوهورتی (KEYNOTE-055)، و دو کارآزمایی تصادفی شده، برچسب باز، کنترل شده فعال (KEYNOTE-040 و HEYNOTE-040 و KEYNOTE-048، که یک بیمار را به صورت تک گروهی انتخاب کردند. در یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز، کنترل شده فعال (بازوی ترکیبی KEYNOTE-048)، که 276 بیمار مبتلا به HNSCC را وارد مطالعه کرد. در ترکیب با axitinib در یک کارآزمایی تصادفی و کنترل شده فعال (KEYNOTE-426)، که 429 بیمار مبتلا به RCC را ثبت کرد. و در استفاده پس از بازاریابی. در تمام کارآزمایی‌ها، بیماران KEYTRUDA QLEX 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته یا پمبرولیزوماب وریدی در دوزهای 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته، 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته، 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته یا 200 میلی‌گرم هر کیلوگرم هر 3 هفته تجویز شدند. از بین 2799 بیمار که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند، 41 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 21 درصد به مدت 12 ماه یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (20٪) در بیمارانی که KEYTRUDA QLEX را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، تهوع (25٪)، خستگی (25٪) و درد عضلانی اسکلتی (21٪) بود. ایمنی KEYTRUDA QLEX برای اندیکاسیون های تایید شده نیز بر اساس ایمنی پمبرولیزوماب داخل وریدی است که به صورت تک دارو یا در ترکیب با سایر داروهای ضد تومور تجویز می شود. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) در بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند عبارت بودند از: به عنوان یک دارو: خستگی، درد عضلانی اسکلتی، بثورات پوستی، اسهال، تب، سرفه، کاهش اشتها، خارش، تنگی نفس، یبوست، درد، درد شکم، تهوع و کم کاری تیروئید. در ترکیب با شیمی درمانی یا شیمی درمانی: خستگی/استنی، تهوع، یبوست، اسهال، کاهش اشتها، بثورات پوستی، استفراغ، سرفه، تنگی نفس، تب، آلوپسی، نوروپاتی محیطی، التهاب مخاطی، استوماتیت، سردرد، کاهش وزن، درد شکمی، آرترالژی، دردهای شکمی، آرترالژی، دردهای عضلانی عفونت دستگاه ادراری، کم کاری تیروئید، آسیب پوستی ناشی از اشعه، دیسفاژی، خشکی دهان و دردهای اسکلتی عضلانی. همراه با شیمی درمانی و بواسیزوماب: نوروپاتی محیطی، آلوپسی، کم خونی، خستگی/استنی، حالت تهوع، نوتروپنی، اسهال، فشار خون بالا، ترومبوسیتوپنی، یبوست، آرترالژی، استفراغ، عفونت ادراری، بثورات پوستی، کاهش اپیکسی، لئوکوپنی اپیستاکسی، کاهش تعداد گلبول های سفید خون و استوماتیت. در ترکیب با اکسیتینیب: اسهال، خستگی/استنی، فشار خون بالا، سمیت کبدی، کم کاری تیروئید، کاهش اشتها، اریترودیسستزی کف پا-پلانتار، حالت تهوع، استوماتیت/التهاب مخاطی، دیسفونی، بثورات پوستی، سرفه و یبوست. در ترکیب با لنواتینیب: کم کاری تیروئید، فشار خون بالا، خستگی، اسهال، اختلالات اسکلتی- عضلانی، حالت تهوع، کاهش اشتها، استفراغ، استوماتیت، کاهش وزن، درد شکمی، عفونت ادراری، پروتئینوری، یبوست، سردرد، حوادث خونریزی دهنده، اریترودیزی حاد کف دست، اریترودیزی حاد کلیه جراحت در ترکیب با بلزوتیفان (گزارش شده در ≥25%): کاهش هموگلوبین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، خستگی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش لنفوسیت ها و افزایش آلکالین فسفاتاز. همراه با انفورتوماب ودوتین-اجفو: بثورات پوستی، نوروپاتی محیطی، خستگی، خارش، اسهال، آلوپسی، کاهش وزن، کاهش اشتها، خشکی چشم، حالت تهوع، یبوست، دیسگوزی و عفونت مجاری ادراری. در ترکیب با ساسیتوزوماب گوویتکان-هزی: کم خونی، نوتروپنی، اسهال، حالت تهوع، خستگی، آلوپسی، یبوست، بثورات پوستی، استفراغ، سردرد و درد شکم. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به NSCLC تحت درمان با KEYTRUDA QLEX ایمنی KEYTRUDA QLEX در مقایسه با پمبرولیزوماب داخل وریدی در بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک قبلی درمان نشده و بدون انحرافات ژنومی تومور EGFR، ALK یا ROS1 در مطالعه MK-D34 مورد بررسی قرار گرفت. (14.1) ]. در مجموع 377 بیمار KEYTRUDA QLEX 790 میلی‌گرم/9600 واحد هر 6 هفته همراه با شیمی درمانی دوبل پلاتین (251=n) یا پمبرولیزوماب 400 میلی گرم داخل وریدی هر 6 هفته در ترکیب با شیمی درمانی دوبل پلاتین (126=n) دریافت کردند. در میان بیمارانی که KEYTRUDA QLEX دریافت کردند، 58٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 3.2٪ برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که KEYTRUDA QLEX دریافت کردند 65 سال (محدوده: 39 تا 87) بود. 73٪ مرد، 63٪ سفید; 29٪ آسیایی، 4.8٪ چند نژاد، 2٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 0.8٪ بومی آلاسکا یا سرخپوست آمریکایی. و 29٪ از نژاد اسپانیایی یا لاتین بودند. عوارض جانبی جدی در 39٪ از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در 1٪ از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX دریافت کردند عبارت بودند از: پنومونی (10٪)، ترومبوسیتوپنی (4٪)، نوتروپنی تب دار (4٪)، نوتروپنی (2.8٪)، درد عضلانی-اسکلتی (2٪)، پنومونی (2٪)، نارسایی تنفسی (2٪)، اسهال (1.6٪)، اسهال مجدد (1٪). (1.2%) و کم خونی (1.2%). عوارض جانبی کشنده در 10 درصد از بیمارانی که KEYTRUDA QLEX را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، از جمله پنومونی (3.2٪)، سپسیس نوتروپنیک (2٪)، مرگ نامشخص (1.6٪)، نارسایی تنفسی (1.2٪)، پاروتیت (0.4٪)، پنومونیت (پنومونی 4٪)، پنومونیت 4٪، پنومونیوم 4٪ (0.4٪) رخ داد. (0.4٪)، کولیت نوتروپنیک (0.4٪)، و تشنج (0.4٪). قطع دائم KEYTRUDA QLEX به دلیل یک واکنش جانبی در 16٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی KEYTRUDA QLEX در ≥2٪ از بیماران شد شامل ذات الریه و پنومونیت بود. قطع دوز KEYTRUDA QLEX به دلیل یک واکنش جانبی در 45٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 2% از بیماران داشتند شامل نوتروپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی، پنومونی، بثورات پوستی و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز بود. جداول 4 و 5 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیماران تحت KEYTRUDA QLEX در مطالعه MK-3475A-D77 خلاصه می کنند. جدول 4: عوارض جانبی رخ داده در ≥10٪ از بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک دریافت کننده KEYTRUDA QLEX در مطالعه MK-3475A-D77 واکنش نامطلوب KEYTRUDA QLEX و شیمی درمانی دوبل پلاتینیوم داخل وریدی پمبرولیزوماب و پلاتینیوم دو برابر (All21=2) درجه بندی بر اساس NCI CTCAE V5.0 (%) نمرات 3-4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) تهوع گوارشی 25 1.2 25 0.8 اسهال شامل اسهال، کولیت و انتروکولیت. 16 2 14 0.8 یبوست 14 0 18 1.6 خستگی عمومی شامل خستگی، آستنی است. 25 3.6 26 3.2 درد اسکلتی- عضلانی و بافت همبند شامل دردهای اسکلتی عضلانی، آرترالژی، آرتریت، کمردرد، درد استخوان، درد قفسه سینه اسکلتی- عضلانی، سفتی عضلانی-اسکلتی، میالژی، دردهای غیرقلبی، دردهای عضلانی و استخوانی است. 21 2.4 30 2.4 راش پوست و بافت زیر جلدی شامل بثورات پوستی، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، درماتیت بولوز، درماتیت لایه بردار، اگزما، اریتم مولتی فرم، درماتیت با واسطه سیستم ایمنی، راش اریتماتوز، بثورات پوستی اریتماتوز، راش فولیکولار راکولار، راش راش بثورات پاپولار، راش خارش دار و لایه برداری پوست. 18 2 19 0.8 خارش 12 0 13 0.8 کم کاری غدد درون ریز 14 0 12 0 عفونت ذات الریه شامل ذات الریه، پنومونی COVID-19، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، آبسه ریه، باکتری پنوموسیستیس، پنوموسیستیس و جیونیوم می باشد. پنومونی مایکوپلاسمال 17 10 16 7 سیستم عصبی نوروپاتی محیطی شامل نوروپاتی محیطی، هیپوآستزی، نورالژی، پارستزی و نوروپاتی حسی محیطی است. 11 0.4 14 0 متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 11 0.8 21 2.4 هیپرگلیسمی 11 0.8 11 0.8 سرفه تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن شامل سرفه، سرفه مولد، و سندرم سرفه راه هوایی فوقانی است. 10 0 11 0.8 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد بیمارانی که KEYTRUDA QLEX دریافت کردند، شامل واکنش های موضعی تزریق (2.4 درصد) بود. جدول 5: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی تشدید شده از ابتدای شروع در ≥20٪ از بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیکی که KEYTRUDA QLEX در مطالعه MK-3475A-D77 آزمایش آزمایشگاهی دریافت می‌کنند، بروز هر آزمون بر اساس تعداد بیمارانی است که هر دو اندازه‌گیری اولیه و حداقل یک QDAT در آزمایشگاه در دسترس داشتند. شیمی درمانی (محدوده: 240 تا 246 بیمار) و پمبرولیزوماب داخل وریدی به همراه شیمی درمانی دوبل پلاتین (محدوده: 124 تا 125 بیمار). KEYTRUDA QLEX و شیمی درمانی دوبل پلاتینیوم داخل وریدی پمبرولیزوماب و شیمی درمانی دوبل پلاتینیوم همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE V5.0 (%) نمرات 3-4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) هماتولوژی کم خونی 80 22 86 26 Lekopenia2a101 58 28 49 19 لنفوپنی 55 22 54 18 ترومبوسیتوپنی 43 11 41 6 شیمی افزایش AST 43 2.5 38 3.2 هیپوآلبومینمی 38 0.4 39 0 افزایش ALT 37 2.1 36 0.8 هیپوناترمی 35 4.1 42 7 افزایش کراتینین 33 4.5 38 6 هیپوکلسمی 31 2.1 31 2.4 افزایش آلکالین فسفاتاز 29 0.4 6 هیپوکلسمی 34 واکنش‌ها در بیماران بزرگسال و کودکان تحت درمان با پمبرولیزوماب داخل وریدی ایمنی KEYTRUDA QLEX برای اندیکاسیون‌های تایید شده آن [به موارد مصرف و استفاده (1) مراجعه کنید] به اندازه کافی و به خوبی کنترل شده است. مطالعات KEYTRUDA QLEX در ترکیب با شیمی درمانی دوبل پلاتین (مطالعه MK-3475A-D77) و پمبرولیزوماب داخل وریدی، به عنوان یک عامل یا در درمان ترکیبی، در انواع تومور. در زیر شرحی از عوارض جانبی پمبرولیزوماب داخل وریدی در این مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده ارائه شده است. ملانوم Ipilimumab-Naive Melanoma ایمنی پمبرولیزوماب داخل وریدی برای درمان بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک که قبلا ipilimumab دریافت نکرده بودند و بیش از یک درمان سیستمیک قبلی دریافت نکرده بودند، در KEYNOTE-006 مورد بررسی قرار گرفت. KEYNOTE-006 یک کارآزمایی چند مرکزی، برچسب باز و کنترل شده فعال بود که در آن بیماران به صورت تصادفی (1:1:1) تصادفی شدند و پمبرولیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته (n=278) یا پمبرولیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 27 یا 7 هفته یک بار غیر سمی یا 7 هفته یکبار دریافت کردند. ipilimumab 3 mg/kg هر 3 هفته برای 4 دوز، مگر اینکه زودتر به دلیل پیشرفت بیماری یا سمیت غیر قابل قبول (n=256) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری خود ایمنی، یک وضعیت پزشکی که به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی نیاز دارد. سابقه بیماری بینابینی ریه؛ یا عفونت فعالی که نیاز به درمان دارد، از جمله HIV یا هپاتیت B یا C، واجد شرایط نبودند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 5.6 ماه (محدوده: 1 روز تا 11 ماه) برای پمبرولیزوماب داخل وریدی و مشابه در هر دو گروه درمان. 51 و 46 درصد از بیماران پمبرولیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم را به ترتیب هر 2 یا 3 هفته به مدت 6 ماه وریدی دریافت کردند. هیچ بیمار در هر دو بازو بیش از یک سال درمان دریافت نکرد. مشخصات جامعه مورد مطالعه عبارت بودند از: میانه سن 62 سال (محدوده: 18 تا 89). 60 درصد مرد؛ 98٪ سفید؛ 32٪ مقدار لاکتات دهیدروژناز (LDH) بالا در ابتدا داشتند. 65٪ بیماری مرحله M1c داشتند. 9 درصد با سابقه متاستاز مغزی؛ و تقریباً 36٪ قبلاً با درمان سیستمیک که شامل مهارکننده BRAF (15٪)، شیمی درمانی (13٪) و ایمونوتراپی (6٪) بود، درمان شده بودند. در KEYNOTE-006، پروفایل واکنش های جانبی برای برنامه هر 2 هفته و هر 3 هفته یکسان بود، بنابراین نتایج ایمنی خلاصه در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی (555=n) هر دو بازوی پمبرولیزوماب داخل وریدی ارائه شده است. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب داخل وریدی در 9 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع پمبرولیزوماب داخل وریدی در بیش از یک بیمار کولیت (1.4%)، هپاتیت خودایمنی (0.7%)، واکنش آلرژیک (0.4%)، پلی نوروپاتی (0.4%) و نارسایی قلبی (0.4%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع پمبرولیزوماب داخل وریدی در 21 درصد از بیماران رخ داد. شایع ترین (≥1%) اسهال (2.5%) بود. جداول 6 و 7 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده را در بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت می کنند در KEYNOTE-006 خلاصه می کنند. جدول 6: عوارض جانبی منتخب که با شیوع مشابه یا بالاتر از بازوی ipilimumab رخ می‌دهند. همه نمرات در NCI CTCAE v4.0 (%) نمرات 3-4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) خستگی عمومی 28 0.9 28 3.1 بثورات پوستی و بافت زیر جلدی شامل بثورات پوستی، بثورات اریتماتوز، بثورات فولیکولی، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، راش خارش دار و راش لایه بردار است. 24 0.2 23 1.2 ویتیلیگو شامل هیپوپیگمانتاسیون پوست 13 0 2 0 آرترالژی عضلانی اسکلتی و بافت همبند 18 0.4 10 1.2 کمردرد 12 0.9 7 0.8 تنفسی، قفسه سینه و سرفه مدیاستن 07nea 0710 7 0.8 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 16 0.5 14 0.8 سردرد سیستم عصبی 14 0.2 14 0.8 سایر عوارض جانبی مهم بالینی که در ≥10٪ بیماران رخ می دهد دریافت پمبرولیزوماب وریدی شامل اسهال (26%)، تهوع (21%) و خارش (17%) بود. جدول 7: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب که با شیوع مشابه یا بالاتر نسبت به بازوی ipilimumab رخ می‌دهند. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی تشدید شده از ابتدای شروع در 20% از بیماران ملانومایی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت می‌کنند در آزمایش آزمایشگاهی KEYNOTE-006 هر کدام از بیمارانی که حداقل تعداد آزمایش‌های اولیه و هم بر اساس یک آزمایش اولیه انجام شده است، رخ می‌دهد. اندازه گیری موجود: پمبرولیزوماب داخل وریدی (520 تا 546 بیمار) و ایپیلیموماب (237 تا 247 بیمار)؛ هیپرتری گلیسریدمی: پمبرولیزوماب 429=n و ایپیلیموماب n=183 وریدی. هیپرکلسترولمی: پمبرولیزوماب داخل وریدی n=484 و ipilimumab n=205. پمبرولیزوماب داخل وریدی 10 میلی گرم/کیلوگرم هر 2 یا 3 هفته Ipilimumab همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4.0 % درجات 3-4 % همه درجات % نمرات 3-4 % شیمی هیپرگلیسمی 45 4.2 45 3.8 هیپرتری گلیسیریدمی 3.218 هیپرتری گلیسیریدمی 164 4.6 26 7 افزایش AST 27 2.6 25 2.5 هیپرکلسترولمی 20 1.2 13 0 هماتولوژی کم خونی 35 3.8 33 4.0 لنفوپنی 33 7 25 6 سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥20٪ از بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند، هیپوآلبومینمی افزایش یافت (27٪ همه درجات؛ 2.4٪ درجات 3-4)، افزایش ALT (23٪ در همه درجه ها؛ 3.1٪ درجات 3-4) و افزایش آلکالین فسفاتاز (21٪ همه درجات، 2٪ درجات 3-4). Ipilimumab-Refractory Melanoma ایمنی پمبرولیزوماب داخل وریدی در بیماران مبتلا به ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با پیشرفت بیماری به دنبال ipilimumab و در صورت مثبت بودن جهش BRAF V600، یک مهارکننده BRAF، در KEYNOTE-002 مورد بررسی قرار گرفت. KEYNOTE-002 یک کارآزمایی چند مرکزی، تا حدی کور (دوز پمبرولیزوماب داخل وریدی)، تصادفی (1:1:1)، کارآزمایی کنترل‌شده فعال بود که در آن 528 بیمار پمبرولیزوماب 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم (178=n) یا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر کیلوگرم انتخابی هر 37 هفته یا هر 37 هفته یکبار دریافت کردند. (171=n)، متشکل از داکاربازین (26%)، تموزولوماید (25%)، پاکلیتاکسل و کربوپلاتین (25%)، پاکلیتاکسل (16%) یا کربوپلاتین (8%) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی، سمیت شدید مرتبط با ایمنی مرتبط با ipilimumab، به عنوان هر گونه سمیت درجه 4 یا سمیت درجه 3 که نیاز به درمان کورتیکواستروئیدی (بیشتر از 10 میلی گرم در روز پردنیزون یا دوز معادل آن) برای بیش از 12 هفته دارد، تعریف می شود. شرایط پزشکی که به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یا سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی نیاز دارند. سابقه بیماری بینابینی ریه؛ یا عفونت فعالی که نیاز به درمان دارد، از جمله HIV یا هپاتیت B یا C، واجد شرایط نبودند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض پمبرولیزوماب 2 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته 3.7 ماه بود (محدوده: 1 روز تا 16.6 ماه) و پمبرولیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 3 هفته 4.8 ماه بود (محدوده: 1 روز تا 16.8 ماه). در بازوی پمبرولیزوماب 2 میلی گرم بر کیلوگرم وریدی، 36 درصد بیماران به مدت 6 ماه بیشتر در معرض پمبرولیزوماب وریدی و 4 درصد بیش از 12 ماه در معرض پمبرولیزوماب وریدی قرار گرفتند. در بازوی 10 میلی گرم بر کیلوگرم، 41 درصد از بیماران به مدت 6 ماه بیشتر در معرض پمبرولیزوماب وریدی قرار گرفتند و 6 درصد از بیماران به مدت بیش از 12 ماه در معرض پمبرولیزوماب وریدی قرار گرفتند. مشخصات جامعه مورد مطالعه عبارت بودند از: میانه سن 62 سال (محدوده: 15 تا 89). 61 درصد مرد؛ 98٪ سفید؛ 41٪ مقدار LDH بالا در ابتدا داشتند. 83 درصد بیماری مرحله M1c داشتند. 73٪ دو یا چند درمان قبلی برای بیماری پیشرفته یا متاستاتیک دریافت کردند (100٪ ipilimumab و 25٪ یک مهار کننده BRAF). و 15 درصد با سابقه متاستاز مغزی. در KEYNOTE-002، پروفایل واکنش نامطلوب برای دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم و دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم مشابه بود، بنابراین نتایج ایمنی خلاصه در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی (n=357) هر دو بازوی پمبرولیزوماب داخل وریدی ارائه شده است. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی در 12٪ از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی رخ داد. شایع ترین (≥1%) وخامت سلامت عمومی جسمانی (1%)، استنی (1%)، تنگی نفس (1%)، پنومونیت (1%) و ادم عمومی (1%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع پمبرولیزوماب داخل وریدی در 14 درصد از بیماران رخ داد. شایع ترین (≥1%) تنگی نفس (1%)، اسهال (1%) و راش ماکولو-پاپولار (1%) بود. جداول 8 و 9 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت می کنند در KEYNOTE-002 خلاصه می کنند. جدول 8: عوارض جانبی منتخب که با شیوع یکسان یا بالاتر نسبت به گروه شیمی‌درمانی رخ می‌دهند. داکاربازین، تموزولوماید، کربوپلاتین به علاوه پاکلیتاکسل، پاکلیتاکسل، یا کربوپلاتین n=357 n=171 همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4.0 (%) نمرات 3-4 (%) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) پوست و 8 سرطان زیر جلدی8 راش، بثورات اریتماتوز، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار و راش خارش دار 24 0.6 8 0 یبوست گوارشی 22 0.3 20 2.3 اسهال 20 0.8 20 2.3 درد شکم 13 1.7 8 1.2 سرفه تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 18 0 16 0 پیرکسی عمومی 14 0.3 9 0.6 آستنیا 10 10 10 2.8 عضلانی و عضلانی آرترالژی 14 0.6 10 1.2 سایر عوارض جانبی مهم بالینی که در بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی رخ داد، خستگی (43%)، تهوع (22%)، کاهش اشتها (20%)، استفراغ بود. (13%) و نوروپاتی محیطی (1.7%). جدول 9: ناهنجاری های انتخابی آزمایشگاهی که با شیوع یکسان یا بالاتر نسبت به بازوی شیمی درمانی رخ می دهد. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی تشدید شده از ابتدای شروع در 20٪ از بیماران ملانومایی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت می‌کنند در تست آزمایشگاهی KEYNOTE-002 بروز هر آزمون بر اساس تعداد بیمارانی است که هم خط پایه و هم حداقل یک اندازه‌گیری آزمایشگاهی در حین مطالعه داشته‌اند. 325 بیمار) و شیمی درمانی (محدوده: 154 تا 161 بیمار)؛ هیپرتری گلیسریدمی: پمبرولیزوماب داخل وریدی n=247 و شیمی درمانی n=116. کاهش بی کربنات: پمبرولیزوماب داخل وریدی n=263 و شیمی درمانی n=123. پمبرولیزوماب داخل وریدی 2 میلی گرم/کیلوگرم یا 10 میلی گرم/کیلوگرم هر 3 هفته شیمی درمانی همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4.0 % درجات 3-4 % همه درجات % درجات 3-4 % شیمی هیپرگلیسمی 49 6 44 6 هیپوآلبومینمی 37371 هیپوآلبومینمی. 24 3.8 هیپرتری گلیسیریدمی 33 0 32 0.9 افزایش آلکالین فسفاتاز 26 3.1 18 1.9 افزایش AST 24 2.2 16 0.6 کاهش بی کربنات 22 0.4 13 0 هیپوکلاسی. 18 1.9 افزایش ALT 21 1.8 16 0.6 سایر ناهنجاری های آزمایشگاهی که در 20٪ از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی رخ می دهد، کم خونی (44٪ تمام درجات؛ 10٪ درجات 3-4) و لنفوپنی (40٪ درجات 3-4). درمان کمکی ملانوم مرحله IIB یا IIC برداشته شده در میان 969 بیمار مبتلا به ملانوم مرحله IIB یا IIC که در KEYNOTE-716 ثبت نام کرده بودند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] تحت درمان با پمبرولیزوماب داخل وریدی، میانگین مدت مواجهه با پمبرولیزوماب داخل وریدی . 15.4 ماه). بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی یا شرایط پزشکی که نیاز به سرکوب سیستم ایمنی یا ملانوم مخاطی یا چشمی داشتند، واجد شرایط نبودند. واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به ملانوم مرحله IIB یا IIC مشابه واکنش‌هایی بود که در 1011 بیمار مبتلا به ملانوم مرحله III از KEYNOTE-054 یا 2799 بیمار مبتلا به ملانوم یا NSCLC که با پمبرولیزوماب داخل وریدی به‌عنوان یک عامل درمان شده بودند، رخ داد. درمان کمکی ملانوم برداشته شده مرحله III ایمنی پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک دارو در KEYNOTE-054 مورد بررسی قرار گرفت، یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور (1:1) که در آن 1019 بیمار با مرحله IIIA کاملا برداشته شده (بیشتر از 1 میلی‌متر غدد لنفاوی لنفاوی III0، metasta III0) دریافت کردند. پمبرولیزوماب داخل وریدی با انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته (509=n) یا دارونما (n=502) تا یک سال [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی فعال یا شرایط پزشکی که نیاز به سرکوب سیستم ایمنی یا ملانوم مخاطی یا چشمی داشتند، واجد شرایط نبودند. هفتاد و شش درصد از بیماران پمبرولیزوماب وریدی را به مدت 6 ماه یا بیشتر دریافت کردند. ویژگی های جمعیت مورد مطالعه عبارت بودند از: میانگین سنی 54 سال (محدوده: 19 تا 88)، 25 درصد سن 65 سال یا بیشتر. 62 درصد مرد؛ و 94 درصد ECOG PS 0 و 6 درصد ECOG PS از 1. شانزده درصد دارای مرحله IIIA، 46 درصد دارای مرحله IIIB، 18 درصد دارای مرحله IIIC (1-3 گره لنفاوی مثبت) و 20 درصد دارای مرحله IIIC (≥4 گره لنفاوی مثبت) بودند. دو بیمار تحت درمان با پمبرولیزوماب وریدی به دلایلی غیر از پیشرفت بیماری جان خود را از دست دادند. علل مرگ، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک و میوزیت خودایمنی با نارسایی تنفسی بود. عوارض جانبی جدی در 25 درصد بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت می کردند، رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی در 14 درصد از بیماران دریافت کننده پمبرولیزوماب داخل وریدی رخ داد. شایع ترین (≥1%) پنومونیت (1.4%)، کولیت (1.2%) و اسهال (1%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع پمبرولیزوماب داخل وریدی در 19 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین (≥1%) اسهال (2.4%)، پنومونیت (2%)، افزایش ALT (1.4%)، آرترالژی (1.4%)، افزایش AST (1.4%)، تنگی نفس (1%) و خستگی (1%) بود. جداول 10 و 11 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیمارانی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت می کنند در KEYNOTE-054 خلاصه می کنند. جدول 10: واکنش‌های جانبی انتخابی که با بروز مشابه یا بالاتر از گروه دارونما رخ می‌دهند. CTCAE v4.03 (%) نمرات 3-4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3-4 (%) اسهال گوارشی 28 1.2 26 1.2 تهوع 17 0.2 15 0 خارش پوست و بافت زیر جلدی 19 0 12 0 بثورات 13 0.2 9 0 آرترالژی عضلانی اسکلتی و بافت همبند 16 1.2 14 0 کم کاری غدد درون ریز 15 010 هیپوتیروئیدی 15 010. 0 سرفه تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 14 0 11 0 آستنی عمومی 11 0.2 8 0 بیماری شبیه آنفولانزا 11 0 8 0 بررسی ها کاهش وزن 11 0 8 0 جدول 11: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخابی که با شیوع مشابه یا بالاتر از دارونما رخ می‌دهند. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی تشدید شده از ابتدای شروع در 20% از بیماران ملانومایی که پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت می‌کنند در تست آزمایشگاهی KEYNOTE-054 بروز هر آزمایش بر اساس تعداد بیمارانی است که هم در ابتدای مطالعه و هم حداقل یک اندازه‌گیری آزمایشگاهی در دسترس داشتند: پمبرولیزوماب داخل وریدی (محدوده: 502 تا 505 بیمار) و دارونما (محدوده: 491 تا 497 بیمار). پمبرولیزوماب داخل وریدی 200 میلی گرم هر 3 هفته دارونما همه درجات درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4.03 % درجات 3-4 % همه درجات % نمرات 3-4 % شیمی افزایش ALT 25 2.4 15 0.2 افزایش AST 2122mpenology 21220. 1 15 2 پمترکسد و انتخاب محقق از پلاتین (کاربوپلاتین یا سیس پلاتین) در KEYNOTE-189، یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی (2:1) با کنترل فعال در بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی متاستاتیکی که قبلاً درمان نشده بودند، بدون تومورهای ALKEGFR مورد بررسی قرار گرفت. (14.4) ] . در مجموع 607 بیمار پمبرولیزوماب 200 میلی گرم وریدی، پمترکسد و پلاتین را هر 3 هفته به مدت 4 سیکل و سپس پمبرولیزوماب و پمترکسد داخل وریدی (405=n) یا دارونما، پمترکسد و پلاتین هر 3 هفته به مدت 4 سیکل pemetrexed و پلاتین دریافت کردند. بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی که طی 2 سال پس از درمان نیاز به درمان سیستمیک داشتند. یک وضعیت پزشکی که نیاز به سرکوب سیستم ایمنی دارد. یا افرادی که بیش از 30 گری پرتوهای قفسه سینه در 26 هفته قبل دریافت کرده بودند، واجد شرایط نبودند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض پمبرولیزوماب 200 میلی گرم داخل وریدی هر 3 هفته 7.2 ماه (محدوده: 1 روز تا 20.1 ماه) بود. 60 درصد از بیماران در بازوی پمبرولیزوماب داخل وریدی به مدت 6 ماه در معرض پمبرولیزوماب داخل وریدی قرار گرفتند. هفتاد و دو درصد از بیماران کربوپلاتین دریافت کردند. ویژگی های جمعیت مورد مطالعه عبارت بودند از: میانگین سنی 64 سال (محدوده: 34 تا 84)، 49 درصد سن 65 سال یا بیشتر. 59 درصد مرد؛ 94% سفید و 3% آسیایی؛ و 18 درصد با سابقه متاستاز مغزی در ابتدا. پمبرولیزوماب داخل وریدی به دلیل عوارض جانبی در 20 درصد بیماران قطع شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی پمبرولیزوماب وریدی شد، پنومونیت (3%) و آسیب حاد کلیه (2%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع پمبرولیزوماب داخل وریدی در 53 درصد بیماران رخ داد. بیشترین…

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری KEYTRUDA QLEX بر اساس مکانیسم اثر خود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، هنگام تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. هیچ داده انسانی در دسترس نیست که خطر سمیت جنینی-جنی را نشان دهد. در مدل های حیوانی، مسیر سیگنالینگ PD-1/PD-L1 در حفظ بارداری از طریق القای تحمل ایمنی مادر به بافت جنین مهم است (به داده ها مراجعه کنید). IgG4 انسانی (ایمونوگلوبولین ها) برای عبور از جفت شناخته شده است. بنابراین، پمبرولیزوماب پتانسیل انتقال از مادر به جنین در حال رشد را دارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. Data Animal Data KEYTRUDA QLEX برای تزریق زیر جلدی حاوی پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا است [به توضیحات (11) مراجعه کنید]. پمبرولیزوماب: مطالعات تولید مثل حیوانی با پمبرولیزوماب برای ارزیابی اثر آن بر تولید مثل و رشد جنین انجام نشده است. یک ارزیابی مبتنی بر ادبیات از اثرات مسیر PD-1 بر تولید مثل نشان داد که عملکرد اصلی مسیر PD-1/PD-L1 حفظ بارداری با حفظ تحمل ایمنی مادر به جنین است. محاصره سیگنالینگ PD-L1 در مدل های موش حاملگی نشان داده شده است که تحمل جنین را مختل می کند و منجر به افزایش از دست دادن جنین می شود. بنابراین، خطرات بالقوه تجویز پمبرولیزوماب در دوران بارداری شامل افزایش نرخ سقط جنین یا مرده‌زایی است. همانطور که در ادبیات گزارش شده است، هیچ ناهنجاری مربوط به محاصره سیگنالینگ PD-1 در فرزندان این حیوانات وجود نداشت. با این حال، اختلالات ناشی از ایمنی در موش های حذفی PD-1 رخ داده است. بر اساس مکانیسم اثر، قرار گرفتن جنین در معرض پمبرولیزوماب ممکن است خطر ایجاد اختلالات ناشی از سیستم ایمنی یا تغییر پاسخ ایمنی طبیعی را افزایش دهد. براهیالورونیداز آلفا: در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، خرگوش‌های باردار روزانه 138600، 403200 یا 1209600 U/kg براهیالورونیداز آلفا تزریق زیر جلدی در طول دوره ارگانوژنز (روزهای حاملگی 6 تا 19) دریافت کردند. براهیالورونیداز آلفا باعث تاخیر در رشد جنین در دوزهای ≥403200 U/kg شد که بیش از 2500 برابر بیشتر از دوز انسانی (بر اساس U/kg) است. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و ناهنجاری های احشایی (شکاف فوق العاده لوب ریه) در 1209600 U/kg مشاهده شد که بیش از 7500 برابر بیشتر از دوز انسانی است. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در موش، هیچ یافته نامطلوب جنینی- جنینی در حیوانات باردار که تزریق زیر جلدی روزانه براهیالورونیداز آلفا در دوزهای تا 2520000 U/kg (بیش از 15000 برابر بیشتر از دوز انسان) در طول دوره 17 روزگی تا اعضای بدن انجام شد، وجود نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد بر روی موش‌ها، حیوانات باردار روزانه 280000، 840000 یا 2520000 U/kg براهیالورونیداز آلفا تزریق زیر جلدی از لانه‌گزینی تا شیردهی و از شیر گرفتن (روز 6 بارداری تا شیردهی) دریافت کردند. هیچ اثر نامطلوبی بر بلوغ جنسی، یادگیری و حافظه یا باروری فرزندان در دوزهای تا 2520000 U/kg وجود نداشت که بیش از 15000 برابر بیشتر از دوز انسانی است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پمبرولیزوماب یا براهیالورونیداز آلفا در شیر حیوان یا انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. IgG مادر در شیر انسان وجود دارد. اثرات قرار گرفتن در معرض موضعی دستگاه گوارش و مواجهه سیستمیک محدود در کودک شیرده با KEYTRUDA QLEX ناشناخته است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با KEYTRUDA QLEX و تا 4 ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس مکانیسم اثر، KEYTRUDA QLEX می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع KEYTRUDA QLEX وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با KEYTRUDA QLEX و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی KEYTRUDA QLEX برای درمان بیماران کودکان 12 سال و بالاتر با وزن بیش از 40 کیلوگرم در موارد زیر ثابت شده است: ملانوم مرحله IIB، IIC، یا III پس از برداشتن کامل [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.1)] تومورهای جامد با ناپایداری ریزماهواره غیرقابل برداشت یا متاستاتیک بالا (MSI-H) یا کمبود تعمیر ناهماهنگی (dMMR) [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.6)] استفاده (1.13) ] بار جهشی تومور غیرقابل برداشت یا متاستاتیک تومورهای جامد بالا (TMB-H) [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.16)] استفاده از KEYTRUDA QLEX در بیماران اطفال برای این نشانه ها توسط شواهد حاصل از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده پمبرولیزوماب داخل وریدی در بزرگسالان و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی برای بیماران 2 ساله pembrolizumaer وریدی حمایت می شود. عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) ]. پیش بینی می شود که مواجهه با پمبرولیزوماب در بیماران کودکان 12 سال و بالاتر که وزن آنها بیش از 40 کیلوگرم است، در محدوده افرادی باشد که در بزرگسالان با همان دوز مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی KEYTRUDA QLEX در بیماران کودکان زیر 12 سال برای درمان ملانوم، سرطان MCC، MSI-H یا dMMR و سرطان TMB-H ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی KEYTRUDA QLEX در بیماران اطفال برای سایر اندیکاسیون های تایید شده ثابت نشده است [به موارد مصرف و استفاده (1) مراجعه کنید]. پمبرولیزوماب داخل وریدی در KEYNOTE-051، 173 بیمار کودک (شامل 108 بیمار کودک 12 تا 17 ساله) مبتلا به ملانوم پیشرفته، لنفوم، یا تومورهای جامد PD-L1 مثبت یا MSI-H، پمبرولیزوماب داخل وریدی را هر 23 میلی گرم در هفته دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 2.1 ماه (محدوده: 1 روز تا 25 ماه) بود. عوارض جانبی که با نرخ ≥10% بیشتر در بیماران اطفال در مقایسه با بزرگسالان رخ داد شامل تب (33%)، استفراغ (29%)، سردرد (25%)، درد شکم (23%)، کاهش تعداد لنفوسیت ها (13%) و کاهش تعداد گلبول های سفید (11%) بود. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که با نرخ ≥10% بیشتر در بیماران اطفال در مقایسه با بزرگسالان رخ می‌دهد، لکوپنی (30%)، نوتروپنی (28%)، ترومبوسیتوپنی (22%) و کم‌خونی درجه 3 (17%) بود.

8.5 استفاده در سالمندان از 251 بیمار تحت درمان با KEYTRUDA QLEX در ترکیب با شیمی درمانی دوبل پلاتین در مطالعه MK-3745A-D77، 53 درصد 65 سال و بالاتر و 16 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی KEYTRUDA QLEX بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است. ایمنی KEYTRUDA QLEX به عنوان تک درمانی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد نئوپلاستیک برای اندیکاسیون های تایید شده آن [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1) ] در مطالعات کافی و کنترل شده روی پمبرولیزوماب داخل وریدی به عنوان یک دارو و در ترکیب با سایر داروهای ضد نئوپلاستیک ثابت شده است. در زیر شرحی از اطلاعات استفاده در سالمندان از مطالعات پمبرولیزوماب داخل وریدی آمده است. از 3781 بیمار مبتلا به ملانوم، NSCLC، HNSCC یا کارسینوم ادراری که در مطالعات بالینی با پمبرولیزوماب داخل وریدی تحت درمان قرار گرفتند، 48٪ 65 سال و بالاتر و 17٪ 75 سال و بالاتر بودند. از 506 بیمار بزرگسال مبتلا به مرحله IB (T2a ≥4 سانتی متر)، II یا IIIA NSCLC پس از برداشتن کامل و شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین که با پمبرولیزوماب داخل وریدی در KEYNOTE-091 تحت درمان قرار گرفتند، 242 (48%) 65 سال و بالاتر بودند. از 221 بیمار بزرگسال مبتلا به TNBC که در KEYNOTE-D19 با پمبرولیزوماب داخل وریدی همراه با ساسیتوزوماب گوویتکان-hziy تحت درمان قرار گرفتند، 26 درصد بیماران 65 سال و بالاتر و 5 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران مسن و بیماران جوان مشاهده نشد. نرخ بالاتری از عوارض جانبی جدی در بیماران 65 ساله یا بالاتر (48٪) در مقایسه با بیماران بزرگسال جوان (34٪) وجود داشت. از 596 بیمار بزرگسال مبتلا به TNBC که با پمبرولیزوماب داخل وریدی در ترکیب با پاکلیتاکسل، پاکلیتاکسل متصل به پروتئین یا جمسیتابین و کربوپلاتین در KEYNOTE-355 تحت درمان قرار گرفتند، 137 نفر (23%) 65 سال و بالاتر بودند. از 406 بیمار بزرگسال مبتلا به کارسینوم آندومتر که با پمبرولیزوماب داخل وریدی همراه با لنواتینیب در KEYNOTE-775 تحت درمان قرار گرفتند، 201 نفر (50%) 65 سال و بالاتر بودند. از 564 بیمار مبتلا به سرطان اوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که با پمبرولیزوماب داخل وریدی در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-ejfv تحت درمان قرار گرفتند، 44 درصد (247=n) 74-65 سال و 26 درصد (144=n) 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوانتر مشاهده نشد. بیماران 75 ساله یا بالاتر که با پمبرولیزوماب داخل وریدی در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-اجفو تحت درمان قرار گرفتند، نسبت به بیماران جوان‌تر، بروز عوارض جانبی کشنده بیشتری را تجربه کردند. بروز عوارض جانبی کشنده در بیماران کمتر از 75 سال 4 درصد و در بیماران 75 سال یا بالاتر 7 درصد بود. از 570 بیمار مبتلا به MIBC که با پمبرولیزوماب داخل وریدی در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-اجفی درمان شدند، 45 درصد (259=n) 74-65 سال و 22 درصد (125=n) 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران 65 ساله یا مسن تر و بیماران جوانتر مشاهده نشد. بیماران 75 ساله یا بالاتر که با پمبرولیزوماب داخل وریدی در ترکیب با انفورتوماب ودوتین-اجفو تحت درمان قرار گرفتند، نسبت به بیماران جوان‌تر، بروز عوارض جانبی کشنده بیشتری را تجربه کردند. بروز عوارض جانبی کشنده در بیماران کمتر از 75 سال 3.6 درصد و در بیماران 75 سال یا بالاتر 11 درصد بود. از 432 بیمار که در کارآزمایی KEYNOTE-426 به صورت تصادفی به پمبرولیزوماب داخل وریدی در ترکیب با آکسیتینیب انتخاب شدند، 40٪ 65 سال یا بیشتر بودند. از 294 بیمار بزرگسال مبتلا به سرطان دهانه رحم مرحله III-IVA FIGO 2014 که با پمبرولیزوماب داخل وریدی همراه با CRT در KEYNOTE-A18 تحت درمان قرار گرفتند، 42 نفر (14%) 65 سال و بالاتر بودند. از 643 بیمار بالغ مبتلا به سرطان تخمدان که با پمبرولیزوماب داخل وریدی همراه با پاکلیتاکسل با یا بدون بواسیزوماب در KEYNOTE-B96 تحت درمان قرار گرفتند، 236 (37%) 65 سال و بالاتر و 58 (9%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله یا مسن‌تر تحت درمان با پمبرولیزوماب داخل وریدی و بیماران بزرگسال جوان‌تر مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم عمل اتصال لیگاندهای PD-1، PD-L1 و PD-L2، به گیرنده PD-1 موجود در سلول های T، از تکثیر سلول های T و تولید سیتوکین جلوگیری می کند. تنظیم دگرگونی لیگاندهای PD-1 در برخی از تومورها رخ می دهد و سیگنال دهی از طریق این مسیر می تواند به مهار نظارت فعال ایمنی سلول T تومورها کمک کند. پمبرولیزوماب یک آنتی بادی مونوکلونال است که به گیرنده PD-1 متصل می شود و برهمکنش آن با PD-L1 و PD-L2 را مسدود می کند و مهار پاسخ ایمنی به واسطه مسیر PD-1 از جمله پاسخ ایمنی ضد تومور را آزاد می کند. در مدل‌های تومور موش سیژنیک، مسدود کردن فعالیت PD-1 منجر به کاهش رشد تومور شد. در مدل‌های تومور موش سیژنیک، درمان ترکیبی آنتی‌بادی مسدودکننده PD-1 و مهارکننده کیناز لنواتینیب باعث کاهش ماکروفاژهای مرتبط با تومور، افزایش سلول‌های T سیتوتوکسیک فعال و کاهش رشد تومور در مقایسه با هر دو درمان به تنهایی شد. براهیالورونیداز آلفا، یک اندوگلیکوزیداز، گونه ای از هیالورونیداز PH20 انسانی است که به طور موقت و موضعی هیالورونان را تجزیه می کند. هیالورونان یک پلی ساکارید است که در ماتریکس خارج سلولی بافت زیر جلدی یافت می شود. برخلاف اجزای ساختاری پایدار ماتریکس بینابینی، هیالورونان نیمه عمر تقریباً 0.5 روز دارد. هیالورونیداز با دپلیمریزاسیون هیالورونان، نفوذپذیری بافت زیر جلدی را افزایش می دهد. در دوزهای تجویز شده، اثرات براهیالورونیداز آلفا برگشت پذیر است و نفوذپذیری بافت زیر جلدی در عرض 24 تا 48 ساعت بازیابی می شود.

12.2 فارماکودینامیک، بدون توجه به نوع سرطان، هیچ رابطه مواجهه-پاسخ از نظر بالینی قابل توجهی برای اثربخشی یا ایمنی پمبرولیزوماب داخل وریدی در رژیم های دوز تایید شده وجود ندارد. قرار گرفتن در معرض دوزهای زیر جلدی KEYTRUDA QLEX 395 میلی گرم / 4800 واحد هر 3 هفته یا 790 میلی گرم / 9600 واحد هر 6 هفته در محدوده مواجهه با دوزهای پمبرولیزوماب داخل وریدی است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک Pembrolizumab در چرخه 1 و در حالت پایدار در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته در دوزهای توصیه شده تایید شده مشخص شد و به عنوان میانگین (CV%) ارائه می شود، مگر اینکه طور دیگری مشخص شود. هنگام مقایسه قرار گرفتن در معرض پمبرولیزوماب پس از تجویز زیر جلدی هر 6 هفته با تزریق داخل وریدی هر 6 هفته در مطالعه MK-3475A-D77 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، نسبت متوسط هندسی (GMR) برای چرخه 1 AUC 0.6% 0.6، 61/6 و 0/6 بود. 1.22) و سیکل 3 C پایین (یعنی حالت پایدار) 1.67 (94% فاصله اطمینان: 1.52، 1.84) بود. حالت پایدار پمبرولیزوماب تا 16 هفته به دست آمد. در حالت پایدار پس از تزریق زیر جلدی، میانگین AUC 0-6 هفته پمبرولیزوماب 2798 میکروگرم بود.

• روز / میلی لیتر برای هر 6 هفته دوز و پمبرولیزوماب AUC 0-3 هفته 1343 میکروگرم بود.
• روز در میلی لیتر برای دوز هر 3 هفته. پمبرولیزوماب C پایین 39 میکروگرم در میلی لیتر برای هر 6 هفته دوز و 49 میکروگرم در میلی لیتر برای هر 3 هفته دوز بود. نسبت تجمع سیستمیک پس از تجویز KEYTRUDA QLEX 790 mg/9600 واحد هر 6 هفته 1.6 برابر و پس از تجویز KEYTRUDA QLEX 395 mg/4800 واحد هر 3 هفته 2.5 برابر بود. جذب فراهمی زیستی پمبرولیزوماب (CV%) تقریباً 60% (14%) است. حداکثر غلظت تقریباً 4 روز رخ داد. توزیع حجم توزیع 6 لیتر است. حذف کلیرانس پمبرولیزوماب در طول زمان کاهش می یابد و منجر به کلیرانس حالت پایدار (CV%) 195 میلی لیتر در روز (40%) می شود. این کاهش در کلیرانس با گذشت زمان از نظر بالینی قابل توجه نیست. نیمه عمر نهایی 22 روز است. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پمبرولیزوماب بر اساس سن (37 تا 87 سال)، نژاد (63٪ سفید، 28٪ آسیایی، 3٪ سیاه پوست)، جنس، وزن بدن (37 تا 144 کیلوگرم)، نوع تومور، محل تزریق (ران یا شکم)، میزان فیلتراسیون تخمینی گلومر 5 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، و نارسایی کبدی خفیف تا متوسط (بیلی روبین کل ≤3 برابر ULN و هر AST). اثر نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل بیش از 3 برابر ULN و هر AST) بر فارماکوکینتیک پمبرولیزوماب ناشناخته است. بیماران اطفال مواجهه با پمبرولیزوماب در بیماران اطفال 12 سال و بالاتر که وزن آنها بیش از 40 کیلوگرم است، پیش بینی می شود که در محدوده آنهایی باشد که در بیماران بزرگسال با همان دوز مشاهده شده است.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز ADA در مطالعات شرح داده شده در این بخش با بروز ADA در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات KEYTRUDA QLEX یا سایر محصولات پمبرولیزوماب یا محصولات براهیالورونیداز آلفا می شود. با میانگین (حداکثر، حداکثر) مدت درمان با KEYTRUDA QLEX 6.9 ماه (1 روز، 1 سال) در مطالعه MK-3475A-D77، 1.4٪ (3/211) از بیماران آنتی بادی های ضد پمبرولیزوماب و یک بیمار مثبت ADA آنتی بادی های خنثی کننده pe.rob (NA) را توسعه دادند. بروز آنتی بادی های ضد برهیالورونیداز آلفا 1.5٪ بود (3/194). هیچ آنالیز آنتی بادی های خنثی کننده برای نمونه های ADA مثبت براهیالورونیداز آلفا انجام نشد. به دلیل شیوع کم آنتی بادی های ضد پمبرولیزوماب یا ضد براهیالورونیداز، تأثیر این آنتی بادی ها بر فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی KEYTRUDA QLEX ناشناخته است.